JP2007528369A - ３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−ジオイック酸の投与法 - Google Patents
３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−ジオイック酸の投与法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007528369A JP2007528369A JP2006546479A JP2006546479A JP2007528369A JP 2007528369 A JP2007528369 A JP 2007528369A JP 2006546479 A JP2006546479 A JP 2006546479A JP 2006546479 A JP2006546479 A JP 2006546479A JP 2007528369 A JP2007528369 A JP 2007528369A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- day
- treatment
- human subject
- tetramethylhexadecane
- plasma concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 80
- HYSMCRNFENOHJH-UHFFFAOYSA-N MEDICA 16 Chemical compound OC(=O)CC(C)(C)CCCCCCCCCCC(C)(C)CC(O)=O HYSMCRNFENOHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 40
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 18
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 16
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 16
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 15
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 11
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 10
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 9
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- JLLRELXUHXCXLN-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetramethylhexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C(C)(C)CCCCCCCCCCCCC(O)=O JLLRELXUHXCXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 6
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- -1 3,3,4,14-tetramethylhexadecane-1,16-dicarboxylic acid Chemical compound 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000030169 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 description 4
- 108010056301 Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 4
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 4
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 description 3
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BUADZSJQMXVXHS-UHFFFAOYSA-N 3,3,14,14-tetramethylhexadecane Chemical compound CCC(C)(C)CCCCCCCCCCC(C)(C)CC BUADZSJQMXVXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- UBYRBVOKDPCNEH-UHFFFAOYSA-N CCC(C)CCCCCCCCCC(C)C(C)(C)CC Chemical compound CCC(C)CCCCCCCCCC(C)C(C)(C)CC UBYRBVOKDPCNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000034599 Dysbetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001376 Familial Combined Hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002098 anti-diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 208000035980 elevated serum creatine phosphokinase Diseases 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002746 genotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000097 genotoxicity assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001227 hypertriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000000927 lithogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940033757 niaspan Drugs 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、処置を必要とする対象におけるＬＤＬ、ＶＬＤＬ、総コレステロール、トリグリセリド、インスリン抵抗性および高血圧を低下させる方法、およびＨＤＬを上昇させる方法を提供する。さらに、本発明は、上記適応症のための３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸の投与法を提供する。
Description
本願は米国仮特許出願６０,５３３,６３９の優先権を主張し、該出願は引用によりその全体をここに包含する。
技術分野
本発明は、異脂肪血症、上昇したトリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬコレステロール、高血圧、ならびにメタボリックシンドローム(シンドロームＸ)または他の疾患と関連する他の病的状態の処置法に関する。
本発明は、異脂肪血症、上昇したトリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬコレステロール、高血圧、ならびにメタボリックシンドローム(シンドロームＸ)または他の疾患と関連する他の病的状態の処置法に関する。
背景技術
血清脂質の低下は、アテローム硬化性疾患の予防に必須であるとの認識が高まっている。ここ十年で、血清コレステロール、トリグリセリド、およびＨＤＬ−コレステロールが臨床的診断、そしてしばしば、処置を必要とすると同定されたヒトが増えてきている。
血清脂質の低下は、アテローム硬化性疾患の予防に必須であるとの認識が高まっている。ここ十年で、血清コレステロール、トリグリセリド、およびＨＤＬ−コレステロールが臨床的診断、そしてしばしば、処置を必要とすると同定されたヒトが増えてきている。
前向き試験のメタアナリシスは、上昇したトリグリセリドがまた冠動脈疾患(ＣＡＤ)の独立した危険因子であることも示唆している。さらに、高トリグリセリド血症が、アテローム性動脈硬化症の危険性を、コレステロール濃度のみから予測されるよりも高い危険性に押し上げることが認識されている。
全米コレステロール教育プログラム(ＮＣＥＰ)の成人治療委員会III(ATPIII)ガイドラインは、トリグリセリドの低下を治療目標と見なしている。その推奨は、上昇したトリグリセリドのヒトのトリグリセリド濃度の低下、ならびにＶＬＤＬおよびＬＤＬの低下である。上昇したトリグリセリドは、診断コードの一部としてInternational Classification of Diseases, Ninth Revisionに特定されている(ICD-9-CM)277.7。
既存の脂質低下剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ナイアシン、胆汁酸結合性樹脂およびフィブリン酸誘導体を含む。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(スタチン類)
ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびセリバスタチンを含むこのクラスの薬剤は、肝臓コレステロール生合成における律速段階(ＨＭＧ−ＣｏＡからメバロネートへの変換)を阻害し、肝細胞におけるＬＤＬ受容体濃度を上昇させ、循環からのＬＤＬコレステロールの受容体介在クリアランスの促進をもたらす。常用量で、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は総コレステロールを２０から３０％およびＬＤＬコレステロールを２５から４０％低下させる。より大きな低下が高用量で達成できる。レダクターゼ阻害剤での処置は、おそらく肝臓でのＶＬＤＬの減少した分泌により、しばしばトリグリセリドを１０から２０％低下させる。ＬＤＬコレステロールを４５から６０％低下させ得るより強力なレダクターゼ阻害剤の高用量は、トリグリセリドを３０から４５％低下できる。ＨＤＬコレステロール濃度は約５から１０％上昇する。他の脂質低下剤と比較して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は比較的副作用がない。肝臓酵素の軽度の一過性の上昇が全薬剤で高用量で起こるが、血清アミノトランスフェラーゼの正常上限の３倍を超える上昇は、患者の＜２％で起こる。治療はこの程度の上昇が起こったときは中断すべきである。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の稀であるが可能性のる重大な有害事象は筋疾患であり、血清クレアチンホスホキナーゼ(ＣＰＫ)の上昇を伴う筋肉痛により顕在化する。これは、レダクターゼ阻害剤単独処置の患者の＜１％で起こるが、ゲムフィブロジル、ナイアシン、またはシクロスポリンと組み合わせで使用したときはより一般的である(約２から３％)。
ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびセリバスタチンを含むこのクラスの薬剤は、肝臓コレステロール生合成における律速段階(ＨＭＧ−ＣｏＡからメバロネートへの変換)を阻害し、肝細胞におけるＬＤＬ受容体濃度を上昇させ、循環からのＬＤＬコレステロールの受容体介在クリアランスの促進をもたらす。常用量で、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は総コレステロールを２０から３０％およびＬＤＬコレステロールを２５から４０％低下させる。より大きな低下が高用量で達成できる。レダクターゼ阻害剤での処置は、おそらく肝臓でのＶＬＤＬの減少した分泌により、しばしばトリグリセリドを１０から２０％低下させる。ＬＤＬコレステロールを４５から６０％低下させ得るより強力なレダクターゼ阻害剤の高用量は、トリグリセリドを３０から４５％低下できる。ＨＤＬコレステロール濃度は約５から１０％上昇する。他の脂質低下剤と比較して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は比較的副作用がない。肝臓酵素の軽度の一過性の上昇が全薬剤で高用量で起こるが、血清アミノトランスフェラーゼの正常上限の３倍を超える上昇は、患者の＜２％で起こる。治療はこの程度の上昇が起こったときは中断すべきである。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の稀であるが可能性のる重大な有害事象は筋疾患であり、血清クレアチンホスホキナーゼ(ＣＰＫ)の上昇を伴う筋肉痛により顕在化する。これは、レダクターゼ阻害剤単独処置の患者の＜１％で起こるが、ゲムフィブロジル、ナイアシン、またはシクロスポリンと組み合わせで使用したときはより一般的である(約２から３％)。
ナイアシン
ナイアシンの作用機構は十分には理解されていないが、肝臓からのａｐｏＢ１００を含むリポタンパク質の分泌を阻害するようである。ナイアシンは総およびＬＤＬコレステロールの両方を約１５から２５％低下させ、ＶＬＤＬ濃度を２５から３５％低下させ、そしてＨＤＬコレステロール濃度を１５から２５％ほど高く上昇させる。故に、ナイアシンは３種の主要なリポタンパク質(ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬ)に好ましい変化をさせる。単剤療法での効果は、長期二次予防臨床試験において確認され、そこではナイアシンは心筋梗塞の発生を有意に低下させた。その試験のさらに長期のフォローアップ(合計１５年)では、ナイアシンに関して無作為化した患者の全原因の死亡を１１％減少させた。そのＶＬＤＬ合成を低下させる能力のため、ナイアシンはまた高グリセリド血症の処置の一次選択薬でもある。
ナイアシンの作用機構は十分には理解されていないが、肝臓からのａｐｏＢ１００を含むリポタンパク質の分泌を阻害するようである。ナイアシンは総およびＬＤＬコレステロールの両方を約１５から２５％低下させ、ＶＬＤＬ濃度を２５から３５％低下させ、そしてＨＤＬコレステロール濃度を１５から２５％ほど高く上昇させる。故に、ナイアシンは３種の主要なリポタンパク質(ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびＨＤＬ)に好ましい変化をさせる。単剤療法での効果は、長期二次予防臨床試験において確認され、そこではナイアシンは心筋梗塞の発生を有意に低下させた。その試験のさらに長期のフォローアップ(合計１５年)では、ナイアシンに関して無作為化した患者の全原因の死亡を１１％減少させた。そのＶＬＤＬ合成を低下させる能力のため、ナイアシンはまた高グリセリド血症の処置の一次選択薬でもある。
ナイアシンは安全であり、ほぼ３０年使用されているが、掻痒を伴うまたは伴わない皮膚紅潮を含む不快な副作用が、患者の許容性を制限し得る。この皮膚症状は数週間後に静まる傾向にあり、低用量で治療を開始することにより、または、ナイアシン投薬３０分前のアスピリン投与により最小化し得る。あまり一般的ではない有害事象は、肝臓酵素の上昇、胃腸障害、耐糖能障害、および痛風関節炎を伴うまたは伴わない血清尿酸濃度上昇を含む。肝臓酵素は、最高用量(full dose)のナイアシン(＞２ｇ／ｄ)の患者で３から５％で上昇し得る。血糖コントロールの悪化の傾向のため、ナイアシンは糖尿病患者では注意しながら使用すべきである。ナイアシンの中間体放出形態であるナイアスパンは、通常のナイアシンと類似の脂質改変活性を示すようである。
胆汁酸結合性樹脂
コレスチラミンおよびコレスチポールは、ほぼ３０年にわたり脂質低下剤として使用されている。これらの薬剤は胆汁酸の腸への再吸収を妨害し、肝細胞における胆汁酸合成の代償的な上昇とＬＤＬ受容体の上方制御をもたらす。胆汁酸捕捉剤は、ＬＤＬコレステロール濃度が上昇し、かつ正常トリグリセリドである患者の処置に有用である。捕捉剤は、総コレステロールの１５から２５％のおよびＬＤＬコレステロールの２０から３５％の程度の用量依存的低下をさせる。本薬剤はＨＤＬコレステロールの軽度の上昇をもたらす。本捕捉剤の限界は、それがＶＬＤＬの肝合成の代償的合成を介したトリグリセリド濃度を上昇させる傾向があることである；それは高トリグリセリド血症個体には投与すべきではない。胆汁酸結合性樹脂は有効であり、安全であり、軽度のコレステロール上昇を有する若年成人男性および閉経前女性に推奨される。患者コンプライアンスは、一部はこれらの粉末剤を液体に溶解する必要性のために、低い；錠剤としてコレスチポールが入手できることが、この問題を改善できる。消化器副作用は、便秘、鼓腸、およびガスを含む。
コレスチラミンおよびコレスチポールは、ほぼ３０年にわたり脂質低下剤として使用されている。これらの薬剤は胆汁酸の腸への再吸収を妨害し、肝細胞における胆汁酸合成の代償的な上昇とＬＤＬ受容体の上方制御をもたらす。胆汁酸捕捉剤は、ＬＤＬコレステロール濃度が上昇し、かつ正常トリグリセリドである患者の処置に有用である。捕捉剤は、総コレステロールの１５から２５％のおよびＬＤＬコレステロールの２０から３５％の程度の用量依存的低下をさせる。本薬剤はＨＤＬコレステロールの軽度の上昇をもたらす。本捕捉剤の限界は、それがＶＬＤＬの肝合成の代償的合成を介したトリグリセリド濃度を上昇させる傾向があることである；それは高トリグリセリド血症個体には投与すべきではない。胆汁酸結合性樹脂は有効であり、安全であり、軽度のコレステロール上昇を有する若年成人男性および閉経前女性に推奨される。患者コンプライアンスは、一部はこれらの粉末剤を液体に溶解する必要性のために、低い；錠剤としてコレスチポールが入手できることが、この問題を改善できる。消化器副作用は、便秘、鼓腸、およびガスを含む。
フィブリン酸
ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラートは、血漿に入るＶＬＤＬトリグリセリドを減少させ、ａｐｏＣIIIの合成を減少させ、これはＬＰＬ(リポタンパク質リパーゼ)−誘導脂肪分解を改善するかまたはＶＬＤＬ分泌を減少させる。フィブラートによるペルオキシソーム脂肪酸酸化の刺激は、このトリグリセリド低下作用に関与し得る。ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート処置は、血漿トリグリセリド濃度の２５から４０％低下に関連する。空腹時濃度と連結している食後トリグリセリド濃度も低下する。ＨＤＬコレステロール濃度は、フィブラート処置で５から１５％上昇する。フィブリン酸および低脂肪食は、特に異βリポ蛋白血症の処置に有効であり、最初にエストロゲン補充療法(禁忌でない限り)により開始すべき閉経後女性以外、この疾患の第一選択治療である。
ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラートは、血漿に入るＶＬＤＬトリグリセリドを減少させ、ａｐｏＣIIIの合成を減少させ、これはＬＰＬ(リポタンパク質リパーゼ)−誘導脂肪分解を改善するかまたはＶＬＤＬ分泌を減少させる。フィブラートによるペルオキシソーム脂肪酸酸化の刺激は、このトリグリセリド低下作用に関与し得る。ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート処置は、血漿トリグリセリド濃度の２５から４０％低下に関連する。空腹時濃度と連結している食後トリグリセリド濃度も低下する。ＨＤＬコレステロール濃度は、フィブラート処置で５から１５％上昇する。フィブリン酸および低脂肪食は、特に異βリポ蛋白血症の処置に有効であり、最初にエストロゲン補充療法(禁忌でない限り)により開始すべき閉経後女性以外、この疾患の第一選択治療である。
フィブラート療法においては、ＬＤＬコレステロールの著しい上昇は、他の有益な可能性をもたらすトリグリセリド低下およびＨＤＬコレステロール上昇を伴い得る。このような上昇は、他の薬剤への変更または第二剤の付加を必要とし得る。
短期間では、これらの薬剤は十分耐容性である；軽度の上腹部疼痛の形の胃腸障害が主な副作用である。肝臓酵素上昇は患者の２から３％で起こるが、通常処置の中止は必要としない。稀に、肝炎が起こり得る。フィブラートは胆汁をより結石生成性とするようであり、長期使用はおそらく胆石形成の２倍上昇と関連する。筋炎を伴う筋疾患は、単剤投与のとき、フィブラートでの発生は稀である。(Harrison's Principles of Internal Medicine(various editors), 15th edition, McGraw-Hill(2001)参照)。
実際の臨床では、上昇したトリグリセリドがメタボリックシンドローム(シンドロームＸとしても既知)のヒトで最もしばしば観察される。トリグリセリド上昇の危険因子は、ライフスタイル因子(運動不足、喫煙、過剰のアルコール摂取、高炭水化物食)、いくつかの疾患(糖尿病、腎不全、ネフローゼ症候群)、またはある種の薬剤である。高トリグリセリド血症はしばしば遺伝的因子により引き起こされ、その最も一般的なものは家族性複合型高脂血症であり、これは一般集団で１：５０で起こる。
医学的および科学的団体は、メタボリックシンドロームを構成する複合的病理学の間の病因学的−病態生理学的関連に徐々に気づき初めている。インスリン抵抗性、アテローム生成的異リポ蛋白血症、腹部肥満、上昇した血圧ならびにプロトロンビンおよび炎症促進性状態が、アテローム硬化性心血管疾患に至る統合された症候群を反映すると考えられる。
NCEP ATPIII(上記参照)は、メタボリックシンドロームを有する個体の臨床的同定を、下記基準の少なくとも３個を有すると決定している：
メタボリックシンドロームの同定および臨床的管理が２型糖尿病および心血管疾患の予防または軽減をできる。管理は治療的ライフスタイル変化(ＴＬＣ)、ＬＤＬ低下、および脂質プロフィールの全体的最適化に焦点を絞るべきである。メタボリックシンドロームの病因学的−病理学的本質に沿って設計された薬剤が現在ないため、より総合的な薬理学的アプローチが望ましい。
