CZ301583B6

CZ301583B6 - Lécivo obsahující rosuvastatin pro lécení heterozygótní familiární hypercholesterolémie

Info

Publication number: CZ301583B6
Application number: CZ20031406A
Authority: CZ
Inventors: Raza@Ali; Gerard Hutchinson@Howard
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-16
Publication date: 2010-04-21
Also published as: US6858618B2; KR100815042B1; AU1416502A; WO2002041895A1; ATE394103T1; CA2429263A1; RU2294744C2; BG107811A; NO326245B1; HUP0301380A3; CA2429263C; ZA200303636B; HUP0301380A2; CN1268339C; EE05507B1; DE60133921D1; CN1630520A; IS6819A; DK1339409T3; PT1339409E

Abstract

Predmetem rešení je použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceutické soli k príprave léciva pro použití pri lécení pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholesterolémií.

Description

Léčivo obsahující rosuvastatín pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového použití slatinových léčiv pro léčení těžké heterozygótní familiární hypercholesterolémie (HeFH), zejména u pacientu se základní hladinou LDL-C > 220 mg/dl.

io

Dosavadní stav techniky

Nyní existuje rozsáhlá skupina důkazů získaných z klinických studí, které ukazují, že farmakologická činidla (zejména statiny), která snižují hladiny cholesterolu lipoproteinů s nízkou denzitou is (LDLC), snižují také riziko chronického srdečního onemocnění (CHD) (Lipid Research Clinics

Program 1984, Gould a kol. 1998). Doposavad publikované studie podporují představu, že by snižování hladin LDL-C mělo být základním cílem terapie alterující lipidy (Ansell a kol.), a že snížení koronárního rizika, ke kterému dochází během léčení statiny, je přímo spojeno s těmito LDL-C snižujícími účinky léčiva (Gould a kol. 1998, Pedersen a kol. 1998).

Primární hyperlipidémie je termín používaný k popsání vady lipoproteinového metabolismu.

Postiženými lipoproteiny jsou obvykle DLD-C, které transportují převážně cholesterol, a VLDLC, které transportují převážně TG. Většina pacientů s hyperlipidémii vykazuje vadu v LDL metabolismu vyznačující se zvýšenými hladinami cholesterolu. LDL-C, s či bez zvýšených hladin triglyceridů; tito pacienti se označují jako hypercholesterolémičtí (Fredricksonův typ 11). Familiární hypercholesterolémie (FH) je způsobena libovolnou z mnoha geneticky podmíněných vad LDL receptoru, kletý je důležitý pro vstup cholesterolu do buněk. Tento stav se vyznačuje sníženým počtem funkčních LDL receptorů, a je proto doprovázen se zvýšení sérovými hladinami LDL-C kvůli zvýšení LDL. V heterozygótní formě (HeFH) se jedná o jedno z nejběžnějších genetických onemocnění, s Četností přibližně 1 ku 500 ve Spojeném království (UK), Spojených státech (US) a Japonsku (Myant 1981, Matubi a kol. 1979).

Je známo, že jsou LDL a VLDL aterogenní, a proto je u pacientů s hypercholesterolémií zvýšené riziko objevení aterosklerózy, chorobného procesu, jehož výsledkem je široké spektrum klinic35 kých projevů zahrnujících koronární srdeční onemocnění (CHD), cerebrovaskulární onemocnění (CVD) a periferní vaskulámí onemocnění (PVD). U pacientů s HeFH může ke klinickým projevům srdečního onemocnění dojíž již u středních dvacátníků. Mnoho pacientů s hypercholesterolémií následkem toho každý rok umírá a mnoho jich vykazuje sníženou kvalitu života; toto nevyhnutelně klade velmi závažně požadavky na prostředky zdravotní péče.

Jedním z důležitých cílů léčby je u těchto pacientů snížení krevních hladin cholesterolu, protože toto může omezit progresi onemocnění a dokonce vyvolat regresi (Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of high Blood Cholesterol in Adults 1993).

Uvádění % pacientů, jejíchž hladiny byty upraveny na cílové hladiny LDL-C podle relevantních směrnic (NCEP, EAS), je použitelný způsobem vyjádření účinnosti činidel regulujících lipidy a stává se v literatuře stále běžnějším. Směrnice National Cholesterol Education Program (NCEP) a European Atheroscierosis Society (EAS) jsou dobře známy a byly mezinárodně přijaty.

