JPH069385A - 肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療用医薬組成物 - Google Patents

肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療用医薬組成物

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JPH069385A
JPH069385A JP4041249A JP4124992A JPH069385A JP H069385 A JPH069385 A JP H069385A JP 4041249 A JP4041249 A JP 4041249A JP 4124992 A JP4124992 A JP 4124992A JP H069385 A JPH069385 A JP H069385A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 肥満症、高脂質血症および成人期発症糖尿病
の治療に有効な薬学活性を有する医薬組成物を得る。 【構成】 特定の長鎖α,ω−ジカルボン酸誘導体を有
効成分とし、薬学的に容認できる固体または液体の担
体、希釈剤あるいは付形剤と一緒に含有して成る医薬組
成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、肥満症、高脂質血症お
よび成人期発症糖尿病(インスリンに無関係な糖尿病)
の治療において有意な薬学活性を有する新規な長鎖α,
ω−ジカルボン酸誘導体を有効成分とする医薬組成物に
関するものである。
【0002】
【従来の技術】肥満症、高脂質血症および糖尿病は、疫
学上のおよび他の研究により、現在欧米社会の全死亡率
の半分以上の割合を占める心臓血管のアテローム性動脈
硬化症において原因となる役割を演ずることが示され
た。従ってこれら病理学上の状態は、社会の死亡率およ
び罹病率に影響を及ぼす主要因とみなすことができる。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】肥満症は、減量の予防
価値が認識されているにもかかわらず尚「不治の病」と
考えられている。食事制限は殆どの研究において長期間
の減量に対し有効でないことが分かっており、肥満症の
治療における行動修正の効果はいまだはっきりしない。
峻下剤溶液、あるいは外科的に小腸の吸収床にバイパス
を設け空腸を回避することは、肥満症に対する治療とし
ては危険が大きすぎると考えられる。食欲抑制薬(anore
xic drugs)はこの問題に対し適切なる解明を示さなかっ
た。この理由は、かかる薬品が何らかの形で中枢神経系
に影響を及ぼすことが知られており、これらの使用がフ
ェデラル ドラッグ アソシエイション(Federal Drug
Association)により徹底的に抑制されていたからであ
る。
【0004】高コレステロール血症、高トリグリセリド
血症状態の治療は、現在主に低コレステロールの食事と
薬治療(主としてクロフィブレートおよびその誘導体)
との組合せに基づくものである。然し最近、クロフィブ
レートの重大な、時には死に到る副作用の表われがある
国においてこの薬の不承認を招き、治療上の他の方法と
して効果の劣る薬を残した。
【0005】インスリンに無関係な糖尿病は肥満症と密
接な関係があり、肥満は末梢インスリン抵抗の多遺伝子
性の病因において重大な役割を演ずると考えられる。こ
の糖尿病状態の代表的な薬学上の治療は、インスリン導
出によるかあるいはインスリン分泌に刺激を与えること
により血清インスリン含量を増大することから成る。高
インスリンを確実にすることはインスリン抵抗状態を低
く調整することに帰着する。従って、インスリンに無関
係な糖尿病の治療は、正常インスリン値(normoinslinem
ia) および末梢インスリン受体を高く調整することに付
随してインスリン抵抗を緩和する方向にし向けるべきで
ある。
【0006】血清トリグリセリド降下活性および血清コ
レステロール降下不活性を有するものとして、α,α′
−炭素原子において4個のメチル基で置換され10〜14個
の炭素原子鎖長を有するα,ω−ジアルカン酸、並びに
