WO2019083409A1 - Комбинация и набор с анксиолитическим действием - Google Patents

Комбинация и набор с анксиолитическим действием

Info

Publication number
WO2019083409A1
WO2019083409A1 PCT/RU2018/000664 RU2018000664W WO2019083409A1 WO 2019083409 A1 WO2019083409 A1 WO 2019083409A1 RU 2018000664 W RU2018000664 W RU 2018000664W WO 2019083409 A1 WO2019083409 A1 WO 2019083409A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
magnesium
dosage form
phenazepam
combination
vitamin
Prior art date
Application number
PCT/RU2018/000664
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Кирилл Константинович Сыров
Владимир Викторович НЕСТЕРУК
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Publication of WO2019083409A1 publication Critical patent/WO2019083409A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, pharmacology, namely to a new pharmaceutical combination and a new drug set with an anxiolytic effect, including phenazepam, vitamin B 6 and magnesium in effective amounts.
  • Phenazepam bromodihydrochlorophenylbenzodiazepine
  • Phenazepam bromodihydrochlorophenylbenzodiazepine
  • benzodiazepine is an anxiolytic (tranquilizer) benzodiazepine. It has anxiolytic, sedative-hypnotic, anticonvulsant and central muscle relaxant effect.
  • GABA gamma-aminobutyric acid
  • Anxiolytic effect is due to the effect on the almond-shaped complex of the limbic system and is manifested in the reduction of emotional stress, easing anxiety, fear, anxiety.
  • Sedation is due to the effect on the reticular formation of the brain stem and nonspecific thalamic nuclei and is manifested by a decrease in the symptoms of neurotic origin (anxiety, fear).
  • the hypnotic effect is associated with inhibition of the cells of the reticular formation of the brain stem. Reduces the impact of emotional, vegetative and motor stimuli that violate the mechanism of falling asleep. Anticonvulsant action is implemented by enhancing presynaptic inhibition, which suppresses the spread of convulsive impulse, but it does not remove the excited state of the focus.
  • the central muscle relaxant effect is due to the inhibition of polysynaptic spinal afferent inhibitory pathways (to a lesser extent and monosynaptic). Direct inhibition of motor nerves and muscle function is also possible.
  • the disadvantages of the drug are a number of known side effects, such as drowsiness, fatigue, dizziness, decreased ability to concentrate, ataxia, disorientation, instability of gait, slowing down of mental and motor reactions, confusion, muscle weakness, dysarthria, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, anemia, thrombocytopenia, heartburn, nausea, vomiting, loss of appetite, impaired liver function, increased activity of hepatic transaminases and alkaline phosphatase, impaired renal function, dysmenorrhea, skin rash, itching, lowering blood pressure; blurred vision, weight loss, tachycardia.
  • the drug may in some cases be addictive, drug dependence.
  • withdrawal syndrome may develop (irritability, nervousness, sleep disturbance, dysphoria, smooth muscle spasm of the internal organs and skeletal muscles, depersonalization, increased sweating, depression, nausea, vomiting, tremor, and perception disorders, including hyperacusia, paresthesia, photophobia, tachycardia, convulsions).
  • Magnesium is a vital element that is found in all tissues of the body and is necessary for the normal functioning of cells, and is involved in many metabolic reactions. Magnesium ions reduce the excitability of neurons, play an important physiological role in maintaining ionic balance in muscles (slow down neuromuscular transmission), and are involved in many enzymatic reactions. Magnesium is involved in protein synthesis, normalizes the functions of the kidneys and biliary ducts, and has a positive effect on the work of the cardiovascular and nervous system.
  • magnesium is structural component of a significant amount (about 300) of enzymes, in particular, ATP-dependent enzymes. This determines the systemic effect of magnesium on the energy processes in all organs and tissues, first of all, actively consuming energy (heart, nervous system, working muscles). Associated with this is a wide range of pharmacological activity of magnesium.
  • magnesium exhibits a vasodilating effect and helps to lower blood pressure.
  • Magnesium produces a normalizing effect on the state of the nervous system and its higher divisions during nervous tension, depression, neurosis.
  • Vitamins B1, B6, C, D, E, potassium, phosphorus (supplied in optimal amounts), estrogens help to increase the level of magnesium in the body.
  • Pyridoxine (vitamin B6) improves the absorption of magnesium from the gastrointestinal tract and its penetration into cells. Pyridoxine is a coenzyme metabolism of amino acids and proteins, is involved in the regulation of the metabolism of the nervous system. Phosphorylated and in the form of pyridoxal phosphate is part of the enzymes catalyzing decarboxylation and transamination. It plays an important role in the metabolism of tryptophan, glutamic acid, cysteine, methionine, as well as in the transport of amino acids across the cell membrane. Required for the activation of phosphorylase, for the formation of neurotransmitters, gamma-aminobutyric acid, glycine, serotonin. Participates in the metabolism of vitamin B12, folic acid, in the synthesis of porphyrins, in the metabolism of unsaturated fatty acids.
  • Glycine entering the body, it is phosphorylated, turns into pyridoxal-5-phosphate, and is part of the enzymes that carry out decarboxylation, transamination and racemization of amino acids, as well as the enzymatic transformation of sulfur-containing and hydroxylated amino acids. Participates in the exchange of tryptophan (involved in the reaction of serotonin biosynthesis). Glycine easily penetrates into most biological fluids and body tissues, including to the brain. It is rapidly destroyed in the liver by glycine oxidase. It is a neurotransmitter of the inhibitory type of action and regulator of metabolic processes in the brain and spinal cord.
  • Glycine Normalizes the processes of excitation and inhibition in the central nervous system, increases mental performance, eliminates depressive disorders, increased irritability. Glycine is effective as an adjuvant for epileptic seizures. Normalizes sleep. It has a multi-component anti-ischemic effect: it activates the inhibitory transmission, reduces the content of toxic products (aldehydes, ketones, etc.) in the CNS, which are formed in cascade reactions during acute ischemia, and regulates the tone of the sympathetic non-apparent system.
  • 02.20.2014 disclosed pharmaceutical composition for use in epileptic seizures, containing a compound of the benzodiazepine series and neurosteroid in subtherapeutic doses.
  • phenazepam can also be used.
  • the neurosteroid may be allopregnanolone, allotetrahydrodoxycorticosterone, ganaxolone, alfaxolone, alfadolone, hydroxide, minaxolone and altezin.
  • the composition may further include magnesium as an NMDA receptor antagonist.
  • the disadvantage of the claimed composition is the narrowness of therapeutic use, because the composition is intended only for the treatment of epileptic seizures.
  • the disadvantages are also severe side effects of neurosteroids and their low solubility in polar solvents.
  • haloperidol has severe side effects, and combinations based on it cannot be used to treat anxiety in patients without mental disorders.
  • the objective of the present invention is the creation of a highly effective complex preparation of anxiolytic action with minimal side effects, suitable for the treatment of a wide range of anxiety disorders.
  • the technical result is a synergistic enhancement of the anxiolytic effect of phenazepam in combination with magnesium compounds and vitamin B6 while reducing the side effects of phenazepam in this combination.
  • the above-mentioned combination is a set of dosage forms, including phenazepam, vitamin B6 and magnesium in effective amounts; - phenazepam, vitamin B6 and magnesium are included in three separate dosage forms;
  • - dosage forms can be designed for simultaneous, sequential or separate administration
  • phenazepam in the dosage form containing vitamin B6, contains 0.1-600 mg of vitamin B6, and in the dosage form containing magnesium, contains 10-1200 mg of magnesium;
  • phenazepam is included in one dosage form
  • vitamin B6 and magnesium are included in the second dosage form
  • the dosage form containing phenazepam contains 0.1-10 mg phenazepam
  • the dosage form containing vitamin B6 and magnesium contains 0.1-600 mg vitamin B6 and 10-1200 mg magnesium
  • the mentioned combination is a single dosage form, including phenazepam, vitamin B6 and magnesium in effective amounts;
  • the dosage form contains 0.1-10 mg of phenazepam, 0.1-600 mg of vitamin B6 and 10-1200 mg of magnesium;
  • the combination additionally contains glycine in an effective amount
  • the combination includes a dosage form containing glycine in the amount of 10-1000 mg;
  • the combination includes a dosage form containing glycine, which is a tablet, preferably a sublingual tablet;
  • the dosage form is selected from the group consisting of liquid dispersions, solutions, emulsions, gels, aerosols, ointments, creams, lyophilized preparations, tablets, capsules, controlled release preparations, sustained release preparations, prolonged release preparations, pulsed release preparations and mixed preparations of quick release and controlled release;
  • said magnesium is a pharmaceutically acceptable salt of Mg 2+ with anions of pharmaceutically acceptable acids selected from the group including hydrochloride, sulfate, lactate, citrate, pidolate, glycinate, aspartate, threonate and other salts of magnesium and amino acids, and their hydrates, such as magnesium sulfate heptahydrate, magnesium lactate dihydrate, or a complex compound of magnesium, chelate, oxide or magnesium hydroxide.
