TWI238720B - Pharmaceutical composition for use in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia - Google Patents
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Description
1238720 A7 B7 五、發明説明(1 ) 本發明有關斯達汀(statin)藥物用以治療嚴重異質接合家族 性血膽固醇過多症(HeFH)及尤其治療基準線LDL-O220毫克 /dL之病患之新穎用途。 現有大量得自臨床實驗之證據證明降低低密度脂蛋白-膽 固醇LDL-C量之醫藥劑(尤其是斯達汀(statin))亦可降低慢性心 臟病疾病(CHD)危險性(脂質研究臨床計畫1984,Gould等人1998) 。综合,現今發表之實驗支持之理論為降低LDL-C量必須為 脂質改變療法之主要標的(Ansell等人I"9)及以斯達汀治療期 間發生之冠狀危險性與該等藥劑之LDL_C降低效果有直接關 聯(Gould等人 1998,Pedersen等人 1998) 〇 主要之血脂肪過多症一詞係用以描述脂蛋白代謝缺陷。 普遍受影響之脂蛋白為主要傳遞膽固醇之LDL-C,及主要傳 遞TG之VLDL-C。患血脂肪過多症之大部分個體對LDL代謝有 缺失,其特徵為升高之膽固醇LDL-C量,有或無升高之三酸 甘油酯量;此個體稱為血膽固醇過多症(Fredrickson II型)。家 族性血膽固醇過多症(FH)係由LDL受體中數種基因決定缺陷 任一者所引起,其對膽固醇進入細胞中具重要性。該病況特 徵為降低數量之官能LDL受體且因此與因LDL增加而升高之 血清LDL-Ό量有關。其異質接合態(HeFH)中,為最普遍遺傳疾 病之一,於英國(UK)、美國(US)及曰本之發生率為1/500 (Myant 1981,Mabuchi等人 1979)。 LDL及VLDL已知為致粥瘤性且因此患血膽固醇過多症之 個體有增加發展動脈硬化、導致擴大臨床病徵之疾病過程 之危險性,包含冠狀心臟疾病(CHD)、腦血管疾病(CVD)及末 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1238720 A7 _ _B7____ 五、發明説明(2 ) 梢血管疾病(PVD)。於HeFH個體中,心臟疾病之臨床病徵在 二十出頭歲早期發生。患有血膽固醇過多症之許多個體逐 年死亡且許多人壽命降低;無可避免地,對健康維護來源極 度需求。 該等個體治療之一重要標的為降低血膽固醇量,由於其 可降低疾病發生且甚至可謗發復發(成人高血膽固醇之偵測 、評估及治療專家名單1993)。 引用個體於LDL-C量之相關指標(NCEP,EAS)標的之%為表 現脂質調節劑效果之有用方法且於文獻中變得更老生常談 。國際膽固醇教育計畫(NCEP)及歐洲動脈硬化協會(EAS)指引 為悉知且為國際上認可者。 提供治療HeFH之療法包含樹脂如消膽胺及羅替普(colestipol) 。樹脂藉由自内臟捕捉膽汁酸(為飲食中脂質吸收必要者)及 避免其再吸收而降低LDL-C量;然而,其用途因難入口性及 不良之個體適應性而受到限制。纖維酯(fibrates)如分諾纖維 醋(fenofibrate)及堅非柏齊(gemfibrozil)對LDL-C具有複雜作用機 制且在降低血中TG量比降低膽固醇量更有用;該等藥物因 此對HeFH個體(典型上不具有明顯升高之三酸甘油酯量者)較 無用。纖_維酯藥物被認為係經由過氧化酶體增殖活化劑受 體-a (PPAR- α)作用且在數種涉及動脈粥瘤之基因影響基因 活化作用。病患對纖維酯藥物顯示改良之LDL次區分分布(降 低之VLDL及升高之HDL),降低之LDL及降低之今酸甘油酯及 經由改善胰島素敏感性而具有優點。纖維酯藥物實例包含 苯查纖維g旨(bezafibrate)、希普纖維酿(ciprofibrate)、分諾纖維酉旨 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1238720 A7 B7 .................... 丨丨_ I _ 111 1 " __ ——— ·_ι I _丨_ 五、發明説明(3 ) (fenofibrate)及堅#柏齊(gemflbroz〇0 °菸驗酸及其衍生物具有些 許效益,但受前列腺素調節副作用如面潮紅及暈眩所限制。 治療血膽固酵過多症之破天荒方法係源自稱為斯達汀之 藥劑。該等藥劑包含阿托瓦斯達汀(atorvastatin)、帕瓦斯達汀 (pravastatin)及希瓦斯達汀(simvastatin),其可藉抑制3_羥基各甲 基戊二醯基輔S每A(HMC^CoA)(該酶涉及肝臟中膽固醇生合成 之速率限制步驟)而降低LDL_C量。部分抑制肝膽固醇代謝認 為可導致LDL-C之細胞受體數量增加,引起LDL-C自循環中移 除增加。 