これらの塩およびエステル誘導体がフランス国公告特許
第2068535 号明細書に披瀝されている。然し、これら既
知化合物では肥満症および高コレステロール血症の治療
に対する薬剤価値が実証されなかった。この二酸を還元
することにより誘導される対応するβ,β,β′,β′
−テトラメチルアルカンジオールおよびこれらのエステ
ルは米国特許第3930024 号明細書並びにフランス国特許
第2068534 号明細書に披瀝されており、これら化合物も
同程度の活性を有すると言われている。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明で用いる化合物群
は、エネルギー代謝に悪影響を及ぼすことなく生体内で
コレステロールおよび中性脂質合成の阻止に著しく有効
であることが分かった。生体内でのこれら化合物の総合
的効果は、血液中の血清コレステロールおよびトリグリ
セリドレベルの著しい低下、並びに主に中性脂質合成の
減縮による著しい体重減少をもたらす。また、本発明で
用いる化合物はインスリンに無関係な糖尿病における糖
尿病体質を緩和する有益性があることが分かった。
【0008】本発明に係る化合物は次式
【化3】 (式中のR1およびR2は低級アルキル基;XおよびYは各
々個々に水素原子、随意に置換される低級アルキル基ま
たはハロゲン原子、Qは8〜14個の炭素原子を有する直
鎖から成るポリメチレン基を示す)で表わされる化合
物、およびその生体内において加水分解し得るこれらカ
ルボキシル基の官能(functional)誘導体である医学上容
認できる塩、低級アルキルエステルおよびアミドであ
る。
【0009】上記化3の化合物のαおよび/またはωカ
ルボキシル基のこれら誘導体は本発明の範囲に含まれ、
これら誘導体は生体内で加水分解して化3の遊離二酸を
生ずる。かかる適当な誘導体としては、先ず第一に薬学
的に受け入れることのできる無機または有機陽イオンと
の塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩および置換アンモニウム塩;エステル、特に
低級アルキルエステル;アミド、モノ−およびジ−置換
アミドが挙げられる。
【0010】本発明の化合物の好ましい群は、上記化3
の化合物においてR1およびR2が各々低級アルキル基、Y
が水素原子、Qが炭素原子8〜14個の直鎖ポリメチレ
ン;および生体内で加水分解し得るこれらの官能誘導体
である。
【0011】本発明の特に好ましい化合物は次式
【化4】 (式中のXは水素原子、低級アルキル基、フッ素原子、
塩素原子、または臭素原子、nは8から14までの整数を
示す)で表わされる化合物および生体内で加水分解し得
るこれらの官能誘導体である。
【0012】本発明に係る化3の新規な化合物はそれ自
体知られた方法で製造することができ、これら若干の化
合物を本実施例に示す。本発明は、薬剤担体または希釈
剤と一緒に活性成分として上記化3の新規な化合物を有
効量含有する、肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療
用医薬組成物を提供する。医薬組成物は主として経口投
与用であるが、非経口投与用とすることもできる。これ
ら医薬組成物は、好ましくは投与量単位形態で、例えば
タブレット、カプセル、ロゼンジ丸剤、散剤、水性およ
び非水性溶液あるいは懸濁液形態とすることができる。
また、本発明の医薬組成物は好ましくは従来の薬剤固体
または液体担体あるいは希釈剤、例えばゼラチン、糖、
澱粉、セルロース誘導体、脂肪酸およびこれらの塩、植
物油、グリセリン、グリコール、水、食塩水(aqueous s
aline)またはリン酸塩緩衝溶液等を含有する。更にま
た、この医薬組成物は薬剤配合に一般に使用される他の
適用し得る物質、更に着色剤、味付け剤および防腐剤の
如き他の添加剤を含有することができる。
【0013】本発明の医薬組成物は投与量単位形態で、
各単位が上記化3の活性成分を50〜500mg 含有するのが
好ましい。本発明に係る上記化3の化合物の毎日の投与
量は個々の患者の年齢、必要性および耐容性に左右され
るが、一般に一日当り50mg〜5000mgの範囲である。
【0014】
【実験例】本発明に係る化3の化合物の薬剤活性は標準
法に従いラットおよびプサモミイズオベスス(Psamomys
