KR20070015114A

KR20070015114A - 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산의 투여 방법

Info

Publication number: KR20070015114A
Application number: KR1020067012986A
Authority: KR
Inventors: 제이콥 바-타나; 이호르 베커스키
Original assignee: 신드로멕스 리미티드
Priority date: 2003-12-30
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2007-02-01
Also published as: WO2005062718A2; WO2005062718A3; EP1699448A4; JP2007528369A; EP1699448A2; CA2550943A1; US20090018199A1

Abstract

본 발명은 대상자에 있어서 LDL, VLDL, 총콜레스테롤, 트리글리세라이드, 인슐린 내성 및 고혈압을 저하시키는 방법 및 HDL을 증가시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 전술한 용도를 위하여 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 투여하는 방법을 제공한다.

3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산, LDL, VLDL, HDL, 콜레스테롤, 트리글리세라이드

Description

3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산의 투여 방법{METHODS OF ADMINISTERING 3,3,14,14 TETRAMETHYL HEXADECANE 1,16 DIOIC ACID}

본 출원은 미국 가특허출원 제60,533,639호의 우선권 주장 출원으로서 전술한 출원발명은 본 발명에 그 전체 내용이 통합되어 있다.

본 발명은 지혈증이상, 고트리글리세라이드증, 저HDL 콜레스테롤, 고LDL 및/또는 VLDL 콜레스테롤, 고혈압 및 대사증후군 (증후군 X) 또는 기타 질환과 연관이 있을 수 있는 기타 이환상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

혈청 지질을 저하시키는 것은 죽상경화성 질환을 예방하는데 있어서 필수적이라는 인식이 점차 확산되고 있다. 지난 10년간 혈청 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 HLD 콜레스테롤을 임상적으로 평가받을 필요가 있는 사람들이 점차 증가되어 왔고, 그에 따른 치료를 필요로 하는 사람들도 증가 추세에 있다.

이에 대한 전망을 연구하는 메타 분석 결과 트리글리세라이드의 증가는 관상동맥질환 (CAD)에 있어서도 독립적인 위험 인자라는 것이 밝혀졌다. 뿐만 아니라, 고트리글리세라이드혈증은 콜레스테롤 농도만으로부터 예측되는 것보다 죽상동맥경화증에 대한 위험성을 훨씬 더 위험스러운 지경까지 증가시키는 것으로 알려져있다.

국립 콜레스테롤 교육 프로그램 (NCEP: National Cholesterol Education Program)의 성인 치료 패널 III (ATIPIII: The Adult Treatment Panel III)은 증가된 트리글리세라이드를 저하시키는 것을 치료 목표로 삼고 있다. 이 프로그램에서는 트리글리세라이드가 증가된 대상자에 있어서 LDL 뿐만 아니라 VLDL의 감소와 트리글리세라이드의 감소도 권장하고 있다. 트리글리세라이드 증가는 질병국제분류 제9판의 진단 코드 (ICD-9-CM) 277.7 부분에서 확인된다.

현재 사용되는 저지혈증 약물로는 HMG-CoA 환원효소 저해제, 나이아신, 담즙산 결합 수지 및 피브르산 유도체를 들 수 있다.

HMG-CoA 환원효소 저해제 (스타틴)

로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 세리바스타틴을 비롯한 이 부류의 약물들은 간의 콜레스테롤 생합성에 있어서 율속단계(HMG-CoA가 메발로네이트로 전환하는 것)를 억제하여, 간세포에 있어서 LDL 수용체를 증가시키고, 순환계로부터의 LDL 콜레스테롤의 수용체 매개형 소거를 증진시키는 작용을 한다. 보통의 투여수준에서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 총콜레스테롤은 20 내지 30% 저하시키고 LDL 콜레스테롤은 25 내지 40% 저하시킨다. 투여량을 늘리면 더 많이 저하시킬 수 있다. 환원효소 저해제를 이용한 치료방법은 종종 트리글리세라이드를 10 내지 20%까지 저하시켜주는데, 이는 아마도 간에 의한 VLDL의 분비가 감소된데 기인하는 듯하다. LDL 콜레스테롤을 45 내지 60%까지 저하시킬 수 있는, 보다 강력한 환원효소 저해제들을 보다 많은 양으로 투여할 경우 트리글리세라이드를 30 내지 45% 감소시킬 수 있다. HDL 콜레스테롤 수준은 약 5 내지 10% 증 가된다. 다른 지질 감소제와 비교할 때, HMG-CoA 환원효소 저해제는 비교적 부작용이 없는 편이다. 이들 모든 약제를 최고량으로 투여할 경우 간 효소가 약간 일시적으로 증가하게 되지만, 혈청 아미노트랜스페라제가 보통의 상한치의 3배를 초과하여 증가하는 것을 경험하는 환자는 2% 미만에 불과하다. 이 치료법은 상기 배수가 증가하면 중단시켜야 한다. HMG-CoA 환원효소 저해제의 희귀하지만 잠재적으로 심각한 부작용은 혈청 크레아틴 포스포키나제 (CPK)의 증가에 따른 근육통으로 발현되는, 근육병증이다. 이 증상은 환원효소 저해제 단독으로 치료된 환자의 1% 미만에서 발생하였지만, 젬피브로질, 나이아신 또는 사이클로스포린과 복합 사용시에는 더 빈번하였다 (약 2 내지 3%).

나이아신

나이아신의 작용 메카니즘은 완전히 이해되지는 않았지만, apo B100을 함유하는 지단백질이 간으로부터 분비되는 것을 저해하는 것으로 보인다. 나이아신은 총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤을 대략 15 내지 25% 감소시키고, VLDL 수준은 25 내지 35% 감소시키며, HLD 콜레스테롤 수준은 15 내지 25%나 증가시킨다. 따라서, 나이아신은 3종의 주요 지단백질 (VLDL, LDL 및 HDL)을 유리하게 변화시키는 역할을 한다. 단독요법의 효능은 장기간의 2차 예방 시도에서 확인되었는데, 여기서 나이아신은 심근경색의 발병률을 크게 저하시켰다. 이 연구의 보다 장기간의 후속 연구 (도합 15년) 결과, 무작위적으로 나이아신을 처방받은 환자들 중 모든 원인에 의한 사망률이 11% 감소된 것으로 나타났다. VLDL 합성을 감소시키는 능력으로 인해, 나이아신은 고트리글리세라이드 혈증을 치료하는 제일선의 약물이기도 하다.

나이아신은 사용된지 거의 30년이 되가는 안전한 약물이지만, 가려움을 동반하거나 동반하지 않는 피부 홍조를 비롯한 불쾌한 부작용을 갖기 때문에 환자들의 수용성에 제한이 있을 수 있다. 이러한 피부 증상은 수주일 후에 가라앉는 경향이 있으며 낮은 투여량으로 치료를 개시하거나 또는 나이아신을 투여하기 30분 전에 아스피린을 투여함으로써 최소화시킬 수 있다. 이보다 덜 흔한 부작용으로는 간 효소 증가, 위장관 고통, 포도당 관용성 손상 및 통풍 관절염을 수반하거나 수반하지 않는 혈청 요산 농도 증가를 들 수 있다. 간 효소는 나이아신의 전량 투여시 (>2 g/d) 환자의 3 내지 5%에서 증가할 수 있다. 나이아신은 혈당 조절을 어렵게 만드는 경향이 있기 때문에, 당뇨병이 있는 환자의 경우에는 조심해서 사용하여야 한다. 나이아신의 중간체 방출형인 나이아스판은 정규 나이아신과 유사한 지질 변경 활성을 갖는 것으로 보인다.