Dostupné terapie k léčení HeFH zahrnují pryskyřice, jakoje cholestyramin a colestipol. Pryskyřice snižuji hladiny LDL-C sekvestrováním žlučových kyselin (nezbytných pro absorpci lipidů v potravě) ze střeva a prevencí jejich reabsorpce; jejich použití je však omezováno jejich nechutností a slabou pacientovou podporou. Fibráty, jako je fenofibrát a gemfíbrozil, mají na LDL-C komplexní mechanismus účinku a zdá se, že jsou účinnější při snižování krevních hladin TG než hladin cholesterolu; tato léčiva jsou proto u pacientů s HeFH (kteří obvykle nemají významně

-1 CZ 301583 B6 zvýšené hladiny triglyceriů) méně použitelná. Předpokládá se, že fibrátová léčiva působí prostřednictvím peroxizomálního proliferačního aktivátorového receptoru-ot (PPAR-α) a ovlivňují genovou aktivitu hmota genů zúčastněných na atheromu. Pacienti užívají fibrátová léčiva vykazují zlepšeno distribuci LDL subfrakce (snížené VLDL a zvýšené HDL), snížené LDL a snížené triglyceridové hladiny a možné výhody pomocí zlepšení inzulínové senzitivity. Mezi příklady fibrátových léčiv patří bezofibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfibrozol. Kyselina nikotinová a její deriváty vykazují určité prospěšné účinky, jsou však omezeny vedlejšími účinky zprostředkované prostaglandiny, jako je červenání a závratě.

io Zlom v léčení hypercholesterolémie přišel v podobě činidel známých jako statiny. Tato léčiva, která zahrnují atorvastatin, provastatin a símvastatin, snižují hladiny LDL-C inhibici 3-hydroxy3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, enzymu účastnícího se rychlost omezujícího stupně biosyntézy cholesterolu vjátrech. Předpokládá se, že částečná inhibice jatemího metabolismu cholesterolu vede ke zvýšení počtu buněčných receptorů pro LDL-C, vedoucímu ke zvýšenému odstraňování LDL-C z cirkulace.

Navzdory prospěšným účinkům statinové terapie je při použití statinů u pacientů trpících HeFH dosaženo nižších než optimálních výsledků. Obvykle se většina pacientů trpících HeFH léčí, za účelem snížení pacientových hladin LDL-C do přijatelného rozmezí limitů podle směrnic, ales20 poň statinem a fibrátem nebo statinem a sekvestrantem žlučových kyselin, nebo eventuálně, v rámci agresivního přístupu, všemi těmito léčivy. S užíváním statinu v kombinanci s gemfibrozilem a niacinem jsou spojeny myopatie a rhabdomyolýza (HMG CoA reductase inhibitors, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22 až 28), neboť jsou všechny substráty pro ρ450 3A4 a může dojít ke klinicky významným interakcím léčiv.

Proto v současné době neexistuje léčba jediným léčivem, kterou by bylo možno samu o sobě použít, a pomocí níž by bylo možno u významného počtu pacientů trpících HeFH dosáhnout cílových hladin ke směrnici NCEP nebo EAS.

-2CZ 301583 B6

Rizikové kategorie a cílové hladiny LDL-C ve směrnicích NCEP a EAS

Směrnice a riziková kategorie	Definice rizika	Cílová LDL-C	hladina
NCEP
Nízké riziko	Bez CHD či PVD a < 1	< 4,14	mmol/1
	rizikový faktor	(< 160	mg/dl)
Střední riziko	Bez CHD či PVD a > 2	< 3,36	mmol/1
	rizikový faktor	(< 130	mg/dl)
Vysoké riziko	Klinicky zřejmé CHD, PVD	< 2,59	mmol/1
	nebo diabetes	{< 100	mg/dl)
EAS
Vysoké riziko	CHD, diabetes nebo	< 3,00	mmol/1
	předčasné CHD či PVD v rodinné anamnéze; nebo určeni na základě logistického regresního modelu	(< 116	mg/dl)
Jiné riziko	□rčení na základě	< 3,00	mmol/1
	logistického regresního modelu	(< 116	mg/dl)

Podstata vynálezu

Zjistilo se, že kyselina (E)-7-[4^4-fluorfeny l)-6-isopropyl-2-[methyl(methy Isu Ifony l)am ino]pyrimÍdin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceutická sůl (dále zvané to jako ZD4522), např. vápenatá sůl, kterou ukazuje obr. 1, je při léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie, zejména těžké heterozygótní familiární hypercholesterolemie (HeFH), obzvláště vhodná.

