SU1077566A3 - Способ получени производных пиридоксина или их солей с кислотами - Google Patents

Способ получени производных пиридоксина или их солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1077566A3
SU1077566A3 SU813289800A SU3289800A SU1077566A3 SU 1077566 A3 SU1077566 A3 SU 1077566A3 SU 813289800 A SU813289800 A SU 813289800A SU 3289800 A SU3289800 A SU 3289800A SU 1077566 A3 SU1077566 A3 SU 1077566A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dioxymethyl
methylpyridine
methanol
propoxy
yield
Prior art date
Application number
SU813289800A
Other languages
English (en)
Inventor
Декамп Марсель
Юрбэн Марсель
Original Assignee
С.А.Лабаз-Санофи Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by С.А.Лабаз-Санофи Н.В. (Фирма) filed Critical С.А.Лабаз-Санофи Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1077566A3 publication Critical patent/SU1077566A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ ,
Способ получени  производных пиридоксина общей формулы ОСН2- CHOH-CHjKHR снгон HjC «ь снгОН f I где CH-CH-ORj Л -СН5(СНг)„СН2-О1 2 или (CKj n-CH2R2 . Y где и О или : 1; X и Х,| имеют различные значени  и обозначают водород или метил; У - водород или метил; Rj - фенил, незамещенный или Зс1мещенный одним или двум  заместител ми , такими как хлор, метил, этил, И-пропил, изопропил или метоксигруппа , или их солей с кислотами, о т личающийс  тем, что 3,О-

Description

Изобретение относитс  к способ получени  новых производных пиридоксина общей формулы ОСН2--СНОН- СН| 1Ш1 НзС „Jx- CHjOH sAcHiOH где R - СН-СИ-ОВ| -СН- (СН2 )-CH7 RJ - ft afttF aSTR где |1 0ипи 1; X и Х имеют различ ные значени  и обозначают водород или метил; У - водород или метил; fig фенил, незамещенный или замещенный одним или двум  заместител  ми, такими как хлор, метил, этил, (-пропил, изопропил или метоксигру па, обладающих ценными фармакологи ческими свойствами, котортле могут быть использованы в медицине. Известно взаимодействие эпоксисоединений с аминами „Обычно реакцию провод т в органическом раство рителе при нагревании f , Из.вестна также реакци  гидролиза кеталей в среде минеральных кислот 2 . Известны производные пиридина, обладакадие блокирукщей активностью по отношению к ft -адренергическим рецепторам 3. Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых производных пиридоксина , обладающих антиадренергическими и понижающими давление свойствами. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  производных пиридоксина обще формулы 1 или их солей с кислотами 3,0- (2,3-зпоксипропил)-с1 ,«с-изопропилиденпиркдоксол общей формулы /0ч O-CHj-Ott-CHj НзС / СН|-К iJ CKi-O подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R имеет указанные значени , в среде органического растворител  п кипении реакционной массы, получен ный кеталь гидролизуют в среде сильной кислоты при 25-80°С и целе вой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде, соли с кислотой. Предпочтительно взаимодействие соединений общих формул И и III провод т в среде метанола, а кеталь гидролизуют в среде сол ной кислоты. Целевые продукты могут быть выделены в виде соли с неорганической кислотой, например с сол ной, или с органической кислотой, например щавелевой, фумаровой, малеиновой или памоинов.ой. Пример. 4,5-Диоксиметил3- 2-окси-З- (2-метилфеноксиэтил-амин )-пропоксиЗ-2-метилпиридин и его соли. а) 3,0-Аллил-о( ,в.