JP2004210652A - 糖尿病患者における脂質代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】糖尿病患者における脂質代謝改善剤の提供。
【解決手段】構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５重量％未満であるジグリセリドを有効成分とする糖尿病患者における脂質代謝改善剤。ジグリセリドの構成脂肪酸は、炭素数８〜２４、特に１６〜２２であることが好ましい。また、構成脂肪酸中の不飽和脂肪酸量は８０〜１００％、最も好ましいのは９４〜９８％で、不飽和脂肪酸中（シス型不飽和）／（トランス型不飽和＋飽和）は６以上が好ましく、ジグリセリド中のトランス型不飽和脂肪酸は５％以下が好ましい。また、飽和脂肪酸含量は１０％以下が好ましい。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病患者における脂質代謝及びインスリン抵抗性を改善するための医薬又は食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、糖尿病、肥満、高脂血症や高血圧等のいくつかの因子が合併し、内臓脂肪症候群、シンドロームＸ、死の四重奏などと呼ばれるMultiple Risk Factor症候群が虚血性心疾患の原因として注目されている。糖尿病患者では心血管疾患の合併症に伴い、罹患率や死亡率が高くなることが報告されている。糖尿病患者の大血管障害（心筋梗塞など）の発症率は糖尿病でない人と比べると高率である。その原因として主要なものが脂質代謝異常である。例えば、ＬＤＬコレステロールの粒子サイズである小粒子高比重ＬＤＬ（small dense ＬＤＬ）が糖尿病患者に出現しやすく動脈硬化の原因となっている。
【０００３】
また、糖尿病の９０％以上を占める２型糖尿病は、膵β細胞からのインスリンの分泌低下とインスリン標的臓器である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリン感受性の低下（インスリン抵抗性）とが様々な程度合わさってインスリン作用の低下が起こり、高血糖をきたした状態と言える。インスリン分泌低下は、主に遺伝的に規定されている可能性が高い。一方、インスリン抵抗性には、遺伝素因と共に過食、高脂肪食、運動不足などの環境因子に起因する肥満が大きく関与すると考えられている。肥満に伴うインスリン抵抗性の存在は、その代償として高インスリン血症を招くことにある。生体は、肥満によって生じるインスリン抵抗性に対してインスリンを過剰分泌することにより対応する。このような状態（インスリン抵抗性）が持続すると膵β細胞が疲弊し、インスリン分泌能が徐々に低下し、糖尿病状態（高血糖）に進行する。高血糖状態が持続すると、ブドウ糖自身が膵β細胞のインスリン分泌、末梢でのインスリン抵抗性を増大させ、ブドウ糖毒性が発揮される。ここに悪循環が形成され、症状の程度が更に悪化する。
【０００４】
糖尿病の基本的な治療方法、処置方法は、運動療法、食事療法である。それだけで血糖値をコントロールできない場合に、薬物療法に頼ることになる。また、単に血糖値のコントロールだけでなく、合併症を考慮した糖尿病の改善が重要である。従って、インスリン抵抗性を改善する薬剤は糖尿病の治療薬として極めて有用であると考えられる。
【０００５】
一方、ジグリセリドには、血清トリグリセリド低下作用、体重増加抑制作用など数多くの生理活性のあることが知られている（例えば、特許文献１〜１１及び非特許文献１及び２参照）が、糖尿病患者の脂質代謝に対してどのような作用があるかについては知られていない。
【０００６】
【特許文献１】
特開平４−３００８２５号公報
【特許文献２】
特開平４−３００８２６号公報
【特許文献３】
特開２００１−６４１７１号公報
【特許文献４】
特開２００１−６４１６９号公報
【特許文献５】
特開２００１−６４１７０号公報
【特許文献６】
特開２００１−３０２５０９号公報
【特許文献７】