Byla provedena zkouška studie III navržená ke stanovení účinnosti ZD4522 u pacientů s HeFH. is Jako primární výstup byla porovnávána dávková odezva ZD4522 s atorvastatinem za použití procentuální změny od základní hladiny LDL-C.Byly použity dávky ZD4522 až 80 mg denně.

Atorvastatin byl v této studii zvolen za srovnávací statin, protože vykazuje nej lepší účinky snižující LDL-C ze statinů, které jsou v současné době na trhu.

Při léčení pomocí ZDS4522 samotným se přivede vyšší procento pacientů s heterozygótní familiární hypercholesterolémií v souladu se směrnicemi NCEP či EAS než při léčení libovolnou jinou terapií, zejména u pacientů s vysokým rizikem.

ZD4522 je statin, který vykazuje silnou irt vitro a in vivo inhibici HmG-CoA reduktázy. Dřívější klinické studie ukázaly, že má ZD4522 prospěšné účinky na lipidový profil, snížením hladin LDL-C, celkového cholesterolu (TC) a TG. Dále se ukázalo, že ZD4522 zvyšuje hladiny cholesterolu lípoproteinu s vysokou denzitou (HDL-C).

-3CZ 301583 B6

Použitím termínu heterozygótní familiární hypercholesterolémie se míní, pacienti, u kterých byl tento stav diagnostikován, jako jsou pacienti, u nichž byl stanoven genotyp udávající HeFH. Konkrétními HeFH pacienty, kteří mají ze ZD4522 užitek, jsou pacienti trpící těžkou HeFH. Použitím termínu „těžká HeFH“ se míní pacienti, kteří jsou pacienty spadajícími do vysoce rizi5 kové kategorie, jakje definováno směrnicemi NCEP (jak je uvedeno v JAMA 1993; 269; 301523, kteréžto směrnice a tabulky jsou zde zahrnuty zmínkou), jako jsou pacienti jejichž cílové hladiny LDL-C jsou nižší než rovné, tj. < 100 mg/dl.

Za účelem jakosti jsou pacienti trpící homozygótní familiární hypercholesterolémií z rámce tohot o to vynálezu vyloučeni.

Proto předkládaný vynález umožňuje v prvé řadě léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie u pacienta trpícího heterozygótní familiární hypercholkesterolémií pomocí podávání ZD4522 pacientovi.

ZD4522 je v evropské patentové přihlášce, publikační č. 0521471 a v Biorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437 až 444, popsán jako inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktázy (HMG-CoA reduktázy). V7hodně se používá vápenatá sůl, kterou ukazuje obr. 1. Výhodně se ZD4522 používá v dávce 5 až 80 mg denně, zejména 40 až 80 mg denně.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze podávat standardním způsobem, například pomocí orálního nebo parenterálního podávání, za použití běžných systémových dávkovačích forem, jako jsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze, emulze, sterilní injektovatelné vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze. Tyto dávkovači formy mohou zahrnovat nezbytný nosný materiál, pomocnou látku, Íubrikant, pufr, nadouvadlo, antioxidant, dispergační činidlo nebo podobně. Výhodné jsou zejména kompozice pro orální podávání, popsané například v mezinárodní patentové přihlášce, publikační WO 01/54668.

Dávka ZD4522, kterou lze podávat v souladu s předkládaným vynálezem, závisí na určitých faktorech, například věku, hmotnosti a závažnosti léčeného stavu, a rovněž tak cestě podávání, dávkovači formě a režimu a požadovaném výsledku. Při léčení těžké heterozygótní familiární hypercholesterolémie je žádoucí maximální účinek ve smyslu snížení lipidů, a proto se doporučuje maximální dávka nejméně 40 mg denně, výhodně 80 mg denně.

Přípravek jednotkové dávky, jako je tableta nebo kapsle, bude obsahovat například od 1 mg do 100 mg ZD4522. Výhodně bude přípravek jednotkové dávky obsahovat 5 až 80 mg ZD4522.