  • the combination of phenazepam, magnesium and vitamin B6 is administered to the patient in a dose of 0.1-10 mg of phenazepam per day, 0.1-600 mg of vitamin B6 per day and 10-1200 mg of magnesium per day.
  • kits with an anxiolytic action for the treatment of neurotic and mental disorders including a dosage form containing phenazepam, which is characterized in that said kit further comprises a dosage form containing vitamin B6 and magnesium, where phenazepam, Vitamin B6 and magnesium are present in dosage forms in effective amounts.
  • the kit also contains instructions for use.
  • said technical result is also achieved in that:
  • the dosage form from the kit, containing phenazepam is taken at bedtime, and the dosage form from the kit, containing vitamin B6 and magnesium, is taken with meals;
  • kits in the dosage form containing phenazepam contains 0.1-10 mg of phenazepam, and in the dosage form containing vitamin B6 and magnesium, contains 0.1-600 mg of vitamin B6 and 10-1200 mg of magnesium;
  • the dosage form included in the kit is selected from the group consisting of liquid dispersions, solutions, emulsions, gels, aerosols, ointments, creams, lyophilized preparations, tablets, capsules, controlled release preparations, sustained release preparations, prolonged release preparations, pulsed preparations release and mixed preparations of quick release and controlled release;
  • dosage form containing phenazepam, and dosage form containing vitamin B6 and magnesium are dosage forms for oral administration;
  • dosage form containing phenazepam, and dosage form containing vitamin B6 and magnesium are tablets for oral administration;
  • the dosage form containing phenazepam is a tablet for oral administration
  • the dosage form containing vitamin B 6 and magnesium is a film-coated tablet for oral administration
  • the kit further includes a dosage form containing glycine in an effective amount
  • - in the dosage form containing glycine contains 10-1000 mg of glycine
  • the glycine containing dosage form is a tablet, preferably a sublingual tablet
  • said magnesium is a pharmaceutically acceptable salt of Mg 2+ with anions of pharmaceutically acceptable acids selected from the group including hydrochloride, sulfate, lactate, citrate, pidolate, glycinate, aspartate, threonate and other salts of magnesium and amino acids, and their hydrates, such as magnesium sulfate heptahydrate, magnesium lactate dihydrate, or a complex compound of magnesium, chelate, oxide or magnesium hydroxide.
  • pharmaceutically acceptable acids selected from the group including hydrochloride, sulfate, lactate, citrate, pidolate, glycinate, aspartate, threonate and other salts of magnesium and amino acids, and their hydrates, such as magnesium sulfate heptahydrate, magnesium lactate dihydrate, or a complex compound of magnesium, chelate, oxide or magnesium hydroxide.
  • the anxiolytic drug kit of the present invention is intended for the treatment of neurotic, neurosis-like, psychopathic and psychopathic-like and other conditions (irritability, anxiety, nervous tension, emotional lability), reactive psychosis and senesto-hypochondriac disorders (including those resistant to other anxiolytic drugs (tranquilizers) ), obsession, insomnia, withdrawal syndrome (alcoholism, substance abuse), status epilepticus, epileptic with padkov (of various etiologies), temporal and myoclonic epilepsy, containing the above components phenazepam, magnesium, vitamin B6, and optionally glycine, in the form of standard dosage forms, where these forms are suitable for the simultaneous, sequential or separate introduction of these components in effective amounts.
  • separate administration in the context of the present invention is meant the administration of phenazepam, magnesium, vitamin B6 and optionally glycine as separate dosage forms with an interval of 12 hours or more.
  • Dosage form containing phenazepam, and / or magnesium, and / or vitamin B6, and / or glycine may be a dosage form for oral, pulmonary, rectal, colonic, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ophthalmic, aural, local, transbuccal , nasal and local administration.
  • the dosage form may be selected from the group consisting of liquid dispersions, solutions, emulsions, gels, aerosols, ointments, creams, lyophilized preparations, tablets, capsules, controlled release preparations, sustained release preparations, sustained release preparations, pulsed release preparations and mixed preparations quick release and controlled release.
  • Phenazepam, magnesium, vitamin B6 and glycine are obtained in the form of one or more pharmaceutical compositions by mixing them with pharmaceutically acceptable excipients. Then from the resulting pharmaceutical compositions receive one or more individual dosage forms.
  • excipients are carried out depending on the intended route of administration and dosage form, as known to a person skilled in the art. Suitable pharmaceutical carriers, excipients and their compositions are described, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.
  • compositions can be selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary and dispensing agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, excipients, disintegrating agents, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, choice and ratio of which depends on the nature of the active substance, the mode of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, excipients, disintegrating agents, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, choice and ratio of which depends on the nature of the active substance, the mode of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and similar compounds.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged action of the composition can be achieved with the help of agents slowing down the absorption of the active principle, such as, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents, and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate. and the like.
  • shredders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable standard forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and transbukkalnye forms of administration, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.
  • compositions suitable for parenteral injection may contain physiologically acceptable, sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile powders for reconstitution as sterile injectable solutions or dispersions.
  • suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or fillers include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin and the like), suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • Proper fluidity can be maintained, for example, by using a coating such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by using surfactants.
  • Solid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active agent is mixed with at least one of the following: (a) one or more inert excipients (or carriers), such as disubstituted calcium phosphate; (B) fillers or diluents, such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid; (c) binders, such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (d) humectants, such as glycerin; (e) disintegrating agents, such as agar-agar, calcium carbonate, potato, corn or tapioca starch, alginic acid, some complex silicates and sodium carbonate; (f) solution retarders, such as paraffin wax; (g) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds;
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • Liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizing agents, and emulsifiers.
  • Exemplary emulsifiers are ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, such as cottonseed oil, peanut oil, wheat germ oil, olive oil, castor oil, and oil of cotton seedlings, peanut oil, wheat seed oil, olive oil, castor oil, and oil of cotton seed oil, peanut oil, wheat seed oil, olive oil, castor oil, and oil of cotton seed oil, peanut oil, wheat seed oil, olive oil, castor oil, and oil of cotton seed oil, peanut oil, wheat seed oil, olive oil, castor oil, and oil of cotton seed oil, peanut oil, wheat seed oil, olive oil, castor oil, and oil of cotton seed oil, peanut oil, wheat seed oil, olive oil, castor oil, and oil of cotton seed oil, peanut oil, wheat germ oil, olive oil, castor oil, and butter. oil, glycer
  • composition may also include adjuvants, such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and flavoring agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and flavoring agents.
  • the preferred dosage form of phenazepam according to the invention is a solid dosage form for oral administration, preferably a tablet, although any pharmaceutically acceptable dosage form can be used.
  • the preferred dosage form of vitamin B6 according to the invention is a solid dosage form for oral administration, preferably a tablet, even more preferably, a film-coated tablet.
  • the preferred magnesium dosage form of the invention is a solid dosage form for oral administration, preferably a tablet, even more preferably a film-coated tablet.
  • the preferred dosage form of glycine according to the invention is a solid dosage form for oral administration, preferably a tablet, even more preferably, lozenges or sublingual tablets.
  • phenazepam is contained in a tablet, and magnesium and vitamin B6 are together contained in a film-coated tablet, with tablets containing phenazepam and film-coated tablets containing magnesium and vitamin B6, packaged together as a set.
  • Magnesium preparations have a vasodilating effect and, thus, lower blood pressure.
  • lowering blood pressure is a frequent side effect of benzodiazepines, and in particular, phenazepam.
  • benzodiazepines and in particular, phenazepam.
  • the combined use of magnesium and vitamin B6 is preferred because Pyridoxine enhances the absorption of magnesium from the gastrointestinal tract and its penetration into cells.
  • the combination according to the invention is presented in kit form, in which phenazepam is contained in a single dosage form intended for oral administration, and magnesium and vitamin B6 in another separate dosage form intended for oral administration.
  • the patient can take the dosage form of phenazepam at bedtime, and the dosage form containing magnesium and vitamin B6, while eating, with water.
  • the inventors have unexpectedly discovered that in this case the synergistic anxiolytic effect of the combination is preserved, but there is no significant reduction in blood pressure.
  • the kit further includes instructions for use and is packaged in a carton.
  • Phenazepam can be used in pharmaceutical compositions, dosage forms, combinations and kits according to the present invention in free base, as well as pharmaceutically acceptable salts, solvates, polymorphic forms and co-crystals.
  • Magnesium in accordance with the present invention can be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts with anions of pharmaceutically acceptable acids, such as hydrochloride, sulfate, lactate, citrate, pidolate, glycinate, aspartate, threonate and other salts of magnesium and amino acids, and their hydrates, such as magnesium sulfate heptahydrate, magnesium lactate dihydrate, etc., complex compounds, chelates, in the form of oxide or hydroxide.
  • pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloride, sulfate, lactate, citrate, pidolate, glycinate, aspartate, threonate and other salts of magnesium and amino acids, and their hydrates, such as magnesium sulfate heptahydrate, magnesium lactate dihydrate, etc., complex compounds, chelates, in the form of oxide or hydroxide.
  • pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloride, sulfate, lactate, citrate,
  • Vitamin B6 includes all pharmaceutically acceptable forms, vitamers, analogs and precursors of vitamin B6, as well as their salts, which can be administered to humans, including, without limitation, pyridoxine, pyridoxine hydrochloride, pyridoxine-5-phosphate, pyridoxal, pyridoxal-5-phosphate, pyridoxamine, pyridoxamine-5-phosphate, 4-pyridoxine acid and pyritinol.
  • the combination according to the invention can be applied to the treatment of neurotic, neurosis-like, psychopathic, psychopathic and other conditions (irritability, anxiety, nervous tension, emotional lability), reactive psychosis and senestoichondriontic disorders (including those resistant to anxiolytic agents (tranquilizers), irritations insomnia, withdrawal syndrome (alcoholism, substance abuse), status epilepticus, epileptic seizures (of various etiologies), temporal and myok in extreme conditions as a means of alleviating overcoming feelings of fear and emotional stress, as an antipsychotic, in schizophrenia with hypersensitivity to antipsychotics (including febrile), in neurological practice for the treatment of muscle rigidity, athetosis, hyperkinesis, tic, vegetative lability (paroxysms of sympathoadrenal and mixed nature); in anesthesiology as premedication (as a component of induction anesthesia).
  • the following are examples of the invention, which illustrate, but do not cover all possible embodiments of the invention
  • Example 1 Combination in the form of a set of tablets containing phenazepam, tablets containing magnesium and vitamin B6, and, optionally, tablets containing glycine.
  • Dosage form a set of tablets and film-coated tablets.
  • Phenazepam tablettes 0.5 mg or 1 mg
  • Magnesium plus B6 film-coated tablets, 470 mg + 5 mg
  • glycine tablettes 100 mg.
  • composition of one pill The composition of one pill.
  • One tablet contains:
  • excipients lactose monohydrate - 81.5 mg or 122.0 mg, potato starch - 15.0 mg or 22.5 mg, croscarmellose sodium (primellose) - 2.0 mg or 3.0 mg, calcium stearate- 1, 0 mg or 1.5 mg.
  • composition of one tablet is a composition of one tablet:
  • One tablet, film coated, contains:
  • active ingredients magnesium lactate dihydrate - 0.47 g (470 mg), pyridoxine hydrochloride - 0.005 g (5 mg).
  • excipients lactose (milk sugar), microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, copovidone (Kollidon BA-64), magnesium stearate.
  • Opadry II series 85: polyvinyl alcohol partially hydrolyzed, macrogol-3350, titanium dioxide E 171, talc.
  • Phenazepam White flat-cylindrical tablets with chamfer (for dosages of 0.5 mg and 2.5 mg), with chamfer and risky (for dosage of 1 mg).
  • Magnesium plus B6 Tablets, film-coated white color, capsular. On a break white. Blisters with tablets containing glycine were included in some of the kits.
  • the kit included white flat-shaped tablets containing 100 mg of glycine and excipients: water-soluble methylcellulose - 1 mg; magnesium stearate - 1 mg.
  • glycine-containing sublingual tablets were used in the kit.
  • the composition of 1 tablet the active substance - glycine, 250 mg, excipients - microcrystalline cellulose - 134 mg, povidone - 12 mg, magnesium stearate - 4.0 mg.
  • cheekable tablets containing glycine 250 mg, aspartame 0.4 mg, copovidone 9.6 mg, magnesium stearate 2 mg, sorbitol 8 mg were used in the kit.
  • cheekable tablets containing glycine 1000 mg, aspartame 0.4 mg, copovidone 9.6 mg, magnesium stearate 2 mg, sorbitol 7.9 mg, and croscarmelose sodium 0, 1 mg were used in the kit.
  • Example 2 The combination in the form of a set of individual dosage forms of phenazepam, magnesium, vitamin B6 and glycine in the form of tablets.
  • 1600 mg of starch, 1600 mg of powdered lactose, 400 mg of talc and 400 mg of phenazepam are mixed and pressed into a bar.
  • the resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules of 14-16 mesh.
  • the resulting granules are tabletted in a suitable form of a tablet weighing 100 mg each.
  • 1000 mg of starch, 1000 mg of powdered lactose, 400 mg of talc and 1600 mg of magnesium lactate are mixed and pressed into a bar.
  • the resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules of 14-16 mesh.
  • the resulting granules are tabletted in a suitable form of a tablet weighing 100 mg each.
  • the resulting tablets are placed in blisters and packed in a cardboard box with instructions.
  • composition including phenazepam 1% May, magnesium 5% May, vitamin B6 94% May. with a powder of lactose in the ratio of 2: 1.
  • the resulting powder mixture is packaged in 300 mg gelatin capsules of suitable size.
  • composition including phenazepam 1% May, magnesium lactate 5% May, pyridoxine hydrochloride 80% May, glycine 14% May with a powder of lactose in a 2: 1 ratio.
  • the resulting powder mixture is packaged in 300 mg into gelatin capsules of suitable size.
  • Example 4 The preparation of a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injections.
  • composition comprising phenazepam 1% May, magnesium lactate 5% May, pyridoxine hydrochloride 80% May, glycine 14% May with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water are mixed. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
  • Example 5 The combination in the form of a set of phenazepam (injection), glycine (tablets) and magnesium B6 (tablets).
  • Example 6 The combination in the form of a set of phenazepam (tablets), glycine (tablets) and magnesium-Wb (solution for oral administration).
  • Tablets containing 1 mg of phenazepam and tablets containing 100 mg of glycine are placed in blisters.
  • Blisters and ampoules of 10 ml with a solution for oral administration containing magnesium lactate 200 mg, magnesium pidolate 100 mg, pyridoxine hydrochloride (vitamin B6) 2 mg are packed in a cardboard bundle with instructions.
  • Example 7 Comparison of the side effect of dizziness from taking phenazepam and phenazepam in combination with magnesium, vitamin B6 and glycine.
  • Method of administration phenazepam - orally or intramuscularly by injection, 1 time per day and always at the same time, in the evening, for 2 weeks, magnesium and vitamin Wb - orally with food as a solid dosage form or solution or intramuscular injection, Once a day, for 2 weeks, glycine - orally with meals for 2 weeks. Where not specifically stated, the drugs were administered orally.
  • Example 8 Comparison of the side effects of phenazepam and phenazepam in combination with magnesium, vitamin B6 and glycine (the level of hepatic transaminases and leukopenia).
  • the degree of elevation of hepatic transaminases is divided as:
  • Leukopenia - a decrease in the number of leukocytes in peripheral blood ⁇ 6 x 10 9 / l. There is an unsharply expressed leukopenia - up to 4 x 10 9 / l, a pronounced - up to 2 x 10 9 / l and a heavy leukopenia - ⁇ 2 x 10 9 / l. Data on the number of leukocytes in patients in the study groups are summarized in Table 3. Patients
  • Example 9 The anxiolytic (tranquilizing) effect of the combinations of the present invention in the test “The behavior of mice in an elevated cruciform labyrinth "(see, for example, M. Komada, K. Takao, and T. Miyakawa” Elevated Plus Maze for Mice “// J. Vis. Exp. 2008, 22, el 088).
  • the length of the labyrinth's sleeves is 30 cm, width 5 cm, wall height 15 cm.
  • Two opposite sleeves are closed at the sides and ends with transparent walls; the other two are lit and open.
  • the mouse is placed in the center of the maze, within 5 minutes the number of entries in open and closed sleeves and the time spent by animals in open and closed sleeves are recorded. From these data, indices of open-sleeve preference are calculated as the ratio of the number of entries into open-arms, as well as the time spent in open arms, to the total number of entries into all arms and the time spent in them. Normally, animals avoid open sleeves (their preference index is 0.2-0.3). Substances with anxiolytic activity (tranquilizing activity) increase this indicator to 0.5-0.6 or more, and also reduce the number of bowel movements without changing the overall locomotor activity (total number of visits in the arms).
  • the combinations of the present invention are administered intraperitoneally in saline 60 minutes before the test.
  • the volume of injected fluid is 2 ml / kg.
  • composition of the combination of open sleeves bowel movements, visits to the sleeves
  • Example 10 Aptipsychotic activity of the combinations according to the present invention in the test "Prepulsive inhibition of flinching in mice.”
  • mice of the SHK line weighing 24-30 g were used.
  • Apomorphine hydrochloride is dissolved in a 0.1% solution of ascorbic acid prepared in sterilized water, and injected subcutaneously 15 minutes before the test.
  • the combinations of the present invention are administered in saline intraperitoneally 60 minutes before the test.
  • the volume of injected fluid is 2 ml / kg.
  • the control animals injected with a 0.1% solution of ascorbic acid prepared in sterilized water with Tween 80.
