JP5479857B2 - カルボン酸及びその誘導体及びそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents
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Description
R5及びR6は独立に水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ、若しくはトリフルオロメチルであり、
Qは2ないし14炭素原子の直鎖からなるジラジカルであり、その炭素原子の1つ若しくはそれ以上はヘテロ原子に置き換えられていてもよく、上記鎖は場合により不活性置換基により置換されていてもよく、且つ、鎖を形成する上記炭素原子若しくはヘテロ原子の一つ若しくはそれ以上は場合により環構造の一部を形成していてもよく、及び、カルボキシル基の一つ若しくは双方はinvivoで加水分解可能な生理学的に容認される置換基によって置換されていてもよい。
R1−R4はそれぞれ独立に水素原子または無置換若しくは置換ヒドロカルビルを表しており;
R5及びR6はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ、若しくはトリフルオロメチルを表しており;
Qは2ないし14炭素原子の直鎖からなるジラジカルであり、その炭素原子の1つ若しくはそれ以上はヘテロ原子により置換されていてもよく、上記鎖は場合により不活性置換基により置換されていてもよく、且つ、鎖を形成する上記炭素原子若しくはヘテロ原子の一つ若しくはそれ以上は場合により環構造の一部を形成していてもよい。
もしくは一般式(III):
本発明に一致する式(I)の新規化合物は、それ自体は既存の方法により合成してもよく、そのうちのいくつかは実施例としてここに示されている。
実験I
ラット(それぞれの治療グループにつきn=5)は6日間プリナ(Purina)食を随意に与えられ、その食餌は食餌中に式(II)のγ,γ’−メチル置換α,ωジオイックアシドを0.1%(w/w)を添加している(実施例1,3,4)。invivoの生物学的効果は以下の食物摂取量、血漿トリグリセリド、血漿コレステロール及び血漿グルコースにより評価された。結果は以下の表Iに示されている。
ラット(それぞれの治療グループにつきn=5)は5日間プリナ食を随意に与えられ、その食餌は食餌中にのγ,γ’−メチル置換ヘキサデカンジオイックアシド(式(II)、実施例3)若しくはβ,β’−メチル置換ヘキサデカンジオイックアシド(USPatent No.4,634,795)のどちらかを投薬量0.09%(w/w)含む。invivoの生物学的効果は以下の血漿トリグリセリド、血漿アポリポタンパク(apo)C−III、血漿インスリン及びそれぞれの薬剤の血漿中の定常状態濃度(Css)で評価された。γ,γ’−置換化合物(実施例3)のβ,β’−置換化合物に対する効果倍率は、観測された効果をそれぞれの得られたCssによって規格化することにより計算された。結果は以下の表IIに示されている。
条件はα,α’−メチル−置換α,ωテトラデカンジオイックアシドを用いて実験IIと同様である。結果は以下の表IIIに示されている。
式(I)の化合物による酸化的リン酸化の脱共役は、JC−1染料を加え(M.Reerset al,Meth.Enzymol.260,406(1995)に記載の通り)、明記されているとおりに添加された式Iの化合物の存在下で培養された、単離された肝細胞において評価された。JC−1蛍光はFACSCANフローサイトメトリーで決定された。細胞質ゾルのモノマー色素は(488nmで励起されるとき)530nmで発光するが、ミトコンドリア内で集合化した色素の蛍光は590nmにシフトする。530/590蛍光比はこのように、作用された細胞の優勢なミトコンドリア内膜の潜在能力の結果として、細胞質ゾル/ミトコンドリアの色素分布を反映している。530/590比が高いほど、添加されたエフェクターによって引き起こされた脱共役と熱生成の程度が高い。結果は以下の図1に示されている。
式(I)の化合物の生物学的効果に関して以下の結論が得られた:
(a)活性化合物は強力に血中脂質を減少させるものである。全血中脂質減少効果は、血漿アポC−IIIの減少の結果としておこる、血漿リポタンパクのクリアランス(排泄)の活性化を基にしている。
