JPS61171417A - 抗糖尿病剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、脂肪族飽和ジカルボン酸類の新規な用途に関
する。すなわち、本発明は、炭素数２〜１０の脂肪族飽
和ジカルボン酸またはその塩を有効成分とする抗糖尿病
剤に関する。

先行技術 脂肪族飽和ジカルボン酸類は、天然に多聞に存在してい
ること、その構造がｌ！ｉｉｔであること、などにより
古くから利用または研究されている化合物の一つである
。

該化合物は、周知の通り分子内に二つのカルボキシル基
を有する二塩基酸で、従来から分析試薬（例えばマロン
酸は、酸の一時標準物質としてアルカリ標準液の標定に
用いられている。）または医薬品および化学物質の合成
原料（例えばアゼライン酸、グルタル酸は可塑剤の原料
として、スペリン酸およびセバシン酸はアルキド樹脂や
ポリアミドの製造原料としてそれぞれ用いられている。

）などとして利用されている。

しかしながら、上記化合物を有効成分とする薬剤が存在
しないこと、さらにつけ加えれば薬理作用に関する報告
がほとんど見あたらないこと、などにより医薬分野にお
いてはまだまだ研究の余地が残されているのが現状であ
る。

ところで、社会が経済的に豊かになるにつれて、糖尿病
疾患は、年々増加の一途をたどっており、特に近年、急
激な増加傾向を示している。その多くの原因は、インシ
ュリン欠乏のために生じる高血糖に起因するものと考え
られる。

従来、糖尿病患者の薬物療法はインシュリンに限られて
いたが、少くとも毎日１回注射をしなければならないな
どの欠点があり、古くから経口糖尿病薬の解決が要望さ
れていた。その目的に３ｙｎｔｈａｌｉｎ、メゾシュウ
酸塩などが使われたがいずれも不十分であった。

一方１９４２年、Ｍ　、　Ｊ　ａｎｂｏｎらは、Ｉ　Ｐ
ＴＤ（２−（ｐ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅ　ｓｕＨｏ
ｎａｍｉｄｅ）　−５−１ＳＯｐｒｏｐｙｌｔｈｉａｄ
ｉａＺＯＩ）の抗菌作用について研究中、このものが血
糖降下作用を有していることを発見し、その後、Ｆｒａ
ｎｋｅ　１Ｆｕｃｈｓらによッテ相次いでスルホニル尿
素系の血糖降下薬（クロルプロパミド、アセトヘキサミ
ド、トルブタミドなど）が開発された。

しかし、これらの薬剤は、いずれも単独で強いインシュ
リン分泌促進作用を有しており、過量投与あるいは連続
投与などにより、低血糖を引き起こす可能性があり、正
常血糖値を維持することが困難であった。

従って、高血糖時にのみ作用し、正常または低血糖時に
は作用しない抗糖尿病剤Ｂ望まれているところである。

Ｒ１１口１１ 要　　旨 本発明は、上記の点に解決を与えることを目的とし、脂
肪族飽和ジカルボン酸およびその塩がこの作用を有する
という当業者にとっても思わぬ発明に基づくものである
。

したがって、本発明による抗糖尿病剤は、下式で示され
る脂肪族飽和ジカルボン酸またはその塩を有効成分とす
ること、を特徴とするものである。

ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨ［１］ 〔式中、Ｒは炭素数０〜８の脂肪族飽和炭化水素残基を
表わす。〕 効　　果 脂肪族飽和ジカルボン酸類にこのような生理活性があっ
たということは思いがけなかったことというべく、そし
て、本発明による抗糖尿病剤の提供は言うまでもなく、
糖代謝異常による諸疾患対策に有意義な貢献をなすもの
である。

更につ（プ加えれば、本発明による抗糖尿病剤は、血糖
値を異常に下げることなく（低血糖を起すことなく）治
療可能な点に利点を有するものである。

本発明−Ｃ用いるべぎ脂肪族飽和ジカルボン酸は、前記
式［１］で表わされる化合物またはその塩である。

式［１］でＲは、炭素数０〜８の脂肪族飽和炭化水素残
塁である。Ｒが２価の基であることはいうまでもｂく、
またＲが炭素数Ｏの場合は炭化水素残基としてのＲは存
在せず、従ってその場合の化合物は両カルボキシル基が
直結している化合物、すなわちシュウ酸、である。Ｒの
代表例は直鎖のもの、すなわち（ＣＨ，２）。（ｎは０
〜８の整数）で表わされるもの、である。