特開２００２−３３７６号公報
【特許文献８】
特開平１０−１７６１８１号公報
【特許文献９】
国際公開第９９／４８３７８号
【特許文献１０】
特開２００１−２４７４７３号公報
【特許文献１１】
特開２００１−２４７４５７号公報
【非特許文献１】
J. Nutri., 131, p.3204(2001)
【非特許文献２】
J. Lipid Res., 42, p.372(2001)
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、糖尿病患者におけるインスリン抵抗性及び脂質代謝を改善するための医薬又は食品を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、ジグリセリドの糖尿病患者に対する作用について種々検討したところ、ジグリセリドを摂取すると、糖尿病患者における脂質代謝異常、例えば血清トリグリセリド濃度、ＶＬＤＬ画分中のトリグリセリド濃度、ＬＤＬ画分中のトリグリセリド濃度、small dense ＬＤＬ画分中のトリグリセリド濃度等を低下させることを見出した。更に糖尿病患者におけるインスリン抵抗性の指標である、ＨＯＭＡ−Ｒも低下させることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５重量％未満であるジグリセリドを有効成分とする糖尿病患者における脂質代謝改善剤及びインスリン抵抗性改善剤を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明で使用するジグリセリドの構成脂肪酸は、炭素数８〜２４、特に１６〜２２であることが好ましい。ジグリセリドの構成脂肪酸中、ω３系不飽和脂肪酸含量は、酸化安定性、生理効果の点から１５重量％（以下、単に％と記載する）未満であるのが必要で、好ましくは０〜１３％、更に１〜１０％、特に２〜９％であるのが望ましい。ジグリセリドの全構成脂肪酸中、不飽和脂肪酸含量は、好ましくは８０〜１００％、より好ましくは８５〜１００％、更に好ましくは９０〜１００％、特に好ましくは９３〜１００％、最も好ましくは９４〜９８％である。更に、脂質代謝改善効果をより高めるという点から、（シス型不飽和）／（トランス型不飽和＋飽和）は６以上が好ましく、より好ましくは９〜２５、更に好ましくは９〜２０である。また、ジグリセリド中のトランス型不飽和脂肪酸は、５％以下が特に好ましい。飽和脂肪酸含量は、１０％以下が好ましく、５％以下が特に好ましい。ジグリセリドを構成する脂肪酸のうち、オレイン酸の含有量は２０〜６５％、好ましくは２５〜６０％、特に３０〜５０％、殊更３０〜４５％であるのが外観、脂肪酸の摂取バランスの点で望ましい。ジグリセリドを構成する脂肪酸のうち、リノール酸の含有量は１５〜６５％、好ましくは２０〜６０％、特に３０〜５５％、殊更３５〜５０％であるのが、脂肪酸の摂取バランスの点で望ましい。更に、酸化安定性、生理効果の点から、リノール酸／オレイン酸の含有重量比が０．０１〜２．０、好ましくは０．１〜１．８、特に０．３〜１．７であることが望ましい。ジグリセリドを構成する脂肪酸のうち、リノレン酸の含有量は１５％未満、好ましくは０〜１３％、更に１〜１０％、特に２〜９％であるのが、脂肪酸の摂取バランス、酸化安定性の点で望ましい。リノレン酸には、異性体としてα−リノレン酸とγ−リノレン酸が知られているが、α−リノレン酸が好ましい。ジグリセリドには、１，３−ジグリセリドと１，２−ジグリセリド（２，３−ジグリセリド）が存在する。１，３−ジグリセリドと１，２−ジグリセリドの重量比率は７：３であることがより好ましい。ジグリセリド中の１，３−ジグリセリドが、全ジグリセリド中の５０％以上、更に５５〜１００％、特に６０〜９０％であることが、脂質代謝改善効果を強化し、工業的生産性を改善する点から好ましい。
【００１１】