不管比最適治療結果具有較低療效之斯達汀效益可藉於 患有HeFH之病患使用斯達汀而達成。典型上大部分患有 HeFH之病患以至少一種斯達汀及纖維酯或斯達汀與膽汁酸 依序或可能集中治療可嘗試降低病患LDL-C量至可接受之基 準線極限。肌病及橫肌紋溶解與組合攝取斯達汀及堅非柏齊 (gemfibrozil)及於驗素(niacin)(HMG CoA還原酶抑制劑,Hunninghake ,脂質學之現有評價(19921) 3,22-28)有關,因為其均為P450 3A4之基質且可能引起臨床有意義之藥物相互作用。 因此,目前並無單一藥物治療而可使明顯數量之患有 HeFH之病患在NCEP或EAS指引基準範圍内。 於NCEP及EAS指引基準内之危險分類及標的LDL-C量_ 指引基準及 危險定義 標的LDL-C量 危險分類_______
NCEP 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) -6 - 1238720 A7 B7 五、發明説明( 低危險性 無CHD或PVD且$ 1 <4.14毫莫耳/升 危險因子 (<160 毫克/dL) 中度危險性 無CHD或PVD且-2 <3.36毫莫耳/升 危險因子 (<130 毫克/dL) 高危險性 臨床事件CHD、PVD $2.59毫莫耳/升 AS 或糖尿病 ($100 毫克/dL) 高危險性 CHD、糖尿病或早熟CHD <3.00毫莫耳/升 或PVD家族史;或以邏輯 回歸模型鑑定 (<116 毫克/dL) 其他危險性 以邏輯回歸模型鑑定 <3.00毫莫耳/升 (<116 毫克/dL) 吾人已發現(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(T基磺醯 基)胺基]嘧啶·5-基](3R,5S)_3, 5-二羥基庚各烯酸或其醫藥可接 受性鹽(後文稱ZD4522)(其鈣鹽顯示於圖丨)在治療異質接合家 族性血膽固醇過多症,尤其治療嚴重異質接合家族性血膽 固醇過多症(HeFH)特別良好。 吾人已進行第ΙΠ期實驗設計成於HeFH個體中評估ZD4522之 效率。ZD4522之劑量反應使用LDL-C量基準線之變化百分比 作為主要終點與阿托瓦斯達汀進行比較。ZD4522每日劑量使 用達80毫克。選擇阿托瓦斯達汀作為此實驗之比較用斯達汀 ,因為其為目前上市斯達汀中具有最佳LDL-C降低活性者。 患有異質接合家族性血膽固醇過多症之病患僅以ZD4522治 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1238720 A7 _B7 五、發明説明(5 ) 療比以任何其他療法有更大百分比在NCEP或EAS基準線内, 尤其是高危險性病患。 ZD4522為經證明在體外及體内有強效HMG-CoA還原酶抑制 作用之斯達汀。早期臨床實驗顯示ZD4522對脂質輪廓具有有 利效果,可降低LDL-C、總膽固醇量(TC)及TG量。此外,ZD4522 顯示可升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)量。 異質接合家族性血膽固醇過多症一詞意指已診斷有此類 病況之病患,如其基因型已決定為HeFH指標者。ZD4522有效 之特定HeFH病患為患有嚴重HeFH者。“嚴重HeFH”意指高危 險分類病患,如以NCEP基準線定義者(JAMA 1993 ; 269: 3015-23 所列,其基準線及圖表併於本文供參考),如病患標的LDL-C 量降低者,如$ 100毫克/dL。 就闡釋目的而言,患有異質接合家族性血膽固醇過多症 之病患排除於本發明以外。 因此本文提出第一目的為一種於患有異質接合家族性血 膽固醇過多症之病患治療異質接合家族性血膽固醇過多症 之方法,包括對病患投與ZD4522。 ZD4522揭示於歐洲專利申請案第0521471號及生物有機及醫 藥化學(1997),5(2),437-444中作為3-羥基-3-甲基戊二醯基CoA 還原酶(HMG-CoA還原酶)之抑制劑。於圖1中說明較好使用鈣 鹽。較好ZD4522每日劑量使用5至80毫克,尤其每日使用40至 80毫克。 本發明之醫藥組合物可以標準方式投藥例如經口或非經 腸道投藥,使用習知全身性劑型如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑 -8- 浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)~^ 1238720 A7 B7 五、發明説明(6 ) 、水溶液或油溶液或懸浮液、乳液、殺菌可注射水溶液或懸 浮液。該等劑型將包含必要之載體物質、賦形劑、潤滑劑、 緩衝劑、填充劑、抗氧化劑、分散劑等。尤其,經口投藥之 組合物較佳,例如揭示於國際專利申請案第WO 01/54668號。 