  • the device consists of a camera made of transparent plexiglass (manufactured by Columbus Instruments, USA), placed on a platform that is located inside the soundproof cabinet. 2 cm from the platform is a tweeter through which sound stimuli are transmitted. When the animal is startled, oscillations of the platform occur, which are captured by an analog converter and recorded by a computer. The background noise level is 65 dB. Animals receive 4 presentations of a single testing (“pulse”) stimulus with a duration of 50 ms and a volume of 105 dB or a preliminary (“pre-pulse”) stimulus with a duration of 20 ms with a volume of 85 dB, followed by a pulse after 30 ms stimulus lasting 50 ms at 105 dB.
  • pulse single testing
  • pre-pulse pre-pulse
  • the interval between repeated presentations of the pulse or pre-pulse in combination with the pulse stimuli is 10 s.
  • the attenuation of the start-up in response to a pulse stimulus in the presence of a pre-pulse stimulus is calculated as a percentage relative to the start-up amplitude in response to an isolated pulse stimulus.
  • the introduction of apomorphine which is used in animal experiments to model psycho-like states, causes a decrease in prepulsive inhibition of startle, which reflects a decrease in the ability of the CNS to filter sensory stimuli.
  • the results of the experiment are shown in Table 5. The results show that the combinations of the present invention prevent the violation of prepulse inhibition of startle with the administration of apomorphine.
  • the combinations of the present invention exhibit antipsychotic activity with a pronounced synergistic effect compared to combinations of phenazepam and magnesium or phenazepam and pyridoxine.
  • the invention can be used in medicine, pharmacology.

Abstract

Изобретение относится к области медицины, фармакологии а именно к новой фармацевтической комбинации и новому лекарственному набору с анксиолитическим действием, включающим феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах. Задача настоящего изобретения - создание высокоэффективного комплексного препарата анксиолитического действия с минимальными побочными эффектами, подходящего для лечения широкого круга тревожных расстройств. Технический результат - синергическое усиление анксиолитического эффекта феназепама в комбинации с магнием и витамином В6 при одновременном снижении побочных эффектов феназепама в указанной комбинации.

Description

КОМБИНАЦИЯ И НАБОР С АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
Изобретение относится к области медицины, фармакологии, а именно к новой фармацевтической комбинации и новому лекарственному набору с анксиолитическим действием, включающим феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах.
Феназепам (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин) представляет собой анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает анксиолитическое, седативно-снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.
Figure imgf000002_0001
Усиливает ингибирующее действие гамма-аминобутировой кислоты (GABA) на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.
Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.
Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).
Снотворное действие сопряжено с угнетением клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания. Противосудорожное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения, что подавляет распространение судорожного импульса, но при этом не снимается возбужденное состояние очага.
Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.
Недостатками препарата являются ряд известных побочных эффектов, таких как сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, спутанность сознания, мышечная слабость, дизартрия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, нарушение функции почек, дисменорея, кожная сыпь, зуд, снижение артериального давления; нарушение зрения, снижение массы тела, тахикардия. Также препарат может в ряде случаев вызывать привыкание, лекарственную зависимость.
При резком снижении дозы или прекращении приема может развиваться синдром отмены (раздражительность, нервозность, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезии, светобоязнь, тахикардия, судороги).
Магний является жизненно важным элементом, который находится во всех тканях организма и необходим для нормального функционирования клеток, участвует во многих реакциях обмена веществ. Ионы магния уменьшают возбудимость нейронов, играют важную физиологическую роль в поддержании ионного баланса в мышцах (замедляют нервно-мышечную передачу), участвуют во многих ферментативных реакциях. Магний участвует в синтезе белка, нормализует функции почек и желчевыводящих путей, положительно влияет на работу сердечно- сосудистой и нервной системы.
Физиологическая функция магния обусловлена его участием как ко-фактора в ряде важнейших ферментативных процессов. Магний является структурным компонентом значительного количества (около 300) ферментов, в частности АТФ- зависимых ферментов. Этим определяется системное влияние магния на энергетические процессы во всех органах и тканях, прежде всего, активно энергопотребляющих (сердце, нервная система, работающие мышцы). С этим связан широкий спектр фармакологической активности магния.
Известно, что магний проявляет сосудорасширяющее действие и способствует снижению артериального давления.
Одной из причин развития недостатка магния в организме является стресс, который сопровождает течение тревожных расстройств.
Магний производит нормализующее действие на состояние нервной системы и ее высших отделов при нервном напряжении, депрессиях, неврозах.
Витамины В1, В6, С, D, Е, калий, фосфор (поступающие в оптимальных количествах), эстрогены способствуют повышению уровня магния в организме.
Пиридоксин (витамин В6) улучшает всасывание магния из желудочно- кишечного тракта и его проникновение в клетки. Пиридоксин является коферментом метаболизма аминокислот и белков, участвует в регуляции метаболизма нервной системы. Фосфорилируется и в виде пиридоксальфосфата входит в состав ферментов, катализирующих декарбоксилирование и переаминирование. Играет важную роль в метаболизме триптофана, глутаминовой кислоты, цистеина, метионина, а также в транспорте аминокислот через клеточную мембрану. Необходим для активации фосфорилазы, для образования нейромедиаторов, гамма-аминомасляной кислоты, глицина, серотонина. Участвует в обмене витамина В 12, фолиевой кислоты, в синтезе порфиринов, в обмене ненасыщенных жи ных кислот.
Figure imgf000004_0001
Поступая в организм, он фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5- фосфат, и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Глицин легко проникает в большинство биологических жидкостей и тканей организма, в т.ч. в головной мозг. Быстро разрушается в печени глициноксидазой. Является нейромедиатором тормозного типа действия и регулятором метаболических процессов в головном и спинном мозге. Нормализует процессы возбуждения и торможения в ЦНС, повышает умственную работоспособность, устраняет депрессивные нарушения, повышенную раздражительность. Глицин эффективен в качестве вспомогательного средства при эпилептических приступах. Нормализует сон. Оказывает многокомпонентное противоишемическое действие: активирует тормозную трансмиссию, снижает содержание в ЦНС токсических продуктов (альдегиды, кетоны и др.), образующихся в каскадных реакциях при острой ишемии, и регулирует тонус симпатической не вной системы.
Figure imgf000005_0001
В источнике US2014050789, 20.02.2014 раскрыта фармацевтическая композиция для применения при эпилептических приступах, содержащая соединение бензодиазепинового ряда и нейростероид в субтерапевтических дозах. В качестве соединения бензодиазепинового ряда может быть использован в том числе феназепам. Нейростероид может представлять собой аллопрегнанолон, аллотетрагидродеоксикортикостерон, ганаксолон, альфаксолон, альфадолон, гидроксидион, минаксолон и альтезин. Композиция может дополнительно включать магний в качестве антагониста NMDA рецептора.
Недостатком заявленной композиции является узость терапевтического применения, т.к. композиция предназначена только для лечения эпилептических припадков. Недостатками также являются тяжелые побочные эффекты нейростероидов и их низкая растворимость в полярных растворителях.
Из уровня техники известно комбинированное применение феназепама, препаратов лития и галоперидола с метаболическими препаратами, такими как пиридоксальфосфат, альфа-токоферол и никотинамид, в составе комплексной терапии пациентов с медленно прогрессирующей шизофренией, которое позволяет снизить эффективную дозу психотропных препаратов [Кадышева Н.М., Моховиков А.Н., Москети K.B., Крыжановский Г.Н. «Сравнительная эффективность комплексного применения феназепама, галоперидола, лития и метаболических препаратов в лечении психопатологических расстройств с навязчивостями при малопрогредиентной шизофрении» // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 1988, т. 88, N° 10, с. 88-92]. Комбинированная терапия показала себя эффективной даже в тех случаях, когда лечение только антипсихотическими препаратами было не эффективным. При этом не было выявлено нежелательных экстрапирамидальных эффектов лечения.
В качестве недостатка предложенного подхода можно назвать включение галоперидола в режим лечения и, как следствие, ограничение назначений только шизофренией, а также сложность комбинированного режима, включающего, как минимум, 6 активных веществ. Галоперидол обладает тяжелыми побочными эффектами, и комбинации на его основе не могут быть использованы для лечения тревоги у пациентов без психических расстройств.
Также известно комплексное применение витаминов и антиконвульсантов для лечения эпилептических припадков [Kryzhanovskiy G.N. et al., «Antiepileptic effects of complex therapy with vitamins and anticonvulsant preparations (experimental findings) » // Zh. Nevropatol. Psikhiatr. Im. S.S.Korsakova, 1982, v. 82(6), pp. 84-90].
Задача настоящего изобретения - создание высокоэффективного комплексного препарата анксиолитического действия с минимальными побочными эффектами, подходящего для лечения широкого круга тревожных расстройств.