-изoпpoпилидeнпиpидoкcoл . В колбу емкостью 1 л, снабженную холодильником и мешалкой, ввод т 400 мл абсолютного зтанола, к которому Прибавл ют по част м 9,2 i (0,4 г атом) натри . По окончании реакции и после охлаждени  смеси в нее ввод т 49,15 г (0,2 моль) о1,о -изопропилиденпиридоксола, а затем 15,31 г (0,2 моль) аллилхлорида . Полученный раствор при перемешивании вьщерживают в течение 4 дн при кипении. Под вакуумом испар ют большую часть этанола, после чего остаток раствор ют в воде. Осуществл ют экстрагирование эфиром, затем экстракт несколько раз прсж1ывают в водном растворе гидроокиси натри  (примерно 2,5 H.J, а потом в воде. После высушивани  выпаривают эфир и используют образовавшийс  остаток в полученном виде. Таким образом получают 30 г 3,0, аллил-оС ,et- изопропил иденпиридоксола . Выход 60%. Т.пл. после рекристаллизации оксалата в этилацетате 97-98°С. в) 3,0-(2,3-Эпoкcипpoпил),ctизoпpoпилидeнпиpидoкcoл . В колбу емкостью 1 л, снабженну мепалкой, ввод т. 200 мл простого эфира, 49,8 г (0,2 моль) 3,0-ёшлилизопропилиденпиридоксола , 36,6 г (0,2 моль) N -бромсукцинимида и 200 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 дн при . После нейтрализации бикарбонате натри  отфильтровывают нерастворимый остаток, промывают его в воде и этиловом эфире. Таким образом, получают первую фракцию брсмА-идрина. Вторую часть получают из эфирсодержащего раствора, который промывают, сушат и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в простом диизопропиловом эфире или в простом диэтиловом эфире, обрабатывают его фильтруют. После объединени  двух
частей получают смесь 52-55 г, плав щуюс  при температуре приблизительно и представл гацую два п тна при хроматографии на тонком слое. Эту смесь перевод т, в суспензию в 160 мл этилового эфира, после чего ее перемешивают в течение 4ч, при в присутствии 160 мл водного 1 н. раствора гидроокиси натри . После декантации, промывки и сушки выпаривают досуха эфирсодержацую фазу под вакуумом (выход 90-100%).
При необходимости остаток кристализуют в диизопропиловом эфире. Таким образом получают 3,0-(2,3эпоксипропил )-Ы,б -изопропилиденпиридоксол . Выход кристаллизованного вещества примерно 90%, т.пл. .
с) 4,5-Диoкcимeтил-з 2-oкcи-32-мeтил-фeнoкcиэтилaмин )-пpoпoкcи 3-мeтилпиpидин .
Раствор 795 г (3 моль) 3,0-(2,3эпок сипропил)-об ,66-изопропил иденпиродоксола и 453 г (3 моль) о-метилфеноксизтиламЕиа в 200 мп метанола ВЕВдерживают при кипении в течение 4 ч. После этой стадии реакционную массу выпаривают в вакууме.
Остаток подвергают гидролизу при перемешивании сначала при 20°С в течение 12 ч в присутствии раствора 700 мл сол ной кислоты в 2500 мл воды, а затем в течение 30 мин при 80°С. После охлаждени  осуществл ют подщелачивание среды, добавл   700 г карбоната кали , после . чего ведут экстрагирование сначала смесью 2000 мл/400 мл хлороформ/пбутаноп , а затем 500 мл хлороформа. Собирают органические фазы, промывают их трийзды в воде и cyiTiaT на сульфате натри . После фильтровани  ввод т 2000 мл метанола. IТаким образом, получают 4,5-диоксиметил-3- 2-окси-З-(2-метилфеноксиэтиламин )-пропокси -2-метилпиридинп в виде свободного основани . Т.пл. около 100°С. Выход 26,62%.
и) Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-3- - -окси-3-(2-метилфеноксиэтиламин )-пропоксиТ -2-метилпиридин.
К свободному основанию, полученному на предыдущей стадии, прибавл ют 540 г щавелевой кислоты (безводной ) в 1000 мл метанола. Выпавший в осадок оксалат отфильтровыва|от и промывают в метаноле.
После трехкратной кристаллиза .ции из метанола получают 380 г сесквиокСсшата 4,5-диоксиметил-3-f-2окси-3- (2-метилфеноксиэтиламин)пропокси1-2-метилпиридина . Т.пл. 150-1510С. Выход 24,78%.
е) Монофурмат 4,5-диоксиметил-З 2-окси-З- (2-метилфеноксиэтиламин) пропокс1Г| - 2-метилпиридина.
