JPS6241689B2 - - Google Patents

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JPS6241689B2
JPS6241689B2 JP59006431A JP643184A JPS6241689B2 JP S6241689 B2 JPS6241689 B2 JP S6241689B2 JP 59006431 A JP59006431 A JP 59006431A JP 643184 A JP643184 A JP 643184A JP S6241689 B2 JPS6241689 B2 JP S6241689B2
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JP
Japan
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oxo
acid
formula
butenoic acid
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JP59006431A
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Bianki Mario
Barutsuagi Fuerunando
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Publication of JPS6241689B2 publication Critical patent/JPS6241689B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、含酸素複素環を有するアクリル酸誘
導体よりなる抗消化器潰瘍剤に係る。
さらに詳しくは、本発明は、その主題として、
式 （ここでＲは置換されていてよい含酸素原子複
素環式基を表わす） の化合物並びにその製薬上受容されるアルカリ、
アルカリ土金属又はアミン塩よりなる抗消化器潰
瘍剤に係る。
複素環式基として好ましくは次のものが挙げら
れる。フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、オキ
サゾリル及びイソオキサゾリル基。
複素環式基に置換基がある場合は、その置換基
としては好ましくは次のものから１種ないし２種
以上が選ばれる。ヒドロキシ基、オキソ基、低級
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル又
はイソプロピル基。
式（）の化合物のアルカリ又はアルカリ土金
属塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム又はカ
ルシウム塩とすることができる。
式（）の化合物のアミン塩は通常のアミン塩
であり、例えばメチルアミン、エチルアミンおよ
びプロピルアミンの如きモノアルキルアミン；ジ
メチルアミン、ジエチルアミンおよびジ−ｎ−プ
ロピルアミンの如きジアルカリアミン；並びにト
リエチルアミンの如きトリアルカリアミンを挙げ
ることができる。また、ピペリジン、モルホリ
ン、ピペラジン及びピロリジンが含まれうる。
式（）の化合物は、幾可異性体Ｅ及びＺ
（cis及びtrans）の形で存在できる。
４−（ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−
２−ブテン酸は既知化合物で、Aurozo等により
Chimie Therapeutique、1975、No.10、p182以後
に報告されている。しかしながら、この化合物の
薬理学的性質については記されていない。この論
文で、Aurozo等は特定の化合物に関する特に抗
炎症及び低コレステリン血症の薬理学的性質を報
告し、事実上４−（ベンゾフラン−２−イル）−４
−オキソ−２−ブテン酸を有用な薬理学的性質を
示さない化合物の一つとしている。
これに対して、本発明に従う式（）の化合物
