JP5911162B2 - オンコスタチンm受容体シグナリング制御によるメタボリック症候群の治療 - Google Patents
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Description
よって、本発明は、インスリン抵抗性及び/又は脂肪組織の炎症に起因する疾患の治療又は予防のための医薬、及び該医薬のスクリーニング方法の提供を目的とする。
さらに、上記医薬を用いたインスリン抵抗性及び/又は脂肪組織の炎症に起因する疾患の治療又は予防法を提供する。
(1)オンコスタチンM受容体に対するアゴニストを含んでなる、インスリン抵抗性の改善薬。
(2)オンコスタチンM受容体に対するアゴニストを含んでなる、脂肪組織の抗炎症薬。
(3)前記オンコスタチンM受容体アゴニストが、以下の(a)又は(b)に示されるポリペプチドである(1)乃至(2)のいずれかに記載の医薬。
(a)配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド
(b)配列番号3で表されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸の置換、欠失若しくは挿入をもつアミノ酸配列からなり、かつ、オンコスタチンM受容体への活性作用を有するポリペプチド
(4)前記オンコスタチンM受容体アゴニストが、以下の(a)又は(b)に示されるポリペプチドを有効成分とする(1)乃至(2)のいずれかに記載の医薬。
(a)配列番号4から7のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド
(b)配列番号4から7のいずれかで表されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸の置換、欠失若しくは挿入をもつアミノ酸配列からなり、かつ、オンコスタチンM受容体への活性作用を有するポリペプチド
(5)(1)乃至(4)のいずれかに記載の医薬のスクリーニング方法であって、オンコスタチンM受容体への結合を指標とすることを特徴とするスクリーニング方法。
(6)(1)乃至(4)のいずれかに記載の医薬のスクリーニング方法であって、オンコスタチンM受容体に対する活性作用を指標とすることを特徴とするスクリーニング方法。
また、本発明に係るスクリーニング方法を用いることにより、インスリン抵抗性及び/又は脂肪組織の炎症に起因する疾患の治療又は予防のための医薬の開発を行うことが可能となる。
さらに肥満モデル動物の腹腔内にOSMを投与したところ、脂肪組織及び肝臓組織の重量及び体重には変化はなかったものの、モデル動物の高血糖及びインスリン抵抗性は顕著に改善した(図3,4参照)。
以上の点から、OSMはインスリン抵抗性を改善する効果を有し、インスリン抵抗性に起因する疾患の治療又は予防のための医薬となりうることが示唆された。
ここで、本発明のOSMは、いかなる動物由来のものであってもよく、例えば、ほ乳類由来のものをさし、好ましくは、ヒト、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ヒツジ、ニワトリ、イヌ、ネコなど由来をさし、更に好ましくは、配列番号3、4、5、6、7でそれぞれ表されるアミノ酸配列からなるヒト、マウス、ラット、ウシ、イヌ由来をさし、最も好ましくは、配列番号3で表されるアミノ酸配列からなるヒトOSMをさす。
上記アミノ酸の欠失、付加及び置換は、単離した天然ポリペプチドに存在していてもよく、また、本発明のポリペプチドをコードする遺伝子を、当該技術分野で公知の手法によって改変することによって新たに導入したものでもよい。例えば、特定のアミノ酸残基の置換は、市販のキット等を使用し、Guppedduplex法やKunkel法等の公知の方法あるいはそれらに準じる方法により塩基の置換を行なうことによって達成することができる。
このことより、OSM投与によるインスリン抵抗性の改善効果は、OSM受容体を介して発揮されることが示唆された。
JAK−STAT経路
OSMがOSM受容体に結合するとサブユニットの1つであるgp130のチロシン残基に結合しているJAKが活性化し、gp130のチロシンリン酸化を行う。このgp130のリン酸化チロシン残基がSTATのSH2ドメインとの結合部位となる。転写因子であるSTATはSH2ドメインを介したホモあるいはヘテロの二量体を形成して活性化し、核内へ移行した後にDNA上の配列に結合することにより転写活性化を引き起こす。
MAPキナーゼ経路
gp130のチロシン残基にShp2が結合するとアダプタータンパク質であるGrb2を介してSos1を活性化させる。Sos1はGDP/GTP交換反応により細胞膜と結合している低分子Gタンパク質であるRasを活性体に変換する。さらにRasはRaf−1を活性化し、Raf−1はMEKを、MEKはERKをというように、MAPキナーゼ経路に次々とシグナルを伝えていく。MAPキナーゼ経路の下流には転写因子であるCREBが存在し、CREBはリン酸化されることで活性化され、DNA上の特定配列に結合することにより遺伝子発現調節を行う。