可依據本發明投藥之ZD4522劑量視數種因素例如年齡、重 量及治療病況嚴重性以及投藥路徑、劑型及攝取及所需結 果而定。治療嚴重異質接合家族性血膽固醇過多症中,期望 最大脂質降低效果且因此建議每天至少40毫克,較妤每天80 毫克。 單位劑量調配物如錠劑或膠囊通常含有例如1毫克至100毫 克ZD4522。較好單位劑量調配物含有5至80毫克ZD4522。 測試ZD4522於異質接合家族性血膽固醇過多症中效果之臨 床方法及結果列於下列。 24週隨機、雙盲、多中心、多國實驗以評估 ZD4522及阿托瓦斯達汀於治療患有異質接合家族性 血膽固醇過多症之個體之效率及安全性 標的 主要標的係比較ZD4522(力價至80毫克)與阿托瓦斯達汀(力 價至80毫克)於患有異質接合家族性血膽固醇過多症之個體 於治療18週後降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)量之效率。 第二標的係比較ZD4522與阿托瓦斯達汀有關下列之效率: 治療2、6及12週後降低LDL-C量;治療2、6、12及18週後修正 其他脂質及脂蛋白區份;治療6、12及18週後。降低LDL-C量 至相關國家及國際基準線内;治療18週後修正發炎標記子C- -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1238720 A7 B7 五、發明説明(7 ) 反應性蛋白質(CRP)。又第二標的係測定ZD4522之安全性。 方法 設計:24週隨機、雙盲、2-組、平行組、強制力價、多中心 、多國實驗。6週飲食宣導期間後,個體隨機以20毫克ZD4522 或以20毫克阿托瓦斯達汀治療6週。接著此最初治療期間, 所有LDL-C量> 1· 3毫莫耳/升(50毫克/dL)之個體在6週間隔如下 般強制施加力價·· 20至40至80毫克之ZD4522及20至40至80毫克 之阿托瓦斯達汀。18週後各治療最大力價劑量為80毫克。 族群:需要合計265位(ZD4522組200位,阿托瓦斯達汀組65 位)患有確認之異質接合FH之隨機且可評估個體(得自約1240 選取之個體)’而可有80%能力之偵測各組中LDL-C量自基準 線變化百分比之6%差異。 主要包含標準:年齡大於或等於18歲之患有異質接合FH 之男性或女性;中斷所有膽固醇降低劑及飲食補充;禁食之 0^-(:量介於5.69及<12.93毫莫耳/升(200及<500毫克/乩);禁食 之三酸甘油酯(TG)量$ 4· 52毫莫耳/升(400毫克/dL);進食圖形 評估工具(EPAT)分數$ 28以證明攝取順應性。 主要排除標準:各種共存疾病包含活化肝臟疾病或肝功 能障礙(由丙胺酸胺基轉移酶[ALT]、天冬胺酸胺基轉移酶 [AST]定義或膽紅素濃度-1.5 X正常[ULN]上限),活化動脈 疾病、惡質病病史(除非基底或鱗狀細胞癌瘤)、未控制之高 血壓及未控制之甲狀腺機能不足;血清肌酸激酶(CK)濃度> 3 X ULN ;已知影響脂質輪廓或提出潛在安全性問題(例如經由 藥物相互作用)之共存醫藥使用。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1238720 A7 B7___ 五、發明説明(8 ) 劑量··進行試驗治療之個體每天於晚餐後約3小時服用口 服劑量,治療劑量如下:ZD4522 20、40及80毫克’阿托瓦斯 達汀20、40及80毫克。若適宜個體在隨後方式中達6週間隔具 有其劑量力價。 主要分析: 效率··禁食之LDL-C、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)及TG在第〇、2、6、12及18週評估;禁食之去脂脂蛋白 (ΑροΒ)及去脂脂蛋白A-I(ApoA-I)在第0及18週評估;C-反應性蛋 白質(CRP)在第〇及18週評估。評價及評估經由試驗之攝取順 應性。 主要終點為自基準線改變至第18週之LDL-C量之百分比, 及使用變數分析(ANOVA)對最後觀察攜載成功(last observation carried forward,LOCF)自癒合至治療(intention-to-treat,ITT)族群分 析;最初ANOVA模型包含治療、中樞及治療中樞相互作用。 使用自ITT及過紀錄(per-protocol,PP)族群觀察之數據之額外分 析用以確認主要ITT分析之粗狀性。 其他脂質及脂蛋白自基準線之改變百分比為試驗之二次 終點且使用ANOVA分析。個體於達國際膽固醇教育計畫 (NCEP)或歐洲動脈硬化協會(EAS)所規定之LDL-C量標的之1丁丁 族群中其他二次終點百分比及僅概述發炎標記物CRP自基準 線之變化百分比。 對LDL-C及HDL-C數據進行次組群及外插分析,以預定義之 人口統計分組為準。 