本発明で対象とする脂肪族飽和ジカルボン酸の代表的な
具体例を示せば、下記の通りである。

（イ）シュウ酸 シュウ酸は、植物界に広く存在し、とくにカタバミ（Ｏ
ｘａｌｉｓ　）の菜にはシュウ酸の水素カリウム塩とし
て、また種々の植物細胞液中には、そのカリウムあるい
はカルシウム塩として含まれており、多くのカビ類の代
謝産物でもある。シュウ酸は一般に水、エタノールに可
溶で、エーテルに難溶な無色結晶で、背革性を有する化
合物である。

この化合物の取得にあたっては、上記植物から抽出する
かまたは任意の公知方法により合成取得することができ
る（米国特許１６０２８０２号（１９２６）、同２６８
７４３３号（１９５１）各明細書）。

なお、シュウ酸には二水和物（Ｃ２Ｈ２０４・２ＨＯ）
と無水物（Ｃ２Ｈ２０４）とが存在するが、本発明にお
いては、いずれも有用である。

（ロ）マロン酸 マロン酸（別名メタンジカルボンｉ’ｌｌ）は、水エタ
ノール、エーテルに可溶で、ピリジンに難溶な無色針状
結晶（融点１３５℃）で、刺激性を有する化合物である
。この化合物は、一般にクロロ酢酸にシアン化ナトリウ
ムを反応させた後、加水分解すル（Ｏｒａ、　Ｓｙｎ、
　、　１８．５０　（１９３８）　）か、またはマロン
酸ジエチルを加水分解する（米国特許２３７３０１１　
（１９４５））なと任意の方法により取ｉすることがで
きる。

（ハ）コハク酸 コハク酸（別名１，２−エタンジカルボン酸）は、通常
こはく（琥珀）、地衣、菌類などに含まれている、エタ
ノール、メタノール、アセトン、熱水などに可溶で、エ
ーテルに難溶な無色柱状あるいは板状結晶（１１点１８
５℃）である。この化合物の取得にあたっては、上記物
質から抽出するか、または公知手段により合成取得する
ことができる（Ａｎｎ、　、　１６２．１７６　（１８
７２）　。

Ｂｅｒ、　　、　　Ｌ４．　２９　　（１９３１）　　
、　　ＥＸＩ）ｅｒｉｌｅｎｔｓｉｎ　Ｑｒｇａｎｉｃ
　　Ｃｈｅｌｉｓｔｒｙ　（Ｂｏｓｔｏｎ　、　３　ｒ
ｄｅｄ　、、１９５５）Ｄ１０５）。

（二〉グルタル酸 グルタルｌ１ｌ（別名１．３−プロパンジカルボン酸）
は、水、エタノール、エーテルに易溶な無色板状結晶（
融点９７〜９８鬼）で、通常、三臭化トリメチレンをシ
アン化カリウムで処理した後、加水分解する（Ｏｒ（１
，ｓｙｎ、　、　’１．６９（１９２５）か、またはシ
クロペンタノールあるいはシクロペンタノンの酸化など
任意の公知手段により合成取得することができる。

（ホ）アジピン酸 アジピンＭ（別名１．４−ブタンジカルボン酸）は、ア
ルコール、アセトンに可溶でエーテルに難溶な単斜柱状
結晶（融点１５３℃）で、任意の公知手段により合成取
得する口とができる（［３ｕｌｌ　。

Ｓｏｃ、　　Ｃｈｉｎ　　、　　、　　［４］　　旦、
　　４３８　　（１９０８）。

ｏｒｏ、Ｓｙｎ、、５．９　（１９２５）、Ｊ、Ａ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　６２．８６９　（１９４０）　
、米国特許２１９１７８６　（１９４０）、同２１９６
３５７　（１９４０））。

（へ）ピメリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　叡１［□ ピメリン酸（別名１．５−ペンタンジカルボン酸）は、
水、エタノール、熱ベンゼンに可溶な昇華性を有する角
柱状結晶で、主に酸化したひまし油中に含まれている。