Obesus) における生体内実験により実証することができ
た。これら実験の若干を以下詳細に記述し、添付した図
表により説明する。
【0015】I ラットの生体内実験 予め48時間絶食させたラットに、穀粉または任意量の高
炭水化物で脂肪分を含まない餌を3〜5日間与え、この
餌に1日当り25〜250 mg/kg体重の投与量で化3の活性
化合物を加えた。生体内の生物学上の効果は、肝臓と脂
肪組織の脂質に注射した放射性前駆物質(即ち 3H2O )
の合体(incorporation) 比を追い、かつ未処置ラットの
群(「対称群」)から得た上記放射性前駆物質で観察さ
れた結果を比較することにより評価した。投与量−応答
曲線をプロットした。血液脂質減少(hypolipidemic) 効
果は、血清中のトリグリセリドおよびコレステロール含
量を測定して未処置ラットと比較することにより評価し
た。
【0016】実験 I(a) 生体内の肝臓および脂肪組織の中性脂肪、並びに肝臓コ
レステロールへの3H2Oの合体 生体内における肝臓および脂肪組織脂質への3H2Oの合体
は、任意量の高炭水化物の餌に加え、本参考例4,5お
よび9の活性物質を種々の割合(餌に対する割合)で3
日間与えたラットについて試験した。ついで3H2Oを動物
に投与し、肝臓と脂肪組織における種々の脂質部分への
三重水素(μmole/g160min)の合体比を測定し、対称
群のラットについて行なった同一条件下での三重水素の
合体と比較した。得られた結果を図1,2および3に示
す。これらの図では、対称群への合体(100 %)の百分
率として試験動物での平均三重水素の合体を表わす。参
考例4,5および9の化合物を加えた高炭水化物の食物
を与えたラットの肝臓トリグリセリド含量の減少を図4
に示す(対称群=100 %との比較)。
【0017】実験 I(b) 生体内における肝臓脂質への3H2Oの合体(μmol /g肝
臓)は、1日分の食事として参考例4の活性化合物を0.
25%含有させた高炭水化物の餌を3日間与えたラットに
ついて試験した。得られた結果を次の表1に示す。
【表1】
【0018】実験 I(c) 実験I(b)の操作を5日間にして行なった。得られた結果
を次の表2に示す。
【表2】
【0019】実験 I(d) ラット群に、参考例5の活性化合物を種々の割合で含有
し脂肪分を含まない高炭水化物の餌を日に一度3日間与
えた。肝臓脂質(全体)、トリグリセリドおよびコレス
テロールへの3H2Oの合体(対称群=100 %との比較)を
図5に示す。
【0020】実験 I(e) 高炭水化物で脂肪分を含まない任意量の餌に参考例4の
活性化合物を次の表3に示す割合で加えたものを、48時
間絶食させたラットに3日または5日間与えた。血清脂
質を処置したラットについて測定し、未処置の対称群と
比較した。
【表3】
【0021】実験 I(f) 高炭水化物で脂肪分を含まず参考例5の活性化合物0.25
%を加えた任意量の餌を、48時間絶食させたラットに3
日間与えた。観察された血清脂質を次の表4に示す。
【表4】
【0022】本実験において測定した際観察された血清
リポタンパク質のプロフィールを次の表5に示す。
【表5】
【0023】実験 I(g) ラットにおける参考例4の活性化合物のLD50は>7g/
kg体重(経口)であることが分かった。
【0024】要約 代表的な活性化合物として選ばれた参考例4の活性化合
物の生物学上の効果に関して次の結論に達した; a) 活性化合物は生体内において肝臓並びに脂肪組織に
おける中性脂肪(ジグリセリド、トリグリセリド)への
3H2Oの合体を阻止することが分かった(250 mg/kg体重
/日で80%抑制;100 mg/kg体重/日で50%抑制)。 b) 活性化合物は生体内において肝臓におけるコレステ
ロールへの3H2Oの合体を阻止することが分かった(250
mg/kg体重/日で80%抑制;100 mg/kg体重/日で50%
抑制)。 c) 活性化合物によりなされた肝臓での中性脂肪および
コレステロール合成の抑制の結果として、血清グリセリ
ドを60%まで減じ、血清コレステロールを50%減じ、か
つ血清リポタンパク質プロフィールの有意な変化を生じ
た。 d) 活性化合物によりなされた肝臓での中性脂肪合成の