安全性:標準安全性評估包含不利事件報導、臨床實驗 -11 - ^紙張尺度「適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) " ---- 1238720 A7 B7 _ 五、發明説明(9 ) 數據(該生物化學、CK、腎生物化學、血液學、尿分析)、生 命訊號、心電圖(ECGs)及物理檢視。 結果 人口統計:自58個中心補充合計999個個體,及在攝取有 關期間後,其中自57個中心之623個個體(中心0254之一個體 並非隨機)為隨機適任。合計435個個體給予ZD4522 20/40/80毫 克及187個個體給予阿托瓦斯達汀20/40/80毫克;隨機分為 ZD4522 20/40/80毫克治療之一個體並未服用研究藥物且自ITT 及安全性族群中排除。雖然補充之個體數低於計畫數1240, 但在攝取有關期間篩選失敗/抽出之數約為預期失敗率60〇/〇 之一半。由於補充之符合隨機標準之所有個體有機會完成 試驗及兩治療組隨後藉各1〇〇個個體過度補充。人口統計特 徵一般在治療組中充分平衡。主要個體為年齡18至65歲間之 高加索人,平均體重指標(BMI)為27. 13公斤/m2。在攝取有關 期間有376個篩選失敗/抽出,其主要(88%)為篩選失敗,定義 為符合包含/排除之失敗。623個個體隨機成治療,34個抽出; 不利事件為抽出之最普遍理由(隨機期間71%個體抽出)。安 全性族群中有622個個體及相同622個個體包含ITT族群;PP族 群中有514個個體。合計589個個體成功地完成該試驗。 效率:主要效率發現概述於表I。 表I主要效率發現之概要(對ITT族群之L〇£F) ___ 效率終點 ZD4522 阿托瓦斯達汀 ___20/40/80毫克a 克a_ ____ _-12-________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1238720 A7 B7 五、發明説明(1〇 ) 脂質及脂質比例自基準線至第18週之變化百分比Lsmean LDL-C -57.88b -50.41b TC -46.35b -42.13b HDL-C 12.36b 2.91b TG -27.82ns -31.60ns LDL-C/HDL-C -61.69b -51.16b TC/HDL-C -51.44b -43.17b 非-HDL-C/HDL-C -59.40b -49.86b ΑροΒ -50.21b -44.44b ΑροΑ-Ι 5.86 b 2.33b ΑροΒ/ΑροΑ-Ι -52.03b -42.46b 在第18週達LDL-C量之NCEP或EAS標的之個 體百分比 NCEP ,全部 60.5 46.0 NCEP,高危險性 23.9 3.2 EAS,全部 47.4 24.1 EAS ^南危險性 47.5 24.2 於發炎標記物(所觀察之數據)基準線至第18週之變化百分比 25.21
CRP
C a雖然強制力價規劃在第ό週間隔内達成,但最近記錄ldi 量$ 3耄莫耳/升(5〇毫克/dL)之任何個體維持在其現有實驗 醫藥劑量且未進行次一規畫劑量力價步驟。 b p<0.001 ’ S相對阿托瓦斯達汀20/4〇/8〇毫克無意義(p= 〇 〇52)。 對NCEP及EAS標的未進行統計學分析。 _ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1238720 A7 B7 ____ 五、發明説明(π )
Lsmean=最小平方平均。 主要效率分析(自ITT之LOCF數據)中,在第18週ZD4522 20/40/80毫克於LDL-C量產生有意義(p< 〇. 〇〇1)大於阿托瓦斯達 汀20/40/80毫克之%降低率。處理組間之差異>6%,依該差異 推動實驗,及因此視為臨床相關(於LDL-C之平均%降低對 ZD4522 20/40/80組為57· 88%及對阿托瓦斯達厅20/40/80組為 50· 14%)。在第2、6及12週,ZD4522產生有意義(P< 〇· 001)且臨床 上較大之LDL-C量降低率。ZG4522 20/40/80毫克亦比所有時間 點之阿托瓦斯達汀20/40/80毫克產生TC之有意義(P< 0· 001)較大 之%降低率及在HDL-C產生有意義(ρ$ 0· 003)更大之。/❶增加率 (對第2、6及12週所觀察之數據;第18週所觀察及LOCF)。 ZD4522 20/40/80毫克及阿托瓦斯達汀20/40/80雨者在所有時間 點降低TG量,但降低%於兩治療組則類似及差異不為有意義 差(在第2、6及12週所觀察之數據及第18週LOCF之p> 0.050)。 在第18週(LOCF) ZD4522 20/40/80毫克比阿托瓦斯達汀20/40/80於 ΑροΒ產生有意義(p< 0. 001)較大降低及於ApoA-I產生更大增加 。此外,ZD4522 20/40/80毫克在所有時間點於LDL-C/tiDL-C、 TC/HDL-C及非-HDL-C/HDL-C比例產生有意義(ρ<0· 001)更大降 在第18週(LOCF) ΑροΒ/ΑροΑ-Ι比例確實發現相同。