KR820001123B1 - N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR820001123B1
KR820001123B1 KR7801474A KR780001474A KR820001123B1 KR 820001123 B1 KR820001123 B1 KR 820001123B1 KR 7801474 A KR7801474 A KR 7801474A KR 780001474 A KR780001474 A KR 780001474A KR 820001123 B1 KR820001123 B1 KR 820001123B1
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신고 마쓰무라
히로시 에노모도
요시아키 아오야기
요시아키 요시구니
고오헤이 구라
마사히로 야기
이찌로오 시라하세
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모리시다 히로시
닛본신야구 가부시기 가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine

Abstract

내용 없음.

Description

N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법
본 발명자들은 한약 상백피(桑白皮) 중에서 아래의 식(B)로 나타낸 물질을 천연물로서 처음으로 단리(單離)시키고, 몰라노린이라고 명명하여, 보고하였다(八木等 : 일본농예화학회지, 50권 571p(1976년)).
또 본 발명자들은 몰라노린의 약리작용에 대해서 각종으로 연구를 거듭한 결과 몰라노린이 당부하(糖負荷) 동물의 혈당상승을 억제하는 의약품으로서 유용한 작용을 갖이고 있는 것을 발견하고, 몰라노린을 함유한 혈당상승 억제제를 발명하기에 이르러, 특허를 출원하였다(특개소 : 52-83951).
그후, 본 발명자들은 몰라노린의 신규한 각종 유도체를 합성하고, 그들에 대해서 광범한 연구를 속행한 결과, 다음의 일반식(A) (단 식중 X는 프로필렌기 또는 프로페닐렌기를 나타낸다)으로 나타낸 몰라노린의 N-아르알킬 또는 N-아르알케닐 유도체에 몰라노린보다 훨씬 강력한 혈당상승 억제작용이 있는 것을 발견하고, 그들의 합성법을 확립하고, 본 발명을 완성하였다.
Figure kpo00001
본 발명에 함유된 화합물 10mg/kg을 서당(庶糖) 2g/kg과 동시에 쥐에 경구투여하고, 한시간후의 혈당상승 억제율을 측정하면, X가 프로필렌기의 경우는 54%, 프로페닐렌기의 경우에는 93%라는 강한 억제율을 나타내고, 몰라노린의 동일한 실험조건하에서의 억제율 28%와 비교해서 훨씬 강한 활성을 갖이고 있는 것이 명백하게 되었다.
이와 같이, 본 발명에 함유된 화합물은 강한 혈당상승 억제작용을 가지고 있으며, 과혈당증상 및 과혈당에 기인되는 각종의 질환, 예를 들면 당뇨병, 전구증상, 고지혈증, 동맥경화증, 비만, 심근경쇄등의 심장병, 위염, 위괴양, 십이지장괴양 등의 위장병의 예방약 및 치료약으로서 지극히 유용하다.
본 발명에 함유된 물질은 모두 문헌미재의 신규물질인 것이지만 그 합성법으로서는 몰라노린을 원료로 하는 방법이 가장 일반적인 것이다. 즉, 몰라노린을 물, 각종의 알코올류, DMSO, DMF, 각종의 셀로솔프류, 글라임류등의 극성용매 또는 그들의 혼합용매중, 혹은 이들의 극성용매와 벤젠, 헥산등의 무극성용매와의 현탁매질중에서 아르알킬할라이드, 아르알케닐할라이드 또는 아르알킬술폰산에스테르, 아르알케닐 슬폰산에스테르 등으로 대표되는 각종의 활성아르알킬기 또는 아르알케닐기 시약(試藥)과, 실온 또는 가온(加溫)하에 수산화알카리, 탄산알카리 또는 중탄산알카리등의 적당한 탈산제의 존재하에서 반응시키는 것에 의해 합성시킬 수 있다.
현탁매질중에서 반응을 행하는 경우는, 상간이동촉매(相間移動角媒) 예를 들면 양이온성 계면활성제의 존재하에서 반응을 행할 수도 있다. 또 수산기를 아세틸기, 벤조일기, 테트라이므로 피라닐기등의 적당한 보호기로 보호한 몰라노린을 원료로 해서 사용하며, N-치환반응후에 보호기를 제거하는 방법도 채용될 수 있다.
이하 실시예를 들어 설명한다.
[실시예 1]
N-페닐프로필몰라노린(X=프로필렌기)의 합성, 몰라노린 0.82g을 물 2ml에 용해하고 에탄올 6ml로 희석시켜서, 페닐프로필브로마이드 1.3g 및 탄산칼리움 0.38g을 첨가해서 80-90°로 6시간 가열교반한다.
냉각후, 물 100ml로 희석하여, 에테르로 세척시킨 후 이온교환수지 안바라이트 IR-120B(H)의 컬럼에 맞춘다. 흡착물을 1% 암모니아수로 용출하여서, 감압하에 증발건조시키고, 잔류물을 이소프로필알코올에 용해시켜서 p-톨루엔술폰산 0.24g을 첨가하여, 석출하는 결정을 여취한다. 이것을 알코올에서 재결정화시키면 목적물이 p-톨루엔술폰산염으로 되어서 얻어진다.
수량 0.51g, 융점 219-221℃
Figure kpo00002
[실시예 2]
N-신나밀몰라노린 (X=프로페니렌기)의 합성
몰라노린 3.2g을 DMF 100ml에 용해하여, 신나밀브로마이드 7.9g 및 무수탄산칼리움 8.0g을 첨가하여서, 70-80℃로 4시간 가온교반, 냉각후 물 400ml로 희석하고, 염산으로 산성화시키고 벤젠으로 세척한다. 벤젠층을 1% 염산수로 추출하고, 수성층을 암모니아로 처리하여 알칼리로하며 n-부탄올로 추출한다.
추출액을 수세후 감압하에서 건조시키고, 잔류결정물을 메탄올에서 재결정화시킨다.
수량 : 2.8g, 융점 167-168℃
Figure kpo00003
. 염산염 : 메탄올에서 재결정.
융점 : 216-218℃
Figure kpo00004

Claims (1)

  1. 다음 일반식(B) 화합물을 다음 구조식(C) 화합물과 반응시켜 다음 일반 구조식 (A)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기 구조식에서,
    X는 프로필렌기 또는 프로페닐렌기,
    Y는 할로겐 똔느 -OSO2R
    R는 알킬 또는 아릴을 나타낸다.
KR7801474A 1978-05-16 1978-05-16 N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법 KR820001123B1 (ko)

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