담즙산 결합 수지

콜레스티라민과 콜레스티폴은 거의 삼십년간이나 지질 저하제로서 사용되어왔다. 이 약물들은 담즙산이 장에서 재흡수되는 것을 방해하여, 담즙산 합성의 보상적 증가 및 간세포에서의 LDL 수용체의 상향 조절을 결과시킨다. 담즙산 격리제(sequestrants)는 LDL 콜레스테롤 농도가 높고 트리글리세라이드는 정상인 환자를 처리하는데 유용하다. 이 격리제는 투여량 의존적으로, 총콜레스테롤은 15 내지 25% 정도, LDL 콜레스테롤은 20 내지 35% 정도로 감소시킨다. 이 제제들은 HDL 콜레스테롤은 그다지 많이 증가시키지 않는다. 격리제를 제한하는 한가지 요소는 VLDL의 간 합성의 보상적 증가를 통해 트리글리세라이드 농도를 증가시킨다는 것이 다; 이들은 고트리글리세라이드혈증 환자에게는 투여하여서는 아니된다. 담즙산 결합 수지는 약효가 좋고 안전하며 젊은 성인 남성과 콜레스테롤이 약간 높은 폐경전 여성에게 권장된다. 환자 순응도는 낮은데, 이는 부분적으로는 이들 분말상 약제를 액체에 녹일 필요가 이기 때문이다; 따라서 콜레스티폴을 정제로서 이용할 수 있다면 이러한 문제점이 어느 정도 완화될 것이다. 위장관에서의 부작용으로는 변비, 복부팽만 및 가스를 들 수 있다.

피브르산

젬피브로질 및 페노피브레이트는 VLDL 트리글리세라이드가 혈장으로 유입되는 것을 감소시킴으로써 apo CIII의 합성을 감소시켜, LPL (지단백질 리파제) 유발형 지질분해를 개선시키거나 VLDL 분비를 저하시킬 수 있다. 피브레이트에 의한 과산화소체 지방산 산화의 자극 역시 트리글리세라이드 저하 작용에 기여할 수 있다. 젬피브로질 및 페노피브레이트 치료는 혈장 트리글리세라이드 농도를 25 내지 40% 감소시킨다. 공복시 농도와 연관이 있는 식후 트리글리세라이드 농도 역시 감소된다. HDL 콜레스테롤 농도는 피브레이트 치료시 5 내지 15% 증가된다. 피브르산 및 저지방 식이요법은 이상베타지방단백혈증을 치료하는데 특히 유용하며, 폐경기 여성의 경우를 제외하고는 이 질환을 치료하는 최우선 요법이다. 폐경기 여성에 있어서는 에스트로겐 대체요법을 우선적으로 실시하여야 한다 (반대로 지시되지 않는 한).

LDL 콜레스테롤의 유의적인 증가는 피브레이트 치료가 진행되는 동안 잠재적으로 트리글리세라이드의 이로운 감소 및 HDL 콜레스테롤의 증가를 수반할 수 있 다. 이러한 증가는 다른 종류의 약물로의 변경을 필요로 하거나 제2의 약제를 부가적으로 사용할 것을 필요로 할 수 있다.

단기적으로 볼 때, 이 약물들은 잘 관용된다; 명치가 아픈것과 같은 가벼운 위장관 고통은 주요한 부작용이다. 환자의 2 내지 3%에서 간효소가 증가되지만, 보통은 치료를 중단할 정도는 아니다. 드물게, 간염이 일어날 수 있다. 피브레이트는 담즙을 보다 결석을 잘 만들수있게 하는 것으로 보이며, 장기간 사용하면 결석 형성이 배가될 수 있다. 피브레이트를 단독으로 사용할 경우 드물게 근육염을 수반한 근육병이 일어날 수 있다 (Harrison's Principles of Internal Medicine (편집자 수명), 제15판, McGraw-Hill (2001) 참조).

임상에서, 트리글리세라이드 증가는 대사성 증후군 (증후군 X로도 알려져 있다)을 앓고 있는 환자에게서 가장 흔하게 나타난다. 트리글리세라이드를 증가시키는 위험 인자로는 생활습관 인자 (신체적 무기력증, 흡연, 과다한 알코올 섭취, 고탄수화물 식이), 몇몇 질환 (당뇨병, 신부전증, 신장증후군), 또는 특정 약물을 들 수 있다. 고트리글리세라이드혈증은 종종 유전 인자에 의해 야기되며, 가장 흔한 것은 일반적인 인구 집단에서 1:50의 비율로 일어나는 가족관계 고지혈증이다.

대사성 증후군을 구성하는 복합 병리학 사이의 병인학-병태생리학적 관계가 의학계와 과학계에서 점차 주목받고 있다. 인슐린 내성, 죽종형성 이상지질단백혈증, 복부비만, 혈압 상승 및 프로트롬빈 및 염증유발 상태는 죽상경화성 심장혈관계 질환을 일으키는 통합 증후군을 반영하는 것으로 여겨지고 있다.

NCEP ATIPIII (상기 내용 참조)는 다음의 기준 중 적어도 3가지에 해당하는 개체는 대사성 증후군을 앓는 개체인 것으로 임상적으로 분류하고 있다.

위험 인자	수준 정의
복부 비만 남성 여성	허리 둘레 >102 cm (>40 in) >88 cm (>35 in)
트리글리세라이드	≥150 mg/dL
HDL 콜레스테롤 남성 여성	<40 mg/dl <50 mg/dl
혈압	≥130/≥85 mmHg
공복시 포도당	≥110 mg/dL

대사성 증후군을 확인하고 임상적으로 관리함으로써 2형 당뇨병 및 심장혈관계 질환을 예방 또는 완화시킬 수 있다. 이러한 관리는 치료적인 생활습관 변화 (TLC: therapeutic lifestyle changes), LDL 감소 및 지질 프로필의 전체적인 최적화에 촛점을 맞춰야 한다. 대사 증후군의 병인학-병리진단 이론에 따라 고안된 약물은 현재로서는 구할 수 없기 때문에, 보다 포괄적인 약리학적 접근이 요구된다.

시험관내 연구 및 동물 모델 연구에 기초해서 Medica 16은 이상지질단백혈증 (복합 고콜레스테롤혈증-고트리글리세라이드혈증, 저HDL-콜레스테롤), NIDDM을 유발하는 포도당 내성 이상 (IGT: impaired glucose tolerance) 및 비만을 치료 및 예방하는데 특히 적합한 강력한 저지방성 칼로리생성, 항당뇨병생성 화합물로서, Medica 16은 대사성 증후군 환자를 치료하는데 선택될 수 있는 약물이 될 수 있다 (Bar-Tana J, Kahn-Rose G, Srebnik B. Inhibition of lipid synthesis by beta, beta tetramethyl-substituted C14-C22 alpha, dicarboxylic acids in the rat in vivo. J BIol Chem 1985; 260-8404-8410.: Rose-Kahn G, Bar-Tana J. Inhibition of lipid synthesis by beta, beta'-tetramethyl-substituted, C14-C22, alpha, omega-dicarboxylic acids in cultured rat hepatocytes. J Biol Chem 1985; 260- 8411-8415.; Bar-Tana J, Rose-Kahn G, Frenkel B, Shafer Z, Fainaru M. Hypolipidemic effect of beta, beta'-methyl-substituted hexadecanedioic acid (medica 16) in normal and nephritic rats. J Lipid Res 1988; 29-431-441.; Frenkel B, Mayorek N, Hertz R, Bar-Tana J. The hypchylomicronemic effect of beta, beta'-methyl-substituted hexadecanedioic acid (Medica 16) is mediated by a decrease in apolipoprotein C-m. J Biol CHem 1988; 263-8491-8497.; Tzur R, Rose-Kahn G, Bar-Tana J. Hypolipidemic, antiobesity, and hypoglycemic-hypoinsulinemic effects of beta, beta'-methyl-substituted hexadecanedioic acid in sand rats. Diobetes 1988; 371618-1624.; Tzur R, Smith E, Bar-Tana J. Adipose reduction by beta, beta'-tetramethyl-substituted hexadecanedioic acid (Medica 16). Int J Obes 1989; 13:313-326.; Bar-Tana J, Ben-Shoshan S, Blum J, Migron Y, Hertz R, Pill J, Rose-Kahn G, Witte EC. Synthesis and hypolipidemic and antidiabetogenic activities of beta, beta', beta'-tetra substituted, long-chain dioic acids. J Med Chem 1989; 32-2072-2084.; Mayorek N, Kalderon B, Itach E, Bar-Tana J. Sensitization to insulin induced by beta, beta'-substituted hexadecanedioic acid (Medica 16) in obese Zucker rats in vivo. Diabetes 1997; 46(12):1958-1964.; Kalderon B, Mayorek N, Ben-Yaakov L, Bar-Tana J. Adipose tissue sensitization to insulin induced by troglizazone and Medica 16 in obese Zucker rats in vivo. Am J Physiol Endocrine Metab 2003 (In Press)).