以上の点から、OSMは脂肪組織の炎症を改善する効果を有し、該症状に起因する疾患の治療又は予防のための医薬となりうることが示唆された。
さらに、OSMRβを欠損させたノックアウトマウスに通常食又は高脂肪食を摂取させた後に、脂肪組織の炎症を示す指標を評価したところ、通常食、高脂肪食とも正常マウスに比べ、該サブユニットノックアウトマウスではより高いM1マクロファージ数/M2マクロファージ数の比率を示し(図7,11参照)、TNFα含量の増加を確認した(図12参照)。
このことより、OSM投与による脂肪組織の炎症の改善効果は、OSM受容体を介して発揮されることが示唆された。
ここで、治療又は予防の対象となるのはヒトのみならず「ほ乳動物」全般である。「ほ乳動物」とは、ほ乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「ほ乳動物」は、ヒトである。
ここで、前記OSM受容体アゴニストとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、公知のOSM受容体アゴニスト(OSM)を使用してもよいし、後述する本発明のスクリーニング方法により、OSM受容体に対する結合能力及び/又は該受容体に対する活性作用を有すると評価された物質を使用してもよい。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。前記着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
前記pH調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
前記基剤としては、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィンなどが挙げられる。前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
また、前記医薬の投与量としては、特に制限はなく、投与対象である患者の年齢、体重、性別、症状等に応じて適宜選択することができるが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約0.1μg/kgから約500mg/kgを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約0.1μg/kgから約250mg/kgであり、より好ましくは一日に約0.5〜約100mg/kgである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは1.0から1000mgの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が1.0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,50.0,75.0,100.0,150.0,200.0,250.0,300.0,400.0,500.0,600.0,750.0,800.0,900.0及び1000.0mgである。化合物は一日に1〜4回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、マウス、ラットなどの実験動物、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
前記第1のスクリーニング方法としては、前記OSM受容体への結合を指標とする方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、(a)被験物質のOSM受容体への結合能力を評価する工程、及び、(b)前記工程(a)で前記OSM受容体への結合能力を有すると評価された前記被験物質を選択する工程、を含む方法などが挙げられる。
なお、前記被験物質としては、特に制限はなく、例えば、前記医薬の候補物質の中から、目的に応じて適宜選択することができる。
前記評価工程における、前記被験物質の前記OSM受容体への結合能力の評価方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、OSM受容体タンパク質を発現させた細胞株と前記被験物質との結合アッセイによる方法などが挙げられる。
なお、例えば、OSM受容体の発現に関してのみ相違のある2種類の細胞株への前記被験物質の結合の程度に差があるという結果が得られた場合、前記被験物質は、前記OSM受容体に対して結合能力を有していると評価することができる。
−(b)選択工程−
前記選択工程では、前記工程(a)で前記OSM受容体への結合能力を有すると評価された前記被験物質を選択する。
