JPH0120127B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、フエニル脂肪族カルボン酸の新誘導
体よりなる薬剤に関する。 本発明の主題は、次の一般式 （ここで、３個のメトキシ基は３，４，５又は
２，４，６又は２，４，５又は２，３，５又は
２，３，６位置にあり、そしてＡとＢは一緒にな
つて二重結合を表わすか、又はＡは水素原子を表
わし且つＢはヒドロキシル基を表わし、Ｒは水素
原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の、各種の立体異性体形態を取り得る化合物並び
にＲが水素原子を表わす式の化合物のアルカ
リ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる薬剤に
ある。 本発明者は、可能な各種の異性体形態にある上
記の式の化合物並びにＲが水素原子を表わす式
の化合物のアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩が有益な薬理学的性質を与え、特に、それら
が大きな抗潰瘍活性を示し、さらに、胃の粘膜と
接触して胃の分泌抑制及び細胞保護活性を示すこ
とを見出した。 これらの性質は、それらを治療上使用するのを
妥当ならしめるものである。 一般式において、用語「１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基」とは、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル又はペンチル基を表
わすことができる。 可能な各種の立体異性形態は、ＡとＢが一緒に
なつて二重結合を表わす式の化合物については
幾何異性体Ｅ及びＺ（trans及びcis）を、そして
Ａが水素原子を表わし且つＢがヒドロキシル基を
表わす式の化合物についてはこれらの化合物の
各種のラセミ及び光学活性形を表わす。 Ｒが水素原子を表わす式の化合物のアルカリ
又はアルカリ土金属塩は、例えば、ナトリウム、
カリウム、リチウム又はカルシウム塩である。 Ｒが水素原子を表わす式の化合物のアミン塩
は、通常のアミン塩である。通常のアミンとして
は、例えば、メチルアミン、エチルアミン及びプ
ロピルアミンのようなモノアルキルアミン；例え
ばジメチルアミン、ジエチルアミン及びジ−ｎ−
プロピルアミンのようなジアルキルアミン；トリ
エチルアミンのようなトリアルキルアミンをあげ
ることができる。また、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジン及びピロリジンをあげることがで
きる。 特に、本発明の主題は、 ＡとＢが一緒になつて二重結合を表わし、異性
体Ｅ又はＺの形の前記した式の化合物並びにＲ
が水素原子を表わす式の化合物のアルカリ、ア
ルカリ土金属又はアミン塩； ＡとＢが一緒になつて二重結合を表わし、異性
体Ｅの形の前記した式の化合物並びにＲが水素
原子を表わす式の化合物のアルカリ、アルカリ
土金属又はアミン塩； ３個のメトキシ基が３，４，５又は２，４，５
位置にある異性体Ｅの形の前記した式の化合物
並びにＲが水素原子を表わす式の化合物のアル
カリ、アルカリ土金属又はアミン塩 よりなる薬剤にある。 本発明の化合物の中でも、特に、 (E)４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸 (E)４−（２，４，５−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸 をあげることができる。 本発明に従う各種の立体異性体形態を取り得る
前記の式の化合物並びにＲが水素原子を表わす
式の化合物のアルカリ、アルカリ土金属及びア
ミン塩は、次式 OHC−COOR （） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わす） のグリオキシル酸又はそのアルキルエステルを次
式 （ここで、メトキシ基は先に示した位置を有す
る） のアセトフエノンと反応させて、Ａが水素原子を
表わし且つＢがヒドロキシル基を表わす式の化
合物に相当する式_Aの化合物又はＡとＢが一緒
になつて立体配置(E)の二重結合を表わす式の化
合物に相当する式_Bの化合物を得、必要ならば
式_Aの化合物に脱水剤を作用させて対応する立
体配置(E)の式_Bの化合物を得、所望ならば式_A
の化合物をその光学活性異性体に分割し、所望な
らば立体配置(E)の式_Bの化合物を異性化して立
体配置（Ｚ）の式_Bの化合物を形成し、そして
所望ならばＲが水素原子を表わす式の化合物を
通常の方法に従つて塩形成又はエステル化するこ
とによつて製造することができる。 式の化合物と式の化合物とを実施条件、特