Medica 16의 저지방 효과는 정상지방혈증 동물에 있어서 혈장 트리글리세라이드와 콜레스테롤의 현저한 감소 및 고지혈증 동물 모델에서 혈장 지질의 정상화에 의해 특징지어진다. 저지방 효과는 혈장의 킬로미크론 및 VLDL 소거의 활성화와 함께 간의 초저밀도지단백질 (VLDL: very low-density lipoproteins) 합성을 현저히 저해한데 기인하는 것이다. 간의 VLDL 합성 저해는 마이크로좀의 트리글리세라이드 전달 단백질 (MTP)의 억제에 기인한다. 소거 활성화는 간의 아포지단백질 CIII 합성의 억제 및 지단백질 리파제의 결과적인 탈억제에 부차적인 것이다. 간의 MTP 및 아포지단백질 CIII의 억제는 PPARα 활성화와 독립적으로, 간세포 핵-인자 4α(HNF-4α)의 전사 억제에 기인한다. 혈장 HLD-콜레스테롤의 증가는 혈장 트리글리세라이드의 정상화에 수반되는 것으로 관찰된다. 따라서 Medica 16은 복합 고콜레스테롤혈증-고트리글리세라이드혈증을 치료하거나 또는 저혈장 HDL-콜레스테롤을 수반한 격리된 고트리글리세라이드혈증을 치료하는데, 또는 식후 혈장 킬로마이크론을 저하시키는데 가치있는 선택이 될 수 있다 (참조: Bar-Tana J. The hypolipidemic effect of beta, beta'-tetramethyl hexadecanedioic acid (MEdica 16) in hyperlipidemic JCR:LA-corpulent rats. Arteriosclerosis and Thrombosis 1991; 11:602-609.; Kalderon B, Hertz R, Bar-Tana J. Tissue selective modulation of redox and phosphate potentials by beta, beta'-methyl-substituted hexadecanedioic acid. Endocrinology 1992; 131:400-407.; Mayorek N, Bar-Tana J. Hypocheolesterolemic effect of beta, beta'-methyl-substituted hexadecanedioic acid (Medica 16) in the male hamster. BIochem J 1993; 289(Pt 3): 911-917.; Frenkel B, Bishara-Shieban J, Bar-Tana J. The effect of beta, beta'-tetramethyldecanedioic acid (MEdica 16) on plasma very-low-density lipoprotein metabolism in rats; role of apolipoprotein C-III. BIochem J 1994; 298(Pt2): 409-414.; Atkinson L, Kelly SE, Russel JC, Bar-Tana J, Lopaschuk GD. Medica 16 inhibits hepatic acetyl-CoA carboxylase and reduces plasma triacylglycerol levels in insulin-resistant JCR:LA-cp rats. Diabetes 2002; 151:1548-1555.).

M16(Medica 16) 개발

Medica 16 (이하 M16이라 칭함), 즉, 3,3,14,14-테트라메틸헥사데칸-1,16-디카르복실산은 사슬 길이가 16개 탄소인 β,β'-메틸 치환된 α,ω-디카르복실산이다. M16은 기본적으로 미국특허 제4634795호에 설명된 바와 같이 제조한다. M16의 구조는 다음과 같다:

비임상적 약리학

전술한 바와 같이, M16은 이상지질단백혈증 (복합 고콜레스테롤혈증-고트리 글리세라이드혈증, 저HDL-콜레스테롤), NIDDM을 유발하는 포도당 내성 이상 (IGT)및 비만을 치료 및 예방하는데 특히 적합한 강력한 저지방성, 칼로리생성, 항당뇨병생성 화합물인 것으로 밝혀진 바 있다. M16의 저지방 효과는 정상지방혈증 동물의 경우에는 혈장 트리글리세라이드와 콜레스테롤의 현저한 감소 및 고지혈증 동물 모델의 경우에는 혈장 지질의 정상화에 의해 특징지어진다 (상기 문헌 참조). 저지방 효과는 혈장의 킬로미크론 및 초저밀도 지단백질 소거의 현저한 활성화에 기인하는 것으로 이들은 아포지단백질 CIII 합성의 저해 및 결과적인 지단백질 리파아제 활성 및 간의 리파아제 활성의 탈억제에 부차적인 것이다. 혈장 HLD-콜레스테롤의 증가는 혈장 트리글리세라이드의 정상화에 수반되는 것으로 관찰된다. 따라서 Medica 16은 복합 고콜레스테롤혈증-고트리글리세라이드혈증을 치료하거나 또는 저혈장 HDL-콜레스테롤을 수반한 격리된 고트리글리세라이드혈증을 치료하는데, 또는 식후 혈장 킬로마이크론을 저하시키는데 가치있는 선택이 될 수 있다.

안전성 약리학

M16 및 참조 화합물들의 안전성 약리학을 동물을 대상으로 한 85가지 테스트로 평가하였다. 중추신경계, 심장혈관계, 대사 및 내분비계, 염증, 알레르기, 면역약리학, 위장계 및 항미생물활성은 물론 급성 독성도 평가하였다. 수용체 작용제/길항제 (히스타민, 물질 P, 항콜린성, 아드레날린성, 에스트로겐, 트롬복세인, 항세로토닌, 5-HTP) 상승작용을 비롯하여 카테고리화되지 않은 몇 종류의 테스트도 실시하였다.

100 mg/kg의 양으로 경구 투여시, 자연발생적인 고혈압 쥐에서는 경미한 항 고혈압 효과 이외에는 아무런 활성도 감지되지 않았다.

쥐 또는 개에게 400 mg/kg의 양으로 경구투여한 경우, 혈류역학적 효과는 관찰되지 않았다. M16을 400 mg/kg의 양으로 경구 투여된 경우, 소변과 전해질 배설에 아무런 영향도 미치지 않았다.

비임상적 독성학

새앙쥐를 대상으로 한 급성 독성 연구 결과, 경구 치사량은 >2250 mg/kg인 것으로 평가되었다. 100, 400 및 1600 mg/kg/1일의 투여량으로 4주일간 쥐를 대상으로 경구 독성 연구를 수행하자, 1600 mg/kg에서만 효과가 관찰되었다; ALT는 약간 증가 (암컷), 알칼라인 포스파타제는 약간 증가 (수컷 및 암컷), 백혈구는 약간 증가 (수컷) 및 간의 퍼옥시좀 증식으로 인하여 간의 무게는 수컷과 암컷 모두에서 증가하였다. NOAEL 투여량은 400 mg/kg/1일인 것으로 평가되었다. 개를 대상으로 하여 50, 200 및 800 mg/kg/1일의 투여량으로 4주일간 수행한 독성 연구에서는, 아무런 효과도 나타나지 않았다; NOAEL은 따라서 적어도 800 mg/kg/1일이었다.