この化合物は一般に勺すチル酸をイソアミルアルコール
と金属ナトリウムで水素化分解する（Ｏｒｏ、　Ｓｙｎ
、、　ｃｏｌｌ、Ｖｏｌ、　ＩＩ。

５３５　（１９４３））か、または１．５−ジシアノペ
ンタンを加水分解するなど任意の方法により合成取得す
ることができる。

（ト）スペリン酸 スペリンｌ１ｌ（別名１，６−ヘキサンジカルボンＭ）
は、エタノールに可溶で、水、エーテルに難溶な昇華性
を有する無色針状結晶（融点１４０〜１４４℃）で、コ
ルクやひまし油の硝酸酸化により、アゼライン酸ととも
に取得することができ（Ｃｉｃｎｃｉａ、　　、　　、
！−Ω−，７３（１９５９）、　　Ｃ。

Ａ、、５４．１８９９Ｏｆ　（１９６０））、またシク
ロオクテンの酸化によっても取得することができる。

（チ）アゼライン酸 アゼライン酸（別名１．７−ヘプタンジカルボン酸）は
、エタノールに可溶で、水に難溶な針状あるいは板状結
晶（融点１０６．５℃）で、酸化したあま油、カビの胞
子の加水分解物またはケラチンの酸化生成物などに存在
する。この化合物の取得にあたっては、上記物質から抽
出するか、または任意の公知手段により合成取得するこ
とができる（Ｏｒａ、　Ｓｙｎ、　、　ｃｏｌｌ、　Ｖ
ｏｌ、　ＩＦ、　５３（１９４３））。

（す）セバシン酸 セバシン酸（別名１．８−オクタンジカルボン酸）は、
エタノール、エーテルに易溶で、水に難溶な無色葉状結
晶（融点１３４．５℃）で、主にひまし油中に含まれて
いる。この化合物を取得するにあたっては、ひまし油あ
るいはリノール酸を水酸化アルカリと乾留する（Ｃ，Ａ
、、±ユ。

８００２ｈ　（１９５３）、Ｊ、ＣｈｅＩＩｌ、Ｅｄ　
、。

２旦、４４６　（１９５２））か、またはアジピン酸モ
ノエチルカリウム塩を電解することにより取得すること
ができる。

以上水した化合物は、いずれも前記した様に二塩基酸で
あり、任意の塩基性化合物と塩を形成することができる
。

本発明でいう前記式［１］の化合物の塩とは、薬学的に
許容される無機および有機の塩基をいい、例示ｔｎばＮ
ａ　、に、Ｃａ　、Ｍｇ、Ｂａ等のアルカリ金属または
アルカリ土類金属、アンモニウム塩、およびアミン塩な
どがある。

抗糖尿病剤 本発明による抗糖尿病剤は、前記式［１］に示される脂
肪族飽和ジカルボン酸またはその塩を有効成分とするも
のである。そして、この抗糖尿病剤は、上記脂肪族飽和
ジカルボン酸のいずれか単独、または相互の混合物から
なるか、これと液体または固体の製薬上の補助成分、例
えば賦形剤、結合剤、希釈剤、と混合して成るものであ
り、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤など任意の
網形で経口的または非経口的に投与することができる。

また、必要に応じて他の薬剤（例えばスルホニール尿素
系化合物（ＳＵ剤）、グアニジン系化合物（ビクアナイ
ド剤）などがある。）を調合させてもよい。投与量は、
年令、体重、症状により適宜増減するが、経口的には通
常、成人、１日、脂肪族飽和ジカルボン酸として３０Ｉ
ｒｇ〜３（ｌが望ましい。好ましい具体例は、脂肪族飽
和ジカルボン酸と製剤上の補助成分とから成るものであ
る。

また、本発明の他の好ましい具体例は、上記１日あたり
の投与８を１回ないし数回に分けて服用させるための単
位投与形態のものである。

なお、本発明における脂肪族飽和ジカルボン酸類は、例
えば、マロン酸、コハク酸などが食費添加物として繁用
されていること、シュウ酸が野菜ないし緑茶等の食用植
物中に多量に含まれていること、またセバシン酸がひま
し油の一成分であることなどにより、一般に低毒性であ
る。

抗糖尿病作用 本発明でいう抗糖尿病作用とは、高血糖時におけるイン
シュリン分泌促進作用をいう。なお、前記の化合物は、
血糖値が正常かあるいは正常値より低い場合には、該イ
ンシュリン分泌促進作用を示さないか、示してもわずか
なものである。