本発明で使用するジグリセリドは、例えば目的の構成脂肪酸を有する油脂とグリセリンとをエステル交換反応するか、あるいは目的の構成脂肪酸又はそのエステルとグリセリンとの混合物にリパーゼを作用させてエステル化反応を行うことにより製造される。反応中の異性化を防止する上で、リパーゼを用いたエステル化反応がより好ましい。また、リパーゼを用いたエステル化反応においても、反応終了後の精製段階における異性化を防止するため、精製手段も脂肪酸の異性化が生起しないような穏和な条件で行うのが好ましい。
【００１２】
このように、ジグリセリドはトリグリセリド等も含有する油脂組成物として使用するのが好ましい。当該油脂組成物としては、効果の点からジグリセリドを１５〜１００％含むのが好ましく、より好ましくは４０〜９９％、更に好ましくは６０〜９５％、特に好ましくは７０〜９５％、最も好ましくは８０〜９５％含有するのがよい。ジグリセリドはトリグリセリドに比べて、消化過程でリパーゼにより分解されて生じる脂肪酸が、小腸上皮中に滞留しやすいので、ジグリセリドを１５％以上含む油脂組成物を使用すると、優れた脂質代謝改善効果が得られる。
【００１３】
当該油脂組成物にはトリグリセリドを含んでいてもよく、油脂組成物中のトリグリセリド含量は、効果、風味、酸化安定性の点から０〜８５％であり、好ましくは１〜５９．９％、更に好ましくは５〜３９．９％、最も好ましくは５〜１９．９％である。トリグリセリドの構成脂肪酸として、効果、風味、食感の点で炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸を好ましくは８０〜１００％、より好ましくは８５〜１００％、更に９０〜１００％、特に９３〜１００％、最も好ましくは９４〜９８％含有するのがよい。また酸化安定性の点から、トリグリセリドの構成脂肪酸として、ω３系不飽和脂肪酸を好ましくは０〜４０％、更に０〜３０％、特に０〜２０％、最も好ましくは０〜１５％含有するのがよい。
【００１４】
当該油脂組成物にはモノグリセリドを含んでいてもよく、その含量は、風味、酸化安定性の点から０〜３０％であり、好ましくは０．１〜１０％、更に好ましくは０．１〜５％、特に好ましくは０．１〜２％、最も好ましくは０．１〜１．５％であるのがよい。モノグリセリドの構成脂肪酸は、製造上の観点から、ジグリセリドと同じであることが好ましい。
【００１５】
当該油脂組成物に含まれる遊離脂肪酸（塩）は、風味、発煙防止、工業的生産性の点から、３．５％以下に低減されるのがよく、好ましくは０〜２％、更に好ましくは０〜１％、特に好ましくは０〜０．５％、最も好ましくは０．０５〜０．２％とするのがよい。
本発明に使用される油脂組成物を構成する全脂肪酸中、炭素−炭素二重結合を４つ以上有する脂肪酸の含有量は、酸化安定性の点で０〜４０％、好ましくは０〜２０％、更に０〜１０％、特に０〜１％であるのがよく、実質的に含まないのが最も好ましい。
【００１６】
当該油脂組成物には酸化安定性を向上させるために、抗酸化剤を添加するのが好ましい。抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、リン脂質、ポリフェノール、ターシャルブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）等が挙げられ、２種以上を組み合わせて使用してもよい。上記の抗酸化剤は、油脂組成物中に０．００５〜０．２％、特に０．０４〜０．１％含有することが好ましい。
【００１７】
当該油脂組成物には、更に結晶抑制剤を添加するのが好ましい。本発明で使用する結晶抑制剤としては、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル等のポリオール脂肪酸エステル等が挙げられる。これらは２種以上を組み合わせて使用してもよい。
結晶抑制剤は、当該油脂組成物中に、０．０２〜０．５％、特に０．０５〜０．２％含有するのが好ましい。
【００１８】
当該油脂組成物には、植物ステロール類を０．０５〜４．７％、特に０．３〜１．２％含有するのが好ましい。ここで植物ステロール類としては、例えばα−シトステロール、β−シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、α−シトスタノール、β−シトスタノール、スチグマスタノール、カンペスタノール、シクロアルテノール等のフリー体、及びこれらの脂肪酸エステル、フェルラ酸エステル、桂皮酸エステル等のエステル体が挙げられる。