にPH、温度及び加熱時間の条件に従つて縮合させ
ることにより式_Aの化合物及び式_Bの化合物又
はこれらの化合物の混合物が得られる。 アルドール又はケトールの化学者には周知のよ
うに、この反応ではPH、温度及び加熱時間のいろ
いろな組合せによつてかなり大きな割合の式_A
又は式_Bの化合物が得られる。 式_Aの化合物がまず最初に常に形成され、そ
してこれらの脱水により式_Bの化合物が形成さ
れる。 一般的にいえば、直接形成される式_Bの化合
物の割合は、実施条件が媒体がより強酸性である
ようなものであるときに増大する（例えば、
Mathieu−Allais両氏の「Cahiers de Synthese
Organique」Vol.3、p.102を参照されたい。この
部分はアルドール縮合の化学に係るものである）。 本発明の方法を実施する好ましい条件下では、
前記の製造法は下記の態様で行なわれる。 (a) 式_Bの化合物を直接得るためには、式の
化合物と式の化合物との反応は、強酸性媒体
中で行われる。酸性媒体は、例えば過剰のグリ
オキシル酸、又は塩酸、硫酸若しくは燐酸のよ
うな酸の存在により、又は反応媒体にヒドロス
ルホン酸ナトリウムを添加することによつて得
ることができる。 式_Bの化合物を直接製造するためには、反
応は、例えば特公昭52−39020号（C.A.88、
37442p）又はJ.Med.Chem、Vol.15、No.９、
918〜22（1972）に記載の方法と類似の方法に従
つて、約130℃で無水酢酸の存在下で行なうこ
とができる。グリオキシル酸でも、必要なら
ば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカ
リ塩の形で、用いることができる。 式_Bの化合物を得るためには、式の化合
物と式の化合物との縮合は、好ましくは120
〜150℃の温度で行なわれ、そして加熱は好ま
しくは３時間以上行われる。 アルドールが加熱により又は酸性媒体中で処
理することにより非常に容易に脱水して対応す
る不飽和誘導体を生成すること、そしてこの脱
水が例えば米国特許第3953463号に記載のよう
に高温で数分間（155℃で１〜２分間）又は低
温で長時間内に行われ得ることは周知である。 (b) 式_Aの化合物を得るためには、式の化合
物と式の化合物との縮合は好ましくはPH＞６
で行われる。この縮合は好ましくは100℃以下
の温度で、そして好ましくは３時間以内で加熱
して行われる。 Ｒが水素原子を表わす式の化合物を用いる
ときは、反応はアルカリ試剤、例えば水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムのような触媒の存
在下に周囲温度で有利に行うこともできる。 (c) 式の化合物と式の化合物との縮合は溶媒
なしで又は芳香族若しくは脂肪族炭火水素、例
えばベンゼン、トルエン若しくはヘプタンのよ
うな溶媒の存在下に行うことができる。 (d) 式_Aの化合物から式_Bの化合物を生成する
場合の脱水は、例えば酸性媒体中で処理するこ
とによつて行うことができる。 適当な脱水剤は、例えば塩酸、硫酸、りん酸
又はヒドロスルホン酸アルカリ、例えばヒドロ
スルホン酸ナトリウム若しくはカリウムであつ
てもよい。 (e) 式のラセミ体化合物から光学性異性体への
分割は通常の方法により行われる。 (f) 式の化合物のアルカリ、アルカリ土金属又
はアミン塩は、通常の方法で、例えば式の化
合物に対応する塩基を作用させることにより又
は複分解反応により又はこの種のα，β−エチ
レン性の通常のカルボン酸に知られた共通の方
法により製造することができる。 この塩形成反応は、好ましくは、水、エチル
エーテル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン又はジオキサンのような溶媒又は溶媒
混合物中で行われる。 (g) Ｒが１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす式の化合物は、Ｒが水素原子を表
わす式の化合物より出発し、通常の方法で、
好ましくは酸性媒体中で、式ROHのアルコー
ルを作用させることにより製造することができ
る。酸は、例えば塩酸、りん酸又はｐ−トルエ
ンスルホン酸であつてよい。 (h) ＡとＢが一緒になつて二重結合を表わす異性
体Ｚの形の式の化合物は、J.Org.Chem.13、
p.284−286（1948）に記載の方法に従つて異性
体Ｅ型の対応する式の化合物に光照射するこ
とによつて得ることができる。 前記したような薬理学的性質のために式の化
合物の全ては、人の治療法上、特に過酸症、胃及
び胃十二指腸潰瘍、胃炎、裂孔ヘルニア、そして
胃酸過多を伴なう胃及び胃十二指腸潰瘍の治療に
有効な薬剤をなす。 薬用量は、使用する化合物及び症状により変り