в колбу ввод т 37,6 г (0,1 моль) свободного основани , полученного на стадии с, растворенного в изопропаноле . После этой операций в колбу ввод т 23,2 г (0,2 моль) фумаро- вой кислоты в изопропаноле. Смесь выдерживают при рефпюксе и концентрируют . После этой операции ввод т этилацетат и снова концентрируют смесь. При охлаждении образуетс  0 масса, которую раствор ют в этилацетате . После фильтровани  смеси осуществл ют ее кристаллизацию в смеси этилацетат/метанол.
Таким образом, получают монофур5 мат 4,5-диоксиметил-3- 2-окси-3 (2-метилфеноксиэтиламин)-пропокси 2-метилпиридина . Т.пл. 119-120°С (разложение). Выход 23.72%.
1) Дихлоргидрат 4,5-диоксиметил0 3- 12-окси-3-(2-метилфенокси)-пропокси -2-метилпиридина .
В колбу ввод т 37,6 г (0,1 моль) свободного основани , полученного на стадии с, растворенного в смеси 5 метанол/этиловый эфир. После этого осуществл ют барботирование сухой сол ной кислотой, а затем ввод т этиловый эфир. Дважды рекристаллизуют в смеси этилацетат/метанол с обQ разованием осадка.
Таким образом, получают дихлоргидрат 4,5-диоксиметил-З-t2-oKCH3- ( 2-метил феноксиэтил амин )-пропокси | 2-метилпиридина. Т.пл. 151-152°С с (разложение). Выход 24,66%.
) Дималеат 4,5-диоксиметил-З 2-окси-3- (2-метилфенок сиэтиламин)продокси -2-метилпиридина .
В колбу ввод т 37,6 г свободного основани , полученного на стадии с, 0 растворенного в метаноле, и выдерживают «го при рефлюксе в присутствии 23,2 г (0,2 моль) малеиновой кислоты. Смесь выпаривают в вакууме досуха) после чего дважды промывают 5 в сухом этиловом эфире. После этой операции содержимое кристаллизуют в смеси ацетон/этилацетат, а затем снова кристаллизуют в смеси изопропанол/метанол .
0Таким образом, получают дималеат 4 , 5-диок симетил-3- 2-окси-З- (2метилфеноксизтиламин ) -пропоксиЗ-2метилпиридина . Т.пл. ИЗ-Иб с. Выход 22,18%.
5h) Памоат 4,5-диoкcимeтил-3- 2oкcи-3- (2-метилфеноксиэтиламин) пропоксн - 2-мётилпиридин.
В колбу ввод т 37,6 г (0,1 моль) свободного основани , полученного 0 на стадии с, растворенного вметаноле , и выдерживают его при рефлюксе в присутствии 38,8 г (0,1 моль) памоиновой кислоты. Смесь выпаривают досуха в вакууме, затем остаток промывают в сухом этиловом эфире.
После этой операции кристаллизуют содержимое в иэопропаноле, а затем снова кристаллизуют в смеси метанол иэопропанол.
Таким образом, получают памоат 4 , 5-диоксиметил-З- 2-окси-З-(2-мeтилфeнoкcиэтилaмин )-пpoпoкcи -2-метилпиридина . Т.пл. 177-179 С. Выход 23,51%.