Klinický protokol testující účinnost ZD4522 u heterozygótní familiární hypercholesterolémie a výsledky jsou uvedeny níže.

Dvacetičtyřtýdenní, randomizovaná, dvojitě slepá, vícecentrální, mnohonárodní studie ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti ZD4522 a atorvastatinu pri léčení pacientů s heterozygótní familiární hypercholesterolémií

Primární cílem bylo porovnání účinnosti ZD4522 (titrovaný na 80 mg) s účinností atorvastatinu (titrovaný na 80 mg) s ohledem na snížení hladin cholesterolu lipoproteinu s nízkou denzitou (LDL-C) u pacientů s heterozygótní familiární hypercholesterolémií (HeFH) po 18 týdnech léčby.

Sekundárními cíly bylo srovnání účinnosti ZD4522 s účinností atorvastatinu s ohledem na následující: snížení hladin LDL-C po 2, 6 a 12 týdnech léčby; modifikaci dalších lipidů a lipoproteinových frakcí po 2, 6, 12 a 18 týdnech léčby; snížení hladiny LDL-C na úroveň rozmezí relevantních národních a mezinárodní směrnic po 6, 12 a 18 týdnech léčby; modifikaci zánětlivého markéru C-reaktivního proteinu (CRP) po 18 týdnech léčby. Dalším sekundárním cílem bylo stanovení bezpečnosti ZD4522.

-4CZ 301583 B6

METODY

Provedení: Dvacetičtyřtýdenní, randomizovaná, dvojitě slepá, dvouskupinová, paralelně skupi5 nová, vícentrální, mnohonárodní studie se zesílenou titrací. Po šestitýdenním zaváděcím dietním období byli pacienti náhodně vybráni buď pro léčbu 20 mg ZD4522 nebo 20 mg atorvastatinu po dobu 6 týdnů. Následně po tomto počátečním léčebném období byli všichni pacienti s hladinou LDL-C > 1,3 mmol/1 (50 mg/dl) podrobeni zesílené titrací v šestitýdenních intervalech následovně: z 20 na 40 na 80 mg ZD4522, a z 20 na 40 na 80 mg atorvastatinu. Maximální titrovaná io dávka libovolné terapie po 18 týdnech činila 80 mg.

Populace: Celkem bylo pro dosažení 80% síly detekce a 6% diference mezi skupinami v procentuální změně od základních hladin LDL-C potřeba 265 (200 vZD4522 skupině, 65 v atorvastatinové skupině) randomizovaných a hodnocených pacientů s prokázanou heterozygót15 ní FH, procházejících z přibližně 1240 získaných pacientů.

Klíčová kritéria pro zařazení: Muži či ženy ve věku > 18 let s heterozygótní FH; přerušení všech cholesterol snižujících léčiv a dietních doplňků; hladiny LDL-C na lačno mezi 5,69 a < 12,93 mmol/1 (220 a < 500 mg/dl); hladiny triglyceridů (TG) na lačno < 4,52 mmol/I (400 mg/dl);

skóre Eating Pattem Assessment Tool (EPAT) < 28 k prokázání dodržení diety.

Klíčová kritéria pro vyřazení: Rozlišná doprovodná onemocnění, zahrnující aktivní jatemí onemocnění nebo jatemí dysfunkci (definované koncentrací alaninaminotransferázy [ALT], aspertátaminotransferázy [AST] nebo bilirubinu > l,5x horní limit normálu [ULN]), aktivní arteriální onemocnění, anamnézu malignity (kromě bazálního nebo skvamózního karcinomu kůže), nekontrolovanou hypertenzi a nekontrolovanou hypotyreózu; sérová koncentrace kreatinkinázy (CK) > 3x ULN užívání doprovodné terapie o níž je známo, že ovlivňuje lipidový profil nebo představuje potenciální vliv na bezpečnost (například prostřednictvím interakce léčiv).

Dávkování: Pacienti užívali orální dávky studované terapie jednou denně, přibližně 3 hodiny po večerním jídle. Dávka terapie byly následující. 20,4é a 80 ZD4522, 20,40 a 80 mg atorvastatinu. Pacientům byly jejich dávky postupně zvyšovány v šestitýdenních intervalech, pokud to bylo vhodné.