前記第2のスクリーニング方法としては、前記OSM受容体に対する活性作用を指標とする方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、(a’)被験物質のOSM受容体に対する活性作用を評価する工程、及び(b’)前記工程(a’)で前記OSM受容体に対する活性作用を有すると評価された前記被験物質を選択する工程、を含む方法などが挙げられる。
前記評価工程における、前記被験物質の前記OSM受容体に対する活性作用を評価する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記被験物質存在下での、細胞内ERK活性化量、細胞内CREB活性化量等の変化を調べる方法などが挙げられる。前記各種変化は、例えば、従来公知の手法を用いて調べることができる。
なお、例えば、前記被験物質存在下では、前記被験物質非存在下と比較して、細胞内ERK活性化量が増加し、及び/又は細胞内CREB活性化量が増加するという結果が得られた場合、前記被験物質は、前記OSM受容体に対する活性作用を有していると評価することができる。
−(b’)選択工程−
前記選択工程では、前記工程(a’)で前記OSM受容体に対する活性作用を有すると評価された前記被験物質を選択する。
1−1.動物
オスのC57BL/6Jマウス(8週齢)は、NihonSLCから購入した。オスのC57BL/6Jバックグラウンドのlean(正常)及びob/obマウス(8週齢)を準備した。ノックアウトマウス等については、既報に従って準備した(非特許文献11)。
1−2.高脂肪食(HFD)
C57BL/6Jマウス、OSMRβ+/+マウス、及びOSMRβ−/−マウスは、脂肪由来のカロリーを56.7%含むHFD(High Fat Diet 32; CLEA Japan, Tokyo, Japan)で飼育した。
マウス由来の脂肪組織の切片をタイプ2コラゲナーゼ(2%FCSを含むPBS中)中にて、37℃、20分間高速で混合し、処理を行った。処理後のサンプルは、100μmのメッシュを通過させ、室温にて、5分間遠心(1200rpm)を行い分画した。アディポサイト画分として浮遊細胞を回収し、沈殿はSVFとして回収した。
1−4.PEMs(peritoneal exudate macrophages)の調製
PEMsの調製は、既報に従って行った。調製したPEMsは、OSM及びIL−4処理に先立ち、0.75%BSAを含むDMEM中において、16時間飢餓状態においた。その後、PEMをPBS、25ng/ml IL−4、又は、100ng/ml 組換えマウスOSMで処理し、適当な時間維持した。
2−1.肥満マウスの脂肪組織中のOSMの発現
肥満モデルマウスの脂肪組織中のOSMの発現量を調べるために、HFDを与えた肥満マウスと遺伝的な肥満マウスであるob/obマウス(ob遺伝子を欠損しているマウス)の2種類のモデルマウスを使用した。OSMタンパク質に対応する23kDaのバンドは、NDを与えたマウス及び野生型のob遺伝子を有するlean(正常)マウスのいずれの脂肪組織中においても検出された(図1A)。NDを与えたマウス及びlean(正常)マウスに比べて、HFDを与えたマウス及びob/obマウスの脂肪組織中において、OSMタンパク質の顕著な増加が認められた(図1B)。脂肪組織中のOSMの局在を調べるため、脂肪組織をアディポサイト画分とSVF(stromal vascular fraction)画分に分けて検討したところ、NDを与えたマウスとlean(正常)マウスでは、いずれの画分においても、若干量の存在が認められた(図1A、C及びD)。これに対し、HFDを与えたマウスとob/obマウスのアディポサイト画分ではOSMの顕著な増加が認められ(図1C)、また、SVF画分では中程度の増加が認められた(図1D)。HFDを与えたマウスとob/obマウスでは、免疫蛍光染色の結果から、caveolin−1とF4/80がOSMと局在を一にすることが明かとなった(図1E−L)。
肥満マウスの脂肪組織中におけるOSMRβの発現を調べた。OSMRβタンパク質に対応する180kDaのバンドがND及びlean(正常)マウスの脂肪組織中に認められた(図2A)。脂肪組織中におけるOSMRβの発現は、NDを与えたマウス及びlean(正常)マウスに比べてHFDを与えたマウス及びob/obマウスの方が増大していた(図2B)。また、HFDを与えたマウス及びob/obマウスのSVFにOSMRβの局在が認められたが(図2C)、アディポサイト画分には認められなかった(図2A)。HFDを与えたマウス及びob/obマウスにおける、OSMRβの脂肪組織における局在は、F4/80と一致しており(図2D−K)、OSMRβは主として肥満マウスのATMs(adipose tissue macrophages)において発現していることが示された。