Технический результат - синергическое усиление анксиолитического эффекта феназепама в комбинации с соединениями магния и витамином В6 при одновременном снижении побочных эффектов феназепама в указанной комбинации.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается путем создания комбинации с анксиолитическим действием для лечения невротических и психических расстройств, включающей феназепам, отличающейся тем, что упомянутая комбинация дополнительно включает витамин В6, магний и необязательно глицин.Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- упомянутая комбинация представляет собой набор лекарственных форм, включающих феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах; - феназепам, витамин В6 и магний включены в три отдельные лекарственные формы;
- лекарственные формы могут быть предназначены для одновременного, последовательного или отдельного введения;
- в комбинации в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится
0,1-10 мг феназепама, в лекарственной форме, содержащей витамин В6, содержится 0,1-600 мг витамина В6, а в лекарственной форме, содержащей магний, содержится 10-1200 мг магния;
- в комбинации феназепам включен в одну лекарственную форму, витамин В6 и магний включены во вторую лекарственную форму;
- комбинация, в которой в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, а в лекарственной форме, содержащей витамин В6 и магний, содержится 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния;
- упомянутая комбинация представляет собой единую лекарственную форму, включающую феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах;
- комбинация, в которой в лекарственной форме содержится 0,1-10 мг феназепама, 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния;
- комбинация дополнительно включает глицин в эффективном количестве;
- комбинация включает лекарственную форму, содержащую глицин в количестве 10-1000 мг;
- глицин включен в отдельную лекарственную форму;
- комбинация включает лекарственную форму, содержащую глицин, которая представляет собой таблетку, предпочтительно, сублингвальную таблетку;
- комбинация, в которой феназепам, витамин В6, магний и глицин включены в четыре отдельные лекарственные формы.
- комбинация, в которой лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения; - упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg2+ с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.
В одном из вариантов осуществления изобретения комбинацию феназепама, магния и витамина В6 вводят пациенту в дозе 0,1-10 мг феназепама в сутки, 0,1-600 мг витамина В6 в сутки и 10-1200 мг магния в сутки.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также в наборе с анксиолитическим действием для лечения невротических и психических расстройств, включающем лекарственную форму, содержащую феназепам, которая отличается тем, что упомянутый набор дополнительно содержит лекарственную форму, содержащую витамин В6 и магний, где феназепам, витамин В6 и магний присутствуют в лекарственных формах в эффективных количествах. Набор также содержит инструкцию по применению.
Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что:
- лекарственную форму из набора, содержащую феназепам, принимают перед сном, а лекарственную форму из набора, содержащую витамин В6 и магний, принимают во время еды;
- в наборе в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, а в лекарственной форме, содержащей витамин В6 и магний, содержится 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния;
- лекарственная форма, включенная в набор, выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения; - лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой лекарственные формы для перорального введения;
- лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой таблетки для перорального введения;
- лекарственная форма, содержащая феназепам, представляет собой таблетку для перорального введения, и лекарственная форма, содержащая витамин В 6 и магний, представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочкой, для перорального введения;
- набор дополнительно включает лекарственную форму, содержащую глицин в эффективном количестве;
- в лекарственной форме, содержащей глицин, содержится 10-1000 мг глицина;
- лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой таблетку, предпочтительно, сублингвальную таблетку;
- упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg2+ с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.
Лекарственный набор с анксиолитическим действием по настоящему изобретению предназначен для лечения невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных и других состояний (раздражительность, тревожность, нервное напряжение, эмоциональная лабильность), реактивных психозов и сенестоипохондрических расстройств (в том числе резистентных к действию других анксиолитических средств (транквилизаторов), навязчивости, бессонницы, абстинентного синдрома (алкоголизм, токсикомания), эпилептического статуса, эпилептических припадков (различной этиологии), височной и миоклонической эпилепсии, содержащий указанные выше компоненты феназепам, магний, витамин В6 и необязательно глицин, в виде стандартных дозируемых форм, где указанные формы пригодны для одновременного, последовательного или раздельного введения этих компонентов в эффективных количествах.
Выражение "одновременное введение" в организм помимо одновременного приема двух-четырёх отдельных дозированных лекарственных форм, подразумевается также введение в организм фармацевтических композиций, содержащих все действующие вещества феназепам, магний, витамин В6 и необязательно глицин, в одной дозированной лекарственной форме (лекарственная форма, содержащая действующие вещества в постоянной унифицированной дозировке).
Под последовательным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение феназепама, магния, витамина В6 и необязательно глицина в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом, составляющим менее 12 часов, более предпочтительно с интервалом, составляющим 4 часа, более предпочтительно с интервалом, составляющим менее одного часа, наиболее предпочтительно с интервалом в 5 минут или менее.
Под отдельным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение феназепама, магния, витамина В6 и необязательно глицина в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом 12 часов или более.
Лекарственная форма, содержащая феназепам, и/или магний, и/или витамин В6, и/или глицин может представлять собой лекарственную форму для перорального, легочного, ректального, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, внутрибрюшинного, глазного, ушного, локального, трансбуккального, назального и местного введения.
Лекарственная форма может быть выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения.
Феназепам, магний, витамин В6 и глицин получают в виде одной или нескольких фармацевтических композиций путем их смешивания с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Затем из полученных фармацевтических композиций получают одну или несколько отдельных лекарственных форм.
Подбор конкретных вспомогательных веществ осуществляется в зависимости от предполагаемого пути введения и лекарственной формы, как известно специалисту в данной области техники. Подходящие фармацевтические носители, наполнители и их составы описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных и распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы активного вещества, способа введения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар- агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в виде стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничены ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный агент смешан, по меньшей мере, с одним из приведенного ниже: (а) один или более чем один инертный эксципиент (или носитель), такой как двузамещенный фосфат кальция; (Ь) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (d) увлажнители, такие как глицерин; (е) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный, кукурузный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлители растворения, такие как парафин; (g) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; (h) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (i) адсорбенты, такие как каолин и бентонит; и (j) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, масло земляного ореха, масло проростков пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры сорбитола и жирных кислот, либо смеси этих веществ и тому подобное.
Кроме таких инертных разбавителей композиция может также включать адьюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащивающие, корригирующие и ароматизирующие агенты.
Предпочтительной лекарственной формой феназепама по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, хотя можно использовать любую фармацевтически приемлемую лекарственную форму.
Предпочтительной лекарственной формой витамина В6 по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, еще более предпочтительно, таблетка, покрытая пленочной оболочкой Предпочтительной лекарственной формой магния по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, еще более предпочтительно, таблетка, покрытая пленочной оболочкой.
Предпочтительной лекарственной формой глицина по изобретению является твердая лекарственная форма для перорального введения, предпочтительно, таблетка, еще более предпочтительно, таблетки для рассасывания или сублингвальные.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления феназепам содержится в таблетке, а магний и витамин В6 совместно содержатся в таблетке, покрытой пленочной оболочкой, причем таблетки, содержащие феназепам, и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие магний и витамин В6, упакованы совместно в виде набора.
Препараты магния обладают сосудорасширяющим действием и снижают, таким образом, артериальное давление. При этом снижение артериального давления является частым побочным эффектов бензодиазепинов и, в частности, феназепама. При этом известно, что совместное применение магния и витамина В6 является предпочтительным, т.к. пиридоксин усиливает всасывание магния из желудочно- кишечного тракта и его проникновение в клетки.
Вследствие этого, в особенно предпочтительном варианте, комбинация согласно изобретению представлена в форме набора, в котором феназепам содержится в одной лекарственной форме, предназначенной для перорального приема, а магний и витамин В6 - в другой отдельной лекарственной форме, предназначенной для перорального приема.
Например, лекарственную форму феназепама пациент может принимать перед сном, а лекарственную форму, содержащую магний и витамин В6 - во время еды, запивая водой.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что в этом случае сохраняется синергический анксиолитический эффект комбинации, но существенного снижения артериального давления не происходит.
Предпочтительно набор дополнительно включает инструкцию по применению и упакован в картонную пачку.
Феназепам может использоваться в составе фармацевтических композиций, лекарственных форм, комбинаций и наборов согласно настоящему изобретению в виде свободного основания, а также в виде фармацевтически приемлемых солей, сольватов, полиморфных форм и со-кристаллов.
Магний в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей с анионами фармацевтически приемлемых кислот, таких как гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат и т.д., комплексных соединений, хелатов, в виде оксида или гидроксида. Биодоступность магния при пероральном приеме составляет примерно 30% для всех растворимых солей магния.
Витамин В6 согласно настоящему описанию включает в себя все фармацевтически приемлемые формы, витамеры, аналоги и предшественники витамина В6, а также их соли, которые могут быть введены человеку, включая, без ограничения, пиридоксин, пиридоксин гидрохлорид, пиридоксин-5 -фосфат, пиридоксаль, пиридоксаль-5 -фосфат, пиридоксамин, пиридоксамин-5-фосфат, 4- пиридоксиновую кислоту и пиритинол.