得るが、例えば、成人で経口投与の場合に１日当
り0.05〜２ｇの間であろう。 通常、薬剤は、前述の化合物の少なくとも１種
を活性成分として含有する製薬組成物として提供
される。これらの組成物は、消化器経路又は非経
口的に投与できるように調製される。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
依錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物の形で提供できる。それらは通常の方法によ
り製造される。活性成分は、これらの製薬組成物
に一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マ
グネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することがで
きる。 式及びの化合物は知られた化合物である。 下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。 例 １ ４−（２，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸 19.3ｇのグリオキシル酸の50重量％水溶液を存
在する水の約80％が除去されるまで減圧下に加熱
し、次いで冷却後、反応媒体に54.6ｇの２，４，
５−トリメトキシアセトフエノンを導入する。全
体を減圧下（50mmHg）に90℃に３時間加熱し、
存在する残留水を同時に留去する。 媒体を冷却した後、200c.c.のトルエン、そして
7.5ｇの炭酸ナトリウムを含む400c.c.の水を導入す
る。 全体をデカンテーシヨンし、水性相をトルエン
で洗い、次いで5N塩酸でPH＝１に酸性化する。
次いで所期生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒
を除去し、200c.c.の１，２−ジクロルエタンから
再結晶することにより24.6ｇの４−（２，４，５
−トリメトキシフエニル）−４−オキソ−２−ヒ
ドロキシブタン酸を得る。MP＝146℃±１℃。 分析： 計算：Ｃ％54.93 Ｈ％5.67 実測： 54.9 5.7 NMRスペクトル 構造と一致する。 酸性度 理論値の％で表わして100.5±0.5％ 例 ２ (E)４−（２，４，５−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸 11ｇの例１で得た４−（２，４，５−トリメト
キシフエニル）−４−オキソ−２−ヒドロキシブ
タン酸、30c.c.の酢酸及び２c.c.の濃塩酸（ｄ＝
1.18）を２時間30分加熱還流する。 次いで得られた溶液を周囲温度に冷却せしめ、
100c.c.の水を加えた後、生じた沈殿を過して７
ｇの粗製の所期生成物を得る。MP＝207−208
℃。 20c.c.の酢酸より再結晶した後、6.3ｇの純粋な
所期生成物を得る。MP＝210℃。 分析： 計算：Ｃ％58.64 Ｈ％5.30 実測： 58.6 5.3 NMRスペクトル ビニルプロトンのカツプリング定数は16Hzであ
つて、これはtrans異性を示している。 例 ３ ４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸 29.6ｇのグリオキシル酸の50重量％水溶液を存
在する水の80％が除去されるまで減圧下に加熱
し、次いで冷却した後、反応媒質に84.1ｇの３，
４，５−トリメトキシアセトフエニルを入れる。
全体を減圧下（50mmHg）に95〜100℃に２時間
加熱し、同時に存在する残留水を留去する。 媒体を冷却した後、11.6ｇの炭酸ナトリウムを
含む120c.c.の水と若干のエーテルを入れ、全体を
デカンテーシヨンし、水性相をエーテルで洗い、
次いで水性相を5N塩酸でPH＝１まで酸性化す
る。 所期生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出溶媒
を除去し、１，２−ジクロルエタンより再結晶し
た後、31.5ｇの所期生成物を得る。MP＝119〜
120℃。 分析： 計算：Ｃ％54.93 Ｈ％5.67 実測： 54.9 5.7 酸滴定： 理論値の％として表わして98.3％ 例 ４ (E)４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸 15.8ｇの例３で得た４−（３，４，５−トリメ
トキシフエニル）−４−オキソ−２−ヒドロキシ
ブタン酸、20c.c.の酢酸及び20c.c.の濃塩酸（ｄ＝
1.18）を２時間30分加熱還流する。 反応媒体を冷却し、水で洗浄する。 生じた沈殿を除去し、12ｇの粗製の所期生成物
を得る。MP＝140℃。 40c.c.のエタノールと水との混合物（１：１）よ