並びにそのアルカリ、アルカリ土金属又はアミン
塩は有用な薬理学的性質を有し、大きな抗潰瘍性
を示すことがわかつた。また、それは、胃の粘膜
と接触するときに、抗分泌性ないし細胞保護活性
を示す。
更に特定すれば、本発明の抗潰瘍剤は、式
（）の化合物のうち４−（２−オキソ−４−ヒド
ロキシ−６−メチル−2H−ピラン−３−イル）−
４−オキソ−２−ブテン酸、trans−４−（２，５
−ジメチルオキサゾール−４−イル）−４−オキ
ソ−２−ブテン酸、trans−４−（３，５−ジメチ
ルイソオキサゾール−４−イル）−４−オキソ−
２−ブテン酸或るいはこれらの製薬上受容される
アルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩よりな
る。
更に好ましくは、本発明の抗潰瘍剤は、４−
（２−フリル）−４−オキソ−２−ブテン酸或るい
はその製薬上受容されるアルカリ、アルカリ土金
属又はアミン塩よりなる。
したがつて、先に定義した本発明に従う化合物
よりなる抗潰瘍剤はヒトの治療に、特に過酸症、
胃潰瘍ないし胃十二指腸潰瘍、胃炎、裂孔ヘルニ
ア、胃酸過多症を伴なう胃ないし胃十二指腸疾患
の治療に非常に有用である。
薬量は、使用化合物及び疾患によつて異なる
が、例えば大人の場合に経口で１日当り0.05ｇ〜
２ｇ範囲とすることができる。
また、本発明の抗潰瘍剤は、通常式（）の化
合物の少くとも１種を活性成分として含む製薬組
成物として提供される。このような組成物は、消
化器系又は非経口ルートで投与できるように調製
される。
製薬組成物は固体又は液体のいずれでもよく、
しかしてヒトの医薬として慣用されている製剤
形、例えばプレーンタブレツト、糖衣錠剤、カプ
セル、顆粒剤、坐薬、注射可能剤の形で提供され
る。
活性成分は、これら製薬組成物中に通常用いら
れている賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、
ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココア脂、水性若しくは、非水性ベヒクル、
動物性若しくは植物性脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、種々の湿潤、分散ないし乳化
剤、防腐剤等に混入せしめられる。
本発明の式（）の化合物は、式 RCOCH3 （） （ここでＲは既述の意味を有する） の化合物に式 CHO−CO2H （） のグリオキシル酸を作用させて式 の化合物か或るいは式（）の化合物を形成し、
そして化合物（A）に脱水剤を作用させて化合
物（）を形成し、要すれば得られた化合物
（）を常法に従い塩形成させる方法により製造
される。
式（）の化合物と式（）の化合物との縮合
では、作業条件、特にPH、温度及び時間に応じて
化合物（A）又は化合物（）又はこれらの混
合物が得られる。
このアルドール縮合に通じた当業者に周知の如
く、PH、温度及び加熱時間の種々の可能な組合せ
に依つて、得られる化合物（A）又は（）の
割合が変動する。
化合物（A）は常に最初に形成し、化合物
（）は、化合物（A）からその脱水によつて誘
導される。
一般に、直接形成される化合物（）の割合
は、作業条件を媒体がより強い酸であるようにす
るとき増加する。（例えばMATHIEU＆
ALLAIS、Cahiers de Synthese Organique、
Vol.3、p102を参照。） 好適な作業条件では、上記の製造方法は次のよ
うに実施される。
ａ 化合物（）を直接得ようとするときは、式
（）の化合物と式（）の化合物との反応を
強酸媒体中で実施する。酸媒体は、例えば、過
剰のグリオキシル酸により或るいは、酢酸、塩
酸、硫酸、りん酸の存在により或るいはまた反
応混合物への硫酸水素ナトリウム又はカリウム
の添加により得られる。
化合物（）を直接製造する場合には、例え
ば、特開昭52−39020号（C.A.88、37442p）又
はJ.MEd.Chem.、1972、Vol.15、No.９、918〜