ブロモ酢酸エチル(14.4g、0.094mol)を、攪拌しているトリフェニルホスフィン(26.2g、0.1mol)のベンゼン溶液(120ml)に35−38℃で、30分にわたり滴下した。更に室温で12時間攪拌した後、沈殿を濾取し、ヘキサンで2度洗い、34.7g(86%)の(カルボエトキシメチル)トリフェニルホスホニウムブロマイドを得た(m.p.159−160℃)。115mlの10%水酸化ナトリウム水溶液を、5℃に冷やしながら、少量のフェノールフタレインを含む水500mlとクロロホルム200mlのブロマイド(118.4g、0.276mol)懸濁液に滴下した。更に冷やすことなく30分攪拌を続けた後、クロロホルム500mlを加えてきれいな2層を得た。水層はクロロホルム100mlで3回抽出し、合わせたクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残査を1:1ベンゼン及びヘキサン混合溶媒180mlから結晶化し86.2g(90%)の純粋な(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランを得た(m.p.119−120℃)。
1,6−ジブロモヘキサン(4.88g、0.02mol)及び1滴のギ酸をトリフェニルホスフィン(13.1g、0.05mol)のジメチルホルムアミド溶液60mlに加え、混合液を3時間加熱還流し、その後冷却し、エーテル20mlを加えた。得られた沈殿を濾取し、エーテル30mlで洗い乾燥した。粗生成物をメタノール25mlに加熱しながら溶かし、エーテル40mlで沈殿を生じさせ、12.6g(82.0%)のヘキサン−1,6−ビス(トリフェニルホスホニウム)ジブロマイドを得た(m.p.312−313℃)。
実施例2の化合物(5.43g、0.014mol)の、Pt0.3gを含むメタノール溶液50mlを水素化し、実施例1に記載された方法で加水分解し、3.52g(74%)で4,4,13,13−テトラメチルヘキサデカンジオイックアシドを得た(m.p.85−86℃)。
10.88g(0.04mol)の1,8−ジブロモオクタンと5滴のギ酸を、トリフェニリホスフィン(26.2g、0.1mol)のジメチルホルムアミド125ml溶液に加え、混合物を3時間加熱還流し、その後冷却し、エーテル150mlで希釈した。生成した沈殿を濾取し、エーテルで洗い、乾燥した。粗生成物をメタノール35mlに溶解し、エーテル80mlで沈殿を生じさせ27.1g(85.2%)のオクタン−1,8−ビス(トリフェニルホスホニウム)ジブロマイドを得た(m.p.255−257℃)。
1.88Nブチルリチウムのヘキサン溶液(43ml、80mmol)をジイソプロピルアミン(8.1g、80mmol)のTHF溶液60mlに滴下した。同じ温度で30分攪拌した後イソ酪酸(3.5g、40mmol)を滴下した。混合液を穏やかに室温に戻し、3時間攪拌し、その後再び15℃に冷却して1,10−ジブロモデカン(4.5g、15mmol)を一気に加えた。室温で3時間攪拌した後、氷水で冷やしながら12%塩酸40mlで反応を止めた。水層をベンゼンで抽出し、水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、残査を結晶化した。生成物はヘキサンから再結晶され、3.4g(72%)で2,2,13,13−テトラメチルテトラデカンジオイックアシドが得られた(m.p.86−87.5℃)。
ジイソプロピルアミン(8.1g、80mmol)のTHF溶液60mlと2.1Nブチルリチウムのヘキサン溶液(38.3ml、80mmol)から合成したリチウムジイソプロピルアミドの溶液に、イソ酪酸(3.5g、40mmol)を15℃アルゴン雰囲気下で加えた。反応液は室温で3時間攪拌し、再び15℃に冷却した。1,12−ジブロモドデカン(3.3g、10mmol)をその後一気に加え、温度をゆっくりと20℃まであげ、反応を一晩攪拌した。氷冷下12%塩酸で反応を止め、ベンゼンで抽出し、水で洗い乾燥した。生成物はヘキサンから結晶化し2.6g(71%)の2,2,15,15−テトラメチルヘキサデカンジオイックアシドを得た(m.p.90−91℃)。実測値%C69.75;H11.14;計算値%:C70.13;H11.18。