Аналогично получают спедуквдие соединени :
Т.пл., С Диоксалат 4,5-диоксиметил-3- 2-окси-З- (2-фенш1-1-98-99 -метилэтиламин/-пропокси - (иэопро панол) 2-метилпиридина. Выход 15,01% Диоксалат 4,5-диоксиметил-З- (2-окси-З-фенокси- 110-115 этиламинпропокси)-2-метил-(метанол пиридина. Выход 16,22% Диоксалат 4,5-диоксиметил- 152-154 3-| 2-окси-3- (3-фенил-(изопро1-метил-1-пропил )амин - панол/ пропок сиJ-2-метилпиридина. метанол Выход 10,8% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил- 3- 2-окси-З- (3-168-169 метилфеноксиэтиламин)-(метано пропок си -2-метилпиридина. Выход 23,45% Сескриоксалат 4,5-диоксиметил-З- З-(2-этилфенокси- 149-151 этиламин)-2-оксипропокси - (метано 2-метш1ПИридина. Выход 12,93% Сесквиоксалат 4 , 5-диоксиме-тил-3- З-(2,6-диметилфе- 133-f 35 ноксиэтиламин)-2-оксипро- (метанол покси -2-метилпиридина. Выход 12,93% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил- 3- 2-ок си- 3- (3, 5178-179 диметилфеноксиэтиламин)- метанол пропок си -2-метилпиридина Выход 19,02% Оксалат 4,5-диоксиметил3- (2-окси-З-фенетиламин 160-161 пропокси)3-метилпириди- (метадрл на. Выход 17,56% Диоксалат 4,5-диоксиметнл3- З- (3,4-диметоксифенетиламин -2-оксипропокси - 116-118 2-метилпиридина, Выход(метанол 17,04% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З-f2-мето132-133 ксифеноксиэтиламин)-про (метанол покси -2-метилпиридина, н Выход 21,32%
Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З- (2-фенокси-2-метилэтиламин )пpoпoкcиJ-2-метилпиридин Выход 13,68%
Ок салат 4,5-диoкcимeтил3- 2-окси-З- (1-метил-2-18Й-181 феноксиэтиламин) -пропокс  - (Й&оп 62-мeтилпиpидиt a .панол/ Выход 8,57% метанол) Диоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З- (2-изо-164-165 пропил-5-метилфеноксиэтил-(метанол) амин)-пропокси -2-метилпиридина . Выход 14,03% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З- (4-ме- 131-135 токсиэтиламин)-пропокси - (метанол) 2-метилпиридина. Выход 12,51% Диоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З- (2-ппропилфеноксиэтиламин )-пропокси -2-метилпиридина .143-145 Выход 6,84%(метанол) Диок сала т 4,5-диок симе-и т ил- 3- 2-ок си- 3- (2-изо165-166 пропилфеноксиэтиламин) (метанол) пропокси -2-метилпиридин . Выход 7,10% Сесквиоксалат 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-З- (3, 4-диметилфеноксиэтил184-185 амин )-пропок си -2-метил (метанол) пиридина. Выход 16,74% 4,5-ДиЬксиметил-З- 2102-103 окси-3-(2-изопропилфенок (диизопросиэтиламин ) -пропокс 2пиловый эфир/ метилпиридин„ Выход 13,29% метанол) Сесквиоксалат 4,5-диокси 147-150 метил-3- 2-окси-З-(3,4 (диизопродиметилфеноксипропиламин ) - пиловый пропоксиЗ -2-метш1Пиридина . эфир/меВыход 8,46% танол) 107-lio Дихлоргидрат 4,5-диоксиметил- 3- 2-ок си-3-(2-ме (этилацетат/меток сифеноксиэтиламин)танол ) пронокси -2-метилпиридина Выход 16,44% Сесквиоксалат 4,5-диоксим метил-3- 2-окси-З- (4--хлор-112-11 5 феноксиэтиламин)-пропокси 2-метилпиридина . Выход(метанол) 12,56% Предлагаемые производные пиридок сина обией форМулы I или их соли обладают более DJHPOKHM спектром действи , чем известные аналоги по . структуре, и имеют выраженные антиадренергические свойства типа об / причем большинство из этих производ ных обладают, кроме того, интересHbDvm антйадренергичесними свойствами по отношению к рецепторам ft,. Более того, некоторые предлагаемые соединени  обладают чистым гипотензорным эффектом, про вл емым на ,анестез.