以下、上記抗糖尿病効果をみるべく、薬理学的側面から
実験を行った。

１）脂肪族飽和ジカルボン酸のインシュリン分泌促進作
用 （１）実験方法 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（２５０〜３５０ｇ）を用い
、仁木らの方法（Ａ、　Ｎ１ｋｉ　、　Ｈ，Ｎ１ｋｉａ
ｎｄ　Ｉ　、　Ｍｉｗａ　、　Ｅａｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏＱＶ　、　１０５゜１０５１〜１０５４　（１９７９
））により摘出潅流膵標本を作成した。０２−ＣＯ２（
９５：５）混合ガスを潅流圧とする装置（第１図）を用
い、上記標本の腹腔動脈カニユーレから４％デキストラ
ン、０．５％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）含有クレブス
・リンガ−炭酸緩衝液（Ｋ　ｒｅｂｓ　−Ｒｉｎ　−ｏ
ｅｒ　−ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ　ｂｕｙｅｒ　（ｐＨ
７、４）　）を用いて調製された２、８ｍＭのグルコー
ス溶液（第１〜５図中■を示す）を対照とし、以下同様
に調製された１６．７ｍＭのグルコース含有１１１ｇ／
ＭＩｌの被検液（第１〜５図中■を示す）、２．８ｍＭ
グルコース含有１１１１９／ａｅの被検液（第１〜５図
■を示ザ）および１６．７ｍＭグルコース含有１■／ｄ
の被検液（第１〜５図■を示す）をそれぞれ図中（第２
〜５図）に示す手順で潅流（Ｉｄ／分）し、遊離される
インシュリンをラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）法によ
り定量した。

被検液は、下記の通りである。

（イ）　マロン酸 （ロ）　コハク酸 （ハ）　ピメリン酸 （ニ）　セバシン酸 （２）実験結果 脂肪族飽和ジカルボン酸類（マロン酸、コハク酸、ピメ
リン酸、セバシン酸）のインシュリン分泌促進作用は、
第２〜５図に示す通りであった。