抑制の結果として、肝臓中のトリグリセリド含量を30〜
50%減じた。 e) ラットによる一連の追加実験により、生体内におい
て活性化合物がグルコース、パルミテートまたはアセテ
ートのCO2 までの酸化に影響を及ぼさないことが分かっ
た。
【0025】II プサモミイズオベススでの実験 プサモミイズオベススに、「アムロド(Amrod) 935 」プ
リナコウ(Purina Chow) の任意量の餌を参考例4の活性
化合物0.1 %を加えて80日または140 日間与えた。生体
内における活性化合物の生物学上の効果を、下記の実験
に報告する如く評価した。
【0026】実験 II(a) プサモミイズの若い群と老いた群に夫々上記餌を140 日
および80日間与え、然る後血清トリグリセリドおよびコ
レステロールレベルを測定した。得られた結果を次の表
6に示す。
【表6】
【0027】実験 II(b) 上記実験をプサモミイズの若い群と老いた群で繰り返
し、体重を測定した。得られた結果を次の表7に示す。
【表7】
【0028】実験 II(c) 任意のプリナコウ餌を与えた六匹のプサモミイズオベス
スを選び、葡萄糖耐毒性試験(GTT) を行なうことにより
糖尿病体質を調べた。選んだ動物について同様のプリナ
餌に参考例4の活性化合物0.1 %を加えたものを30日〜
70日間の種々の期間与えることにより処置した。GTT 試
験をこの期間を通して定期的に行ない、かつ薬品を加え
た餌を通常の餌に代えた後更に50日以上行なった。一匹
の代表動物で得たGTT 曲線の図表を図6に示す。六匹全
部に関するGTT 値を、0,1,2,3時間で観察したグ
リコース値の総計として次の表8に示す。
【表8】
【0029】これらの結果より、参考例4の活性化合物
を投与すると六匹の試験動物の内五匹のGTT 曲線が修正
され、処置終了後これら動物が初期の糖尿病体質に逆戻
りすることが分かった。更に、処置期間中の血清インス
リンレベルが、未処置の糖尿病動物における40〜200 μ
u /mlに比し40μu /mlであることが分かった。参考例
4の活性化合物が、ラットにおいてステプトゾシン(ste
ptozocin) により誘発された糖尿病にも糖尿病でないプ
サモミイズのGTT にも影響を及ぼさないことは興味ある
ことである。
【0030】参考例1 1,1,14, 14−テトラ(エトキシカルボニル)−2,
2,13, 13−テトラメチル−テトラデカン 90mlのテトラヒドロフラン(THF) 中で3.5 gのMg片と2
1.0gの1,10−ジブロモデカンとから製造したビス−
グリニヤール試薬を、0.25gのCu2Cl2および25.0gのジ
エチルイソプロピリデンマロネートを含む−70℃まで冷
却した50mlの乾燥THF のかきまぜた懸濁液に注射器を用
いて添加した。反応物混合物をかきまぜ乍ら漸次室温ま
で達せしめ、この温度でかきまぜを16時間継続した。次
いで反応混合物を100ml の濃塩酸と150 gの氷の混合物
に激しくかきまぜ乍ら注入し、ついで水で希釈し3度ジ
エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を一緒にし
て水および10%の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。ついでこのエーテル溶液を
濾過し、蒸発乾固した。34.0gの目的化合物を得、この
薄層クロマトグラフィーより純粋であることが示され
た。 NMR (CDCl3) :4.17 (q, J=7Hz, 8H) ; 3.30 (s, 2H)
; 1.27 (br.s, 32H) ;1.10 (br.s, 12H)。
【0031】参考例2 1,1,16, 16−テトラ(エトキシカルボニル)−2,
2−15, 15−テトラメチル−ヘキサデカン ジブロモデカンの代りに23.0gの1,12−ジブロモドデ
カンを用いてビス−グリニヤール試薬を製造した他は参
考例1の方法に従った。25.0gの収量で目的化合物を
得、この薄層クロマトグラフィーにおいて単一スポット
を得た。 NMR (CDCl3) :4.12 (q, J=8Hz, 8H) ; 3.30 (s, 2H)
; 1.23 (br.s, 36H) ;1.06 (br.s, 12H)。
【0032】参考例3 1,1,12, 12−テトラ(エトキシカルボニル)2,