Комбинация согласно изобретению может быть применена для лечения невротических, неврозоподобных, психопатических, психопатоподобных и других состояний (раздражительность, тревожность, нервное напряжение, эмоциональная лабильность), реактивных психозов и сенестоипохондрических расстройств (в том числе резистентных к действию анксиолитических средств (транквилизаторов), навязчивости, бессонницы, абстинентного синдрома (алкоголизм, токсикомания), эпилептического статуса, эпилептических припадков (различной этиологии), височной и миоклонической эпилепсии; в экстремальных условиях как средство, облегчающее преодоление чувства страха и эмоционального напряжения; в качестве антипсихотического средства; при шизофрении с повышенной чувствительностью к антипсихотическим препаратам (в том числе фебрильная форма); в неврологической практике для лечения ригидности мышц, атетоза, гиперкинеза, тика, вегетативной лабильности (пароксизмы симпатоадреналового и смешанного характера); в анестезиологии в качестве премедикации (в качестве компонента вводной анестезии). Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
Пример 1. Комбинация в виде набора таблеток, содержащих феназепам, таблеток, содержащих магний и витамин В6, и, необязательно, таблеток, содержащих глицин.
Лекарственная форма: набор таблеток и таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В наборе: Феназепам (таблетки 0,5 мг или 1 мг), Магний плюс В6 (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 470 мг + 5 мг), глицин (таблетки 100 мг).
Феназепам
Состав на одну таблетку.
Одна таблетка содержит:
действующее вещество: бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам) - 0,5 мг или 1 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 81,5 мг или 122,0 мг, крахмал картофельный - 15,0 мг или 22,5 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 2,0 мг или 3,0 мг, кальция стеарат- 1,0 мг или 1,5 мг.
Магний плюс В6
Состав на одну таблетку:
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества: магния лактата дигидрат - 0,47 г (470 мг), пиридоксина гидрохлорид - 0,005 г (5 мг).
вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, коповидон (Коллидон ВА- 64), магния стеарат.
оболочка: Опадрай II (серия 85): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол-3350, титана диоксид Е 171, тальк.
Феназепам: Таблетки белого цвета плоскоцилиндрические с фаской (для дозировок 0,5 мг и 2,5 мг), с фаской и риской (для дозировки 1 мг).
Магний плюс В6: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные. На изломе белые. В часть наборов дополнительно включали блистеры с таблетками, содержащими глицин.
В первом случае в набор включали таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы, содержащие 100 мг глицина и вспомогательные вещества: метилцеллюлоза водорастворимая - 1 мг; магния стеарат - 1 мг.
Альтернативно в наборе использовали подъязычные таблетки, содержащие глицин. Состав на 1 таблетку: активное вещество - глицин, 250 мг, вспомогательные вещества - целлюлоза микрокристаллическая - 134 мг, повидон - 12 мг, магния стеарат - 4,0 мг. Описание: круглые плоские таблетки белого цвета с крестообразной риской.
Альтернативно в наборе использовали защечные таблетки, содержащие глицин 250 мг, аспартам 0,4 мг, коповидон 9,6 мг, магния стеарат 2 мг, сорбитол 8 мг.
Альтернативно в наборе использовали защечные таблетки, содержащие глицин 1000 мг, аспартам 0,4 мг, коповидон 9,6 мг, магния стеарат 2 мг, сорбитол 7,9 мг и кроскармелозу натрия 0, 1 мг.
По 10 таблеток каждого типа помещали в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1 контурной ячейковой упаковке по 10 таблеток каждого вида вместе с инструкцией по применению помещали в пачку из картона.
Пример 2. Комбинация в виде набора отдельных лекарственных форм феназепама, магния, витамина В6 и глицина в виде таблеток.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 400 мг феназепама и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.
Смешивают 1000 мг крахмала, 1000 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1600 мг магния лактата и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 400 мг пиридоксина гидрохлорида (витамин В6) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.
При необходимости смешивают 100 мг крахмала, 100 мг измельченной лактозы, 100 мг талька и 3700 мг глицина и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 100 мг каждая.
Полученные таблетки помещают в блистеры и упаковывают в картонную пачку с инструкцией.
Пример 3. Комбинация в виде капсул
Тщательно смешивают состав, включающий феназепама 1 % мае, магния 5 % мае, витамина В6 94 % мае. с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
При необходимости тщательно смешивают состав, включающий феназепама 1 % мае, магния лактата 5 % мае, пиридокина гидрохлорида 80 % мае, глицина 14 % мае с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.
Смешивают 500 мг состава, включающего феназепама 1 % мае, магния лактата 5 % мае, пиридокина гидрохлорида 80 % мае, глицина 14 % мае с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 5. Комбинация в виде набора феназепам (инъекции), глицин (таблетки) и магний В6 (таблетки).
Раствор феназепама для внутривенного и внутримышечного введения 1 мг/мл в ампулах 1 мл с ножом ампульным, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, включающие 10 мг магния и 200 мг витамина В6, и таблетки, содержащие 100 мг глицина, помещают в контурную ячейковую упаковку и упаковывают в картонную пачку с инструкцией.
Пример 6. Комбинация в виде набора феназепам (таблетки), глицин (таблетки) и магний-Вб (раствор для перорального применения).
Таблетки, содержащие 1 мг феназепама, и таблетки, содержащие 100 мг глицина, помещают в блистеры. Блистеры и ампулы 10 мл с раствором для перорального введения, содержащим магния лактат 200 мг, магния пидолат 100 мг, пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) 2 мг упаковывают в картонную пачку с инструкцией.
Пример 7. Сравнение побочного эффекта головокружения от приема феназепама и феназепама в комбинации с магнием, витамином В6 и глицином
Поскольку распространёнными побочными эффектами бромдигидрохлорфенил-бензодиазепина со стороны нервной системы и органов чувств является головокружение и нарушение координации движений, проводят клинические испытания, где в качестве участников в исследовании включают пациентов, у которых наблюдается головокружение, не объясняемое отоневрологическим заболеванием, на фоне приёма феназепама.
Пациентам проводили лабораторные исследования крови и мочи, ЭКГ, ЭхоКГ,
УЗ дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, MP -томографию головного мозга, MP-ангиографию церебральных артерий, вызванные стволовые, зрительные и соматосенсорные потенциалы, рентгенографию шейного отдела позвоночника.
В исследование включали только тех пациентов, у которых не выявляли отклонений от нормы при соматическом и неврологическом обследовании, в частности не обнаруживалось органических поражений ЦНС, влияющих на вестибулярный анализатор. В частности, не выявлялся нистагм, признаки скрытой вестибулярной дисфункции при клиническом отоневрологическом обследовании под контролем видеонистагмографии. Исключались дисдиадохокинез, дисметрия. Таким образом исключались органические поражения нервной системы.
В итоге в исследование включали 80 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет, имеющие диагноз невроз или алкогольный абстинентный синдром, принимающие феназепам и имеющие головокружение на фоне приёма феназепама (пероральное или инъекционное внутримышечное введение). Пациенты продолжают курсовой прием феназепама (пероральное или инъекционное внутримышечное введение), при этом некоторые группы дополнительно принимают препараты магния и витамина В 6 в различных дозах (перорально или инъекционно внутримышечно).
Пациентов далее делят на 10 групп:
группа, принимающая Феназепам 0,5 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,1 мг + Mg 10 мг + В6 0,1 мг + глицин 10 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг, группа, принимающая комбинацию Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг + глицин 100 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 1 мг+ Mg 1200 мг + В6 50 мг, группа, принимающая комбинацию Феназепам 1 мг (инъекционно, внутримышечно) + Mg 1200 мг + В6 50 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг + В6 100 мг + глицин 1000 мг,
группа, принимающая комбинацию Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг (инъекционно, внутримышечно) + В6 100 мг (инъекционно, внутримышечно) + глицин 1000 мг.
Способ применения: феназепам - перорально или инъекционно внутримышечно, 1 раз в сутки и всегда в одно и то же время, вечером, в течении 2 недель, магний и витамин Вб - перорально во время еды в виде твердой лекарственной формы или раствора или инъекционно внутримышечно, 1 раз в сутки, в течении 2 недель, глицин - перорально во время еды в течении 2 недель. Там, где не указано специально, препараты применяли перорально.
Для оценки состояния пациентов во время лечения и по истечении 2 недель используют тест «Dizziness Handicap Inventory)) [Dieterich M., Staab J. P., Brandt T. Chapter 37 - Functional (psychogenic) dizziness, Handbook of Clinical Neurology, Vol. 139, 2016, pp. 447-468]. Цель этой шкалы - выявить трудности, которые могут возникнуть из-за состояния головокружения. На 25 вопросов отмечают ответы «всегда» или «нет», или «иногда» на каждый вопрос. Каждый ответ оценивается от 0 до 4 баллов. Наивысшая оценка - 100 (тяжёлое состояние), нижняя оценка равна 0 (отсутствие головокружения). Расчётные баллы используют для отслеживания изменений.