22に記載の方法に従つて、無水酢酸の存在下に
約130℃で反応を行なうことができる。グリオ
キシル酸は、必要に応じ、ナトリウム又はカリ
ウム塩の如きアルカリ塩の形で用いることがで
きる。
化合物（）を得ようとする場合には、式
（）の化合物と式（）の化合物との縮合を
好ましくは120〜150℃の温度で行ない、またこ
の加熱を３時間より長く実施することが好まし
い。
「アルドール」は加熱又は酸媒体中での処理
により容易に脱水して不飽和誘導体になり、ま
たこの脱水は米国特許第3953463号に記載の如
く高温で短時間（155℃で１〜２分間）か或る
いはより低温でより長時間実施されうることは
周知である。
ｂ 化合物（A）を得たいときは、式（）の
化合物と式（）の化合物との縮合を好ましく
はPH＞６で行なう。この縮合は好ましくは100
℃未満の温度で３時間以内の加熱することによ
り行われる。
アルカリ剤（例えば水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化カリウム）の如き触媒
の存在では周囲温度でも有利に反応を行なうこ
とができる。
ｃ 式（）の化合物と式（）の化合物との縮
合は、芳香族ないし脂肪族炭化水素（例えばベ
ンゼン、トルエン、ヘプタン）の如き溶剤の存
在又は不在のいずれでも実施できる。
ｄ 化合物（A）を化合物（）に脱水処理す
ることは、例えば酸媒体中での加熱によつて実
施できる。
適当な脱水剤は、例えば、先に列挙した酸の
一つとすることができる。
ｅ 式（）の化合物のアルカリ、アルカリ土金
属又はアミン塩、例えば式（）の化合物に対
する対応塩基の作用或るいは複分解反応或るい
はこの種のα，β−エチレンカルボン酸に関し
て知られた任意方法によつて製造されうる。
塩形成反応は、好ましくは、水、エチルエーテ
ル、アセトン、テトラヒドロフラン又はジオキサ
ンの如き溶剤又は溶剤混合物中で実施される。
また、式（）の化合物は、無水マレイン酸と
式RH（ここでＲは既述の意味を有する）の化合
物とを反応させて式（）の対応化合物を得、こ
れに塩基を作用させて塩形成させることにより製
造されうる。
この反応の好ましい実施態様によれば、 式
RHの化合物と無水マレイン酸とを触媒量の塩化
アルミニウムの存在で反応させ； エステル化を酸の官能性誘導体、例えば酸塩化
物又は酸無水物により或るいは酸とアルコールを
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在で反応さ
せることにより実施される。
下記の例は、本発明を例示するものである。
例１：４−（ベンゾフラン−２−イル）−４−オキ
ソ−２−ブテン酸 ２−アセチルベンゾフラン6.4ｇ（0.04モル）
と一水化グリオキシル酸3.68ｇ（0.04モル）とを
氷酢酸40ml中で沸騰温度で28時間加熱した。この
混合物を冷却後、沈降してきた生成物をエタノー
ル中で95℃で再結晶させて分離したところ、
mp182〜184℃の生成物3.2ｇ（37.4％）を得た。
この生成物は、Alain Aurozo等がEur.J.Med.
Chem.Chimie Therapeutique、Vol.10（1975）、
p182以後に報告した化合物12と同じである。
例２：４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ−６−
メチル−2H−ピラン−３−イル）−４−オキソ
−２−ブテン酸 ４−ヒドロキシ−６−メチルピラン−２−オン
2.52ｇ（0.02モル）と無水AlCl36.6ｇ（0.05モ
ル）をジクロルエタン20mlに懸濁させたものを無
水マレイン酸1.96ｇ（0.02モル）で処理した。得
られた溶液を沸とう温度で６時間加熱した。反応
混合物を冷却後、これを氷／2N塩酸の混合物に
注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離
し、これを無水硫酸ナトリウム上で脱水し、過
し、乾燥し、そして残留物を酢酸エチル中で再晶
出させた。mp228℃の所期生成物1.2ｇ（26.8