Klíčová hodnocení:

Účinnost: Celkový cholesterol (TC), cholesterol lipoproteinu s vysokou denzitou (HDL-C), TG a LDL-C na lačno byly hodnoceny v týdnech 0, 2, 6, 12 a 18; apolípoprotein B (ApoB) a apolipoprotein A-I (ApoA-I) na lačno byly hodnoceny v týdnech 0 a 18; C-reaktivní protein (CRP) byl hodnocen v týdnech 0 a 18. Dodržování diety bylo stanoveno a hodnoceno po celou dobu studie.

Primárním výstupem byla procentuální změna hladin LDL-C od základních hladin po týden 18. Byla analyzována pomocí analýzy rozptylů (ANOVA) posledně provedených pozorování (LOCF) z populace určené k léčení („intention-to-treat“; ITT); počáteční ANOVA model zahrnuje faktory pro léčení, centrum a interakci centrum-léčení. Další analýzy využívají data z ITT a PP (podle protokolů; „per-protocol“) populací byly použity pro potvrzení robustnosti hlavní ITT analýzy.

Procentuální změny od základny u dalších lipidů a lipoproteinu byly sekundárními výstupy studie a byly analyzovány pomocí ANOVA. Další sekundární výstupy, tj. procento pacientů v ITT populaci, u kterých bylo dosaženo cílů pro hladiny LDL-C specifikovaných National Cholesterol Education Program (NCEP) nebo European Atherosclerosis Society (EAS) a procentuální změna zánětlivého markéru CRP od základny, byly pouze shromažďovány.

-5CZ 301583 B6

Podskupin ové a výzkumné analýzy byly provedeny na LDL-C a HDL-C datech založených na předem definovaných demografických skupinách.

Bezpečnost: Standardní hodnocení bezpečnosti zahrnovala hlášení nepříznivých jevů, klinická laboratorní data (jaterní biochemie, CK, renální biochemie, hematologie, rozbor moči), známky života, elektrokardiogramy (EKG) a fyzikální vyšetření.

VÝSLEDKY io Demografie:Celkem bylo získáno 999 pacientů z 58 center, z nichž bylo 623 pacientů z 57 center (jeden pacient z centra 0254 nebyl randomizován) vhodných pro randomizaci po zaváděcím dietním období. Celkem 435 pacientům byl podáván ZD4522 20/40/80 mg a 187 pacientům byl podáván atorvastatin 20/40/80 mg; jeden pacient, který byl náhodně vybrán do léčebné supiny ZD4522 20/40/80 mg neužíval testovanou medikact a byl vyloučen jak z ITT populace, tak is z populace pro hodnocení bezpečnosti. Ačkoliv byl počet získaných pacientů nižší než plánovaný počet činící 1240, činil počet filtrovaných selhání/vyřazení během zaváděcího dietního období přibližně polovinu předpokládané míry selhání ve výši 60 %. Protože všem získaným pacientům, kteří splnili randomizaČní kritéria, byla dána příležitost dokončit studii, bylo tak do obou skupin získáno navíc přibližně 100 pacientů do každé. Demografické charakteristiky byly obecně mezi léčebnými skupinami dobře vyváženy. Většinou pacientů byli běloši mezi 18 a 65 lety věku, s indexem tělesné hmoty (Body Mass Index, BMÍ) ve výši 27,13 kg/m². během zaváděcího dietního období došlo k 376 filtrovaným selháním/vyřazením, z nichž byla většina (88 %) filtrovaných selhání definovaných jako selhání ve vyhovění zařízení/vyřízení. Za 623 pacientů náhodně vybraných k léčení bylo vyřízeno 34; nejobvyklejším důvodem pro vyřazení byly nepříznivé jevy (71 % pacientů vyřazených během randomizačního období). V populaci pro hodnocení bezpečnosti bylo 622 pacientů a stejných 622 pacientů bylo zahrnuto v ITT populaci; 514 pacientů bylo v PP populaci. Celkem 589 pacientů úspěšně dokončilo studii.

-6CZ 301583 B6

Účinnost: Přehled klíčových ukazatelů účinnosti je uveden v tabulce I.