【００１９】
本発明においては、構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５％未満であるジグリセリドは通常大人１人当たり１日に１〜２５ｇ、特に２〜２０ｇの範囲で、１日に１〜数回に分けて投与することが好ましい。
【００２０】
本発明の医薬の投与形態としては、例えば散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤等の固形製剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等の経口投与剤が挙げられる。この経口投与剤は、それぞれ上記油脂組成物の他、経口投与剤の形態に応じて一般に用いられる、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、アルコール類、水、水溶性高分子、甘味料、矯味剤、酸味料等のうちの１種又はそれ以上を添加して製造することができる。油脂組成物を使用する場合、経口投与用医薬品中のその含有量は、医薬品の用途及び形態によっても異なるが、一般に０．１〜１００％、更に１〜８０％、特に２〜８０％が好ましい。
【００２１】
本発明において、ジグリセリドを食品形態にして摂食する場合、ジグリセリドを含有した油脂加工食品とすればよく、例えば特定の機能を発揮して健康増進を図る健康食品、機能性食品、特定保健用食品、病者用食品等とすることができる。具体的には、カプセル、錠剤、顆粒剤、パンやケーキ、クッキー、パイ、バー、ベーカリーミックス等のベーカリー食品類、フレンチドレッシング等のドレッシング類、マヨネーズ等の水中油型乳化食品、マーガリンやスプレッド等の油中水型乳化食品、クリーム類、チョコレートやポテトチップス、アイスクリーム、デザート等の菓子や、飲料、スープ、ソース、コーヒーホワイトナー、ホイップクリーム、焼き肉のタレ、ピーナツバター、フライングショートニング、ベーキングショートニング、加工肉製品、冷凍食品、粉末食品、ミールリプレイサー等の他、天ぷらやフライ、炒め物等に用いる調理油のような食品素材が挙げられる。かかる食品は、油脂組成物の他に、食品の種類に応じて一般に用いられる食品原料を添加し、製造することができる。このような食品中の油脂組成物の含有量は、食品の種類によっても異なるが、一般に０．１〜１００％、更に１〜８０％、特に２〜８０％が好ましい。
【００２２】
以下、本発明のジグリセリドを含有した油脂加工食品について説明する。本発明において、油脂加工食品とは、構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５％未満であるジグリセリドを１５％以上含有する油脂組成物と、他の食品原料を配合し、加工した食品をいう。油脂加工食品に用いられる原料成分としては、下記のものがある。
【００２３】
（１）食用油脂
本発明に使用する食用油脂は、一般的な食用油脂であれば特に限定されない。例えば、天然の動植物油脂の他、それらにエステル交換、水素添加、分別等を施した加工油脂が挙げられる。好ましくは、大豆油、菜種油、綿実油、米糠油、コーン油、ヒマワリ油、パーム油、パーム核油、ヤシ油等の植物油及びそれらの加工油脂を用いるのがよい。
【００２４】
（２）乳化剤
一般的に食品に用いられる乳化剤であれば特に限定されない。例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、レシチン及びその分解物、卵蛋白、大豆蛋白、乳蛋白及びこれらの蛋白質より分離もしくは加水分解により得られる各種蛋白質、ペプチド等が挙げられる。
【００２５】
（３）増粘剤