M16은 다양한 독성 발생 연구에서 음성이었다.

비임상적 ADME

M16은 GI-포털 경로를 통해 흡수된다. 쥐의 경우 (3.1시간) M16의 최종 제거 반감기 (t_1/2)는 다른 저지방 약물 (예컨대, 피브레이트)의 경우 (1.2 시간)보다 더 길다. 이것은 피브레이트에 비해 비교적 소거율이 낮고 분포 용적이 더 크다는 것에 반영된다. M16는 비교적 흡수가 빠르고 (T_max 1.6 시간) 200 mg의 경구 투여 후 기본적으로 정량적이었다. ³H-M16의 투여 후, 총방사능의 최고 농도는 다음의 순서인 것으로 밝혀졌다: 간 > 소장 > 혈장 > 말초 및 부고환 지방. 시험된 다른 조직들 (예컨대, 심장, 근육, 폐)의 총방사능 농도는 낮고 유의적이지 않았다.

전술한 용도와 관련한 Medica 16의 추가적인 정보는 미국특허 제4634795호, 4689344호, 4711896호, 5641810호, 6284903호, 및 6303653호 및 PCT 공개 제WO 98/30530호 및 WO 99/00116호에 기재되어 있으며 이들 문헌은 그 내용 전체가 본 발명에 참고로 통합된다.

발명의 요약

몇가지 측면에서, 본 발명은 HDL 콜레스테롤의 혈장 수준 증가를 필요로 하는 인간 대상자에 있어서 HDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 LDL 콜레스테롤의 혈장 수준 저하를 필요로 하는 인간 대상자에 있어서 LDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 저하시키는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 트리글리세라이드의 혈장 수준 저하를 필요로 하는 인간 대상자에 있어서 트리글리세라이드의 혈장 수준을 저하시키는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 VLDL 콜레스테롤의 혈장 수준 저하를 필요로 하는 인간 대상자에 있어서 VLDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 저하시키는 방법을 제 공한다.

또한, 총콜레스테롤의 혈장 수준의 감소를 필요로 하는 인간 대상자에 있어서 총콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시키는 방법도 제공된다.

뿐만 아니라, 인슐린 내성 저하 및 고혈압 감소를 필요로 하는 인간 대상자에 있어서 인슐린 내성 및 고혈압을 저하시키는 방법도 제공된다.

전술한 방법들은 본 명세서에 개시된 바와 같이 다양한 투여 섭생법에 따라, 3,3,14,14,테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 인간 대상자에게 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.

M16에 대해 3종의 임상 연구를 실시하였다: 정상적인 남성 지원자에 대해 1상 단일- 및 반복 투여형 약동학 관용성 연구를 수행하였다; 비만, 이상지질단백질혈증, 비당뇨병 남성 지원자에 대해 최장 4개월간 파일럿 반복-투여형 안정성 및 효능 시험; 및 비만, 이상지질단백질혈증, 인슐린 내성 남성 대상자에 있어서 최장 32주일 간 파일럿 효능 연구를 수행하였다. 실시예 1-3에서 이들 연구를 보다 상세히 설명한다.

약동학 연구 결과에 기초할 때, M16은 매우 안전하고 비독성인 것으로 결론지어졌다. M16의 놀라운 효과는 1개월 이내에 2차 시도에서 관찰되었는데, 여기서 M16은 트리글리세라이드 (베이스라인 범위 380-1156 mg%)를 44% 감소시켰고 총콜레스테롤 (베이스라인 범위 185-346 mg%)은 14% 감소시켰으며 300 mg을 투여한 경우네는 베이스라인에 비해 각각 59% 및 30% 감소시켰다.

모든 임상 화학, 혈액학, ECG 및 뇨검사는 모든 연구에서 모든 투여량에 대해 정상적이었다.

이러한 예비 결과에 기초해서, 본 발명자들은 다양한 임상 종말전에 의해 측정되는 바와 같이 치료에 대한 환자의 반응과 관련해서 특정 투여량 범위가 특히 효과적임을 발견하였다. 투여량이 상기 범위를 초과한다고 해도 효능이 증가되지는 않으며, 몇몇 경우에는 환자에 대한 노출 증가와 함께 심지어 효능이 감소되면서 (환자 개인, 치료하고자 하는 증상 및 기타의 인자에 따라 달라진다), 시간이 지남에 따라, 장기간 노출에서 비롯된 바람직하지 못한 부작용이 야기될 수 있다.

따라서, 본 발명의 한가지 측면은 대사 증후군과 관련된 증상의 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 매일 약 30 mg 내지 매일 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는 인간 대상자에 있어서, 대사 증후군과 관련된 증상의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 HDL 콜레스테롤의 혈장 농도를 증가시킬 필요가 있는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 매일 약 30 mg 내지 매일 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는 인간 대상자에 있어서 혈장의 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시키는 방법을 제공한다. HDL 콜레스테롤의 혈장 수준은 치료 전의 수준에 비해 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25% 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35% 증가될 수 있다. 뿐만 아니라, HDL 콜레스테롤의 혈장 수준은 적어도 30 또는 40 mg/DL 이상 상승될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 치료 전 수준에 비해, 전술한 백분율 이상 및/또는 30 또는 40 mg/DL 이상으로 HDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 유지시키는 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 LDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시킬 필요가 있는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 매일 약 30 mg 내지 매일 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상자에 있어서 혈장의 LDL 콜레스테롤 농도를 저하시키는 방법에 관한 것이다. LDL 콜레스테롤의 혈장 수준은 치료 전의 수준에 비해 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25% 또는 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 또는 심지어 적어도 55% 또는 60% 저하될 수 있다. 뿐만 아니라, LDL 콜레스테롤의 혈장 수준은 적어도 190 mg/DL까지, 적어도 160 mg/DL 까지, 적어도 130 mg/DL까지, 또는 적어도 100 mg/DL까지 낮출 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 LDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 치료 전 수준에 비해, 전술한 백분율 미만 및/또는 전술한 값 미만으로 유지하는 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 VLDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시킬 필요가 있는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 매일 약 30 mg 내지 매일 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상자에 있어서 혈장의 VLDL 콜레스테롤 농도를 저하시키는 방법에 관한 것이다. VLDL 콜레스테롤의 혈장 수준은 치료 전의 수준에 비해 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25% 또는 심지어 적어도 30%, 또는 35% 저하될 수 있다. 또한, 이 방법은 VLDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 치료전 수준에 비해 이들 백분율만큼 낮게 유지하는 방법도 포함한다.

나아가, 본 발명은 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시킬 필요가 있는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 매일 약 30 mg 내지 매일 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상자에 있어서 혈장의 콜레스테롤 농도를 저하시키는 방법에 관한 것이다. 콜레스테롤의 혈장 수준은 치료 전의 수준에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 심지어 적어도 55% 또는 60% 저하될 수 있다. 또한, 콜레스테롤의 혈장 농도는 적어도 240 mg/DL 미만 또는 적어도 200 mg/DL 미만으로 낮출 수 있다. 뿐만 아니라, 이 방법은 콜레스테롤의 혈장 수준을 치료전 수준에 비해 전술한 백분율 미만 및/또는 전술한 값 미만으로 낮게 유지하는 방법도 포함한다.