インビトロ試験および動物モデルでの試験に基づき、Ｍｅｄｉｃａ １６は、異リポ蛋白血症(複合高コレステロール血症−高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール)、肥満、およびＮＩＤＤＭに至る耐糖能障害(ＩＧＴ)の処置および予防に特に適した強力な、脂質低下性、熱発生性、抗糖尿病誘発性化合物であり、Ｍｅｄｉｃａ １６はメタボリックシンドローム患者への選択薬として証明され得る(Bar-Tana J, Kahn-Rose G, Srebnik B. Inhibition of lipid synthesis by beta, beta tetramethyl-substituted C14-C22 alpha, dicarboxylic acids in the rat in vivo. J Biol Chem 1985; 260: 8404-8410; Rose-Kahn G, BarTana J. Inhibition of lipid synthesis by beta, beta'-tetramethyl-substituted, C14-C22, alpha, omega-dicarboxylic acids in cultured rat hepatocytes. J Biol Chem 1985; 260: 8411-8415; BarTana J, Rose-Kahn G, Frenkel B, Shafer Z, Fainaru M. Hypolipidemic effect of beta,beta'-methyl-substituted hexadecanedioic acid (Medica 16) in normal and nephritic rats. J Lipid Res 1988; 29: 431-441; Frenkel B, Mayorek N, Hertz R, Bar-Tana J. The hypochylomicronemic effect of beta, beta'-methyl-substituted dexadecanedioic acid (Medica 16)is mediated by a decrease in apolipoprotein C-m. J Biol Chem 1988; 263: 8491-8497; Tzur R, Rose-Kahn G, Bar-Tana J. Hypolipidemic, antiobesity, and hypoglycemic-hypoinsulinemic effects of beta, beta'-methyl-substituted dexadecanedioic acid in sand rats. Diabetes 1988; 37: 1618-1624; Tzur R, Smith E, Bar-Tana J. Adipose reduction by beta, beta'-tetramethyl-substituted hexadecanedioic acid (Medica 16). Int J Obes 1989 ; 13: 313-326; Bar-Tana J, Ben-Shoshan S, Blum J, Migron Y, Hertz R, Pill J, Rose-Kahn G, Witte EC. Synthesis and hypolipidemic and antidiabetogenic activities of beta, beta', beta'-tetra substituted, long-chain dioic acids. J Med Chem 1989; 32: 2072-2084; Mayorek N, Kalderon B, Itach E, Bar-Tana J. Sensitization to insulin induced by beta, beta'-methyl-substituted hexadecanedioic acid(Medica 16)in obese Zucker rats in vivo. Diabetes 1997; 46(12): 1958-1964; Kalderon B, Mayorek N, Ben-Yaakov L, Bar-Tana J. Adipose tissue sensitization to insulin induced by troglitazone and Medica 16 in obese Zucker rats in vivo. Am J Physiol Endocrine Metab 2003(投稿中)参照のこと)。
Ｍｅｄｉｃａ １６の脂質低下作用は、正常リポタンパク動物における血漿トリグリセリドおよびコレステロールの顕著な低下ならびに高脂血症動物モデルにおける血漿脂質の正常化により特徴付けられる。該脂質低下作用は、肝臓超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)合成との顕著な阻害と合わせて、血漿カイロミクロンおよびＶＬＤＬのクリアランスの活性化による。肝臓ＶＬＤＬ合成の阻害は肝臓ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(ＭＴＰ)の抑制による。クリアランスの活性化は、肝臓アポリポタンパク質CIII合成およびリポタンパク質リパーゼの結果としての脱制御に続くものである。肝臓ＭＴＰおよびアポリポタンパク質CIIIの抑制は、肝臓肝細胞核因子−４ａ(ＨＮＦ−４ａ)の転写抑制により、ＰＰＡＲα活性化と無関係である。上昇した血漿ＨＤＬ−コレステロールは血漿トリグリセリドの正常化に続いて観察される。Ｍｅｄｉｃａ １６は、故に、複合高コレステロール血症−高トリグリセリド血症または低血漿ＨＤＬ−コレステロールを伴う孤立した高トリグリセリド血症の処置のための、または食後血漿カイロミクロンの低下のための価値ある選択肢と証明され得る(Bar-Tana J. The hypolipidemic effect of beta, beta'-tetramethyl hexadecanedioic acid (Medica 16) in hyperlipidemic JCR: LA-corpulent rats. Arteriosclerosis and Thrombosis 1991; 11: 602-609; Kalderon B, Hertz R, Bar-Tana J. Tissue selective modulation of redox and phosphate potentials by beta, beta'-methyl-substituted hexadecanedioic acid. Endocrinology 1992; 131: 400-407; Mayorek N, Bar-Tana J. Hypocheolesterolemic effect of beta, beta'-methyl-substituted hexadecanedioic acid (Medica 16) in the male hamster. Biochem J 1993; 289(Pt 3): 911-917; Frenkel B, Bishara-Shieban J, Bar-Tana J. The effect of beta, beta'-tetramethyldecanedioic acid (Medica 16) on plasma very-low-density lipoprotein metabolism in rats: role of apolipoprotein C-III. Biochem J 1994; 298(Pt 2): 409-414; Atkinson L, KellySE, Russel JC, Bar-Tana J, Lopaschuk GD. Medica 16 inhibits hepatic acetyl-CoA carboxylase and reduces plasma triacylglycerol levels in insulin-resistant JCR: LA-cp rats. Diabetes 2002; 151: 1548-1555参照)。
Ｍ１６(Ｍｅｄｉｃａ １６)開発
３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１、１６−ジカルボン酸であるＭｅｄｉｃａ １６(以後Ｍ１６と称する)は、１６炭素鎖長のβ,β'−メチル置換されたα,ω−ジカルボン酸である。Ｍ１６は、本質的にＵＳ特許４６３４７９５に記載のように製造される。Ｍ１６は下記である：
３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１、１６−ジカルボン酸であるＭｅｄｉｃａ １６(以後Ｍ１６と称する)は、１６炭素鎖長のβ,β'−メチル置換されたα,ω−ジカルボン酸である。Ｍ１６は、本質的にＵＳ特許４６３４７９５に記載のように製造される。Ｍ１６は下記である：
非臨床的薬理学
上記の通り、Ｍ１６は異リポ蛋白血症(複合高コレステロール血症−高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ−コレステロール)、肥満、およびＮＩＤＤＭに至る耐糖能障害(ＩＧＴ)の処置および予防に適した強力な脂質低下、抗糖尿病誘発性、および熱発生性化合物であることが判明した。Ｍ１６の脂質低下作用は、正常リポタンパク動物における血漿トリグリセリドおよびコレステロールの顕著な低下および高脂血症動物モデルの血漿脂質の正常化により特徴付けられる。(上記引用文献参照)。該脂質低下作用は、アポリポタンパク質CIII合成の阻害および結果としてのリポタンパク質リパーゼ活性および肝臓リパーゼ活性の脱制御に続く血漿カイロミクロンおよび超低密度リポタンパク質のクリアランスの顕著な活性化による。上昇した血漿ＨＤＬ−コレステロールは血漿トリグリセリドに続いて見られる。Ｍｅｄｉｃａ １６は、故に、複合高コレステロール血症−高トリグリセリド血症または低血漿ＨＤＬ−コレステロールを伴う孤立した高トリグリセリド血症の処置のための、または食後血漿カイロミクロンの低下のための価値ある選択肢と証明され得る。
上記の通り、Ｍ１６は異リポ蛋白血症(複合高コレステロール血症−高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ−コレステロール)、肥満、およびＮＩＤＤＭに至る耐糖能障害(ＩＧＴ)の処置および予防に適した強力な脂質低下、抗糖尿病誘発性、および熱発生性化合物であることが判明した。Ｍ１６の脂質低下作用は、正常リポタンパク動物における血漿トリグリセリドおよびコレステロールの顕著な低下および高脂血症動物モデルの血漿脂質の正常化により特徴付けられる。(上記引用文献参照)。該脂質低下作用は、アポリポタンパク質CIII合成の阻害および結果としてのリポタンパク質リパーゼ活性および肝臓リパーゼ活性の脱制御に続く血漿カイロミクロンおよび超低密度リポタンパク質のクリアランスの顕著な活性化による。上昇した血漿ＨＤＬ−コレステロールは血漿トリグリセリドに続いて見られる。Ｍｅｄｉｃａ １６は、故に、複合高コレステロール血症−高トリグリセリド血症または低血漿ＨＤＬ−コレステロールを伴う孤立した高トリグリセリド血症の処置のための、または食後血漿カイロミクロンの低下のための価値ある選択肢と証明され得る。
安全性薬理学
Ｍ１６および参照化合物の安全性薬理学を、動物において８５種の異なる試験で評価した。急性毒性ならびに中枢神経系、心臓血管系、代謝および内分泌系、炎症、アレルギー、免疫薬理学、消化器系、および抗微生物活性における活性を評価した。受容体アゴニスト／アンタゴニスト(ヒスタミン、サブスタンスＰ、抗コリン性、アドレナリン作動性、エストロゲン、トロンボキサン、抗セロトニン、５−ＨＴＰ)増強作用を含む、多くの彼ゴリーわけされていない試験も行った。
Ｍ１６および参照化合物の安全性薬理学を、動物において８５種の異なる試験で評価した。急性毒性ならびに中枢神経系、心臓血管系、代謝および内分泌系、炎症、アレルギー、免疫薬理学、消化器系、および抗微生物活性における活性を評価した。受容体アゴニスト／アンタゴニスト(ヒスタミン、サブスタンスＰ、抗コリン性、アドレナリン作動性、エストロゲン、トロンボキサン、抗セロトニン、５−ＨＴＰ)増強作用を含む、多くの彼ゴリーわけされていない試験も行った。
本態性高血圧ラットで、１００mg／kgの経口用量でわずかな抗高血圧作用が見られた以外、何の活性も示されなかった。