肥満マウスの代謝系疾患に対するOSMの影響を検討するために、1日に2回、一週間ob/obマウスの腹腔内にOSMを投与した。PBSを投与したコントロールのob/obマウスに比較して、OSMを投与したob/obマウスにおいては、摂食量が減少したが(図3B)、体重及び組織重量の差は無かった(図3A及びD)。PBSを投与したob/obマウスとOSMを投与したob/obマウスに間で、アディポサイトのサイズ及び数の差は生じていなかった(図3E及びF)。これに対し、PBSを投与したob/obマウスにおいてみられた重度の脂肪肝は、OSMを投与したob/obマウスにおいては改善していた(図3C、G及びH)。さらに、PBSを投与したob/obマウスにおいてみられる高血糖と高インスリン血症は、OSMを投与したob/obマウスにおいては顕著に改善していた(図4A及びB)。
ATMsの表現型に対するOSMの影響を検討するために、M1マーカーとしてiNOSを、また、M2マーカーとしてCD206及びCD163を使用した。iNOSの発現は、PBSを投与したob/obマウスに比較して、OSMを投与したob/obマウスの脂肪組織において減少していた(図5A及びB)。これに対し、CD206及びCD163の発現は、OSMを投与したob/obマウスの脂肪組織中において増加していた(図5A及びB)。これらの結果から、OSMがマクロファージのM2型への分化傾向を促進していることが示唆された。
M1マクロファージは、TNF−α及びIL−6を含む炎症性サイトカインを産生することが知られている。TNF−αの発現は、PBSを投与したob/obマウスの脂肪組織と比較して、OSMを投与したob/obマウスの脂肪組織において減少していた(図5C)。しかしながら、IL−6の発現量は、PBSを投与したob/obマウスとOSMを投与したob/obマウスの間で有意差は認められなかった(図5D)。M1マクロファージとは異なり、M2マクロファージは抗炎症性サイトカインであるIL−10を産生するが、IL−10の発現は、ob/obマウスの脂肪組織において、OSMにより増強された(図5E)。血清中のアディポネクチンのレベルは、PBS投与ob/obマウスとOSM投与ob/obマウスとの間で差は認められなかった(図5F)。
OSMとメタボリック症候群との関連性をさらに検討するために、NDを与えたOSMRβ−/−マウスを用いて解析を行った。NDを与えたOSMRβ+/+マウスとOSMRβ−/−マウスとの間において、16週齢に至るまでの間、体重及び組織重量における有意差は認められなかった(図6A及びC)また、摂食量の差も認められなかった(図6B)。
NDを与えたOSMRβ+/+マウスとOSMRβ−/−マウスのグルコース代謝を調べるために、8週間にわたり週に1度血中グルコースと血清中のインスリンレベルを測定した。OSMRβ+/+マウスとOSMRβ−/−マウスにおいて、血中グルコースレベルに有意差は認められなかったが(図6D)、血清中のインスリンレベルは、OSMRβ−/−マウスの方が高かった(図6E)。次に、グルコース耐性とインスリン抵抗性について、調べた。グルコースを腹腔内に投与した後、OSMRβ−/−マウスの血中グルコースレベルは、OSMRβ+/+マウスよりも高かった(図6F)。さらに、NDを与えた状態において、インスリンを腹腔内に投与すると、OSMRβ−/−マウスの血中グルコースレベルは、OSMRβ+/+マウスよりも高かった(図6G)。これらの結果より、OSMRβ−/−マウスは、NDを与えた状態では、インスリン抵抗性を示すことが示唆された。
OSMRβ−/−マウスの脂肪組織中のマクロファージの表現型を検討するために、M1及びM2マクロファージの発現型マーカーをウエスタンブロッティングで調べた。OSMRβ−/−マウスの脂肪組織中のiNOSの発現量は、OSMRβ+/+マウスの発現量より増加していた(図7A及びB)。これに対し、CD206及びCD63は、OSMRβ−/−マウスにおいて減少していた(図7A及びB)。次に、OSMRβ−/−マウスのATMsの表現型についてフローサイトメトリを用いて解析した。F4/80陽性マクロファージの数は、OSMRβ+/+マウスと比較して、NDを与えたOSMRβ−/−マウスの脂肪組織において増加していた(図7C−F)。NDを与えたOSMRβ−/−マウスの全ATMs中のCD11c陽性M1マクロファージの割合は、OSMRβ+/+マウスよりも高かったが(図7G)、CD206陽性M2マクロファージの割合は、OSMRβ+/+マウスよりも低かった(図7H)。これらの変動により、NDを与えたOSMRβ−/−マウスにおいては、M2ATMsに対するM1の割合は、OSMRβ+/+マウスに比べて増大した(図7I)。
OSMRβ−/−マウスの脂肪組織の炎症について検討するために、炎症性サイトカインであるTNF−α及びIL−6の発現量について調べた。TNF−αの発現は、OSMRβ+/+マウスと比較すると、NDを与えたOSMRβ−/−マウスの脂肪組織において増大していた(図8A)。これに対し、IL−6の発現量は、OSMRβ+/+マウスとOSMRβ−/−マウスとの間で差は認められなかった(図8B)。抗炎症性サイトカインであるIL−10については、NDを与えた状態において、OSMRβ−/−マウスの脂肪組織中での発現が低かった(図8C)。血清中のアディポネクチンのレベルは、OSMRβ+/+マウスとOSMRβ−/−マウスとの間で差は認められなかった(図8D)。