於ZD4522 20/40/80毫克群中之個體比阿托瓦斯達·;丁 20/40/80毫克有更大 百分比達NCEP及EAS,而NCEP高危險群所觀察之治療間差異 最大。CRP之變化%分析顯示無顯見之治療有關差異;然而 數據極為可變。得自PP族群之結果通常支持該等結果。自基 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1238720 A7 B7 五、發明説明(12 ) 準線之%LDL-C減少之外插及次組群分析顯示對下列變數有 明顯效果:年齡、基準線HDL-C及基準線TG。對基準線TG亦 具有可變之治療效果。 總結論 ZD4522在改善致粥瘤脂質輪廓(LDL-C、HDL-C及TC)方面明 顯比阿托瓦斯達汀有效;ZD4522在對LDL-C量(所關心之主要 脂質)方面臨床上亦優於阿托瓦斯達汀。ZD4522比阿托瓦斯 達汀使更多個體達到LDL-C之基準線標的,尤其是心臟血管 疾病之高危險群者。ZD4522具有令人滿意之安全性輪廓’與 阿托瓦斯達汀相當。 主要終點 該主要效果分析係基於ITT(18週之LOCF)為準;PP及18週觀 察之數據分析支持ITT LOCF分析之用途。 • ZD4522在18週降低LDL-C在統計學及臨床上明顯高於阿托 瓦斯達>'丁。 二次終點 • ZD4522在2、6及12週降低LDL-C在統計學及臨床上明顯高 於阿托瓦斯達汀。 • ZD4522在2、6、12及18週降低TC在統計學及臨床上明顯高 於阿托瓦斯達;丁。 • ZD4522在2、6、12及18週降低HDL-C在統計學及臨床上明顯 高於阿托瓦斯達汀。 • ZD4522及阿托瓦斯達汀證明在所有時間點於降低TG方面 具有類似效果。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1238720 A7 B7 五、發明説明(13 ) • ZD4522在18週降低Apo B及增加Apo A-Ι在統計學上明顯高於 阿托瓦斯達汀。 • ZD4522在所有時間點評估中降低所有四個比例在統計學 上明顯高於阿托瓦斯達汀(在6、12及18週之LDL-C/HDL-C、 TC/HDL-C、非-LDL-C/HOL-C及在 18週之 Apo B/Apo A-Ι)。 • ZD4522在所有時間點比阿托瓦斯達汀於LDL-C方面有更大 比例之病患達NCEP及EAS基準線標的。此在歸類高危險性 病患方面尤其顯著且以治療療程者更顯著。 • CRP數據為高度可變且無顯見之治療有關差異。 •兩治療組之AEs總體發生(包含治療有關之AEs,AEs引起抽 回及SAEs)類似(對ZD4522及阿托瓦斯達汀分別為61· 8%及 65· 8%)。總言之,並無治療有關趨勢且增加劑量並未增加 發生率。 •在治療上之CK不具臨床有意義之升高(2 10x ULN)。ZD4522 組之ALT(^3x ULN)發生臨床有意義升高為2.3%(10病患)及 阿托瓦斯達汀組則為1. 1%(2病患)。病患數量太少而無法 比較干擾。 •對存活訊號、ECGs及眼科學評價之數據提示治療組間並 無顯見差異。 縮寫及協定 縮寫 縮寫____定義_ ALP 驗性磷酸酶 _ -16- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1238720 A7 B7 五、發明説明( 14) ALT 丙胺酸胺基轉移酶(亦稱為SGPT,血清榖 胺酸戊酸酯轉胺酶) ANOVA 變數分析 ΑροΒ 去脂脂蛋白B ΑροΑ-Ι 去脂脂蛋白A-I AST 天冬胺酸胺基轉移酶(亦稱為SGOT,血清 草醯基乙酸戊酸酯轉胺酶) BMI 體重指數 CHD 冠狀心臟疾病 EAS 歐洲動脈硬化協會 FH 家族性血膽固醇過多症 HDL 高密度脂蛋白 HDL-C 高密度脂蛋白膽固醇 HMG-CoA 3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A ITT 癒合至治療(intention-totreat) LDL 低密度脂蛋白 LDL-C 低密度脂蛋白膽固醇 LOCF 最後觀察搞載成功(last observation carried forward) NCEP 國際膽固醇教育規劃 PP 過記錄(per-protocol) PVD 末梢血管疾病 TC 總膽固醇 TG 三酸甘油酯 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1238720 A7 B7 五、發明説明(I5 ) ULN 正常組上限 VLDL 極低密度脂蛋白_ 參考文獻
Ansell BJ,Watson KE,Fogelman AM· NCEP成人治療名單 π基準 線之證據依據評價。JAMA 1999;282:2051-7。