り再結晶した後、10.5ｇの純粋な所期生成物を得
る。MP＝144℃。 分析： 計算：Ｃ％58.64 Ｈ％5.30 実測： 58.4 5.3 酸滴定： 理論値の％として表わして98.7±0.5％ NMRスペクトル ビニルプロトンのカツプリング定数は16Hzであ
り、これはtrans異性体を示す。 例 ５ (E)４−（２，４，６−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸 3.3ｇのペレツト状水酸化カリウムを100c.c.の無
水エタノールと混合し、次いで31.5ｇの２，４，
６−トリメトキシアセトフエノンを入れ、次いで
4.6ｇの80％グリオキシル酸水溶液を50c.c.の無水
エタノールに溶解してなる溶液を20℃で30分間に
わたり滴下する。 次いで得られた溶液を６時間加熱還流し、次い
で減圧下に蒸発乾固させる。残留物を300c.c.の水
で溶解し、液を集め、濃塩酸でPH＝１まで酸性
化する。所期生成物が晶出するので、これを分離
し、次いで減圧下に60℃で定重量となるまで乾燥
する。0.7ｇの所期生成物を得、これをメチルエ
チルケトンで再結晶する。MP＝152℃±１℃。 分析：C₁₃H₁₄O₆（266.30） 計算：Ｃ％58.64 Ｈ％5.30 実測： 58.7 5.5 NMRスペクトル： ビニルプロトンのカツプリング定数は16Hzであ
つて、これはtrans異性体を示す。 例 ６ (E)４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸のメチルエステル 20ｇの(E)４−（３，４，５−トリメトキシフエ
ニル）−４−オキソ−２−ブテン酸、150c.c.のメタ
ノール及び0.15ｇのｐ−トルエンスルホン酸の混
合物を５時間加熱還流する。得られた溶液を周囲
温度に冷却し、0.2ｇの酢酸ナトリウムを加え、
全体を減圧下に蒸発させる。残留物に200c.c.のト
ルエンを加え、全体を重炭酸ナトリウム水溶液で
洗い、次いで水洗する。溶媒を減圧下に除去し、
残留物をメタノールと水との混合物（１：１）よ
り再結晶し、10.7ｇの所期生成物を得る。MP＝
94℃。 例 ７ (E)４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸のモルホリン塩 1.758ｇのモルホリンを含む50c.c.のエチルエー
テルを5.375ｇの(E)４−（３，４，５−トリメトキ
シフエニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を含む
溶液に注加する。生じた沈殿を過し、エチルエ
ーテルで洗い、減圧乾燥する。6.5ｇの所期生成
物を得る。MP＝140℃。 例 ８ (E)４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
４−オキソブテン酸のナトリウム塩 7.7ｇの(E)４−（３，４，５−トリメトキシフエ
ニル）−４−オキソ−２−ブテン酸と30c.c.の水と
の混合物に28c.c.の1N水酸化ナトリウム水溶液を
入れる。全体を過し、減圧下で蒸発させる。得
られた固体をアセトンで溶解し、過し、アセト
ンで洗い、20℃で減圧乾燥する。７ｇの所期生成
物を得る。MP＝250℃。 例 ９ (E)４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
４−オキソ−２−ブテン酸のピペリジン塩 1.988ｇのピペリジンを含む50c.c.のエチルエー
テルを6.215ｇの(E)４−（３，４，５−トリメトキ
シフエニル）−４−オキソ−２−ブテン酸を1200
c.c.のエチルエーテルに溶解してなる溶液に加え
る。生じた沈殿を過し、エチルエーテルで洗
い、減圧下に乾燥する。7.3ｇの所期生成物を得
る。MP＝124℃。 製薬形態 例 １ 圧縮錠剤 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。 (E)４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ブテン酸 ……100mg 補助剤 ……１錠300mgとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、小麦でんぷん、処
理でんぷん、半でんぷん、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク） 例 ２ ゼラチンカプセル 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調製
した。 (E)４−（２，４，５−トリメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ブテン酸 ……100mg 補助剤