Статистическая обработка параметров безопасности и оформление результатов исследования использования комбинаций по настоящему изобретению для лечения головокружения выполняли в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0. Результаты исследований приведены в Таблице 1.
Таблица 1.
Figure imgf000021_0001
* - отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг р<0,05;
** - отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05. В ходе проведённого исследования было выявлено значительное статистически значимое снижение (уровень значимости р<0,05) уровня головокружения у групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, по сравнению группой, принимавшей феназепам и магний или феназепам и пиридоксин. Статистически значимых различий в целевых эффектах при введении различных лекарственных форм феназепама, магния, витамина В6 и глицина из примеров 1-6 выявлено не было.
Пример 8. Сравнение побочных эффектов феназепама и феназепама в комбинации с магнием, витамином В6 и глицином (уровень печеночных трансаминаз и лейкопения).
Дополнительно у групп пациентов, описанных в Примере 7, оценивали такие побочные эффекты как повышение уровня печеночных трансаминаз и лейкопения, для чего измеряли уровень печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза, АЛТ, и аспартатаминотрансфераза, ACT) и уровень лейкоцитов в крови.
Определение активности АЛТ и ACT, а также измерение уровня лейкоцитов в образцах венозной крови проводили на заказ в сертифицированной медицинской лаборатории. Результаты анализов приведены в Таблицах 2 и 3 ниже.
Для определения характеристик патологии печени согласно уровню гиперферментемии используют специальную шкалу. Степень повышения печёночных трансаминаз делится как:
Умеренная (до 1-1,5 норм или в 1-1,5 раз).
Средняя (от 6 до 10 норм или в 6-10 раз).
Высокая (более 10-20 норм или более чем в 10 раз).
Таблица 2.
Активность печеночных трансаминаз
Группа после 2 недель лечения (% пациентов с повышенным уровнем трансаминаз)
ACT АЛТ
Феназепам 0,5 мг 62,5 75,0
Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг 37,5 37,5
Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг 25,0 37,5 Феназепам 0,1 мг + Mg 10 мг + В6 0,1 12,5 *'** 12,5 *'** мг + глицин 10 мг
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг 12,5 *'** 12,5 *'**
Феназепам 0,5 мг+ Mg 470 мг + В6 5 мг 12,5 *'** 12,5 *'** + глицин 100 мг
Феназепам 1 мг+ Mg 1200 мг + В6 50 мг 0,0 *'** 12,5 *'**
Феназепам 1 мг (инъекционно, 0,0 *'** 0,0 *·** внутримышечно) + Mg 1200 мг + В6 50
мг
Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг + В6 600 12,5 *'** 12,5 *'** мг + глицин 1 ООО мг
Феназепам 10 мг+ Mg 1200 мг 12,5 *'** 12,5 *'** (инъекционно, внутримышечно) + В6
100 мг (инъекционно, внутримышечно)
+ глицин 1000 мг
* - отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Vlg 1200 мг р<0,05;
- отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.
Статистическую обработку параметров безопасности и оформление результатов исследования использования комбинаций по настоящему изобретению выполняли в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза с помощью статистического пакета SPSS Statistics 19.0.
В ходе проведённого исследования было выявлено значительное статистически значимое снижение (уровень значимости р<0,05) уровня печеночных трансаминаз у групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, по сравнению группой, принимавшей феназепам и магний или феназепам и пиридоксин.
Лейкопения - уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови < 6 х 109/л. Выделяют нерезко выраженную лейкопению - до 4 х 109/л, выраженную - до 2 х 109/л и тяжёлую лейкопению - < 2 х 109/л. Данные по количеству лейкоцитов у пациентов в группах исследования суммированы в Таблице 3. У пациентов
наблюдалась только нерезко выраженная лейкопения. Таблица 3.
Figure imgf000024_0001
* - отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg 1200 мг р<0,05;
** - отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.
В ходе проведённого исследования было выявлено значительное статистически значимое отличие (уровень значимости р<0,05) уровня лейкоцитов у групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, по сравнению группой, принимавшей феназепам и магний или феназепам и пиридоксин. У групп, принимавших комбинации по настоящему изобретению, в отличие от групп, принимавших феназепам или феназепам в комбинации с магнием или феназепам в комбинации с В6, практически не было выявлено лейкопении.
Во всех проведённых анализах не было выявлено статистически значимых различий в целевых эффектах при введении различных лекарственных форм феназепама, магния, витамина В6 и глицина из примеров 1-6.
Пример 9. Анксиолитическое (транквилизирующее) действие комбинаций по настоящему изобретению в тесте «Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте» (см., например, М. Komada, К. Такао, and Т. Miyakawa «Elevated Plus Maze for Mice» // J. Vis. Exp. 2008, 22, el 088).
Для испытаний используют комбинации по настоящему изобретению. Длина рукавов лабиринта составляет 30 см, ширина 5 см, высота стенок 15 см. Два противоположных рукава закрыты с боков и торцов прозрачными стенками; два других - освещены и открыты. Мышь помещают в центр лабиринта, в течение 5 минут регистрируют число заходов в открытые и закрытые рукава и время, проведенное животными в открытых и закрытых рукавах. По этим данным вычисляют индексы предпочтения открытых рукавов как отношение числа заходов в открытые рукава, а также времени пребывания в открытых рукавах, к общему числу заходов во все рукава и времени пребывания в них. В норме животные избегают открытых рукавов (индекс их предпочтения составляет 0,2-0,3). Вещества с анксиолитической активностью (транквилизирующей активностью) увеличивают этот показатель до 0,5-0,6 и более, а также уменьшают число дефекаций, не изменяя общую двигательную активность (общее число заходов в рукава).
Комбинации по настоящему изобретению вводят внутрибрюшинно в физиологическом растворе за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составляет 2 мл/кг.
Полученные результаты (см. Таблицу 4) свидетельствуют о том, что комбинации по настоящему изобретению проявляют анксиолитическую (транквилизирующую) активность с ярко выраженным синергетическим эффектом по сравнению с комбинациями феназепама и магния или феназепама и пиридоксина.
Таблица 4.
Заходы в Число Общее число
Состав комбинации открытые рукава дефекаций, заходов в рукава,
/ Заходы во все среднее среднее рукава, среднее
Плацебо 0,2±0,1 7,0±0,1 14,0±0,1
Феназепам 0,5 мг + Mg 0,4±0,1 3,5±0,1 12,5±0,1 1200 мг
Феназепам 0,5 мг + В6 0,4±0,1 3,5±0,1 13,0±0,1 600 мг Феназепам 0,1 мг + Mg 0,9±0,1 *' ** 2,5±0,1 *' ** 12,0±0,1 10 мг + В6 0,1 мг +
глицин 10 мг
Феназепам 0,5 мг+ Mg 0,9±0,1 *' ** 2,2±0,1 *' ** 12,5±0,1 470 мг + В6 5 мг
Феназепам 0,5 мг+ Mg 0,9±0,1 *' ** 2,0±0,1 *' ** 12,5±0,1 470 мг + В6 5 мг
Феназепам 1 мг+ Mg 0,9±0,1 *' ** 1,7±0,1 *' ** 11,7±0,1 1200 мг + Вб 50 мг
Феназепам 10 мг+ Mg 0,9±0,1 *' ** 1,0±0,1 *' ** 11,5±0,1 1200 мг + В6 600 мг +
глицин 1 ООО мг
* - отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + IV [g + 470 мг р<0,05;
** - отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 5 мг р<0,05.
Пример 10. Аптипсихотическая активность комбинаций по настоящему изобретению в тесте «Препульсное торможение вздрагивания у мышей». В экспериментах использовали мышей линии SHK массой 24-30 г. Эксперименты проводят в светлое время суточного цикла животных. Апоморфина гидрохлорид растворяют в 0,1% растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном на стерилизованной воде, и вводят подкожно за 15 минут до теста. Комбинации по настоящему изобретению водят в физиологическом растворе внутрибрюшинно за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составляет 2 мл/кг. Контрольным животным вводят 0,1% раствор аскорбиновой кислоты, приготовленный на стерилизованной воде с Твином 80.
Аппарат состоит из камеры, выполненной из прозрачного плексигласа (производитель - компания Коламбус Инструменте, США), размещенной на платформе, которая находится внутри звукоизолирующего кабинета. В 2 см от платформы находится высокочастотная звуковая колонка, через которую передают звуковые стимулы. При вздрагивании животного возникают колебания платформы, которые улавливаются аналоговым преобразователем и регистрируются компьютером. Уровень фонового шума составляет 65 дБ. Животные получают по 4 предъявления одиночного тестирующего («пульсового») стимула длительностью 50 мс и громкостью 105 дБ или предваряющего («пре-пульсового») стимула длительностью 20 мс громкостью 85 дБ, за которым через 30 мс следует пульсовой стимул длительностью 50 мс громкостью 105 дБ. Интервал между повторными предъявлениями пульсового или пре-пульсового в сочетании с пульсовым стимулов составляет 10 с. Ослабление вздрагивания в ответ на пульсовой стимул при наличии пре-пульсового стимула рассчитывают в процентах по отношению к амплитуде вздрагивания в ответ на изолированный пульсовой стимул. Введение апоморфина, который используется в экспериментах на животных для моделирования психотоподобных состояний, вызывает уменьшение препульсного торможения вздрагивания, что отражает снижение способности ЦНС фильтровать сенсорные стимулы. Результаты эксперимента приведены в Таблице 5. Результаты показывают, что комбинации по настоящему изобретению предупреждают нарушение препульсного торможения вздрагивания при введении апоморфина.