OSMのマクロファージに対する直接的な影響を検討するために、マウスの腹腔内滲出マクロファージ(PEMs;peritoneal exudate macrophages)及びRAW264.7細胞を使用した。図9Aに示すように、OSMはcAMP応答性エレメント結合タンパク質(CREB)とSTAT3を活性化した。また、OSMRβ+/+マウス由来のPEMsにおいてIL−4がIL−10の発現を誘導した(図9B)。しかしながら、OSMRβ−/−マウス由来のPEMsにおけるIL−4によるIL−10の発現の増加は、OSMRβ+/+マウス由来のPEMsと比べると、弱くなっていた(図9B)。IL−4の効果と同様に、OSMRβ+/+マウス由来のPEMsにおいては、IL−10の発現は、OSM処理1時間後から認められ、2時間後にピークを迎え、4時間後まで高いレベルが維持されていた(図9B)。他方、OSMRβ−/−マウス由来のPEMs中のIL−10の発現については、OSMの効果は認められなかった(図9B)。これらの結果は、OSMは、PEMs中のIL−10の発現を直接誘導することを示す。さらに、OSMは、OSMRβ+/+マウス由来のPEMs中で、M2マーカー(アルギナーゼ1及びCD206)の発現を誘導するが、IL−4と同様に、OSMRβ−/−マウス由来のPEMs中では誘導しなかった(図9C及びD)。iNOSの発現は、OSM及びIL−4いずれの処理によっても観察されなかった(図9C)。
図10Aは、OSMRβ−/−マウスの血中グルコースレベルがHFDを与えてから6週間後に増加し始めたことを示す。OSMRβ−/−マウスの血清インスリンレベルは、HFDを与えてから1週間後に増加し始め、8週間増加し続けた(図10B)。腹腔内へのグルコースの投与の後、HFDを与えたOSMRβ−/−マウスの血中グルコースレベルは、OSMRβ+/+マウスのレベルよりも非常に高かった(図10C)。さらに、HFDを与えた状態で腹腔内へインスリンを投与した後、OSMRβ−/−マウスの血中グルコースレベルは、OSMRβ+/+マウスのレベルよりも高かった(図10D)。これらの結果は、OSMRβ−/−マウスは、HFDを与えた状態において、重篤なインスリン抵抗性を示すことを示唆する。
HFDを与えた場合、iNOSの発現は、OSMRβ+/+マウスと比較して、OSMRβ−/−マウスの脂肪組織中において増加していた(図11A及びB)。これに対し、CD206及びCD163は、OSMRβ−/−マウスにおいて減少していた(図11A及びB)。F4/80陽性マクロファージの数は、HFDを与えた状態において、OSMRβ+/+マウスと比較して、OSMRβ−/−マウスの脂肪組織中において増加していた(図11C−F)。さらに、OSMRβ−/−マウスのCD11c陽性M1マクロファージ及びCD206陽性M2マクロファージの%は、HFDを与えた状態において、OSMRβ+/+マウスの割合よりも高かった(図11G及びH)。さらに、M2ATMsに対するM1ATMsの割合は、OSMRβ+/+マウスよりもHFDを与えたOSMRβ−/−マウスにおいて増大していた(図11I)
TNF−αの発現は、OSMRβ+/+マウスと比較して、OSMRβ−/−マウスの脂肪組織中において増加した(図12A)。これに対し、IL−6の発現量は、OSMRβ+/+マウスとHFDを与えたOSMRβ−/−マウスとの間で有意な差は認められなかった(図12B)。OSMRβ+/+マウスとOSMRβ−/−マウスとの間で、血清アディポネクチンレベルも有意な差は認められなかった(図12C)。
Claims (5)
- オンコスタチンMを含んでなる、インスリン抵抗性の改善薬。
- オンコスタチンMを含んでなる、脂肪組織の抗炎症薬。
- 前記オンコスタチンMが、以下の(a)又は(b)に示されるポリペプチドである請求項1又は2のいずれかに記載の医薬。
(a)配列番号3から7のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド
(b)配列番号3から7のいずれかで表されるアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸の置換、欠失若しくは挿入をもつアミノ酸配列からなり、かつ、オンコスタチンM受容体への活性作用を有するポリペプチド - オンコスタチンM受容体に対するアゴニストを含んでなるインスリン抵抗性改善薬又は脂肪組織の抗炎症薬のスクリーニング方法であって、オンコスタチンM受容体への結合を指標とすることを特徴とするスクリーニング方法。
- オンコスタチンM受容体に対するアゴニストを含んでなるインスリン抵抗性改善薬又は脂肪組織の抗炎症薬のスクリーニング方法であって、オンコスタチンM受容体に対する活性作用を指標とすることを特徴とするスクリーニング方法。
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