％）を得た。
分析： 理論値：Ｃ％ 53.58 Ｈ％ 3.60 実測値： 53.8 3.6 例３：４−（２−フリル）−４−オキソ−２−ブテ
ン酸 ２−アセチルフラン4.4ｇ（0.04モル）、一水化
グリオキシル酸3.68ｇ（0.04モル）及び炭酸水素
ナトリウム6.72ｇ（0.08モル）の混合物を水60ml
中で周囲温度で５日間撹拌下に保持した。得られ
た溶液をスルホン樹脂に通して塩を除き、蒸発乾
燥せしめた。油状残留物をアセトン中で細末化し
た。白色固体（mp115〜135℃）0.8ｇを分離し、
液を蒸発乾燥せしめたのち、透明な油状物5.3
ｇ（72％）を得た。この油状物は、NMRスペク
トルにより、下記化合物 と同定された。この油状物５ｇ（0.027モル）を
氷酢酸100ml／濃塩酸10mlの混合物に溶かし、10
時間にわたつて60〜70℃に加熱した。反応混合物
を冷却後、乾燥させ、残留物をシリカ上でクロマ
トグラフイーし、エチルエーテルで溶離し、溶出
後を蒸発させたところ、mp147〜150℃の所期生
成物2.2ｇ（49％）を得た。次いで、この混合物
を希イソプロパノール中で再晶出せしめた。
mp158〜160℃。
分析： 理論値：Ｃ％ 57.84 Ｈ％ 3.64 実測値： 57.7 3.6 例４：trans−４−（２，５−ジメチルオキサゾー
ル−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸 ４−アセチル−２，５−ジメチルオキサゾール
（Chem.Ber.84、96（1951））11ｇ（0.079モル）
と一水化グリオキシル酸9.06ｇ（0.098モル）を
氷酢酸110mlと混合し、10時間にわたつて沸騰さ
せた。冷却後、濃縮乾燥させ、水200mlで集め、
2N塩酸を加えることによつて酸性化し、一夜放
置して、mp180〜182℃の生成物４ｇを析出させ
た。これを活性炭処理の伴なう酢酸エチルからの
再晶出に付したところ、mp183〜185℃の所期生
成物２ｇが得られた。
分析： 理論値：Ｃ％55.38 Ｈ％4.65 Ｎ％7.18 実測値： 55.62 4.58 7.11 例５：trans−４−（３，５−ジメチルイソオキサ
ゾール−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン
酸 ４−アセチル−３，５−ジメチルイソオキサゾ
ール（J.Am.Chem.Soc.、97、6489（1975））3.8
ｇ（0.027モル）と一水化グリオキシル酸4.9ｇ
（0.053モル）を氷酢酸60ml、濃塩酸６mlと混合
し、15時間にわたつて沸騰させた。冷却後、氷水
で希釈し、形成した結晶を過し、洗浄し、乾燥
して所期生成物2.2ｇを得た。この生成物をベン
ゼン／酢酸エチル（３：１）混合物から再晶出せ
しめた。mp138〜140℃。
分析：C9H9NO4 理論値：Ｃ％55.38 Ｈ％4.65 Ｎ％7.18 実測値： 55.33 4.63 6.99 例６：trans−４−（５−メチル−２−フリル）−
４−オキソ−２−ブテン酸 ２−アセチル−５−メチルフラン（J.Am.
Chem.Soc.、72、3695（1950））10ｇ、一水化グ
リオキシル酸7.4ｇ及び水５mlをかきまぜ、120〜
130℃で５時間加熱するとともに反応中に生成す
る水を除去する。冷却した後、酢酸エチル60mlを
加え、炭酸ナトリウム溶液で抽出する。水性相を
酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮乾
固する。残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、次いで生成物を酢酸エチル中で再結晶する。
2.2ｇの所期生成物を得た。mp＝159〜162℃。
分析：C9H8O4（180.16） 理論値：Ｃ％60.72 Ｈ％4.70 実測値： 60.00 4.48 例７：trans−４−（２，５−ジメチル−３−フリ
ル）−４−オキソ−２−ブテン酸 ３−アセチル−２，５−ジメチルフラン（J.