ラットまたはイヌに４００mg／kgを経口投与したとき、血行力学的作用は観察されなかった。４００mg／kgでＭ１６を経口投与した後に、尿および電解質排泄において何の影響も見られなかった。
非臨床的毒物学
マウスにおける急性毒性試験で、経口致死用量は＞２２５０mg／kgと概算された。ラットにおける、１００、４００、および１６００mg／kg／日の用量での４週間経口毒性試験において、１６００mg／kgでのみ影響が見られた：ＡＬＴのわずかな上昇(雌)、アルカリホスファターゼのわずかな上昇(雄および雌)、白血球のわずかな上昇(雄)、および両方の性別での肝臓ペルオキソーム増殖による肝臓重量の上昇。ＮＯＡＥＬ用量は、４００mg／kg／日と見なされた。イヌにおける５０、２００および８００mg／kg／日の４週間毒性試験で、何の影響も示されなかった；ＮＯＡＥＬは少なくとも８００mg／kg／日であった。
Ｍ１６は遺伝毒性アッセイで陰性であった。
マウスにおける急性毒性試験で、経口致死用量は＞２２５０mg／kgと概算された。ラットにおける、１００、４００、および１６００mg／kg／日の用量での４週間経口毒性試験において、１６００mg／kgでのみ影響が見られた：ＡＬＴのわずかな上昇(雌)、アルカリホスファターゼのわずかな上昇(雄および雌)、白血球のわずかな上昇(雄)、および両方の性別での肝臓ペルオキソーム増殖による肝臓重量の上昇。ＮＯＡＥＬ用量は、４００mg／kg／日と見なされた。イヌにおける５０、２００および８００mg／kg／日の４週間毒性試験で、何の影響も示されなかった；ＮＯＡＥＬは少なくとも８００mg／kg／日であった。
Ｍ１６は遺伝毒性アッセイで陰性であった。
非臨床的ＡＤＭＥ
Ｍ１６はＧＩ−門脈経路を介して吸収される。Ｍ１６のラットにおける末端排泄半減期(ｔ１／２)(３.１時間)は、報告されている他の脂質低下剤(すなわち、フィブラート)についての時間(１.２時間)より長い。これは、フィブラートと比較して、相対的に低いクリアランスおよび大容量の分布を反映する。Ｍ１６の吸収は相対的に速く(Ｔｍａｘ １.６時間)、２００mg経口用量の投与後本質的に定量的である。３Ｈ−Ｍ１６投与後、総放射活性の最高濃度は下記の順番で見られた：肝臓＞小腸＞血漿＞末梢および精巣上体脂肪。試験した他の組織(すなわち、心臓、筋肉、肺)の総放射活性は低く、微々たる濃度であった。
Ｍ１６はＧＩ−門脈経路を介して吸収される。Ｍ１６のラットにおける末端排泄半減期(ｔ１／２)(３.１時間)は、報告されている他の脂質低下剤(すなわち、フィブラート)についての時間(１.２時間)より長い。これは、フィブラートと比較して、相対的に低いクリアランスおよび大容量の分布を反映する。Ｍ１６の吸収は相対的に速く(Ｔｍａｘ １.６時間)、２００mg経口用量の投与後本質的に定量的である。３Ｈ−Ｍ１６投与後、総放射活性の最高濃度は下記の順番で見られた：肝臓＞小腸＞血漿＞末梢および精巣上体脂肪。試験した他の組織(すなわち、心臓、筋肉、肺)の総放射活性は低く、微々たる濃度であった。
上記の適応症の関連したＭｅｄｉｃａ １６に関するさらなる情報は、ＵＳ特許４６３４７９５、４６８９３４４、４７１１８９６、５６４１８１０、６２８４９０３、および６３０３６５３およびＰＣＴ公開ＷＯ９８／３０５３０およびＷＯ９９／００１１６に見ることができ、これらは引用によりその全体を本明細書に包含する。
発明の概要
ある局面において、本発明は、処置を必要とするヒト対象におけるＨＤＬコレステロールの血漿濃度を上昇させる方法を提供する。
ある局面において、本発明は、処置を必要とするヒト対象におけるＨＤＬコレステロールの血漿濃度を上昇させる方法を提供する。
他の局面において、本発明は、処置を必要とするヒト対象におけるＬＤＬコレステロールの血漿濃度を低下させる方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とするヒト対象におけるトリグリセリドの血漿濃度を低下させる方法を提供する。
さらに別の局面は、処置を必要とするヒト対象におけるＶＬＤＬコレステロールの血漿濃度を低下させる方法を提供する。
さらに、処置を必要とするヒト対象における総コレステロールの血漿濃度を低下させる方法を提供する。
加えて、処置を必要とするヒト対象におけるインスリン抵抗性および高血圧を低下させる方法を提供する。
該方法は、ヒト対象に３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を、ここに示す様々な投与レジメンで定期的に経口投与することを含む。
発明の詳細な記載
Ｍ１６の３種の臨床試験が行われた：健康男性ボランティアにおける第１相１回および反復投与薬物動態学的−耐容性試験；肥満、異リポ蛋白血症、非糖尿病男性対象における、４ヶ月までの投薬のパイロット反復投与安全性および効果；および肥満、異リポ蛋白血症、インスリン抵抗性男性対象における３２週までのパイロット効果試験。これらの試験は実施例１−３に記載する。
Ｍ１６の３種の臨床試験が行われた：健康男性ボランティアにおける第１相１回および反復投与薬物動態学的−耐容性試験；肥満、異リポ蛋白血症、非糖尿病男性対象における、４ヶ月までの投薬のパイロット反復投与安全性および効果；および肥満、異リポ蛋白血症、インスリン抵抗性男性対象における３２週までのパイロット効果試験。これらの試験は実施例１−３に記載する。
薬物動態学的結果に基づき、Ｍ１６は非常に安全かつ非毒性であると結論付けられた。Ｍ１６の著しい効果は二番目の試験で１ヶ月以内に観察され、そこで、それは２００mgでトリグリセリド(ベースライン範囲３８０−１１５６mg％)を４４％低下させ、総コレステロール(ベースライン範囲１８５−３４６mg％)を１４％低下させ、３００mgでは、各ベースラインと比較して、さらにそれぞれ５９％および３０％低下させた。全ての臨床化学、血液学、ＥＣＧ、および尿検査は、全ての投与した用量で、全ての対象で正常であった。
予備的結果に基づき、本発明者らは特定の投与範囲が、様々な臨床エンドポイントで評価して、患者の処置に対する応答に関して非常に有効であることを発見した。上記の範囲を超える範囲は、効果を高めることはなさそうであり、ある場合は効果を低下させしそうであり(個々の患者、処置すべき適応症および他の因子に依存して)、一方、患者への暴露を増加し、経時的に、高い長期の暴露に由来する望ましくない副作用を引き起こしそうである。
故に、一つの局面において、本発明は、処置を必要とするヒト対象におけるメタボリックシンドロームと関連する症状の処置法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の用量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む方法に関する。
さらに、本発明は、処置を必要とするヒト対象におけるＨＤＬコレステロールの血漿濃度を上昇させる方法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の用量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む方法を提供する。ＨＤＬコレステロールの血漿濃度は、処置前の濃度と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％または少なくとも３０％または３５％さえ上昇し得る。さらに、ＨＤＬコレステロールの血漿濃度は、少なくとも３０または４０mg／DLより高く上昇し得る。さらに、本方法はＨＤＬコレステロールの血漿濃度を処置前と比較して上記の割合まで高くおよび／または３０または４０mg／DLより高く維持することを含む。
本発明は、さらに、処置を必要とするヒト対象におけるＬＤＬコレステロールの血漿濃度を低下させる方法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の用量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む方法を提供する。ＬＤＬコレステロールの血漿濃度は、処置前の濃度と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも５５または６０％さえ低下する。さらに、ＬＤＬコレステロールの血漿濃度は少なくとも１９０mg／DL、少なくとも１６０mg／DL、少なくとも１３０mg／DLまたは少なくとも１００mg／DL未満にさえ低下し得る。さらに、本方法は、ＬＤＬコレステロールの血漿濃度を処置前と比較して上記の割合まで低くおよび／または上記の値未満に維持することを含み得る。
さらに、本発明は、処置を必要とするヒト対象におけるＶＬＤＬコレステロールの血漿濃度を低下させる方法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の用量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む方法を提供する。ＶＬＤＬコレステロールの血漿濃度は、処置前の濃度と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、または少なくとも３０％または３５％さえ低下する。さらに、本方法は、ＶＬＤＬコレステロールの血漿濃度を処置前と比較してこれらの割合まで低く維持することを含み得る。
さらに、本発明は、処置を必要とするヒト対象におけるコレステロールの血漿濃度を低下させる方法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の用量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む方法を提供する。コレステロールの血漿濃度は、処置前の濃度と比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも５５または６０％さえ低下し得る。さらに、コレステロールの血漿濃度は少なくとも２４０mg／DLまたは少なくとも２００mg／DL未満に減少し得る。さらに、該方法は、コレステロールの血漿濃度を処置前と比較して上記の割合まで低くおよび／または上記の値未満に維持することを含み得る。
加えて、処置を必要とするヒト対象におけるトリグリセリドの血漿濃度を低下させる方法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の用量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む方法を提供する。トリグリセリドの血漿濃度は、処置前の濃度と比較して少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または少なくとも５５または６０％さえ低下し得る。さらに、トリグリセリドの血漿濃度は少なくとも２００mg／DL未満または少なくとも１５０mg／DL未満に低下し得る。さらに、本方法は、コレステロールの血漿濃度を処置前と比較して上記の割合まで低くおよび／または上記の値未満に維持することを含み得る。
本発明のさらなる局面は、処置を必要とするヒト対象における異リポ蛋白血症の処置法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の用量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む方法に関する。