또한, 본 발명은 트리글리세라이드의 혈장 수준을 감소시킬 필요가 있는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 매일 약 30 mg 내지 매일 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상자에 있어서 혈장의 트리글리세라이드 농도를 저하시키는 방법에 관한 것이다. 혈장의 트리글리세라이드 수준은 치료 전의 수준에 비해 적어도 7%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 심지어 적어도 55% 또는 60% 저하될 수 있다. 또한, 트리글리세라이드의 혈장 농도는 적어도 200 mg/DL 미만 또는 적어도 150 mg/DL 미만으로 낮출 수 있다. 뿐만 아니라, 이 방법은 콜레스테롤의 혈장 수준을 치료전 수준에 비해 전술한 백분율 미만 및/또는 전술한 값 미만으로 낮게 유지하는 방법도 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 이상지질단백혈증의 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 매일 약 30 mg 내지 매일 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상자에 있어서 이상지질단백혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 고혈압 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 매일 약 30 mg 내지 매일 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상자에 있어서 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 혈압은 적어도 160 mmHg 미만 수축기 및/또는 100 mmHg 확장기, 적어도 140 mmHg 수축기 및/또는 90 mmHg 확장기 및/또는 적어도 120 mmHg 수축기 및/또는 80 mmHg 확장기 미만으로 감소될 수 있다. 또한, 이 방법은 혈압을 전술한 값 미만으로 유지하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 인슐린 비의존성 당뇨병에 민감한 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 [매일 약 30 mg 내지 매일 약 800 mg의 양으로] 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상자에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병의 발병을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 한가지 측면에서, 본 발명의 방법은 인슐린에 대한 내성을 감소시키는 것을 포함한다. 인슐린 내성은 실시예 4에 설명된 바와 같은 다양한 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 또 다른 측면에서, 인간 대상자에 있어서 공복시 포도당의 혈장 농도는 필요에 따라 126 mg/DL 미만 또는 100 mg/DL 미만으로 저하시킬 수 있다. 이 방법은 이렇게 저하된 인슐린 내성 또는 저하된 공복시 포도당의 혈장 농도를 유지하는 것을 추가로 포함할 수도 있다.

전술한 방법 중 어느 하나에 따른 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산의 투여량은 하루 약 30 mg 내지 하루 약 600 mg; 하루 약 30 mg 내지 하루 약 400 mg; 하루 약 100 mg 내지 하루 약 600 mg; 또는 하루 약 200 mg 내지 하루 약 400 mg이다. 또한, 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산의 주기적 투여는 하루 2회; 하루 3회; 적어도 14일 동안 하루에 적어도 1회; 적어도 21일 동안 하루에 적어도 1회; 적어도 30일 동안 하루에 적어도 1회 실시하는 것일 수 있다.

당업자라면 투여량이 적으면 여러모로 유리하다는 것을 잘 알고 있다. 그 중에서도, 특히 장기간 사용시의 부작용 위험성의 감소 및 치료에 대한 환자의 민감성이 저하될 수 있다는 위험성을 낮출 수 있다.

여러가지 증상의 치료는 상이한 투여량 또는 상이한 기간을 사용하는 것을 가리키는 것일 수 있다; 이러한 사항은 숙련된 담당의라면 잘 알 수 있을 것이다. 예컨대, 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 30 mg 내지 하루 약 400 mg의 양으로 사용함으로써 트리글리세라이드를 저하시키고, LDL 및/또는 VLDL 콜레스테롤을 저하시키며, 총콜레스테롤을 저하시키고 HDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있는 반면, 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 100 mg 내지 하루 약 800 mg의 양으로 투여함으로써/또는 치료후 적어도 30일 이내에 그 밖의 해로운 증상을 치료할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 여성 대상자를 치료하는데 있어서 전술한 방법을 사용하는 것에 관한 것으로서, 이 경우 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산은 하루에 약 30 mg 내지 하루에 약 600 mg의 양으로 사용된다. 이러한 측면은 남성 대상자의 경우에도 고려할 수 있으며, 이 경우 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루에 약 100 mg 내지 하루에 약 800 mg의 양으로 사용한다. 남성과 여성에 있어서의 투여량의 차이는 전술한 바와 같이 치료하고자 하는 증상에 따라서도 달라질 수 있다; 일반적으로, 본 발명자들이 얻은 동물 시험 결과는 3,3,14,14, 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산에 대해 여성이 보다 민감하다는 것을 가리키기 때문에, 남성에 비해 투여량을 더 적게하고/또는 투여 빈도를 낮추고/또는 치료 기간을 더 짧게 할 것이 제안된다.

본 명세서에 설명된 바와 같이, 측정하고자 하는 다양한 변수들의 최소값/최대값은 때때로 정의 및/또는 FDA의 지침에 따라 변할 수 있다.

3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산은 본 발명의 방법에 따라 주로 경구적으로 투여되며, 다른 투여 방식도 고려할 수 있다. 투여 및 제형에 관한 추가 정보는 실시예 5에서 찾아볼 수 있다.

이제까지 본 발명을 예시적으로 설명하였으나, 이러한 설명은 어디까지나 이해를 돕기 위해 제시된 것일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아닌 것으로 이해할 수 있을 것이다.

전술한 기술을 참조로 본 발명의 많은 변형예와 유사예가 가능하다. 따라서, 본 발명은 명세서에 특정적으로 제시된 예에 의해서가 아니라, 첨부된 특허청구의 범위에 의해 한정되는 것임을 이해하여야 한다.

본 출원에는 미국특허를 비롯한 다양한 문헌들이 저자 및 반포년도, 특허 번호와 함께 제시되어 있다. 본 발명에 관한 기술수준을 보다 충실하게 설명할 목적에서, 이러한 간행물, 특허 및 특허출원의 개시 내용은 그 전체가 본 발명에 참조로 통합된다.

추가의 상세 설명이 없이도, 당업자라면 전술한 설명에 기초해서, 본 발명을 완전히 이용할 수 있을 것으로 믿어진다. 다음의 바람직한 특정 구체예들은 따라서, 단지 설명을 위해 제시된 것일 뿐 본 발명의 청구 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는 한, 표준 분자 생물학 프로토콜은 Sambrook 등의 Molecular cloning: A laboratory manual, COld Springs Harbor Laboratory, New York (1989, 1992) 및 Ausubel 등의 Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and SOns, Baltimore, Maryland (1988)에 제시된 지침에 따른다.

본 명세서에서 특별히 달리 언급하지 않는 한, 표준 유기 합성 프로토콜은 Organic syntheses: VOl. 1-79, 편집자 Vary, J. Wiley, New York (1941-2003); Gewert 외, Organic synthesis workbook, Wiley-VCH, Weinheim (2000); Smith & March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience; 제5판 (2001)에 제시된 지침에 따른다.

본 명세서에서 특별히 언급되지 않은 공지의 표준 의약 화학적 방법은 여러명의 저자와 편집자에 쓰여지고 Pergamon Press가 출판한 "Comprehensive Medicinal Chemistry" 시리즈에 제시된 지침에 따른다.

실시예 1

쥐와 개를 대상으로 한 13주일간의 경구 독성 연구에 있어서의 Medica 16의

약동학

Medica 16의 약동학을 쥐와 개를 대상으로 한 반복 투여 연구 제10일에 측정하였다. 이러한 연구는 각각의 대응하는 종에서 4주일간 경구 GLP 독성 연구와 병행하여 수행하였다. 정상 상태의 약동학적 노출 변수 (Cmax, AUC_0-24)는 두종 모두에 있어서의 흡수 정도가 비선형적이며, 이러한 변수의 증가분은 투여량 증가분에 미치지 못한다는 것을 보여주었다.

Medica 16의 13주일 (89) 경구 GLP 독성 연구도 실시하였다. 이들 두가지 연구는 모두 최초 및 정상 상태의 약동학 평가를 포함하였다. 전술한 연구에서와 마찬가지로, 표 1 (쥐) 및 표 2 (개)에서 보는 바와 같이, Cmax와 AUC는 두가지 종 모두에서 비선형적이었다.