Am.Chem.Soc.、70、739（1948））９ｇ、グリオ
キシル酸６ｇ及び水６mlより出発して例６におけ
るように実施する。シリカでクロマトグラフイー
（溶離剤：石油エーテル、酢酸エチル（２−８））
し、酢酸エチル中で再結晶した後、1.8ｇの所期
生成物を得た。
mp＝144〜147℃ 分析：C10H10O4（194.19） 理論値：Ｃ％61.93 Ｈ％5.28 実測値： 61.85 5.19 例８：trans−４−（３−フリル）−４−オキソ−
２−ブテン酸 ３−アセチルフラン（日本化学雑誌77、759
（1956））（C.A.1958、348）1.5ｇ、一水化グリオ
キシル酸1.25ｇ及び水0.5mlを100℃に１時間30分
加熱し、その間生成する水を除去する。混合物を
重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、反応しなかつた出
発物質を酢酸エチルで抽出する。水性相を10％塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃
縮乾固する。得られた残留物をシリカでクロマト
グラフイーし、次いで酢酸エチル−石油エーテル
混合物中で再結晶する。280mgの結晶化生成物が
得られた。
mp＝104〜106℃ 後者を濃塩酸0.3mlを含有する酢酸６c.c.に溶解
し、60〜70℃に１時間30分加熱する。減圧下に蒸
発乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、酢酸エチル−石油エーテル（２−８）混合物
で溶離する。70mgの生成物が得られた。これを酢
酸エチルで結晶化する。
mp＝188〜191℃ 分析：C8H6O4（166.14） 理論値：Ｃ％57.84 Ｈ％3.64 実測値： 57.58 3.68 製剤例１：錠剤 下記処方の錠剤を調製した。
例３の化合物 …100mg 賦形剤 …合計（錠剤１個当り）300mgと するのに十分な量 （賦形剤の成分：ラクトース、コムギでん粉、
加工でん粉、コメでん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク） 製剤例２：カプセル 下記処方のカプセルを調製した。
例３の化合物 …100mg 賦形剤 …合計（錠剤１個当り）300mgと するのに十分な量 （賦形剤の成分：タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、エーロシル） 薬理学的研究 ａ 毒性 本発明化合物をマウスに経口投与して致死量50
（LD50）を調べた。
得られた結果は次の如くである。
例１の化合物 LD50 350mg／Kg 例２の化合物 LD50 350mg／Kg 例３の化合物 LD50 750mg／Kg 例４の化合物 LD50 350mg／Kg 例５の化合物 LD50 350mg／Kg ｂ 胃における抗分泌作用の測定 この試験で用いた方法は、Gastro.
Enterology5、43（1945）に掲載されたH.SHAY
等の方法である。
すなわち、体重約200ｇの雄ラツトに48時間食
餌を与えず、ただ８％のグルコース液を望むだけ
得られるように置いておいた。隠和なエーテル麻
酔をかけ、幽門を結紮し、次いで、手術後、試験
化合物を種々の用量で投与した。また、対照動物
の場合、十二指腸内経路により0.5％のカルボキ
シメチルセルロース液を投与し、次いで切開した
腹部を縫合した。
３時間後、これらラツトを殺し、食道を結紮し
た後、胃を剔出した。胃液を取出し、これを遠心
処理した。このようにして、容量を測定し、胃液
100μに関する全酸度を、Ｎ／100水酸化ナトリ
ウムでPH７に滴定することにより評定した。
胃分泌物の全酸度における変動率（％）を対照
動物より得られた結果と相対させて算出した。
10mg／Kg用量に関する上記結果を下に示す。
例１の化合物 …×５…−53％ 例２の化合物 …−70％ 例３の化合物 …−94％ 例４の化合物 …−77％ 例５の化合物 …−87％

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ここでＲはフリル、ピラニル、ベンゾフラニ
    ル、オキサゾリル及びイソオキサゾリル基よりな
    る群から選ばれる複素環式基を表わし、そして該
    複素環式基はヒドロキシル、オキソ及び低級アル
    キル基よりなる群から選ばれる１個又はそれ以上
    の基で置換されていてもよい） の化合物の少なくとも１種或るいはその製薬上受
    容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩
    の少なくとも１種よりなる抗消化器潰瘍剤。 ２ ４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ−６−メ
    チル−2H−ピラン−３−イル）−４−オキソ−２
    −ブテン酸、trans−４−（２，５−ジメチルオキ
    サゾール−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン
    酸、trans−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾ
    ール−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸或
    るいはこれらの製薬上受容されるアルカリ、アル
    カリ土金属又はアミン塩よりなる特許請求の範囲
    第１項記載の抗消化器潰瘍剤。 ３ ４−（２−フリル）−４−オキソ−２−ブテン
    酸或るいはその製薬上受容されるアルカリ、アル
    カリ土金属又はアミン塩よりなる特許請求の範囲
    第１項記載の抗消化器潰瘍剤。
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