1,13−テトラデカジエン(4.0g、20.6mmol)とベンゾイルペルオキサイド(0.5g)のベンゼン溶液に室温でHBrを加えて、1,14−ジブロモテトラデカンを合成した。混合物は2時間攪拌し、ベンゼンを溶出液にAl2O3(4 12cm)で分離精製した。1,14ジブロモテトラデカンを単離しヘキサンから再結晶して6.8g(93.1%、m.p.50℃)得た。
[請求項1]
一般式(I):
R1−R4のそれぞれは独立に水素原子あるいは無置換若しくは置換ヒドロカルビル若しくはヘテロサイクリルラジカルであり;
R5及びR6はそれぞれ独立に水素原子、ヒドロキシル、低級アルキル、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ、若しくはトリフルオロメチルであり;
Qは2ないし14炭素原子の直鎖からなるジラジカルであり、その炭素原子の1つ若しくはそれ以上はヘテロ原子により置換されていてもよく、上記鎖は場合により不活性置換基により置換されていてもよく、且つ、鎖を形成する上記炭素原子若しくはヘテロ原子の一つ若しくはそれ以上は場合により環構造の一部を形成していてもよく、及び、カルボキシル基の一つ若しくは双方はin vitroで加水分解可能な生理学的に容認される置換基によって置換されていてもよいが:但しR1−R4及びR5−R6の全てが水素原子を表す化合物は除外される)
で表される化合物。
R5及びR6が独立にヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ若しくはクロロを表す、請求項1に記載の化合物。
式(II):
で表される化合物;及びそのinvivoで加水分解可能な官能性誘導体。
[請求項4]
式(III):
で表される化合物;及びそのinvivoで加水分解可能な官能性誘導体。
[請求項5]
加水分解可能な誘導体が、薬理学的に許容な無機若しくは有機カチオン、エステル、アミド若しくは低級アルカン酸の無水物若しくはそのような酸の分子内エステル、アミド、若しくは無水物であるような請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
化合物4,4,11,11−テトラメチルテトラデカンジオイックアシド。
[請求項7]
化合物4,4,13,13−テトラメチルヘキサデカ−2,5,11,14−テトラエンジオイックアシドジエチルエステル。
化合物4,4,13,13−テトラメチルヘキサデカンジオイックアシド。
[請求項9]
化合物4,4,15,15−テトラメチルオクタデカンジオイックアシド。
化合物2,2,15,15−テトラメチルヘキサデカンジオイックアシド。
[請求項11]
化合物2,2,17,17−テトラメチルオクタデカンジオイックアシド。
請求項1ないし11のいずれかの項に記載の化合物を活性成分として含む薬剤組成物。
[請求項13]
請求項1ないし11のいずれかの項に記載の化合物を有効量、活性成分として含む、肥満、脂肪過剰血症、及び成人期発病糖尿病の治療用薬剤組成物。
単位投与量の形態あたりの活性成分の量がおよそ50ないし500mgである、12項若しくは13項に記載の組成物。
活性成分が2項に記載の化合物である薬剤組成物。
[請求項16]
活性成分が3項に記載の化合物である薬剤組成物。
活性成分が4項に記載の化合物である薬剤組成物。
[請求項18]
実質上、本明細書に記載されおよび実施例のいずれかに関する、請求項1の化合物。
Claims (6)
- 式(III):
(ここにおいてnは整数12である)
で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは低級アルキルエステル。 - 式(III):
(ここにおいてnは、12及び14から選択される整数である)
で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩、若しくは低級アルキルエステルを
有効成分として含む、成人期発病糖尿病、耐糖能障害(IGT)、又は非インスリン依存
性の真性糖尿病(NIDDM)を治療するための薬剤組成物。 - 単位投与量の形態あたりの活性成分の量が50ないし500mgである、請求項2に記載の薬剤組成物。
- 患者に経口投与される、請求項2又は3に記載の薬剤組成物。
- 患者に非経口投与される、請求項2又は3に記載の薬剤組成物。
- 患者に局所投与される、請求項2又は3に記載の薬剤組成物。
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