쥐를 대상으로 한 13주일 간의 경구 독성 연구시 Medica 16의 평균 투여량-정규화 약동학 노출 변수*
			투여량, mg/kg/1일
성별	변수	연구일수	100	400	800	1600
수컷	Cmax,㎍/mL	1	156	58.2	44.5	21.1
		30	240	95.2	64.1	28.2
		90	174	74.5	51.6	26.6
	AUC,㎍·hr/mL	1	1860	780	512	347
		30	2365	1475	844	568
		90	1630	832	631	349

암컷	Cmax,㎍/mL	1	184	94.2	60.0	28.1
		30	285	122.0	55.5	39.5
		90	231	81.0	50.4	0.27
	AUC,㎍·hr/mL	1	2450	1210	710	463
		30	3250	1862	941	656
		90	2300	1082	612	407

* 변수들은 100 mg/kg/1일 투여량으로 투여량-정규화시켰다.

AUC_0-24

개를 대상으로 한 13주일 간의 경구 독성 연구시 Medica 16의 평균 투여량-정규화 약동학 노출 변수*
		투여량, mg/kg/1일
성별	변수	연구일수	50	100	400	800
수컷	Cmax,㎍/mL	1	198	710	24.9	13.1
		89	110	68.1	26.2	16.3
	AUC,㎍·hr/mL	1	1252	810	347	188
		89	1391	756	333	204

암컷	Cmax,㎍/mL	1	105	72.5	25.4	13.4
		89	118	77.0	36.9	21.2
	AUC,㎍·hr/mL	1	1292	894	391	187
		89	1449	837	372	218

* 변수들은 100 mg/kg/1일 투여량으로 투여량-정규화시켰다.

AUC_0-24

실시예 2

건강한 남성 지원자를 대상으로 한 Medica 16의 단독 및 반복 투여시 경구 약동학.

3그룹의 오픈 라벨, 단일 중심 연구를 고안하였다: 단일 투여 (그룹 1), 7일간 매일 투여 (그룹 2), 및 27일까지 매일 투여 (그룹 3).

25 내지 52세의 건강한 남성 지원자 15명에 대해 연구하였다. 체중인 정상 체중의 20%를 초과하지 않았다. 대상자들에게 55% 탄수화물, 15% 단백질 및 30% 지방 (1:1 포화 지방산:다가불포화 지방산) 및 350 mg/1일 콜레스테롤로 이루어진 등칼로리 식사(isocaloric diet)를 계속 제공하였다. 대상자들을 3 그룹으로 나누고 (2명은 두 그룹 이상에 참가시켰다) M16을 매일 4주일간 경구 투여하였다.

그룹	N	투여량 (mg)	치료 기간
1	6	400	1일
2	6	200 100	1일 6일
3	6	200 100	1일 4주일

사용된 시험 물질은 유리산의 포뮬러화되지 않은 캡슐 (100 mg 및 200 mg) 형태의 Medica 16으로서, 공복 상태에서 경구 투여하였다:

단일의 400 mg 투여량 그룹 (4.8 mg/kg)의 경우, 평균 혈장 C_max는 28.7 ㎍/mL였고 평균 T_max는 6.7 시간이었다. 최종 소거 반감기는 약 31 시간이었고; Cl/F 및 V/F는 각각 비교적 느린 총 신체 소거 및 광범한 분포를 가리키는 것이었다.

평균 AUC_0-72는 1028 ㎍·시간/mL이었고; 400 mg/kg/1일에서의 수컷 쥐에서의 필적할만한 AUC (NOAEL)는 5597 ㎍·시간/mL이었으며, 수컷 개의 경우 800 mg/kg/1일에서는 6757 ㎍·시간/mL이었다. 이는 사람의 경우 광범위한 안전성 마진을 시사하는 것이다.

반복형 투여 그룹의 경우, 투여전 혈장 농도를 연구가 진행되는 동안 여러 시점에서 측정하였다. 얻어진 데이터는 매우 가변적이었으나, 정상 상태 농도는 20-40 ㎍/mL인 것으로 평가할 수 있었다.

시리얼 혈장 시료, 0-72 시간을 그룹 1로부터 얻는 한편, 투여전 시료는 그룹 2 및 그룹 3으로부터 얻었다. Medica 16의 농도를 메틸 에스테르를 이용한 가스 크로마토그래피에 의해 정량하였다; LOQ는 0.5 ㎍/mL이었다. 그룹 1에 대한 약동학 변수 (C_max, T_max,AUC_inf, t_1/2, Cl/F 및 V/F)를 측정하기 위해 비구획법을 이용하였다.

안전성/관용성 평가에는 물리적 시험, 바이털 사인(활력 징후), ECG, 임상 화학, 및 혈액학, 뇨분석 및 안과학이 포함되었다.

결과:

Medica 16은 안전성 변수에서 아무런 변화 없이 모든 대상자에 의해 잘 관용되었다. 평균(±SD) 약동학 변수 (그룹 1)는 다음과 같았다:

반복형 투여 그룹에서, 투여전 Medica 16 농도는 해당 치료 기간을 통해 매우 가변적이었다. 그러나, 정상 상태의 농도는 20-40 ㎍/mL인 것으로 평가되었다.

실시예 3

비만, 이상지질단백혈증 남성 대상자에 대한 4개월 간의 Medica 16의 파일럿 안정성, 효능 및 약동학 연구

Medica 16 (M16)의 안정성 및 효능을 8명의 남성 비만 (BMI>28 kg/m²) 이상지질단백혈증 (혈장 트리글리세라이드>300 mg/dL; HDL-콜레스테롤<35 mg/dL, 정상 또는 증가된 혈장 콜레스테롤) 비당뇨병 대상자에 대해 평가하였다. 등록된 대상자들은 체중 감소와 혈장 지질 저하의 두가지 모두를 목표로 한 식이요법 시술에서 실패한 것으로 보고되었다.

M16을 이용한 약물 처리에 앞서, 각 대상자에게 4-5주일에 걸쳐 위약 처리하였다; 이어서 M16을 3-4개월에 걸쳐 경구 투여하였다. 200 mg qd에서 치료를 개시하여 800 mg qd까지 투여량을 점진적으로 증가시켰다 (5명은 400 mg, 2명은 600 mg, 그리고 1명은 800 mg을 투여받았다). 치료 종결 후, 각각의 환자들을 다시 한달 동안 위약 처리하였다.

등록된 대상자들을 등칼로리 식이요법으로 처리하여 체중과 혈액 지질을 유지시키고 4-5개월의 위약 처리를 실시하였다. 모든 대상자들의 경우 출발 투여량은 하루에 200 mg의 Medica 16이었다. 한명은 3개월간 200 mg/1일의 투여량을 유지하였다. 다른 대상자들은, 이 투여량으로 2주일간 투여받고, 이후 점차 투여량을 늘려서 300 mg/1일까지 (2명), 400 mg/1일까지 (2명), 600 mg/1일까지 (2명), 그리고 800 mg/1일까지 (1명) 투여량을 늘렸다. 안전성, 혈장 트리글리세라이드, 콜레스테롤 및 Medica 16 농도를 연구 기간 내내 모니터링하였다.

모든 대상자에 있어서 치료 첫달 이내에 트리글리세라이드 수준이 감소되었고 (평균 46%), 이것은 최저 투여량 (200 mg/1일)의 경우에서도 관찰되었다; 트리글리세라이드의 전체적인 평균 감소는 55%였다. 혈장 콜레스테롤의 감소는 첫달에 13%였고 전체적으로는 약 16%였다. 콜레스테롤의 감소와 함께, 8명 중 5명에서 HDL은 12.6% 증가하였고 (범위: 8%-19%); 8명 중 1명에서는 46%나 증가하였다. Medica 16의 혈장 농도를 8명 중 6명에서 측정하였다. 이 데이터는 가변적이었으며, 이것은 아마도 투여 섭생을 반영하는데 기인한 듯 하다. 농도의 증가분은 투여량의 증가분보다 낮았다.