本発明のさらなる局面は、処置を必要とするヒト対象における高脂血症の処置法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の用量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、処置を必要とするヒト対象における高血圧の処置法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の用量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む方法を提供する。血圧は少なくとも収縮期１６０mmHgおよび／または拡張期１００mmHg、少なくとも収縮期１４０mmHgおよび／または拡張期９０mmHg、または少なくとも収縮期１２０mmHgおよび／または拡張期８０mmHg未満に低下し得る。さらに、本方法は、血圧をこれらの値より低く維持する方法を含み得る。
本発明のさらなる局面は、感受性のヒト対象におけるインスリン非依存性糖尿病の発症を遅延する方法であって、該ヒト対象に３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸[約３０mg／日から約８００mg／日の範囲]を定期的に経口投与することを含む方法に関する。一つの局面において、この方法はインスリン抵抗性の低下を含む。インスリン抵抗性は、実施例４に記載のような数種の方法を使用して測定し得る。他の局面において、該ヒト対象における空腹時グルコースの血漿濃度は、所望により１２６mg／DLまたは１００mg／DL未満に低下する。本方法は、さらに、低下したインスリン抵抗性または低下した空腹時グルコースの血漿濃度を維持する方法を含み得る。
上記のいずれかの方法による、３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸の投与量は、約３０mg／日から約６００mg／日；約３０mg／日から約４００mg／日；約１００mg／日から約６００mg／日；または約２００mg／日から約４００mg／日であり得る。さらに、３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸の定期的投与は１日２回；１日３回；少なくとも１日１回、少なくとも１４日間；少なくとも１日１回、少なくとも２１日間；または少なくとも１日１回、少なくとも３０日間行い得る。
低用量の利点は、当業者には明白である。これは、とりわけ、とりわけ長期使用において、副作用の低い危険性、および患者が処置に対して脱感作となる低い危険性を含む。
異なる状態の処置は、異なる投与量または異なる周期の使用を指示し得る；これは医療従事者には明白であろう。例えば、トリグリセリドの低下、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの低下、総コレステロールの低下およびＨＤＬコレステロールの上昇は、３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を約３０mg／日から約４００mg／日の範囲で使用して行うことができおよび／または少なくとも１４日間続く(following)処置により行うことができ、一方、他の異なる(adverse)適応症の処置は、３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を約１００mg／日から約８００mg／日の範囲で使用して行うことができおよび／または少なくとも３０日間続く処置により行うことができる。
本発明のさらなる局面は、女子得対象の処置に使用するための上記方法のいずれかに関し、ここで、３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸の用量は約３０mg／日から約６００mg／日である。この局面はまた男性対象の処置にも関し、ここで、３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸の用量は約１００／日から約８００／日。男性女性間の用量の差は、また上記の通り処置すべき状態に依存して変化し得る；一般に、我々が得た動物での結果は、女性が３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸に対する高い感受性を有し得ることを示し、故に、ヒトで低用量および／または低頻度投与および／または短い処置期間の使用を示唆する。
ここに示す通りの測定すべき様々なパラメータの最低／最高値は、ＦＤＡの規定および／またはガイドラインに従い、適宜変わり得ることは理解すべきである。
３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸は本発明の方法に従い主に経口で投与されているが、他の投与形態が企図される。投与および製剤のさらなる詳細について、実施例５を参照のこと。
本発明は説明的方法で記載しており、使用している用語は、限定よりむしろ説明の用語の性質を持つと解釈すべきであることは理解すべきである。
明らかに、本発明の多くの修飾および変形が上記の教示に照らして可能である。従って、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明は特記した以外の方法で実施できることは理解すべきである。
本明細書中、米国特許を含む様々な刊行物が著者および年度ならびに特許番号により引用されている。これらの刊行物ならびに特許および特許出願の全体の記載を、本発明が関与する分野の状態をより完全に記載するために、本明細書に引用して包含する。
実施例
さらに詳述することなく、当業者は、上記を使用して、本発明をその完全な範囲で利用できると信じる。下記の好ましい具体的態様は、従って、単なる説明と解釈すべきであり、請求の本発明の範囲をいかなる方法でも限定しない。
さらに詳述することなく、当業者は、上記を使用して、本発明をその完全な範囲で利用できると信じる。下記の好ましい具体的態様は、従って、単なる説明と解釈すべきであり、請求の本発明の範囲をいかなる方法でも限定しない。
ここに具体的に記載していない当分野で既知の標準分子生物学プロトコールは、概して、Sambrook et al., Molecular cloning : A laboratory manual, Cold Springs Harbor Laboratory, New-York(1989,1992)、およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland(1988)に基本的に従う。
ここに具体的に記載していない当分野で既知の標準有機合成プロトコールは、概して、Organic syntheses : Vol. 1-79, editors vary, J. Wiley, New York, (1941-2003); Gewert et al., Organic synthesis workbook, Wiley-VCH, Weinheim(2000); Smith & March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience ; 5th edition(2001)に基本的に従う。
ここに具体的に記載していない当分野で既知の標準薬化学法は、概して、“Comprehensive Medicinal Chemistry”, by various authors and editors, published by Pergamon Pressに基本的に従う。
実施例１
ラットおよびイヌ１３週間経口毒性試験試験におけるＭｅｄｉｃａ １６の薬物動態学的
Ｍｅｄｉｃａ １６の薬物動態学的を、ラットおよびイヌにおける反復投与試験の１０日目に決定した。これらの試験は、それぞれの種での４週間経口ＧＬＰ毒性試験と並行して行った。定常状態薬物動態学的暴露パラメータ(Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−２４)は、両種での吸収の程度が非直線的であり、これらのパラメータで付加される増加分は用量で付加される増加分より少なかった。
ラットおよびイヌ１３週間経口毒性試験試験におけるＭｅｄｉｃａ １６の薬物動態学的
Ｍｅｄｉｃａ １６の薬物動態学的を、ラットおよびイヌにおける反復投与試験の１０日目に決定した。これらの試験は、それぞれの種での４週間経口ＧＬＰ毒性試験と並行して行った。定常状態薬物動態学的暴露パラメータ(Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−２４)は、両種での吸収の程度が非直線的であり、これらのパラメータで付加される増加分は用量で付加される増加分より少なかった。
Ｍｅｄｉｃａ １６の１３週間(８９)経口ＧＬＰ毒性試験も行った。両方の試験は、初期および定常状態薬物動態学的評価を含んだ。先の試験の通り、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方は、表１(ラット)および表２(イヌ)に示す通り、両方の種で直線的ではなかった。
ＡＵＣ０−２４
ＡＵＣ０−２４
実施例２
健康男性ボランティアにおけるＭｅｄｉｃａ １６の１回および反復投与経口薬物動態学的。
３群のオープンラベル、１施設試験を設計した：１回投与(グループ１)、７日間の毎日投与(グループ２)、および２７日間までの毎日投与(グループ３)。
健康男性ボランティアにおけるＭｅｄｉｃａ １６の１回および反復投与経口薬物動態学的。
３群のオープンラベル、１施設試験を設計した：１回投与(グループ１)、７日間の毎日投与(グループ２)、および２７日間までの毎日投与(グループ３)。
本試験は、２５歳から５２歳の１５名の健康男性ボランティアで行った。体重は理想体重から２０％上回っていなかった。該対象は、５５％炭水化物、１５％タンパク質、および３０％脂肪(１：１飽和：多不飽和脂肪酸)および３５０mg／日コレステロールから成る等カロリー食を維持した。対象を３群(２名の対象が２個以上の群に酸化した)に分け、Ｍ１６を４週間まで経口投与した。
試験製品は遊離酸の調剤されていない(unformulated)カプセル(１００および２００mg)中のＭｅｄｉｃａ １６であり、空腹状態で経口投与した：１回４００mg用量(グループ１)；最初１回２００mg用量、その後１００mg／日(グループ２および３)。
１回４００mg用量群(４.８mg／kg)において、平均血漿Ｃｍａｘは２８.７μg／mLであり、６.７時間の平均Ｔｍａｘで達成された。末端排泄半減期は約３１時間であった；Ｃｌ／ＦおよびＣ／Ｆは、各々相対的にゆっくりした全身体クリアランスおよび広い分散の指標であった。
平均ＡＵＣ０−７２は１０２８μg・時間／mLであった；雄ラットの４００mg／kg／日(ＮＯＡＥＬ)での同等なＡＵＣは５５９７μg・時間／mL、および雄イヌの８００mg／kg／日では、６７５７μg・時間／mLであった。これは、ヒトにおける安全域を示唆するようである。
反復投与群において、投与前血漿濃度を試験中様々な時点で採った。データは非常に変動したが、０−４０μg／mLの定常状態濃度を概算できた。
０−７２時間の連続血漿サンプルをグループ１から得て、一方で投与前サンプルをグループ２および３から得た。Ｍｅｄｉｃａ １６の濃度をメチルエステルのガスクロマトグラフィーにより定量した；ＬＯＱは０.５μg／mLであった。非区画(non-compartmental)法を使用して、グループ１の薬物動態学的パラメータ(Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ｔ１／２、Ｃｌ／ＦおよびＶ／Ｆ)を決定した。
安全性／耐容性評価は、医師の診察、バイタルサイン、ＥＣＧ、臨床化学、および血液学、尿検査および眼科学を含んだ。
結果：Ｍｅｄｉｃａ １６は、安全性パラメータに変化なく、全対象に十分耐容された。平均(ＳＤ)薬物動態学的パラメータ(グループ１)は下記の通りであった：