上記化合物はいずれもグルコース濃度の上昇（１６，７
ｍＭグルコース）に伴い強いインシュリン分泌促進作用
を示し、また、グルコースの濃度が低い場合（２，８ｍ
Ｍグルコース）、インシュリン分泌促進作用は、はとん
ど見られなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、潅流装置を示す説明図である。 第２図は、マロン酸のインシュリン分泌促進作用を示す
グラフである。 第３図は、コハク酸のインシュリン分泌促進作用を示す
グラフである。 第４図は、ピメリン酸のインシュリン分泌促進作用を示
すグラフである。 第５図は、セバシン酸のインシュリン分泌促進作用を示
すグラフである。 出願人代理人　　猪　　股　　　　清 ５１　囚 ■：１６．７ｍＭ　り”ルコース含引ｍｇ／ｍ１１１慴
阪ｆ更歴（Ｉｕｌ／６ｕ）１．（ｑ傘４７；ｙ、；ζ？
（１ｕｕ／ｆＳｕ）番’１Ｆ＋Ｃ（”、’−Ｙ１１ｕｕ
７１５ｕｌ　１＄＋／：ｔτりぐＰ＜ＩｕＪＩ６ｕ＞１
７’：＃’：ｔ？／；’：に手続補正書（方式） ％式％ ２、発明の名称 抗　　糖　　尿　　病　　剤 、　　３．補正をする者 事件どの関係　　特許出願人 湧　　水　　製　　薬　　株　　式　　会　　社４、代
　理　人　（郵便番号１００） 昭　和　６０年　４　月　１０日 （発送日　昭和６０年４月３０日） ８　補正の内容 明細書を、下記の通りに補正する。 （１）　　第３頁第７行 ｒ　Ｓ　ｙｎｔｈａｌｉｎＪを、［シンタリン（Ｓｙｎ
ｔｈａｌｉｎ）　Ｊと補正。 （２）　　第３頁第９行 「Ｍ、」を、［エム・ジャンポン（Ｍ、」と補正。 （３）　　第３頁第９行 「らは、」を、「）らは、」と補正。 （４）　　第３頁第１３行 ｒ　Ｆ　ｒａｎｋｅ、　Ｊの前に、［フランク、フック
スＪを加入。 （５）　　第３頁第１３行 「らによって」を、「〉らによって」と補正。 （６）　　第７頁第３行 「（Ｏｒｏ、　Ｓｙｎ、、Ｊを、「（オーガニック・シ
ンセシス（Ｏｒｂ、　ＳＶｎ、　　）　、　Ｊと補正。 （７）　　第７頁第１５行 ｒ（Ａｎｎ、、Ｊを、［（アンナーレン・デル・ヘミ−
（Ａｎｎ、　）、　Ｊと補正。 （８）　　第７頁第１６行ｒ’Ｂｅｒ、、Ｊを、「ヘリ
ヒテ・デル・ドイツチェン・ヘミッシエン・ゲゼルシャ
フト（Ｂｅｒ、　）　、　Ｊと補正。 （９）　　第７頁第１６行 ｒ　Ｅ　ｘｐｅｒｉｉｅｎｔｓＪの前に、［エクスベリ
メンツ・イン・オーガニック・ケミストリー（ボストン
、第３版）（」を加入。 （１０）第７頁第１８行 ｒ　Ｐ　１０５．１を、「）第１０５頁」と補正。 （１１）第８頁第４行 １’　（Ｏｒｏ、　Ｓｙｎ、、Ｊを、「（オーガニック
・シンセシス（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　　）　、　Ｊと補
正。 （１２）第８頁第１２行 ｒ　（ＢＬＩｌｌ、Ｊを、「（プルタン・ド・う・ソシ
エテ・シミク・ド・フランス（Ｂｕｌｌ、Ｊと補正。 （１３）第８頁第１３行 ｒｃｈｉｍ、、　Ｊを、［Ｃｈｉｍ、）、Ｊと補正。 （１４）第８頁第１４行 １’　（Ｏｒａ、　Ｓｙｎ、、Ｊを、［（オーガニック
・シンセシス（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　）　、　Ｊと補正
。 （１５）第８頁第１４行 Ｉ−Ｊ、Ａ、Ｊを、［ザ・ジャーナル・Ａブ・ジ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティーＬＪ、　Ａ、　Ｊと補
正。 （１６）第８頁第１５行 ｒｓＯｃ、Ｊを、ｒｓｏｃ、）Ｊと補正。 （１１）第９頁第４行 ｒ　（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｊの前に、［（オーガニッ
ク・シンセシス・コレクティブ・ボリューム■」を加入
。 （１８）第９頁第４行 「■、」を、ｒＩ）、Ｊと補正。 （１９）第９頁第１４行 ［（Ｃ１ｅｎｃｉａ、　、　Ｊを、 「（ジエンシア（Ｃ１ｅｎｃｉａ、　、　Ｊと補正。 （２０）第９頁第１４〜１５行 ｒｃ、Ａ、、Ｊを、「ケミカル・アブストラクツ（Ｃ，
Ａ、）」と補正。　　　　　　　　　　　　　　　　１
（２１）　　第１０頁第６行 ｒ　（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｊの前に、［（オーガニッ
ク・シンピシス・コレクティブ・ボリューム■］を加入
。 （２２）　　第１０頁第６行 「■、」を、ｒＩ［）、Ｊと補正。 （２３）第１０第１４行 ｒ　（Ｃ，Ａ、、Ｊを、Ｉ°ケミカル・アブストラクツ
（Ｃ，Ａ、）、Ｊと補正。 （２４）第１０頁第１５行 「Ｊ、」の前に、「ジャーナル・オブ・ケミカル・エジ
ュケーション（」を加入。 （２５）第１０第１５行 １’Ｅｄ、、Ｊを、ｒＥｄ、）、Ｊと補正。 （２６）第１３頁第６〜７行 ［（Ａ、　Ｎ１ｋｉ　Ｊの前に、［（ニー・ニキ、エッ
チ・ニキおよびアイ・ミワ、エンドクリロッジ−（」を
加入。 （２７）第１３第７行 ｒ　（１９７９）　）　Ｊを、ｒ　（１９７９）　）　
）　Ｊと補正。 手続補正書 昭和６０年７月　ぐ日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下式で示される脂肪族飽和ジカルボン酸またはその塩を
   有効成分とする抗糖尿病剤。 ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨ 〔式中、Ｒは炭素数０〜８の脂肪族飽和炭化水素残基を
   表わす。〕