2,11, 11−テトラメチル−ドデカン 参考例1で用いたジブロモデカンの代りに17.0gの1,
8−ジブロモオクタンからビス−グリニヤール試薬を製
造した他は実施例1の方法に従った。30.2gの目的化合
物を得た。薄層のクロマトグラフィーにおいて生成物は
単一スポットを与えた。 NMR (CDCl3) :4.20 (q, J=8Hz, 8H) ; 3.30 (s, 2H)
; 1.20 (br.s, 28H) ;1.10 (br.s, 12H)。
【0033】参考例4 3,3,14, 14−テトラメチル−ヘキサデカン−1,16
−二酸 17.0gの参考例1のテトラ−エステルと300ml の25%KO
H 水溶液の混合物を油浴で還流温度まで加熱し、この混
合物を有機相が完全に消失するまで還流した(約48時
間)。次いで水溶液を室温まで冷却し、エーテルで抽出
し、氷を添加することにより更に冷却し、濃塩酸水溶液
で酸性化し、然る後対応するテトラカルボン酸から成る
固体沈澱物を形成した。この固体沈澱物をジエチルエー
テルに溶解し、この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発乾固した。テトラカルボン酸残分を、
二酸化炭素の放出が観察されなくなるまで油浴上で150
〜160 ℃に加熱することにより脱炭酸化した。粗生成物
を冷却し、クロロホルムと石油エーテルの混合液から再
結晶させた(40〜60℃)。5.5 gの収量で純粋な目的化
合物を得た。 NMR (CDCl3) :11.06 (br.s, 2H) ; 2.23 (s, 4H) ; 1.
28 (s, 20H) ;1.03 (s, 12H) 。
【0034】参考例5 3,3,16, 16−テトラメチル−オクタデカン−1,18
−二酸 参考例2のテトラ−エステル生成物を、参考例4の方法
により加水分解および脱炭酸処理に供することによって
目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) :2.28 (s, 4H) ; 1.33 (s, 24H) ; 1.03
(s, 12H)。
【0035】参考例6 3,3,12, 12−テトラメチル−テトラデカン−1,14
−二酸 目的化合物を、参考例4の方法により参考例3において
製造したテトラ−エステルから得た。 NMR (CDCl3) :2.28 (s, 4H) ; 1.33 (s, 16H) ; 1.07
(s, 12H)。
【0036】参考例7 1,14−ジ−(エトキシカルボニル)−1,14−ジシア
ノ−2,2,13, 13−テトラメチル−テトラデカン ジエチルイソプロピリデンマロネートの代りに、19.1g
のエチルイソプロピリデンシアノアセテートを用いた他
は参考例1の方法に従った。粗生成物を1kgのシリカを
内蔵する乾燥カラムの頂部から導入し、10%のジエチル
エーテルを含有する石油エーテルで溶離した(60〜80
℃)。 NMR (CDCl3): 4.252 (q, J=8Hz, 4H) ; 3.370 (s, 2H)
;1.297 (t, J=8Hz, 6H) ; 1.275 (br.s, 20H) ;1.143
(s, 6H) ; 1.107 (s, 6H)。 I.R : 2250, 1750cm-1
【0037】参考例8 2,15−ジシアノ−3,3,14, 14−テトラメチル−ヘ
キサデカン−1,16−二酸 参考例7で製造したビス−シアノエステルを、オイル相
が消失するまで10%KOH 水溶液で穏やかに還流した。目
的化合物をTLC 純度で得た。 NMR (CDCl3) :7.88 (br.s, 2H) ; 3.46 (s, 2H) ; 1.2
5 (s, 20H) ;1.11 (br.s, 12H) ; IR : 2260, 1730 cm-1
【0038】参考例9 2,15−ジブロモ−3,3,14, 14−テトラメチル−ヘ
キサデカン−1,16−二酸 参考例4に記載した如く製造した3,3,14, 14−テト
ラメチル−ヘキサデカン−1,16−二酸を2mlの乾燥CC
l4に溶解し、これに5.8mL のSOCl2 を添加した。混合物
を65℃まで30分間加熱し、室温まで冷却し、更に10mlの
乾燥CCl4を添加し、ついで48%の臭化水素酸を2滴、4.