反復投与群において、投与前Ｍｅｄｉｃａ １６濃度は、各処置期間の経過中、非常に変動した。しかしながら、２０−４０μg／mLの定常状態濃度を概算できる。
実施例３
肥満、異リポ蛋白血症男性対象における４ヶ月までのＭｅｄｉｃａ １６のパイロット安全性、効果および薬物動態学的試験
Ｍｅｄｉｃａ １６(Ｍ１６)の安全性および効果を、８名の男性肥満(ＢＭＩ＞２８kg／ｍ２)、異リポ蛋白血症(血漿トリグリセリド＞３００mg／dL；ＨＤＬ−コレステロール＜３５mg／dL、正常または上昇した血漿コレステロール)非糖尿病対象で評価した。登録した対象は、体重を減らすおよび血漿脂質を低下させる両方の目的の食事療法的介入に失敗したと報告された。
肥満、異リポ蛋白血症男性対象における４ヶ月までのＭｅｄｉｃａ １６のパイロット安全性、効果および薬物動態学的試験
Ｍｅｄｉｃａ １６(Ｍ１６)の安全性および効果を、８名の男性肥満(ＢＭＩ＞２８kg／ｍ２)、異リポ蛋白血症(血漿トリグリセリド＞３００mg／dL；ＨＤＬ−コレステロール＜３５mg／dL、正常または上昇した血漿コレステロール)非糖尿病対象で評価した。登録した対象は、体重を減らすおよび血漿脂質を低下させる両方の目的の食事療法的介入に失敗したと報告された。
８名の患者はＭ１６での薬剤処置前に４−５週間プラセボ馴らし期間を与えた；Ｍ１６を次いで３−４ヶ月の期間経口投与した。処置を２００mg qdで開始し、徐々に８００mg qdまで増加させた(５名の対象は４００mgまで、２名の対象は６００mgまで、および１名の対象は８００mgまで投与)。処置が終了したら、各患者をさらに１ヶ月プラセボに戻した。
登録した対象は、体重および血中脂質を維持するために、等カロリー食にし、４−５ヶ月プラセボ処置試験で馴らした。全対象の開始用量は２００mg Ｍｅｄｉｃａ １６／日であった。１名の対象は３ヶ月２００mg／日に維持した。他の対象に関しては、この用量で約２週間の後、用量を３００mg／日(２名の対象)、４００mg／日(２名の対象)、６００mg／日(２名の対象)、および８００mg／日(１名の対象)まで徐々に増加させた。安全性、血漿トリグリセリド、コレステロールおよびＭｅｄｉｃａ １６濃度を試験中モニターした。
処置の最初の１ヶ月以内に全対象でトリグリセリド濃度が低下し(平均４６％)、これは最小投与量(２００mg／日)でさえ観察された；トリグリセリドの全体的平均低下は５５％であった。血漿コレステロールの低下は最初の１ヶ月で１３％であり、全体で約１６％であった。コレステロール低下に伴い、８名中５名の対象においてＨＤＬの平均１２.６％(範囲：８％−１９％)の上昇があった；８名の対象中１名での増加は４６％であった。Ｍｅｄｉｃａ １６の血漿濃度を８名の対象中６名で得た。データは変動し、おそらく、投与レジメンを反映した。濃度で付加される増加分は用量で付加される増加分より少なかった。
１名の対象は、試験１０週目のＣＰＫの上昇を経験した；濃度は、Ｍｅｄｉｃａ １６投薬の変化／停止なしに正常に戻った。臨床化学または血液学値において他の変化はなく、有害事象は報告されなかった。
実施例４
肥満、異リポ蛋白血症、インスリン抵抗性男性対象における３２週までのＭｅｄｉｃａ １６(Ｍ１６)のパイロット効果試験の予備的結果。
Ｍ１６の脂質低下−熱発生性−抗糖尿病誘発性作用を、メタボリックシンドロームを有する対象で試験した。各対象は該治験をプラセボの摂取で開始し、Ｍ１６の漸増投与に移り、プラセボで終わった。実験中、各参加者は薬剤の安全性および効果の療法の様々な試験を受けた。各患者はプラセボで５週間処置し、Ｍ１６の漸増投与に移った−参加者あたり少なくとも３投与量で各投与量を少なくとも４週間。該処置の最後に、各参加者を再びプラセボで少なくとも６週間処置した。
最初の３名の参加者は２００、４００または６００mg Ｍ１６を投与された；残りの２名の参加者は、３０、１００、または２００mg Ｍ１６を受けた。
肥満、異リポ蛋白血症、インスリン抵抗性男性対象における３２週までのＭｅｄｉｃａ １６(Ｍ１６)のパイロット効果試験の予備的結果。
Ｍ１６の脂質低下−熱発生性−抗糖尿病誘発性作用を、メタボリックシンドロームを有する対象で試験した。各対象は該治験をプラセボの摂取で開始し、Ｍ１６の漸増投与に移り、プラセボで終わった。実験中、各参加者は薬剤の安全性および効果の療法の様々な試験を受けた。各患者はプラセボで５週間処置し、Ｍ１６の漸増投与に移った−参加者あたり少なくとも３投与量で各投与量を少なくとも４週間。該処置の最後に、各参加者を再びプラセボで少なくとも６週間処置した。
最初の３名の参加者は２００、４００または６００mg Ｍ１６を投与された；残りの２名の参加者は、３０、１００、または２００mg Ｍ１６を受けた。
Ｍ１６の脂質低下作用：
Ｍ１６に対する効果的な応答のＴＧ、コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃ血漿濃度の変化の概要：
Ｍ１６に対する効果的な応答のＴＧ、コレステロール、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃ血漿濃度の変化の概要：
Ｍ１６の熱発生効果：
ａ. Ｍ１６処置の結果として、参加者の有意な体重変化は見られなかった。
ｂ. Ｍ１６での処置は、除脂肪体重および体脂肪％の両方の有意な変化がないことにより反映される通り、参加者の体組成に影響しなかった。
ｃ. 処置に続き、総エネルギー消費のわずかな変動が見られたが、統計学的有意差はなかった。
ａ. Ｍ１６処置の結果として、参加者の有意な体重変化は見られなかった。
ｂ. Ｍ１６での処置は、除脂肪体重および体脂肪％の両方の有意な変化がないことにより反映される通り、参加者の体組成に影響しなかった。
ｃ. 処置に続き、総エネルギー消費のわずかな変動が見られたが、統計学的有意差はなかった。
Ｍ１６の抗糖尿病性効果：
ａ. ＩＧＴ(耐糖能障害)参加者のＭ１６処置は、血漿インスリンクリアランスを加速する。
ｂ. ＩＧＴ参加者のＭ１６処置は、インスリンに対する肝臓感受性を誘発し、それはＨＯＭＡ指数の低下により示される。
ｃ. ＩＧＴ参加者のＭ１６処置は、インスリンに対する末梢感受性を誘発し、それは、Ｋグルコースおよびより明瞭にＳｒの上昇により示される。
ｄ. 高いないし超生理学的インスリン濃度のＩＧＴ参加者のＭ１６処置は、末梢インスリン感受性に影響しなかった。
該薬剤はＩＧＴ状態においてインスリン感作をもたらす。
ａ. ＩＧＴ(耐糖能障害)参加者のＭ１６処置は、血漿インスリンクリアランスを加速する。
ｂ. ＩＧＴ参加者のＭ１６処置は、インスリンに対する肝臓感受性を誘発し、それはＨＯＭＡ指数の低下により示される。
ｃ. ＩＧＴ参加者のＭ１６処置は、インスリンに対する末梢感受性を誘発し、それは、Ｋグルコースおよびより明瞭にＳｒの上昇により示される。
ｄ. 高いないし超生理学的インスリン濃度のＩＧＴ参加者のＭ１６処置は、末梢インスリン感受性に影響しなかった。
該薬剤はＩＧＴ状態においてインスリン感作をもたらす。
実施例５
インスリン抵抗性測定法
インスリン抵抗性測定法
＊正常血糖クランプの使用により得た推定値と相関(Ｒｓ＝０.８８、ｐ＜０.０００１)、空腹時インスリン濃度(Ｒｓ＝０.８１、ｐ＜０.０１)−(Matthews et al, Diabetologia 1985)。
＊＊ホメオスタシスモデル評価により得た欠損ベータ細胞機能は、高血糖性クランプを使用して由来した(Ｒｓ＝０.６１、ｐ＜０.０１)および静脈内グルコース耐容性試験ぁらの推定値と相関した(Ｒｓ＝０.６４、ｐ＜０.０５)(上記引用文献参照)。
＊＊＊定量的インスリン感受性調査指数(ＱＵＩＣＫＩ)はＳＩ(クランプ)と相関(ｒ＝０.７８)(Katz et al., J Clira Endocrinol Metab 2000)。
＊＊＊＊ＦＩＧ比率は、ＨＯＭＡ指数(ｒ＝０.８３、ｐ＜０.０１)および空腹時インスリンと直接相関した(ｒ＝０.９５、ｐ＜０.００１)(Guerrero-Romero, Diabetes Metab 2001)。
＊＊ホメオスタシスモデル評価により得た欠損ベータ細胞機能は、高血糖性クランプを使用して由来した(Ｒｓ＝０.６１、ｐ＜０.０１)および静脈内グルコース耐容性試験ぁらの推定値と相関した(Ｒｓ＝０.６４、ｐ＜０.０５)(上記引用文献参照)。
＊＊＊定量的インスリン感受性調査指数(ＱＵＩＣＫＩ)はＳＩ(クランプ)と相関(ｒ＝０.７８)(Katz et al., J Clira Endocrinol Metab 2000)。
＊＊＊＊ＦＩＧ比率は、ＨＯＭＡ指数(ｒ＝０.８３、ｐ＜０.０１)および空腹時インスリンと直接相関した(ｒ＝０.９５、ｐ＜０.００１)(Guerrero-Romero, Diabetes Metab 2001)。
実施例６
製剤
Ｍｅｄｉｃａ １６を上記投与量に従い経口投与する。
本化合物は化合物としてまたは薬学的に許容される塩として投与でき、かつ、単独でまたは薬学的に許容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤、アジュバントおよび媒体との組み合わせ中の活性成分として投与できることは注意すべきである。Ｍ１６は好ましくは経口で投与するが、皮下または、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、および鼻腔内投与、ならびに鞘内および輸液技術を含む非経腸的にも投与できる。Ｍ１６のインプラントも有用である。液体形態は、注射用に製造でき、この用語は皮下、経皮、静脈内、筋肉内、鞘内、および他の非経腸的投与経路を含む。該液体組成物は、水性溶液(有機共溶媒添加または無添加)、水性または油状懸濁液、食用油でのエマルジョン、ならびに類似の医薬媒体を含む。加えて、ある状況下では、Ｍ１６は経鼻などの投与のためのエアロゾルの形であり得る。薬学的に許容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤、アジュバントおよび媒体ならびにインプラント担体は、一般に本発明の活性成分と反応しない不活性、非毒性の固体または液体増量剤、希釈剤または封入材料を意味する。
製剤
Ｍｅｄｉｃａ １６を上記投与量に従い経口投与する。
本化合物は化合物としてまたは薬学的に許容される塩として投与でき、かつ、単独でまたは薬学的に許容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤、アジュバントおよび媒体との組み合わせ中の活性成分として投与できることは注意すべきである。Ｍ１６は好ましくは経口で投与するが、皮下または、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、および鼻腔内投与、ならびに鞘内および輸液技術を含む非経腸的にも投与できる。Ｍ１６のインプラントも有用である。液体形態は、注射用に製造でき、この用語は皮下、経皮、静脈内、筋肉内、鞘内、および他の非経腸的投与経路を含む。該液体組成物は、水性溶液(有機共溶媒添加または無添加)、水性または油状懸濁液、食用油でのエマルジョン、ならびに類似の医薬媒体を含む。加えて、ある状況下では、Ｍ１６は経鼻などの投与のためのエアロゾルの形であり得る。薬学的に許容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤、アジュバントおよび媒体ならびにインプラント担体は、一般に本発明の活性成分と反応しない不活性、非毒性の固体または液体増量剤、希釈剤または封入材料を意味する。
Ｍ１６を非経腸的に投与するとき、それは一般に単位投与量注射形態(溶液、懸濁液、エマルジョン)に製剤される。注射に適した医薬製剤は、滅菌水性溶液または分散液および滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適当な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒質であり得る。