ированнь1х животных, имекхцих нормальное кров ное давление , который выражаетс  в антигипотензорном эффекте на животных, имеющих гипертонию. Веро тно, этот эффект  вл етс  следствием анти-йадренергической активности, котора П1д1эвал ет снизить периферические сопротивлени  и частично также активности резерпинового типа. Стимул ци  адренергических рецептов с помощью эндогенных катехол аминов приводит к повышению сердеч ной де тельности и к повышению еще более значительному сердечного энергопотреблени . Обнаружено,Ч1О медикаци , обладающа  антиадренергическим действием, может про вить антиангинозный характер, защища  сердце от гиперметаболической активности катехоламинов Предлагаемые соединени  понижают де тельность миокарда, поскольку вызывают понижение артериального давлени  и, таким образом, снижение сопротивлени  сердечного выбрасывани . Более того, известен интерес к соединени м, обладанзщим антиадренергической активностью, как к гемисинтетическим производным маточ ных рожков, а именно ницерголина, дл  лечени  р да церебральных расстройств, св занных с нарушени ми в сосудистой системе, в частности недЬстаточности церебрального кровообращени  и мигрени. Этот эффект св зан с легким эффектом центрального депрессора, который долже сопровождатьс  снижением церебрального метаболизма. Наиболее интересными соединени ми , предлагаемыми в изобретении, при лечении церебральной недостаточ ности могут быть те соединени , которые обладают антиадренергичесКИМ эффектом, выраженным более мсщн чет их гипотензорное действие. Обнаружено также, что соединени  I общей формулы 1 облг1дают низкой токсичностью вне зависимости способа их введени  - внутривенно или ораль но, т.е. имеют благопри тный токсико-фармакологическиЯ показатель, который значительно выше аналогичного показател  известных соединений, примен емых в терапии по тем же показани м. Среди предлагаемых соединений, обладающих наиболее интересным спектром фармакологической активности можно назвать 4,5-диоксиметил-3- 2-окси-З- (2-метилфеноксиэтиламин )-пропокси -2-метилпиридин и 4,5-диоксиметил-З- 2-окси-3-(2метоксифеноксиэтиламин )-пропокси 2-метилпиридин , причем названные соединени  имеют форму свободного основани  или нетоксичной соли присоединени , например оксалата, фумарата или дихлоргидрата. Фа1 1акологические тесты, ocynieствленные с 4,5-диоксиметил-З- 2окси-3- (2-метилфеноксиэтиламин-)-пропокси -2-метилпиридином, вз том в виде его полуторного оксалата (соединение А), показывают, что это соединение обнаруживает после введени  его внутривенно собаке анти-(-адренергические свойства при дозе 2 мг/кг и свойство снижать повышенное кров ное давление при дозе 0,1 - 0,2 мг/кг. Введенный внутривенно собаке 4,5диоксиметил-3- 2-окси-3-(2-метоксифеноксиэтиламин )-пропокси -2-метилпиридин в форме дихлората (соединение И ) показывает удлиненную анти-{6-адренергическую активность . при дозе 0,5 мг/кг. Остра  токсичность. Тесты на острую токсичность осуществл ют на крысе и мыие с использованием предлагаемых соединений. Регистрируют следующие результаты при использовании указанных соединений: , СНз Введен в виде полуторного сесквиок сала та, LD JQ мг/кг: Мышь Крыса внутрижелудочно 700 2200 внутрибрюшинно внутривенно 118 В виде фумарата внутрижелудочнр внутривенно -(СН2)20-О 9 В виде дихлоргидрата дл  мыош внутри елудочно LDjo 5000 мг/кг, 107756610 дл  крысы внутривенно LD5o 245 мг/кг.

Claims (2)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ.
    Способ получения производных пиридоксина общей формулы
    Н3С ,-choh-ch2nhr сн2он сн2сн где I?
    CH-CH-ORj
    X
    -CH7(CH?)„CH2-Oi?2 или ен-(сн2)п-сн2к2
    Y где й = 0 или : 1;
    подвергают взаимодействию с амином общей формулы HjN-R (Ш) где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя при кипении реакционной массы, полученный кеталь гидролизуют в среде сильной кислоты при 25 - 80°С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.
  2. 2. Способ поп. 1, отличающий с я тем, что взаимодействие соединений общих формул II и III проводят в среде метанола, а кеталь гидролизуют в среде соляной кислоты .