Tabulka I

Přehled klíčových ukazatelů účinnosti (LOCF na ITT populaci)

Výstup účinnosti	2D4522 20/40/80 mg^a	Atorvastatin 20/40/80 mg'
Lsmean procentuální základny do týdne 18	změny lipidů a lip i do vých poměrů od
LDL-C	-57,88“	-50,41^b
TC	-46, 35“	-42,13^b
HDL-C	12,36“	2,91^b
TG	-27,82’	-31,60ⁿ³
LDL-C/HDL-C	-61,69“	-51,16^b
TC/HDL-C	-51,44“	-43,17^b
Non-HDL-C/HDL-C	-59,40“	-49, 86^b
ApoB	-50,21“	-44,44^b
ApoA-I	5,86“	-2,33^b
ApoB/ApoA-I	-52,03“	-42,46^b

Procento pacientů, u kterých bylo v týdnu 18 dosaženo cílů NCEP či EAS pro hladiny LDL-C

NCEP, celkem	60,5	46,0
NCEP, vysoké riziko	23,9	3,2
EAS, celkem	47,4	24,1
EAS, vysoké riziko	47,5	24,2

Procentuální změna zánětlivého markéru od základny do týdne 18 (pozorovaná data)

CRP_25,21_31,28 ^a Ačkoliv bylo rozvrženo, že zesílené titrace budou probíhat v šestitýdenních intervalech, byl io jakýkoliv pacient, jehož poslední zaznamenané hladiny LDLO-C činily < 1,3 mmol/l (50 mg/dl), ponechán na jeho současné dávce testované medikace a nepokračoval s následujícím rozvrženým dávkové-titračním stupněm. ^b p< 0,001 ^ns nesignifikantní oproti atorvastatinu 20/40/80 mg (p=0,052) Statistická analýza nebyla provedena pro cíle NCEP a EAS. Ismean = střední hodnoty nejmenších čtverců

Pri primární analýze účinnosti (LOCF data z ITT) vedl ZD4522 20/40/80 mg po 18 týdnech k významně (p < 0,001) vyššímu % snížení hladin LDL-C než atorvastatin 20/40/80 mg. Rozdíl mezi terapiemi činil > 6 %, rozdíl, na němž byla studie založena, a byl proto považován za kli20 nicky relevantní (střední hodnota % snížení LDL-C činila 57,88 % ve skupině ZD4522 20/40/80 mg a 50,41 % ve skupině atorvastatin 20/40/80 mg). ZD4522 vedl k významně (p < 0,001) a klinicky vyššímu % snížení LDL-C v týdnu 2, 6 a 12. ZD4522 20/40/80 mg také vedl ve všech Časových bodech (pozorovaná data pro týden 2, 6 a 12; pozorovaná a LOCF pro týden 18) k významně (p < 0,001) vyššímu % snížení TC a významně (p < 0,003) vyššímu % zvýšení

HDL^C než atorvastatin 20/40/80 mg, snižují hladiny TG ve všech časových bodech, avšak % snížení byla podobná u obou léčebných skupin a rozdíly nebyly významně odlišné (p < 0,050 v týdnech 2, 6, a 12 pro pozorovaná data a týdnu 18 pro LOCF). ZD4522 20/40/80 mg vedl

-7CZ 301583 B6 k významně (p < 0,001) vyšším snížením ApoB a zvýšením ApoA-I než atorvastatin 20/40/80 mg v týdnu 18 (LOCF). Dále ZD4522 20/40/80 mg vedl ve všech časových bodech k významně (p < 0,001) vyšším snížením poměrů LDL-C/HD1-C, TC/HDL-C a non-HDL-C/HDL-C.

Stejné nálezy byly zjištěny u poměrů ApoB/ApoA-I v týdnu 18 (LOCF). U vyššího procenta pacientů ve skupině ZD4522 20/40/80 mg bylo dosaženo cílových hladin NCEP a EAS než ve skupině atorvastatin 20/40/80 mg, s největším rozdílem mezi léčeními pozorovanými pro vysoce rizikovou skupinu dle NCEp. Analýza % změny CRP neukázala zjevné rozdíly související s léčením; data však byla extrémně variabilní. Výsledky z PP populace tyto výsledky obecně podporují. Výzkumné a podskupinové analýzy % snížení LDL-C od základny ukázaly významné io účinky pro následující proměnné: věk, základní HDL-C a základní TG. Účinek léčení byl též významnou proměnnou pro základní TG.