한명은 연구 개시 10주째에 CPK의 증가를 경험하였는데; 이 증가된 수준은 이 대상자에 있어서 Medica 16 투여량을 변경/중단시키지 않았음에도 정상 수준으로 되돌아왔다. 임상 화학 또는 혈액학 값에는 아무런 변화가 없었으며 아무런 부작용도 보고되지 않았다.

실시예 4

비만, 이상지질단백혈증, 인슐린 내성 남성 대상자에 있어서 32주일 간의 Medica 16 (M16)의 파일럿 효능 연구의 예비 결과

대사성 증후군을 앓는 대상자들에 대해 M16의 저지방- 칼로리발생 - 항당뇨 연구를 시험하였다. 각 참가자들은 위약 섭취를 시작으로, M16의 투여량을 점진적으로 늘려 투여받았고, 마지막에는 위약 처리로 끝맺었다. 실험 기간 동안, 각각의 참가자들은 이 약물의 안전성과 효능의 두가지 모두에 대한 다양한 테스트를 거쳤다. 각 참가자는 위약으로 5주일, M16의 투여량을 증가시키면서 참가자 당 3회 이상 M16 처리 (각각 처리는 적어도 4주일간 지속하였음) 받았다. 처리 말기에, 각 참가자는 다시 6주일 이상 위약 처리 받았다.

처음의 참가자 3명은 M16을 200, 400 또는 600 mg 투여받았다; 나머지 2명의 참가자는 30, 100 또는 200 mg의 M16을 투여받았다.

M16의 저지방 효과:

M16에 대한 TG, 콜레스테롤, LDL-C, HDL-C 및 VLDL-C의 혈장 수준 변화 요약

	M16 처리 후 평균 변화 (%)
트리글리세라이드	-36.5±8.0#
콜레스테롤	-5.3±5.6
LDL-C	-1.6±4.0
HDL-C	+8.4±6.2
VLDL-C	-34.4±11.3

M16의 칼로리발생 효과

a. M16 처리 결과 참가자의 체중에 유의적인 변화는 관찰되지 않았다.

b. 지방뺀 체중 (lean body mass)과 체지방 백분율에 유의적인 변화가 없는 것으로 부터 알 수 있는 바와 같이 M16 처리는 참가자의 체조성에 아무런 효과를 미치지 않았다.

c. 처리 후, 총 에너지 소모량의 가벼운 변동이 관찰되었으나, 통게학적으로 유의적인 변화는 아니었다.

M16의 항당뇨 효과:

a. IGT (Impaired GLucose Tolerance: 포도당 관용 부전증)을 앓는 참가자들의 경우 M16 처리는 혈장 인슐린 소거를 촉진시켰다.

b. IGT 참가자들에 있어서 M16 처리는 HOMO 인덱스의 감소로 표현되는 인슐린에 대한 간의 민감성을 유도한다.

c. IGT 참가자들에 있어서 M16 처리는 K Glucose의 증가 및 보다 확실하게는 Sr의 증가에 의해 표현되는 인슐린에 대한 말초 민감성을 유도한다.

d. IGT 참가자들에 있어서 고생리활성적 인슐린 수준 내지 초고생리활성적 인슐린 수준의 M16 처리는 말초 인슐린 민감성에 아무런 영향을 미치지 않는다.

이 약물은 IGT 증상에 있어서 인슐린 민감화를 일으키지 않는다.

실시예 5

인슐린 내성을 측정하는 방법

테스트	1단계	2단계	3단계	인덱스	해석
고인슐린혈증성 정상혈당성 클램프	180분간 인슐린 주입	GIR이 안정해질 때까지 (~45분) 그리고 정상혈당에 도달할 때까지 포도당 20% 적정	180분 후 인슐린 종결 정상혈당이 자력으로 유지될 때까지 계속해서 포도당 주입	테스트 마지막 30분 (150-180분) 동안의 평균 GIR	정상혈당인 경우 이 정상상태 하: 포도당 주입속도는 모든 조직에 의한 포도당 흡수율과 같으므로
고혈당성 클램프	포도당 주입 적정: 혈장 포도당 농도는 기저수준에 비해 125 mg% 상승함	이어서 포도당 주입을 조절함으로써 소망되는 고혈당성 고조기를 유지함			지속적 고혈당 하: 혈장 인슐린 반응은 2개상으로 구성됨. 즉 초기(6분)의 인슐린 급증에 이어 혈장 인슐린 농도가 점진적으로 증가됨 (공복 고혈당에 대한 베타 세포 기능)
HOMA-IR* 인슐린 내성 인덱스의 항상성 모델 평가				[공복 인슐린 (uL/mL) X 공복 포도당 (mg%)]/405	공복시 고혈당증에 대한 베타 세포 기능 결핍 및 인슐린의 기여도의 정량적 평가
HOMA-B%**				20 X 공복시 인슐린 mU/L 단위 (공복시 포도당 mmol/l-3.5)	췌장의 베타 세포 기능의 인덱스
QUICKI* 정량적 인슐린 민감성 체크 인덱스**				1/log 공복 인슐린 (uL/mL) + log 포도당 (mg/dL)
인슐린 생성 인덱스****				공복시 인슐린 (uL/mL) 대 공복시 포도당 (mg/dL)의 비율	췌장 베타-세포 기능의 인덱스

* 정상혈당성 클램프 (Rs=0.88, p<0.0001), 공복시 인슐린 농도 (Rs=0.81, p<0.01)-(Matthews 외, Diabetologia 1985)를 이용하여 얻은 평가치와 상호 관련됨.

** 항상성 모델 평가에 의해 얻은 베타 세포 기능 결핍 평가는 고혈당성 클램프 (Rs=0.61, p<0.01) 및 정맥 포도당 관용성 테스트 (상기 문헌 참조)로부터 얻은 평가치와 상호 관련됨.

*** 정량적 인슐린 민감성 체크 인덱스 (QUICKI)는 SI (클램프) (r=0.78) (Katz 외, J Clin Endocrinol Metab 2000)와 상호 관련됨.

**** FIG 비율은 HOMA 인덱스 (r=0.83, p<0.01) 및 공복시 인슐린 (r=0.95, p<0.001) (Guerrero-Romero, Diabetes Metab 2001)과 직접적으로 상호 관련됨.

실시예 6

포뮬레이션

Medica 16은 전술한 투여량에 따라 경구 투여된다.

이 화합물은 그 자체로 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있고 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 용매, 희석제, 부형제, 어쥬번트 및 비히클과 병용하여 활성 성분으로서 투여될 수 있다. M16은 경구 투여되는 것이 바람직하지만, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내 및 비강내 투여를 비롯한 피하 또는 비경구적 투여 뿐만 아니라 경막내 투여 및 주입 기술에 의해 투여될 수도 있다. M16을 이식하는 것도 유용하다. 주사용 액상 형태로 제조할 수도 있고, 여기에는 피하, 피부, 정맥내, 근육내, 경막내 및 기타 비경구적 투여 경로가 포함된다. 액상 조성물로는 유기 공용매를 함유하거나 함유하지 않는 수용액, 수성 또는 유성 현탁액, 식용유 및 유사한 약학적 비히클을 이용한 에멀젼을 들 수 있다. 또한, 특정 환경 하에서 M16은 비강 투여 및 이와 유사한 투여를 위한 에어로졸 형태로 만들수도 있다. 약학적으로 허용가능한 담체, 용매, 희석제, 부형제, 어쥬번트 및 비히클과 임플란트용 캐리어라 함은 일반적으로 본 발명의 활성 성분과 반응하지 않으며, 불활성인 비독성 고상 또는 액상 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 가리킨다.