Таблица 5.
Figure imgf000027_0001
* - отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + Mg + 1200 мг р<0,05;
- отличие от группы, принимавшей Феназепам 0,5 мг + В6 600 мг р<0,05.
Таким образом, комбинации по настоящему изобретению проявляют антипсихотическую активность с ярко выраженным синергетическим эффектом по сравнению с комбинациями феназепама и магния или феназепама и пиридоксина.
Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Комбинация с анксиолитическим действием для лечения невротических и психических расстройств, включающая феназепам, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация дополнительно включает витамин В6, магний и необязательно глицин.
2. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация представляет собой набор лекарственных форм, включающих феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах.
3. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что феназепам, витамин В6 и магний включены в три отдельные лекарственные формы.
4. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что лекарственные формы могут быть предназначены для одновременного, последовательного или отдельного введения.
5. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, в лекарственной форме, содержащей витамин В6, содержится 0,1-600 мг витамина В6, в лекарственной форме, содержащей магний, содержится 10-1200 мг магния.
6. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что феназепам включен в одну лекарственную форму, а витамин В6 и магний включены во вторую лекарственную форму.
7. Комбинация по п. 6, отличающаяся тем, что в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, в лекарственной форме, содержащей витамин В6 и магний, содержится 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния.
8. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация представляет собой единую лекарственную форму, включающую феназепам, витамин В6 и магний в эффективных количествах.
9. Комбинация по п. 8, отличающаяся тем, что в упомянутой лекарственной форме содержится 0,1-10 мг феназепама, 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния.
10. Комбинация по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация дополнительно содержит глицин в эффективном количестве.
11. Комбинация по п. 10, отличающаяся тем, что в лекарственной форме, содержащей глицин, содержится 10-1000 мг глицина.
12. Комбинация по п. 10, отличающаяся тем, что глицин включен в отдельную лекарственную форму.
13. Комбинация по п. 12, отличающаяся тем, что лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой таблетку.
14. Комбинация по п. 13, отличающаяся тем, что лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой сублингвальную таблетку.
15. Комбинация по п. 12, отличающаяся тем, что комбинация, в которой феназепам, витамин В6, магний и глицин включены в четыре отдельные лекарственные формы.
16. Комбинация по любому из пп. 1-9, 11-15, в которой лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения .
17. Комбинация по любому из пп. 1-9, 11-15, отличающаяся тем, что упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg2+ с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.
18. Набор, обладающий анксиолитическим действием, для лечения невротических и психических расстройств, включающий лекарственную форму, содержащую феназепам, отличающийся тем, что упомянутый набор дополнительно содержит лекарственную форму, содержащую витамин В6 и магний, инструкцию по применению, и необязательно лекарственную форму, содержащую глицин,
причем феназепам, витамин В6, магний и глицин присутствуют в лекарственных формах в эффективных количествах.
19. Набор по п.18, отличающийся тем, что лекарственную форму, содержащую феназепам, принимают перед сном, а лекарственную форму, содержащую витамин В6 и магний, принимают во время еды.
20. Набор по п.18, отличающийся тем, что в лекарственной форме, содержащей феназепам, содержится 0,1-10 мг феназепама, а в лекарственной форме, содержащей витамин В6 и магний, содержится 0,1-600 мг витамина В6 и 10-1200 мг магния.
21. Набор по п.18, отличающийся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из жидких дисперсий, растворов, эмульсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток, капсул, препаратов регулируемого высвобождения, препаратов замедленного высвобождения, препаратов пролонгированного высвобождения, препаратов импульсного высвобождения и смешанных препаратов быстрого высвобождения и регулируемого высвобождения.
22. Набор по п.18, отличающийся тем, что лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой лекарственные формы для перорального введения.
23. Набор по п.18, отличающийся тем, что лекарственная форма, содержащая феназепам, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляют собой таблетки для перорального введения.
24. Набор по п.18, отличающийся тем, что лекарственная форма, содержащая феназепам, представляет собой таблетку для перорального введения, и лекарственная форма, содержащая витамин В6 и магний, представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочкой, для перорального введения.
25. Набор по любому из пп. 18-24, отличающийся тем, что упомянутый набор дополнительно включает лекарственную форму, содержащую глицин в эффективном количестве.
26. Набор по п.25, в котором в лекарственной форме, содержащей глицин, содержится 10-1000 мг глицина.
27. Набор по п.25, в котором лекарственная форма, содержащая глицин, представляет собой таблетку, предпочтительно, сублингвальную таблетку.
28. Набор по любому из пп. 18-24, 26-27, отличающийся тем, что упомянутый магний представляет собой фармацевтически приемлемую соль Mg с анионами фармацевтически приемлемых кислот, выбранных из группы, включающей гидрохлорид, сульфат, лактат, цитрат, пидолат, глицинат, аспартат, треонат и другие соли магния и аминокислот, и их гидратов, таких как магния сульфат гептагидрат, магния лактат дигидрат, либо комплексное соединение магния, хелат, оксид или гидроксид магния.
PCT/RU2018/000664 2017-10-26 2018-10-09 Комбинация и набор с анксиолитическим действием WO2019083409A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017137493A RU2703729C2 (ru) 2017-10-26 2017-10-26 Комбинация и набор с анксиолитическим действием
RU2017137493 2017-10-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019083409A1 true WO2019083409A1 (ru) 2019-05-02

Family

ID=66246582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2018/000664 WO2019083409A1 (ru) 2017-10-26 2018-10-09 Комбинация и набор с анксиолитическим действием

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2703729C2 (ru)
WO (1) WO2019083409A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2283102C1 (ru) * 2005-03-16 2006-09-10 ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения РФ" Способ премедикации в условиях амбулаторного стоматологического приема
RU2464013C1 (ru) * 2011-07-28 2012-10-20 Валентин Антонович Виноградов Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3197440A4 (en) * 2014-09-22 2018-04-18 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of anxiety disorders and autism spectrum disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2283102C1 (ru) * 2005-03-16 2006-09-10 ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения РФ" Способ премедикации в условиях амбулаторного стоматологического приема
RU2464013C1 (ru) * 2011-07-28 2012-10-20 Валентин Антонович Виноградов Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017137493A3 (ru) 2019-04-26
RU2703729C2 (ru) 2019-10-22
RU2017137493A (ru) 2019-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4351831A (en) Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline
AU2018304380A1 (en) S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same
US20220265685A1 (en) Methods and compositions for improving cognitive function
US6498247B2 (en) Alkali or alkaline earth metal of n-butyric acid for treatment of cognitive and emotional conditions
MXPA02005275A (es) Derivado de pirrolidinacetamida solo en combinacion para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
JP6196041B2 (ja) 大うつ病を有する患者において減量療法を提供する方法
US4636494A (en) Process and composition for treating disorders by administering amphetamine and choline
AU2002340971B2 (en) Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders
US7846913B2 (en) Compositions and methods to treat recurrent medical conditions
US20210113601A1 (en) Agent for preventing or improving decline in brain function
US6200607B1 (en) Pharmaceutical composition comprising at least tyrosine and an iron compound for treating parkinson&#39;s disease or depression
JP2014526551A (ja) 相応の作用を伴う調節活性を有している（ｒｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド化合物、医薬物質（変種）およびその適用、それらの組成物（変形）
RU2268725C2 (ru) Комбинация лекарственных препаратов, включающая миртазапин, для лечения депрессии и связанных расстройств
US4346085A (en) Process and composition for treating disorders by administering amphetamine and choline
US4346084A (en) Process and composition for treating disorders by administering lithium and choline
CA1114295A (en) Process and composition for treating disorders by administering choline or a compound that dissociates to choline
JPH0699310B2 (ja) アセトアルデヒド解毒剤
RU2703729C2 (ru) Комбинация и набор с анксиолитическим действием
US4430330A (en) Process and composition for treating disorders by administering a phenothiazine and choline
EP3096790B1 (en) Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US4456598A (en) Process and composition for treating disorders by administering a butyrophenone and a choline
MXPA06011969A (es) Combinacion terapeutica para tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
JPH04342528A (ja) アルコール代謝およびアセトアルデヒド代謝促進剤
EA020800B1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний
JP2002541224A (ja) うつ病の治療のためのｇａｂａ類縁体と三環系化合物の組合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18870234

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18870234

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1