3 gのN−ブロモ−スクシンイミド(NBS) を緩徐に加え
た。混合物を70℃で10分間、その後85℃で1時間以上加
熱した。反応物混合物を冷却し、濾過し、蒸発乾固し
た。粗ビス(アルファーブロモアシドクロリド)生成物
を10%KOH 水溶液に滴下し、この溶液を1時間かきま
ぜ、次いで酸性化し、3度ジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を一緒にし、これを無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。蒸発乾固して得た粗目的化
合物を予備薄層クロマトグラフィー板(シリカ)上で精
製し、3%のメタノールを含有するメチレンジクロリド
で展開した。1.5 gの純粋な目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) :8.65 (br.s, 2H) ; 4.21 (s, 2H) ; 1.3
3 (br. s, 20H) ;1.15 (s, 12H) 。 IR : 1750, 1140, 1010, 725, 660 cm-1
【0039】参考例10 2,3,3,14, 14, 15−ヘキサメチル−ヘキサデカン
−1,16−二酸 n−ブチルリチウムの15%ヘキサン溶液70mlを、70mlの
THF と14mlの再蒸留したジイソプロピルアミンとのかき
まぜた混合液に窒素雰囲気下−20℃で注射器により滴下
した。30分間かきまぜた後、この反応物混合物に、7.5
gの3,3,14, 14−テトラメチルヘキサデカン−1,
16−二酸(参考例4で製造)を含有する10mlの乾燥THF
を添加し、温度を−10℃よりも低く維持した。反応物混
合物を緩徐に50℃まで加温し、この温度で2時間維持
し、然る後−20℃まで冷却し、5.4gのヨウ化メチルを
温度を0℃よりも低く維持するような速度で添加した。
次いで反応混合物を40℃まで1時間加熱し、この後これ
を塩酸の氷冷10%溶液に注いだ。この混合物をメチレン
クロリドで二度抽出し、10%塩酸水溶液および水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリ
カカラムのクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤は
塩化メチレンに3%のメタノールを含有する溶液とし
た。 NMR (CDCl3): 11.33 (br.s, 2H) ; 2.43 (q, J=8Hz, 2
H) ;1.25 (br.s, 20H) ; 1.13 (d, J=8Hz, 6H) ; 0.91
(s, 12H)。
【0040】参考例11 1,14−ジエトキシカルボニル−2,2,13, 13−テト
ラメチル−テトラデカン 3.42gの3,3,14, 14−テトラメチルヘキサデカン−
1,16−二酸を5.8mlのSOCl2 と反応させることにより
対応する二酸塩化物に転化し、この粗二酸塩化物をかき
まぜ乍ら30mlの無水エタノールに添加した。溶液を蒸発
乾固し、然る後3.4 gの目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) :4.13 (q, J=7Hz, 4H) ; 2.23 (s, 4H)
; 1.30 (s, 26H) ;1.00 (s, 12H) 。 IR : 1735, 760cm-1
【0041】参考例12 1,14−ジ−(エトキシカルボニル)−1,14−ジブロ
モ−2,2,13, 13−テトラメチル−テトラデカン 目的化合物を参考例11の方法により参考例9のα,α′
−ジブロモ二酸の二酸塩化物から製造した。 NMR (CDCl3) :4.20 (s, 2H) ; 3.73 (s, 6H) ; 1.27
(s, 20H) ;1.07 (s, 12H) 。
【0042】参考例13 1,14−ビス−カルバモイル−2, 2, 13, 13−テトラメ
チル−テトラデカン 参考例11に記載した如く製造した3,3,14, 14−ヘキ
サデカン−1,16−二酸の二酸塩化物を、アンモニアの
氷冷飽和乾燥メタノール溶液にかきまぜ乍ら添加した。
3.3 gのビス−アミド目的化合物を得た。 NMR (CDCl3) :5.43 (br.s, 4H) ; 2.10 (s, 4H) ; 1.3
0 (s, 20H) ;1.00 (s, 12H) 。 IR : 3440, 3190, 1660, 1625 cm-1
【図面の簡単な説明】
【図1】(a) は参考例4の化合物の濃度(%)と肝臓脂
質への 3H2O の合体比(%)との関係を示す特性図で、