一般的に食品に用いられる増粘剤であれば特に限定されない。例えば、キサンタンガム、ジェランガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、トラガントガム、各種デンプン等の多糖類、ゼラチン、卵白等の蛋白質が挙げられる。
【００２６】
（４）食塩、糖質、食酢、調味剤等の各種呈味料
（５）スパイス、フレーバー等の各種香味料
（６）各種着色料
（７）トコフェロール、天然抗酸化成分等の抗酸化剤
【００２７】
以下、本発明の好ましい処方例を示す。しかし、本発明の用途を限定するものではない。
【００２８】
ａ）酸性水中油型油脂加工食品
・油相／水相；２０／８０〜８０／２０（好ましくは３０／７０〜７０／３０）
・構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５％未満であるジグリセリドの量；油相中の油脂に対して１５％以上（好ましくは４０％以上、特に８０％以上）
・植物ステロールの量；油相中の油脂に対して０．０５％以上
・乳化剤量；０．０５〜５％
・ｐＨ；２〜６
ｐＨは、食酢、クエン酸等の有機酸又はその塩、レモン果汁等の酸味料で調整する。上記原料を用い、常法により、糖尿病患者のインスリン抵抗性改善効果、脂質代謝改善効果を有するドレッシング、マヨネーズ等の酸性水中油型油脂加工食品を調製することができる。
【００２９】
＜処方例＞ マヨネーズ
水相
食塩 ３．０重量部
砂糖 １．０
調味料（グルタミン酸ナトリウム） ０．５
香辛料（マスタード粉末） ０．３
卵黄 １４
食酢（酸度１０％） ８
増粘剤 ０．５
水 ２２．７
油相
油脂組成物Ａ ５０
【００３０】
ｂ）油中水型可塑性油脂加工食品
・水相／油相；１５／８５〜８５／１５（好ましくは２０／８０〜５０／５０）
・構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５％未満であるジグリセリドの量；油相中の油脂に対して１５％以上（好ましくは４０％以上、特に５０％以上）
・植物ステロールの量；油相中の油脂に対して０．０５％以上
・油相中の油脂の融点；２０〜５０℃（好ましくは２０〜４０℃）
上記原料を用い、常法により、糖尿病患者のインスリン抵抗性改善効果、脂質代謝改善効果を有するマーガリン、スプレッド等の油中水型可塑性油脂加工食品を調製することができる。
【００３１】
＜処方例＞ スプレッド
油相
油脂＊ ６９．３重量部
レシチン ０．１
モノグリセリド ０．５
フレーバー ０．１
水相
水 ２８．４
脱脂粉乳 ０．３
食塩 １．３
＊油脂：油脂組成物Ａ；７０％／部分硬化パーム油（ＩＶ＝４０）；３０％、融点３６℃
【００３２】
ｃ）ベーカリー食品
・油脂量；１０〜４０％
・構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５％未満であるジグリセリドの量；油相中の油脂に対して１５％以上（好ましくは４０％以上、特に５０％以上）
・植物ステロールの量；油相中の油脂に対して０．０５％以上
・小麦粉；２０〜６５％
・糖質；５〜３０％
・全卵；０〜２０％
・食塩；０．１〜２％
・ベーキングパウダー；０〜１％
上記原料を用い、常法により、糖尿病患者のインスリン抵抗性改善効果、脂質代謝改善効果を有するショートブレッド（バー）、ブリオッシュ等のベーカリー食品を調製することができる。
【００３３】
＜処方例＞ ショートブレッド（バー）
小麦粉 ６０重量部
油脂組成物Ａ １０
砂糖 ２４．６
食塩 ０．４
全卵 ５
【００３４】
糖尿病患者、特に２型糖尿病患者が、構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５％未満であるジグリセリド、又は該ジグリセリドを含む油脂組成物を摂取すれば、インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ−Ｒが有意に低下する。また、糖尿病患者、特に２型糖尿病患者が該ジグリセリド、又は該ジグリセリドを含む油脂組成物を摂取すると、血清トリグリセリド濃度、並びにＶＬＤＬ、ＬＤＬ、small dense ＬＤＬ等のリポ蛋白画分中のトリグリセリド濃度が低下する。またＨＤＬ中のコレステロール濃度が上昇する。