適切な流動性を、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持できる。綿実油、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、コーン油、ヒマワリ油、またはピーナッツ油およびイソプロピルミリステートのようなエステルのような非水性媒体も、本化合物組成物の溶媒系として使用できる。さらに、抗微生物防腐剤、抗酸化剤、キレート化剤、および緩衝剤を含む、Ｍ１６組成物の安定性、無菌性、および等張性を増強する様々な添加剤を添加できる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより確実にできる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むのが望ましい。注射用医薬形態の長時間の吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。本発明によって、しかしながら、使用する全ての媒体、希釈剤、または添加剤はＭ１６と適合性を有しなければならない。
滅菌注射用溶液は、本発明の実施に利用する化合物を、所望により、様々な他の添加剤と共に、適当な溶媒の必要量と混合物することにより製造できる。
Ｍ１６の薬理学的製剤は、患者に、様々な媒体、アジュバント、添加剤、および希釈剤のような任意の適合性の担体を含む、注射用製剤として投与できる；所望により、Ｍ１６は、患者に、持続放出皮下インプラントまたはモノクローナル抗体、ベクター送達、イオン泳動的(iontophoretic)、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびマイクロスフェアのような標的送達系の形で、非経腸的に投与できる。本発明で有用な送達系の冷は、米国特許５,２２５,１８２；５,１６９,３８３；５,１６７,６１６；４,９５９,２１７；４,９２５,６７８；４,４８７,６０３；４,４８６,１９４；４,４４７,２３３；４,４４７,２２４；４,４３９,１９６；および４,４７５,１９６を含む。多くの他のこのようなインプラント、送達系およびモジュールが当業者に既知である。
本発明で使用するＭ１６の薬理学的製剤は患者に経口投与できる。錠剤、懸濁液、溶液、エマルジョン、カプセル、粉末、シロップなどの化合物を投与するような慣用法が利用可能である。それを経口または静脈内により送達し、生物学的活性を保持する既知の方法が、好ましい。一つの態様において、Ｍ１６を最初に、適当な濃度まで血中濃度をするために、静脈内注射により投与できる。該患者の濃度を次いで経口形態により維持するが、患者の状態に依存し、そして上に示す通り、他の投与形態も使用できる。
Claims (29)
- 処置を必要とするヒト対象におけるメタボリックシンドロームと関連する症状の処置法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の量の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む、方法。
- 処置を必要とするヒト対象におけるＨＤＬコレステロールの血漿濃度を上昇させる方法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の範囲の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む、方法。
- ＨＤＬコレステロールの血漿濃度を処置前と比較して少なくとも５％上昇させるおよび／または少なくとも３０mg／DLより高くする、請求項２記載の方法。
- さらにＨＤＬコレステロールの血漿濃度を処置前と比較して少なくとも５％高くおよび／または少なくとも３０mg／DLより高く維持することを含む、請求項３記載の方法。
- 処置を必要とするヒト対象におけるＬＤＬコレステロールの血漿濃度を低下させる方法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の範囲の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む、方法。
- ＬＤＬコレステロールの血漿濃度を処置前と比較して少なくとも１０％低下させるおよび／または少なくとも１９０mg／DL未満とする、請求項５記載の方法。
- さらにＬＤＬコレステロールの血漿濃度を処置前と比較して少なくとも１０％低くおよび／または少なくとも１９０mg／DL未満に維持することを含む、請求項６記載の方法。
- 処置を必要とするヒト対象におけるトリグリセリドの血漿濃度を低下させる方法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の範囲の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む、方法。
- トリグリセリドの血漿濃度を処置前と比較して少なくとも１０％低下させるおよび／または少なくとも２００mg／DL未満とする、請求項８記載の方法。
- さらにトリグリセリドの血漿濃度を処置前と比較して少なくとも１０％低くおよび／または少なくとも２００mg／DL未満に維持することを含む、請求項９記載の方法。
- 処置を必要とするヒト対象における異リポ蛋白血症の処置法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の範囲の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む、方法。
- 処置を必要とするヒト対象における高脂血症の処置法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の範囲の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む、方法。
- 処置を必要とするヒト対象における高血圧の処置法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の範囲の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む、方法。
- 収縮期および／または拡張期血圧を少なくとも収縮期１６０mmHgおよび／または拡張期１００mmHg以下に低下させる、請求項１３記載の方法。
- さらに血圧を少なくとも収縮期１６０mmHgおよび／または拡張期１００mmHg以下に維持することを含む、請求項１４記載の方法。
- 感受性のヒト対象におけるインスリン非依存性糖尿病の発症を遅延する方法であって、該ヒト対象に約３０mg／日から約８００mg／日の範囲の３,３,１４,１４−テトラメチルヘキサデカン−１,１６−ジオイック酸を定期的に経口投与することを含む、方法。
- インスリン抵抗性を低下させる、請求項１６記載の方法。
- 空腹時グルコース血漿濃度を少なくとも１２６mg／DL以下に低下させる、請求項１６記載の方法。
- さらに血漿濃度を少なくとも１２６mg／DL以下に維持することを含む、請求項１８記載の方法。
- 用量が約３０mg／日から約６００mg／日である、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- 用量が約３０mg／日から約４００mg／日である、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- 用量が約１００mg／日から約６００mg／日である、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- 用量が約２００mg／日から約４００mg／日である、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- ヒト対象が女性であり、かつ用量が約３０mg／日から約６００mg／日である、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- 定期的投与を１日２回行う、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- 定期的投与を１日３回行う、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- 定期的投与を少なくとも１日１回、少なくとも１４日間行う、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- 定期的投与を少なくとも１日１回、少なくとも２１日間行う、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
- 定期的投与を少なくとも１日１回、少なくとも３０日間行う、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53363903P | 2003-12-30 | 2003-12-30 | |
| PCT/IL2004/001185 WO2005062718A2 (en) | 2003-12-30 | 2004-12-30 | Methods of administering 3,3,14,14 tetramethyl hexadecane 1,16 dioic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007528369A true JP2007528369A (ja) | 2007-10-11 |
| JP2007528369A5 JP2007528369A5 (ja) | 2008-02-21 |
Family
ID=34738867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006546479A Pending JP2007528369A (ja) | 2003-12-30 | 2004-12-30 | ３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−ジオイック酸の投与法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090018199A1 (ja) |
| EP (1) | EP1699448A4 (ja) |
| JP (1) | JP2007528369A (ja) |
| KR (1) | KR20070015114A (ja) |
| CA (1) | CA2550943A1 (ja) |
| WO (1) | WO2005062718A2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013067593A (ja) * | 2011-09-26 | 2013-04-18 | Wakayama Medical Univ | オンコスタチンｍ受容体シグナリング制御によるメタボリック症候群の治療 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL181577A0 (en) * | 2007-02-26 | 2007-07-04 | Jacob Bar Tana | Combination therapy composition and methods for the treatment of cardiovascular disorders and immune-related disorders |