Frick MH,Elo 0, Haapa K,Heinonen OP,Heinsalmi P,Helo P等人 Helsinki 心臟研究:以堅非柏齊(gemfibrozil)於血脂肪障礙(dyslipidemia) 之中年男性之主要預防實驗。冠狀心臟疾病之治療安全性、 危險因子改變及發生率,N Engl J Med 1987; 317: 1237-45。
Gotto AM.冠狀動脈疾病之危險因子之三酸甘油g旨。Am J Cardiol 1998; 82:22Q-25Q。
Gould AL,Rossouw JE,Santanello NC,Heyse JF,Furberg CD.膽固醇降 低產生臨床效益。絲達汀實驗衝擊。循環1998;97:946-52。 Mabuchi H,Tatami R,Veda K,Veda R,Haba Τ等人,患有家族性血 膽固醇過多症之日本病患中血清脂質及脂蛋白量。動脈硬 化 1979;32:435-444。
Myant NB.膽固醇代謝之障礙:血脂蛋白過多症。於:膽固 醇及相關類固醇之生物學。London:Heinemann Medical,1981:689- Ί71。 —
Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman 0, Kjekshus J5 Wddel H, Berg K等人。於 Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)之主要冠狀 心臟疾病脂蛋白變化及發生率降低。循環1998; 97: 1453-60。 Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL? Anderson JW, Elam MB -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1238720 A7 B7 五、發明説明(16 ) 等人,堅非柏齊(gemfibrozil)於低量之高密度脂蛋白膽固醇之 男性中冠狀心臟疾病之二次預防。N Engl J Med 1999; 341: 410- 8 ° 實例1 膠囊 毫克 ZD4522 5.0 乳糖 42.5 玉米澱粉 20.0 微晶纖維素 32.0 預明膠化澱粉 3.3 水滑石 1. 1 硬脂酸鎂 1. 1 適當地使用較多或較少乳糖獲得含1、2. 5或10毫克ZD4522 之膠囊,達到105毫克之填入重量。 實例2 錠劑 毫克 ZD4522 10 聚乙晞吡咯啶酮 10 甘露糖醇^ 187.6 微晶纖維素 188.0 三鹼式磷酸鈣 80.0 澱粉乙醇酸鈉 12.0 丁基化羥基甲苯 0.2 硬脂酸鎂 6.0 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1238720 A7 B7 發明説明(17 ) 實例3 ZD4522 20 聚乙晞叶1:哈淀酮 3.73 甘露糖醇 69.41 微晶纖維素 70.21 三鹼式磷酸鈣 29.88 澱粉乙醇酸鈉 4.48 丁基化羥基甲苯 0. 05 硬脂酸鎂 2.0
藉實例3所示之量雙倍可獲得含40毫克ZD4522之錠劑。
-20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- A8 B8 12387^(^28858號專利申請案 中去申讀寿j利範圍替換本(93车η Η思 会、相專桃園 1· 一種用於治療患有異質接合家族性血膽固醇過多症之病 患之異質接合家族性血膽固醇過多症之醫藥組合物,其 包括治療有效量之(E)-7-[ 4-(4-氟苯基>6_異丙基_2_[甲基(甲 基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S>3,5_二羥基庚各婦酸或 其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載體。 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組合物,係用以治療嚴重異 質接合家族性血膽固醇過多症。 3·如申請專利範圍笫1項之醫藥組合物,其中病患亦患有一 或夕種成狀心臟疾病、末梢血管疾病及糖尿病之病況。 4 .如申請專利範圍第1或3項之醫藥組合物,其中患有異質 接合家族性血膽固醇過多症之病患之藉由對該病患投與 (E)-7-[ 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基續醯基)胺基]嘧 啶-5-基](3R,5S)-3, 5-二羥基庚-6-婦酸或其醫藥可接受性鹽 所達成之目標LDL-C量係小於或等於1〇〇毫克/dL。 