糖尿病患者における該ジグリセリドの摂取量は、大人１人当たり０．１〜２５ｇ、特に０．１〜２０ｇの範囲で１日に１〜数回に分けるのが好ましい。また、その摂取期間は１週間以上、好ましくは２週間以上、より好ましくは３週間以上、更に１ヶ月以上、特に２ヶ月以上、最も好ましくは３ヶ月以上が望ましい。このように糖尿病患者に長期間ジグリセリドを摂取させるためには、トリグリセリドの一部又は全部に該ジグリセリドを用いた糖尿病患者用食品を調製して摂取させるのが好ましい。
【００３５】
【実施例】
次の油脂組成物を下記の方法に従って調製した。
【００３６】
油脂組成物Ａ
市販ナタネ油を加水分解して得た脂肪酸をウィンタリングにより飽和脂肪酸含有量を低減させた。次いで、市販の固定化１，３位選択リパーゼ（Lipozyme 3A、商品名；ノボノルディスクインダストリーA.S.社製）を触媒とし、この脂肪酸とグリセリンとを４０℃でエステル化反応を行った。リパーゼ製剤を濾別した後、反応終了品を分子蒸留にかけ、精製して油脂組成物Ａを得た。
【００３７】
実施例１ ２型糖尿病患者における構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５％未満であるジグリセリド長期摂取の血清脂質に対する効果
Ａ．試験方法
（１）試験油
試験油は、油脂組成物Ａと、ナタネ油、大豆油及びサフラワー油の混合により油脂組成物Ａと同じ脂肪酸組成とした比較油脂Ｂ（ＴＡＧ）を用いた。使用した油脂組成物Ａ及び比較油脂Ｂの脂肪酸組成を表１に示す。油脂組成物Ａ中には１，３−ＤＡＧと１，２−ＤＡＧ（２，３−ＤＡＧ）の合計が８６％を占め、その比は７：３であった。それ以外はトリグリセリドが１３％、モノグリセリド（ＭＡＧ）が１％存在した。なお、油脂組成物Ａのボンブカロリメーターによる燃焼エネルギーはおよそ９kcal/g（日本食品分析センター分析Japan Food Research Laboratories Tokyo, Japan）である。
【００３８】
【表１】

【００３９】
（２）被験者及び食事
本研究はヘルシンキ宣言の精神に則り、十分な説明と同意の下に施行した。被験者は、伊丹市立伊丹病院内科において、糖尿病の外来で継続的に栄養指導（食事療法）を受けている３８〜７９歳までの通院患者２４名であった。糖尿病患者を油脂組成物Ａ群１１名（平均年齢：６１．６±１．９歳、男４名、女７名）と比較油脂Ｂ群１３名（平均年齢：５４．３±３．６歳、男７名、女６名）の２群に分けた。
【００４０】
油脂組成物Ａ群又は比較油脂Ｂ群には、それぞれ日常使用している油を、油脂組成物Ａ調理油又は比較油脂Ｂ調理油に変更して用い、１日１０ｇ使用を目標に摂取させた。研究期間は両群とも調理油使用開始から３ヶ月間とし、試験はダブルブラインド法で行った。
【００４１】
被験者の服薬に関して、油脂組成物Ａ群では、インスリン剤と、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤の併用が１名、インスリン剤が１名、スルホニルウレア剤が４名、スルホニルウレア剤とαグルコシダーゼ阻害剤の併用が１名、ビグアニド剤が１名、ビグアニド剤とスルホニルウレア剤の併用が１名、なにも使用していない患者が２名であった。比較油脂Ｂ群では、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤が１名、インスリン剤が３名、スルホニルウレア剤が２名、ビグアニド剤とスルホニルウレア剤の併用が１名、ＥＰＡ製剤が１名、なにも使用していない患者が５名であった。
【００４２】
（３）身体測定及び血液検査