| WO2013084237A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Syndromex Ltd. | Deuterated tetramethyl dioic acids, compositions comprising them and uses thereof |
| US10512624B2 (en) * | 2016-11-30 | 2019-12-24 | Syndromex Ltd. | Long-chain amphipathic dicarboxylic acids for treatment of diabetes type-1 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58131934A (ja) * | 1981-12-15 | 1983-08-06 | イッサム・リサーチ・デベロップメント・コンパニー・オブ・ザ・ヘベリュー・ユニバーシティー・オブ・エルサレム | 直鎖α，ω―ジカルボン酸誘導体 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4475196A (en) * | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
| US4447233A (en) * | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
| US4487603A (en) * | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
| US4486194A (en) * | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
| DE3423166A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Epis S.A., Zug | Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4959217A (en) * | 1986-05-22 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delayed/sustained release of macromolecules |
| US5080646A (en) * | 1988-10-03 | 1992-01-14 | Alza Corporation | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery |
| US5167616A (en) * | 1989-12-14 | 1992-12-01 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery method |
| US5225182A (en) * | 1991-10-31 | 1993-07-06 | Sharma Yash P | Vectored drug delivery system using a cephaloplastin linking agent and a methed of using the system |
| DE4224670A1 (de) * | 1992-07-25 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker |
| IL119971A (en) * | 1997-01-07 | 2003-02-12 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids |
| IL121165A0 (en) * | 1997-06-26 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof |
-
2004
- 2004-12-30 KR KR1020067012986A patent/KR20070015114A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-30 WO PCT/IL2004/001185 patent/WO2005062718A2/en active Application Filing
- 2004-12-30 EP EP04806716A patent/EP1699448A4/en not_active Withdrawn
- 2004-12-30 JP JP2006546479A patent/JP2007528369A/ja active Pending
- 2004-12-30 CA CA002550943A patent/CA2550943A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-30 US US10/585,017 patent/US20090018199A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58131934A (ja) * | 1981-12-15 | 1983-08-06 | イッサム・リサーチ・デベロップメント・コンパニー・オブ・ザ・ヘベリュー・ユニバーシティー・オブ・エルサレム | 直鎖α，ω―ジカルボン酸誘導体 |
| JPH069385A (ja) * | 1981-12-15 | 1994-01-18 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Of Jerusalem | 肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療用医薬組成物 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013067593A (ja) * | 2011-09-26 | 2013-04-18 | Wakayama Medical Univ | オンコスタチンｍ受容体シグナリング制御によるメタボリック症候群の治療 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20070015114A (ko) | 2007-02-01 |
| EP1699448A4 (en) | 2010-11-03 |
| EP1699448A2 (en) | 2006-09-13 |
| CA2550943A1 (en) | 2005-07-14 |
| US20090018199A1 (en) | 2009-01-15 |
| WO2005062718A2 (en) | 2005-07-14 |
| WO2005062718A3 (en) | 2005-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101356335B1 (ko) | 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제 | |
| US20120014907A1 (en) | Use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases | |
| JP2020536866A (ja) | Ａｃｃ阻害剤を含む併用療法 | |
| US20090042911A1 (en) | Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-YL](3R,5S)-3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4 | |
| Krukemyer et al. | Lovastatin: A new cholesterol‐lowering agent | |
| Cardoso et al. | New drugs for non‐alcoholic steatohepatitis | |
| Basak et al. | An overview on management of diabetic dyslipidemia | |
| US20070197602A1 (en) | Combined pharmaceutical composition | |
| JP2016501248A (ja) | ω３ペンタエン酸組成物および使用方法 | |
| JP2007528369A (ja) | ３，３，１４，１４−テトラメチルヘキサデカン−１，１６−ジオイック酸の投与法 | |
| WO2007069744A1 (ja) | メタボリックシンドローム予防・改善用組成物 | |
| AU2019315823A1 (en) | New use of carbamate beta phenylethanolamine analogues for enhancing intracellular clearance of ldl cholesterol and for combining therapy with statins to enhance the efficacy and reduce adverse effects | |
| Shimpi et al. | Bempedoic acid a novel drug used for the treatment of Hyperlipidaemia: A Review | |
| KR20140074268A (ko) | 고순도 epa를 함유하는 항비만제 | |
| JP2007528369A5 (ja) | ||
| KR20030010750A (ko) | 베타블록커 및 임의로 콜레스테롤 저하제를 포함하는신규한 제제 | |
| BG67597B1 (bg) | Средство за профилактика и регулиране на нивото на триглицериди | |
| SK11092001A3 (sk) | Kombinácia vzájomne nereagujúcich liečiv obsahujúca inhibítor hmg-coa reduktázy a inhibítor, induktor alebo substrát p450 izoenzýmu 3a4 | |
| Doggrell | How Effective are the Lipid Modifying Medicines at Preventing Coronary Heart Disease in Patients with Type 2 Diabetes? | |
| ZA200105838B (en) | Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-YL] (3R,5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4. | |
| Rochester et al. | The changing face of dyslipidemia therapies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071226 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071226 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110412 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110927 |