(b) は参考例4の化合物の濃度(%)と脂肪組織脂質へ
3H2O の合体比(%)との関係を示す特性図である。
【図2】(a) は参考例5の化合物の濃度(%)と脂肪組
織脂質への 3H2O の合体比(%)との関係を示す特性図
で、(b) は参考例5の化合物の濃度(%)と肝臓脂質へ
3H2O の合体比(%)との関係を示す特性図である。
【図3】参考例9の化合物の濃度(%)と肝臓脂質への
3H2O の合体比(%)との関係を示す特性図である。
【図4】参考例4,5および9の化合物の濃度(%)と
μeq・エステル/g肝臓(%)との関係を示す特性図で
ある。
【図5】参考例5の化合物の濃度(%)と肝臓脂質への
3H2O の合体比(%)との関係を示す特性図である。
【図6】実験II(c) における試験動物の血液グルコース
の経時変化を示す線図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 69/34 8018−4H 233/05 7106−4H 255/22 6917−4H

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 活性成分として次の一般式 【化1】 (式中のR1およびR2は各々個々に低級アルキル基;Xお
    よびYは各々個々に水素原子、低級アルキル基またはハ
    ロゲン原子;Qは8〜14個の炭素原子を有する直鎖から
    なるポリメチレン基を示す)で表わされる化合物または
    薬学上容認できる塩、低級アルキルエステルあるいはア
    ミドの少なくとも1種を、薬学的に容認できる固体また
    は液体の担体、希釈剤あるいは付形剤と一緒に含有す
    る、肥満症、高脂質血症および糖尿病の治療用医薬組成
    物。
  2. 【請求項2】 化1の化合物およびこれらの上記誘導体
    において、R1およびR2が各々低級アルキル基、Yが水素
    原子、Qが8〜14個の炭素原子を有する直鎖ポリメチレ
    ンである請求項1記載の医薬組成物。
  3. 【請求項3】 活性化合物が次の一般式 【化2】 (式中のXは水素原子、低級アルキル基、フッ素原子、
    塩素原子、または臭素原子、nは8から14までの整数を
    示す)で表わされる化合物、または生体内で加水分解し
    得るこれらの官能誘導体である請求項1記載の医薬組成
    物。
  4. 【請求項4】 活性化合物が;3,3,14, 14−テトラ
    メチル−ヘキサデカン−1,16−二酸;3,3,16, 16
    −テトラメチル−オクタデカン−1,18−二酸;3,
    3,12, 12−テトラメチル−テトラデカン−1,14−二
    酸;2,15−ジシアノ−3,3,14, 14−テトラメチル
    −ヘキサデカン−1,16−二酸;2,15−ジブロモ−
    3,3,14, 14−テトラメチル−ヘキサデカン−1,16
    −二酸;2,3,3,14, 14, 15−ヘキサメチル−ヘキ
    サデカン−1,16−二酸;1,14−ジエトキシカルボニ
    ル−2,2,13, 13−テトラメチル−テトラデカン;
    1,14−ジ(エトキシカルボニル)−1,14−ジブロモ
    −2,2,13, 13−テトラメチル−テトラデカン;1,
    14−ビス−カルバモイル−2,2,13, 13−テトラメチ
    ル−テトラデカン;1,1,14, 14−テトラ(エトキシ
    カルボニル)−2,2,13, 13−テトラメチル−テトラ
    デカン;1,1,16, 16−テトラ(エトキシカルボニ
    ル)−2,2,15, 15−テトラメチル−ヘキサデカン;
    1,1,12, 12−テトラ(エトキシカルボニル)−2,
    2,11, 11−テトラメチル−ドデカン;1,14−ジ−
    (エトキシカルボニル)−1,14−ジシアノ−2,2,
    13, 13−テトラメチル−テトラデカンから選ばれる請求
    項1記載の医薬組成物。
  5. 【請求項5】 経口投与に適する請求項1〜4のいずれ
    か一つの項記載の医薬組成物。
  6. 【請求項6】 非経口投与に適する請求項1〜4のいず
    れか一つの項記載の医薬組成物。
  7. 【請求項7】 投与量単位形態である請求項2〜6のい
    ずれか一つの項記載の医薬組成物。
  8. 【請求項8】 化1の活性化合物を50〜500mg 含有する
    請求項2〜7のいずれか一つの項記載の医薬組成物。
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