SOUHRNNÉ ZÁVĚRY

ZD4522 byl významně účinnější než atorvastatin ve smyslu zlepšení aterogenního lipidového profilu (LDL-C, HDL-C a TC); ZD4522 byl oproti atorvastatinu klinicky lepší také s ohledem na účinek na hladiny LDL-C, lipidu prvořadého zájmu. ZD4522 vedl u více pacientů k dosažení směrnicových cílů pro LDL-C než atorvastatin, zejména u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění. ZD4522 vykazoval uspokojivý bezpečnostní profil, který byl srovna20 telný s atorvastatinem.

Primární výstup

Hlavní analýzy účinnosti byly založeny na ITT (LOCF v týdnu 18); analýzy PP a pozorovaných dat v týdnu 18 podporují použití ITT LOCF analýz.

• ZD4522 snižoval v týdnu 18 LDL-C statisticky a klinicky významnější než atorvastatin. Sekundární výstupy • ZD4522 snižoval v týdnech 2, 6 a 12 LDL-C statisticky a klinicky významněji než atorvas30 tatin.

• ZD4522 snižoval v týdnech 2, 6,12 a 18 TC statisticky významněji než atorvastatin.

• ZD4522 zvyšoval v týdnech 2,6, 12 a 18 HDL-C statisticky významněji než atorvastatin.

• ZD4522 a atorvastatin vykazovaly ve všech Časových bodech podobnou účinnost ve smyslu snížení TG.

· ZD4522 snižoval v týdnu 18 ApoB a zvyšoval ApoA-I statisticky významněji než atorvastatin.

• ZD4522 snižoval všechny čtyři poměry statisticky významněji než atorvastatin ve všech hodnocených časových bodech (LDL-C/HDL-C, non-LDL-C/HDL-C v týdnech 6, 12 a 18 a ApoB/ApoA-I v týdnu 18).

· ZD4522 vedl ve všech časových bodech k úpravě hladin na úroveň cílů směrnic NCEP a

EAS pro LDL-C u větší části pacientů než atorvastatin. Toto bylo patrné zejména u vysoce rizikové kategorie pacientů a příznačnější s pokračujícím léčením, • Data CRP byla vysoce variabilní a nebyly zde zřejmé rozdíly související s léčbou, • Celková incidence AE byla ve dvou léčebných skupinách (zahrnující AE související s léčbou, AE vedoucí k vyřazení a SAE) podobná (61,8 % a 65,8 % pro ZD4522, respektive atorvastatin). Celkově zde nebyly patrny trendy související s léčbou a nebyly zde patrny trendy směrem ke zvyšující se incidenci se zvyšující se dávkou.

• Nebyla pozorována klinicky významná zvýšení (> lOxULN) CK u jakékoliv z terapií. Incidence klinicky významných zvýšení ALT (> 3xULN) činila 2,3 % (10 pacientů) u skupiny

ZD4522 a 1,1 % (2 pacienti) v atorvastatinové skupině. Počty pacientů byly příliš nízké pro umožnění komparativních závěrů.

-8CZ 301583 Bó • Data o vyšetření známek života, EKG a oftalmologických vyšetření neukázala zjevné rozdíly mezi léčebnými skupinami.

ZKRATKY A KONVENCE 5 ZKRATKY

Zkratka

Definice

ALP

ALT

ANOVA

ApoB

ApoA-1

AST

BMI

CHD

EAS

FH

HDL HDL-C HMG-CoA ITT LDL

LDL-C LOCF NCEP PP PVD

TC TG ULN VLDL

ODKAZY

Alkalická fosfatáza

Alaninaminotransferáza (též známá jako SPGT, sérová glutamát-pyruvát transamináza)

Analýza rozptylu Apolipoprotein B Apolipoprotein A-I

Aspartátaminotransferáza (též známá jako SGOT, sérová oxal acetát-pyruvát transamináza)

Index tělesné hmoty (Body Mass Index)

Koronární srdeční onemocnění European Atherosclerosis Society Familiární hypercholesterolémie Lipoprotein s vysokou denzitou Cholesterol lipoproteinu s vysokou denzitou 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A Určená k léčení (intention-to-treat)

Lipoprotein s nízkou denzitou Cholesterol lipoproteinu s nízkou denzitou Posledně provedené pozorování National Cholesterol Education Program Podle protokolu (per protocol)

Periferní vaskulámí onemocnění Celkový cholesterol Triglycerid

Horní limit normálu

Lipoprotein s velmi nízkou denzitou

Ansall B.J., Watwon K.E., Fogelman A.M., An evidence-based assessmet of the NCEP Adult Treatment Panel II Guidelines, JAMA 1999; 282: 2051-7

Frick Μ. H., Elo O., Haapa K., Heinonen O. P,, Heinsalmi P,, Helo P. a kol., Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1237—45.