……１カプセル300mgまでとするに要する量 （補助剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、アエロジル） 薬理学的研究 (1) 例１〜４の化合物の抗潰瘍活性の決定 用いた技術は、Shay氏他により
Gastroenterology５、43（1945）に記載されて
いる。 Shay氏の技術は、ラツトに胃の部位に幽門
の結紮によつて潰瘍を誘発させることからな
る。動物をエーテルで麻酔させる。胸骨の約１
cm下に長手方向に切開し、胃と十二指腸の腺部
を出し、結紮糸を幽門の数mm下に置く。筋肉面
はそのままにし、そして皮膚は２個の挾子で縫
合する。 その直後に動物に分散剤又は被検化合物を
0.5ml／100ｇの量で経口的に投与し、そして飼
料も飲料も与えないで、処理してから約16時間
後に行なう頚動脈出血により殺すまで放置す
る。 胃を取り出す前に結紮糸を噴門より上に置
く。 胃液を集めてそのPHを測定する。 次いで胃を腺の曲がりに沿つて開き、生理学
的血清で洗い、方眼紙上に拡げて双眼顕微鏡で
検査する。 病変の重さを顕微鏡で評価し、各胃について
０〜４の評点を与える。 各バツチのラツトについて、潰瘍形成の平均
的強度を決定し、処理群の平均値を対照群の平
均値を参照することによつて保護率を計算す
る。 また、処理動物及び対照動物について胃液の
PH値を決定する。 下記の結果が得られた。

【表】 (2) 例７及び８の化合物の抗潰瘍活性の決定 用いた技術は、Shay氏他により
Gastroenterology、５、43（1945）に記載さ
れ、P.H.Guth氏によりGastroenterology76、
88（1976）で修正されたものである。 ラツトを48時間断食させた後、分散剤又は被
検化合物を１c.c.／100ｇの容量で経口投与する。 １時間後に動物をエーテルで麻酔させる。胸
骨の約１cm下に長手方向に切開し、胃及び十二
指腸の腺部を出し、幽門の数mm下に結紮糸を置
く。筋肉面を縫合し、皮膚は挾子で挾む。 １時間後に、150ミリモルの塩酸を混合した
水に１％のメチルセルロースを入れた懸濁液に
分散させた200mg／Kgのアスピロンを0.5c.c.／
100ｇの容量で経口投与する。 この最終投与の２時間後に動物を無水炭酸に
より殺す。 胃を切除する前に結紮糸を噴門の上に置く。 処理動物及び対照動物について胃液を集めて
そのPHを測定する。 次の結果が得られた。

【表】 (3) 急性毒性の決定 例１〜９の誘導体の致死量LD₅₀をマウスの
経口投与後に評価する。 得られた結果は次の通り。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （ここで、３個のメトキシ基は３，４，５又は
   ２，４，６又は２，４，５又は２，３，５又は
   ２，３，６位置にあり、そしてＡとＢは一緒にな
   つて二重結合を表わすか、又はＡは水素原子を表
   わし且つＢはヒドロキシル基を表わし、Ｒは水素
   原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
   基を表わす） の、各種の立体異性体形態を取り得る化合物並び
   にＲが水素原子を表わす式の化合物のアルカ
   リ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる胃及び
   胃十二指腸潰瘍の治療用薬剤。 ２ ＡとＢが一緒になつて二重結合を表わす異性
   体Ｅ又はＺの形の特許請求の範囲第１項記載の式
   の化合物並びにＲが水素原子を表わす式の化
   合物のアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩よ
   りなる特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ ＡとＢが一緒になつて二重結合を表わす異性
   体Ｅの形の特許請求の範囲第１項記載の式の化
   合物並びにＲが水素原子を表わす式の化合物の
   アルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる
   特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４ ３個のメトキシ基が３，４，５又は２，４，
   ５位置にある異性体Ｅの形の特許請求の範囲第１
   項記載の式の化合物並びにＲが水素原子を表わ
   す式の化合物のアルカリ、アルカリ土金属又は
   アミン塩よりなる特許請求の範囲第１項記載の薬
   剤。 ５ (E)４−（３，４，５−トリメトキシフエニル）
   −４−オキシ−２−ブテン酸よりなる特許請求の
   範囲第１項記載の薬剤。