5 ·如申凊專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組合物,其中 使用(E)-7-[ 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基橫醯基)胺 基]哺淀-5-基](3R,5S)-3, 5_二輕基庚-6-烯酸之_鹽。 6 ·如申請專利範圍第5項之醫藥組合物,其中對病患每曰一 次投與40至80毫克之鈣鹽態之(E)-7-〇(4-氟苯基)各異丙 基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)_3, 5-二羥 基庚-6-婦酸。 7 ·如申請專利範圍第6項之醫藥組合物,其中對病患每日一 次投與80毫克之鈣鹽態之(E)-7-[ 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3, 5-二羥基庚_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1238720 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 6-婦酸。 8 . —種用於對患有異質接合家族性血膽固醇過多症之病患 降低LDL-C、升高HDL-C、降低Apo B及升高Apo A-Ι之醫藥 組合物,其包括治療有效量之(E)-7-[ 4-(4-氟苯基)-6-異丙 基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]嘧啶-5-基](3R, 5S)-3, 5-二羥 基庚-6-烯酸或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載體。 9 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中禁食時該病患 體内之LDL-C量係介於5.69至<12.93毫莫耳/升之間。 10.如申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中禁食時該病患 體内之三酸甘油酯量係小於或等於4. 52毫莫耳/升之間。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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US7452901B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
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US7470724B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
US20050261237A1 (en) * | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
US20090247488A1 (en) * | 2003-04-25 | 2009-10-01 | Carina Cannizzaro | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
EP1562912A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
US7432273B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
CA2546701C (en) | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
ATE507209T1 (de) * | 2003-12-02 | 2011-05-15 | Teva Pharma | Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin |
US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
US20070179166A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-02 | Valerie Niddam-Hildesheim | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
CN1988902A (zh) * | 2004-05-26 | 2007-06-27 | Kgk协同公司 | 含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品及其方法 |
CA2573857A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step |