M16을 비경구 투여하는 경우에는 일반적으로 주사용 단위 투여 제형 (용액, 현탁액, 에멀젼)으로 조성된다. 주사에 적합한 약학적 포뮬레이션에는 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재조성하기 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말이 포함된다. 담체는 예컨대 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물 및 식물성 기름을 함유하는 분산 매질 또는 용매일 수 있다.

예컨대, 레시틴과 같은 피막을 사용하거나, 분산액인 경우 필요한 입도를 유지시키고, 게면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 면실유, 참기름, 올리브류, 대두유, 옥수수유, 해바라기유, 또는 땅콩유 및 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트와 같은 비수성 비히클도 본 발명 화합물의 용매계로서 이용할 수 있다. 또한, 항미생물성 방부제, 항산화제, 킬레이트화제 및 완충액을 비롯하여, M16 조성물의 안전성, 멸균성 및 등장성을 증가시키기 위한 다양한 첨가제를 첨가할 수 있다. 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 사용하면 미생물의 작용을 예방할 수 있다. 많은 경우, 예컨대 슈가, 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함시키는 것이 요망된다. 예컨대 알루뮤님 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용함으로써 주사가능한 약학적 형태의 장기간 흡수를 도모할 수 있다. 그러나, 본 발명에 있어서는 모든 비히클, 희석제 또는 첨가제는 M16과 혼화가능하여야만 한다.

멸균 주사용 용액은 본 발명을 실시하는데 이용되는 화합물들을 여러가지 다른 성분과 함께 필요량의 적절한 용매 중에 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.

M16의 약학적 포뮬레이션은 여러가지 비히클, 어쥬번트, 첨가제 및 희석제와 같은 혼화가능한 담체를 함유하는 주사용 포뮬레이션의 형태로 환자에게 투여할 수 있다; 필요에 따라, M16은 모노클로날 항체, 벡터형 전달, 이온삼투요법, 폴리머 매트릭스, 리포좀 및 마이크로스피어와 같은 표적형 전달계 또는 서방형 피하 임플란트 제형으로 환자에게 비경구적으로 투여될 수도 있다. 본 발명에서 사용가능한 전달계의 예는 미국특허 제5,225,182호; 5,169,383호; 5,167.616호; 4,959,217호; 4,925,678호; 4,487,603호; 4,486,194호; 4,447,233호; 4,447,224호; 4,439,196호; 및 4,475,196호를 들 수 있다. 이 밖에도 많은 임플란트, 전달계 및 모듈이 당업자들에게 잘 알려져 있다.

본 발명에서 이용되는 M16의 약학적 포뮬레이션은 환자에게 경구적으로 투여될 수 있다. 정제, 현탁액, 용액, 에멀젼, 캡슐, 분말제, 시럽 등과 같은 형태로 화합물을 투여하는 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 경구 또는 정맥내로 전달하여 생물학적 활성을 유지시키는 공지 기술이 바람직하다. 한가지 구체예에서, 혈액 수준을 적정 수준으로 이끌기 위해 M16을 먼저 정맥 투여할 수 있다. 이어서, 환자의 수준을 경구 투여에 의해 유지시킨다. 그러나 환자의 상태와 전술한 바에 따라 다른 투여 방법도 사용할 수 있다.

Claims

대사성 증후군과 관련된 증상의 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 30 mg 내지 하루 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 인간 대상자에 있어서 대사성 증후군과 관련된 증상을 치료하는 방법.
HDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 증가시킬 필요가 있는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 30 mg 내지 하루 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 인간 대상자에 있어서 HDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 증가시키는 방법.
제2항에 있어서, HDL 콜레스테롤의 혈장 수준은 치료 전에 비하여 적어도 5% 증가하고/증가하거나 30 mg/DL 이상으로 증가되는 것인 방법.
제3항에 있어서, HDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 치료 전에 비하여 적어도 5% 증가시키고/증가시키거나 30 mg/DL 이상으로 증가시킨 채로 유지하는 것을 추가로 포함하는 방법.
LDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시킬 필요가 있는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 30 mg 내지 하루 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 인간 대상자에 있어서 LDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 감소시키는 방법.
제5항에 있어서, LDL 콜레스테롤의 혈장 수준은 치료 전에 비하여 적어도 10% 감소하고/감소하거나 적어도 190 mg/DL 미만으로 감소되는 것인 방법.
제6항에 있어서, LDL 콜레스테롤의 혈장 수준을 치료 전에 비하여 적어도 10% 감소시키고/감소시키거나 적어도 190 mg/DL 미만으로 감소시킨 채로 유지하는 것을 추가로 포함하는 방법.
트리글리세라이드의 혈장 수준을 감소시킬 필요가 있는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 30 mg 내지 하루 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 인간 대상자에 있어서 트리글리세라이드의 혈장 수준을 감소시키는 방법.
제8항에 있어서, 트리글리세라이드의 혈장 수준은 치료 전에 비하여 적어도 10% 감소하고/감소하거나 적어도 200 mg/DL 미만으로 감소되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 트리글리세라이드의 혈장 수준을 치료 전에 비하여 적어도 10% 감소시키고/감소시키거나 적어도 200 mg/DL 미만으로 감소시킨 채로 유지하는 것을 추가로 포함하는 방법.
이상지질단백혈증의 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 30 mg 내지 하루 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 인간 대상자에 있어서 이상지질단백혈증을 치료하는 방법.
고지혈증의 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 30 mg 내지 하루 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 인간 대상자에 있어서 고지혈증을 치료하는 방법.
고혈압의 치료를 필요로 하는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 30 mg 내지 하루 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 인간 대상자에 있어서 고혈압을 치료하는 방법.
제13항에 있어서, 수축기 및/또는 확장기 혈압은 적어도 160 mmHg 미만 수축기 및/또는 100 mmHg 확장기 미만으로 저하되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 혈압을 적어도 160 mmHg 미만 수축기 및/또는 100 mmHg 확장기 미만으로 유지시키는 것을 포함하는 방법.
인슐린 비의존성 당뇨병의 발병을 지연시킬 필요가 있는 인간 대상자에게 3,3,14,14 테트라메틸 헥사데칸 1,16 이산을 하루 약 30 mg 내지 하루 약 800 mg의 양으로 주기적으로 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 인간 대상자에 있어서 인슐린 비의존성 당뇨병의 발병을 지연시키는 방법.
제16항에 있어서, 인슐린 내성이 감소되는 방법.
제16항에 있어서, 공복시 포도당의 혈장 수준이 적어도 126 mg/DL 미만으로 감소되는 것인 방법.
제18항에 있어서, 혈장 수준을 적어도 126 mg/DL 미만으로 유지시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여량은 하루 약 30 mg 내지 하루 약 600 mg 범위인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여량은 하루 약 30 mg 내 지 하루 약 400 mg 범위인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여량은 하루 약 100 mg 내지 하루 약 600 mg 범위인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여량은 하루 약 200 mg 내지 하루 약 400 mg 범위인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 인간 대상자는 여성이고 투여량은 하루 약 30 mg 내지 하루 약 600 mg 범위인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 주기적 투여는 하루에 두번 실시하는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 주기적 투여는 하루에 세번 실시하는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 주기적 투여는 적어도 14일간 하루에 한번 이상 실시하는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 주기적 투여는 적어도 21일간 하루에 한번 이상 실시하는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 주기적 투여는 적어도 30일간 하루에 한번 이상 실시하는 것인 방법.