試験油の摂取開始後１ヶ月毎に、病院にて身体測定及び空腹時採血を行った。身体測定項目として、体重、ＢＭＩ、ウエスト及びヒップ周囲長を測定した。血液検査項目として、トリグリセリド、総コレステロール(Chol)、遊離脂肪酸、ＬＤＬ−Ｃｈｏｌ、ＨＤＬ−Ｃｈｏ、レムナント様リポ蛋白(RLP)−Ｃｈｏｌ、リポ蛋白(a)[Lp(a)]、リポプロテインリパーゼ(LPL)蛋白定量、総ケトン体、アセト酢酸、３−ハイドロキシ酪酸、ＰＡＩ−１、レプチン、インスリン、グルコース、アポ蛋白(ApoA-1, ApoB, ApoC-II, ApoC-III, ApoE)、コレステロールエステル転送蛋白(Cholesterol ester transfer protein；CETP)、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ(Lecithin cholesterol acyltransferase；LCAT)を測定した。
【００４３】
（４）ＨＰＬＣ法による血清リポ蛋白質分析
血清リポ蛋白質の分析は、ゲル濾過カラムを用いたUsuiらの方法(J. Lipid Res.(2002) 43(5), 805-814)に従って行った。この方法は、操作が簡単で溶離液の組成や温度の影響がほとんどなく、再現性が非常に高く、少量の血清より短時間で正確かつ定量的に分析可能という特長を持っている。
血清は、生理食塩水で希釈し、ＨＰＬＣによるリポ蛋白質分析時まで５℃で保存した。
【００４４】
（５）統計的検定方法
得られた数値は、平均値±標準誤差(S.E.)及び初期値を１００％とした時の変動率を平均値±標準誤差(S.E.)として示し、群間比較を二元配置分散分析法(Two-way ANOVA)及びStudent's t-検定により有意差検定を行った。また、初期値と試験油の摂取開始後１ヶ月毎のそれぞれの測定値との比較は、Student's t-検定により有意差検定を行った。
なお、二元配置分散分析法を行うにあたり、試験期間内のデータはintent-to-treat解析を採用した。
【００４５】
Ｂ．結果
（１）試験油摂取量及び身体測定
主治医の判断から、試験期間を通して、油脂組成物Ａ摂取群及び比較油脂Ｂ摂取群とも、全ての被験者において試験油摂取による体調の悪化や副作用は認められなかった。試験期間中の服薬の変更、投与量の変更はなかった。食事日誌の内容から、１日当たりの試験油摂取量は油脂組成物Ａ群では１４．４±１．６ｇ、比較油脂Ｂ群では、１３．３±１．６ｇとなった。３ヶ月目の体重変動は油脂組成物Ａ群で０．４％(0.2kg)の減少を示し、比較油脂Ｂ群では、０．４％(0.3kg)の増加を示した。３ヶ月間の体重変動については、二元配置解析で両群間に有意な差はなかった。ＢＭＩ及びヒップ周囲長において、両群間に変化は認められなかった。３ヶ月目のウエスト周囲長変動は、油脂組成物Ａ群では１．５％(1.5cm)減少し、比較油脂Ｂ群では変化がなかった。３ヶ月間のウエスト周囲長の変化については、二元配置解析で両群間に有意差(P=0.02)を認めた。初期の血清グルコース濃度が110mg/dl以上の被験者でも同様に、ウエスト周囲長において両群間に有意な差(P＜0.001)が認められた。
【００４６】
（２）血液検査
血清検査項目のうち、トリグリセリド及びＨＤＬ−Ｃｈｏｌの変動が大きかった。３ヶ月間の変化において、二元配置解析から、比較油脂Ｂ群と比較して、油脂組成物Ａ群ではトリグリセリドが低下傾向を、ＨＤＬ−Ｃｈｏが有意(P＜0.05)な増加を示した。また血清グルコース濃度が１１０mg／dl以上の被験者で解析すると、グルコース、トリグリセリド及び血漿ＰＡＩ−１の３ヶ月間の変化において、二元配置解析から、いずれも両群間に有意な差が認められた（油脂組成物Ａ群が低下）。血清ＡｐｏＡ−１及びＡｐｏＢの３ヶ月間の変化については、全被験者及び血清グルコース濃度１１０mg／dl以上の被験者において、両群ともに変化は認められなかったが、ＡｐｏＣ−II、ＡｐｏＣ−III及びＡｐｏＥについては比較油脂Ｂ群と比較して、油脂組成物Ａ群で低下傾向を示した。血清遊離脂肪酸、総ケトン体、アセト酢酸、３−ハイドロキシ酪酸、総−Ｃｈｏｌ、ＬＤＬ−Ｃｈｏｌ、ＲＬＰ−Ｃｈｏｌ、ＬＰ(a)、ＬＰＬ蛋白、レプチン、ＣＥＴＰ及びＬＣＡＴについては、全被験者及び血清グルコース濃度１１０mg／dl以上の被験者において、両群間に有意な差は認められず、副作用のないことが確認された。