ES2363160T3 (es) | 2004-07-27 | 2011-07-22 | Gilead Sciences, Inc. | Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih. |
US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
EP1851206B1 (en) * | 2005-02-22 | 2012-08-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
JP2008515931A (ja) * | 2005-08-16 | 2008-05-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶形ロスバスタチン中間体 |
US9427437B2 (en) | 2008-01-31 | 2016-08-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hypercholesterolemia and tendinous injuries |
US8383614B2 (en) * | 2008-01-31 | 2013-02-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Hypercholestrolemia and tendinous injuries |
US8653265B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-02-18 | Changzhou Pharmaceutical Factory | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
AU2009268681B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
RU2018128393A (ru) | 2012-09-17 | 2019-03-14 | Мадригал Фармасьютикалз, Инк. | Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов |
US9132117B2 (en) | 2013-06-17 | 2015-09-15 | Kgk Synergize, Inc | Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose |
US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
WO2019027920A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
CR20210669A (es) | 2019-05-27 | 2022-05-05 | Immatics Us Inc | Vectores víricos y uso de los mismos en terapias celulares adoptivas |
DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
US20220008519A1 (en) | 2020-07-09 | 2022-01-13 | Costa Rican Social Security Fund / Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) | Treatment of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus infection with klotho |
TW202227616A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商英麥提克斯股份有限公司 | 分離cd8+選擇t細胞的方法 |
TW202245775A (zh) * | 2021-02-01 | 2022-12-01 | 美商瑪德瑞高製藥公司 | 用於治療肝病症或脂質病症之瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)和瑞司美替隆(Resmetirom)的治療組合 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
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