Gotto A. M., Triglycereide as a risk factor for coronary artery Disease. Am. J. Cardiol. 1998; 82: 22Q-25Q.

Gould A. L., Rossouw J. E., Santanello N. C., Heyse J. F., Furberg C. D,, Cholesterol reduction yields clinical benefit Impact of statin trials., Circulation 1998; 97: 946-52.

MabuchiTatami R., Veda K,, Veda R., Haba T. a kol., Sérum lipid and lipoprotein levels in Japanese subjects with familial hypercholesterolaemia, Atherosclerosis 1979; 32: 435-444.

-9CZ 301583 Bó

Myant N. B., Disorders of cholesterol metabolism: the hyperlipoproteinaemias, v: The biology of cholesterol and related steroids, London: Heinemann Medical, 1981: 689-772.

Pedersen T.R., Olson A. G., Faergeman O., Kjekshus, J., Wddel FL, Berg K. a kol., Lipoprotein 5 Changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Circulation 1998; 97: 1453-60.

Rubins Η. B., Robins S.J., Collins D., Fye C. L., Anderson J. W., Elám Μ. B. a kol., Gemfíbrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density io lipoprotein cholesterol, N. Engl. J. Med. 1999; 341: 410-8.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Kapsle mg

ZD4522 5,0

Laktóza 42,5

Kukuřičný škrob 20,0

Mikrokrystalická celulóza 32,0

Pregelatinízovaný škrob 3,3

Hydrotalcit 1,1

Stearát hořečnatý 1,1

Kapsle obsahující 1, 2, 5 nebo 10 mg ZD4522 lze získat podobně za použití více Či méně laktózy, jak je vhodné, k dosažení hmotnosti náplně ve výši 105 mg.

Příklad 2

Tableta mg

ZD4522 10

Povidon 10

Mannitol 187,6

Mikrokrystalická celulóza 188,0

Tribazický fosforečnan vápenatý 80,0

Škrobový glykolát sodný 12,0

Butylovaný hydroxytoluen 0,2

Stearát hořečnatý 6,0

Příklad 3

ZD4522 20

Povidon 3,73

Mannitol 69,41

Mikrokrystalická celulóza 70,21

Tribazický fosforečnan vápenatý 29,88

Škrobový glykolát sodný 4,48

Butylovaný hydroxytoluen 0,05

Stearát hořečnatý 2,0

Tablety obsahující 40 mg ZD4522 lze získat zdvojnásobením množství uvedených v příkladu 3.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-
2-[methyl(methylsulfonyl)amÍno]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5~dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie.

io 2. Použití podle nároku 1, při němž je heterozygótní familiární hypercholesterolémii těžká heterozygotní familiární hypercholesterolémie.
3. Použití podle nároku 1, při němž je heterozygótní familiární hypercholesterolémie doprovázena jedním nebo více z následujících stavů: koronární srdeční onemocnění, periferní vaskulámí

15 onemocnění a diabetes.
4. Použití podle libovolného z nároků 1 až 3, při němž se použije vápenatá sůl kyseliny (E)-7[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyk2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-“5-yl] (3R,5S)-3,5d ihydroxyhept-6-enové.
5. Použití podle nároku 4, při němž se použije 20 až 40 mg kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)
6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amíno]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-óenové v podobě vápenaté soli jednou denně.

25 6. Použití podle nároku 4, při němž se použije 40 až 80 mg kyseliny (E}-7-[4-<4-fluorfenyl)6-Ísopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amíno]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-benové v podobě vápenaté soli jednou denně,
7. Použití podle nároku 4, při němž se použije 80 mg kyseliny (E)-7-[4-(4-fIuorfenyl)-630 isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-óenové v podobě vápenaté soli jednou denně.