【００４７】
（３）ＨＰＬＣ法による血清リポ蛋白質分析
試験油の摂取開始後１ヶ月毎の血清リポ蛋白質画分中のＴＧ及びＣｈｏｌ濃度変化を表２及び３に示した。ＣＭ（カイロミクロン）画分中のＴＧ及びＣｈｏｌ濃度については、変化は認められなかった。３ヶ月目のＶＬＤＬ画分中のＴＧ濃度について、比較油脂Ｂ群と比較しては、油脂組成物Ａ群で減少傾向を示し、初期の血清グルコース濃度が１１０mg／dl以上の被験者においても、３ヶ月間の変化では二元配置解析で両群間に有意差(P=0.02)を認めた。ＨＤＬ画分中のＣｈｏｌ濃度の３ヶ月間の変化については、全被験者及び血清グルコース濃度１１０mg／dl以上の被験者において、油脂組成物Ａ群で増加傾向を示したが、比較油脂Ｂ群との間に有意な差は認められなかった。全被験者におけるＬＤＬ画分及びsmall dense ＬＤＬ画分中のＴＧ濃度の３ヶ月間の変化について、両画分ともに二元配置解析で両群間に有意差を認めた。血清グルコース濃度１１０mg／dl以上の被験者においても、３ヶ月目のＬＤＬ画分及びsmall dense ＬＤＬ画分中のＴＧ濃度が比較油脂Ｂ群と比較して、油脂組成物Ａ群で有意(P＜0.05)な減少が認められた。
【００４８】
【表２】

【００４９】
【表３】

【００５０】
（４）ＨＯＭＡ−Ｒの評価
インスリン抵抗性の指標の一つであるＨＯＭＡ−Ｒを評価した。ＨＯＭＡ−Ｒ(homeostasiss model assesment insulin resistance index)は空腹時血糖(mg/dl)×空腹時インスリン(μU/ml)÷４０５で計算される。インスリン抵抗性の一つの指標であり正常値は２未満であり４以上は高度のインスリン抵抗性と判定される。その結果、比較油脂Ｂ群においては３ヶ月後にＨＯＭＡ−Ｒが３９％増加したのに対し、油脂組成物Ａ群においては１９％低下した。
【００５１】
このように糖尿病患者に対して、構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５％未満であるジグリセリドを有効量投与することにより、インスリン抵抗性改善作用、ＨＯＭＡ−Ｒ低下作用、脂質代謝改善作用、血清リポ蛋白画分中のトリグリセリド濃度及び／又はコレステロール濃度改善作用が発現し、糖尿病における種々の症状が改善されることが見出された。
【００５２】
【発明の効果】
糖尿病患者が構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５％未満であるジグリセリドを摂取すると、インスリン抵抗性が改善されるだけでなく、血清トリグリセリド、ＶＬＤＬ画分中トリグリセリド、small dense ＬＤＬ画分中のトリグリセリド、ＬＤＬ画分中のトリグリセリド等が有意に低下し、脂質代謝が改善する。

Claims (7)

1. 構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５重量％未満であるジグリセリドを有効成分とする糖尿病患者における脂質代謝改善剤。
2. 糖尿病患者の血中リポ蛋白質中のトリグリセリド低下薬である請求項１記載の脂質代謝改善剤。
3. 糖尿病患者の血中ＬＤＬ中のトリグリセリド低下薬である請求項１又は２記載の脂質代謝改善剤。
4. 糖尿病患者の血中ＨＤＬ中のコレステロール上昇剤である請求項１記載の脂質代謝改善剤。
5. 構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５重量％未満であるジグリセリドを有効成分とする糖尿病患者におけるインスリン抵抗性改善剤。
6. 構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５重量％未満であるジグリセリドを含有することを特徴とする、糖尿病患者向けの病者用食品。
7. 構成脂肪酸中のω３系不飽和脂肪酸含量が１５重量％未満であるジグリセリドを含有することを特徴とする、インスリン抵抗性改善作用を有する油脂加工食品。