    SU „„1077566
SU813289800A 1980-05-19 1981-05-18 Способ получени производных пиридоксина или их солей с кислотами SU1077566A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8016516 1980-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1077566A3 true SU1077566A3 (ru) 1984-02-29

Family

ID=10513518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813289800A SU1077566A3 (ru) 1980-05-19 1981-05-18 Способ получени производных пиридоксина или их солей с кислотами

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4374841A (ru)
EP (1) EP0040591B1 (ru)
JP (1) JPS5711966A (ru)
AR (1) AR226356A1 (ru)
AT (1) ATE3859T1 (ru)
AU (1) AU542463B2 (ru)
BG (1) BG35327A3 (ru)
CA (1) CA1152080A (ru)
CS (1) CS223842B2 (ru)
DD (1) DD159071A5 (ru)
DE (1) DE3160480D1 (ru)
DK (1) DK217481A (ru)
EG (1) EG15890A (ru)
ES (1) ES502276A0 (ru)
FI (1) FI811525L (ru)
GR (1) GR82343B (ru)
HU (1) HU183441B (ru)
IE (1) IE51179B1 (ru)
IL (1) IL62602A (ru)
IN (1) IN151915B (ru)
IS (1) IS1183B6 (ru)
MA (1) MA19147A1 (ru)
NO (1) NO811680L (ru)
NZ (1) NZ196766A (ru)
OA (1) OA06811A (ru)
PL (1) PL129213B1 (ru)
PT (1) PT72992B (ru)
RO (1) RO81943A (ru)
SU (1) SU1077566A3 (ru)
YU (1) YU126281A (ru)
ZA (1) ZA812448B (ru)
ZW (1) ZW9681A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663354A (en) * 1984-04-26 1987-05-05 Klinge Pharma Gmbh Use of etilefrin and etilefrin pivalate in the long term treatment of circulatory disorders not due to hypotonia
DE3519693A1 (de) * 1985-06-01 1987-01-02 Basf Ag Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US6051587A (en) * 1998-04-16 2000-04-18 Medicure, Inc. Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein
US6043259A (en) * 1998-07-09 2000-03-28 Medicure Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
US6339085B1 (en) 1999-03-08 2002-01-15 The University Of Manitoba Therapeutics for cardiovascular and related diseases
US6489345B1 (en) 1999-07-13 2002-12-03 Medicure, Inc. Treatment of diabetes and related pathologies
EP1872797A3 (en) * 1999-08-24 2008-04-02 Medicure International Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
US7442689B2 (en) * 2000-02-29 2008-10-28 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
JP2003525303A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド 心臓保護ホスホン酸塩およびマロン酸塩
EP1278526A2 (en) 2000-03-28 2003-01-29 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
ATE364595T1 (de) 2000-07-07 2007-07-15 Medicure Int Inc Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika
US6548519B1 (en) 2001-07-06 2003-04-15 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
US20040121988A1 (en) * 2001-03-28 2004-06-24 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
JP4048166B2 (ja) * 2002-11-18 2008-02-13 三井製糖株式会社 血糖値上昇抑制剤及び体脂肪蓄積抑制剤並びに食用材料
US20040186077A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
AU2004224566A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 Medicure Inc. Compositions for treating angina
EP1773370A1 (en) * 2004-07-07 2007-04-18 Medicure International Inc. Combination therapies employing platelet aggregation drugs
US20070060549A1 (en) * 2004-08-10 2007-03-15 Friesen Albert D Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders
WO2006050598A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
WO2007059631A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Medicure International Inc. Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
AR207133A1 (es) * 1973-02-20 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
GB1485919A (en) * 1975-08-12 1977-09-14 Grindstedvaerket As Pyridine derivatives
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
US4210653A (en) * 1978-06-27 1980-07-01 Merck & Co., Inc. Pyridyloxypropanolamines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Бюлер К., Пирсон Д,Органические синтезы. М., 1973, т.1, с, 529-530. 2.Общий практикум по органической химии. Под ред. А.Н.Коста, М., 1965, с, 379-381. 3.Патент CTIA 4115575, кл. 424-250, опублик. 1978. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT72992A (en) 1981-06-01
NO811680L (no) 1981-11-20
DE3160480D1 (en) 1983-07-28
AR226356A1 (es) 1982-06-30
OA06811A (fr) 1982-12-31
IE811085L (en) 1981-11-19
IL62602A (en) 1984-06-29
DD159071A5 (de) 1983-02-16
NZ196766A (en) 1984-02-03
ATE3859T1 (de) 1983-07-15
AU542463B2 (en) 1985-02-21
ZA812448B (en) 1982-04-28
YU126281A (en) 1984-02-29
IL62602A0 (en) 1981-06-29
HU183441B (en) 1984-05-28
AU7053581A (en) 1981-11-26
PL129213B1 (en) 1984-04-30
RO81943B (ro) 1983-05-30
FI811525L (fi) 1981-11-20
PT72992B (en) 1982-07-01
IN151915B (ru) 1983-09-03
MA19147A1 (fr) 1981-12-31
RO81943A (ro) 1983-06-01
DK217481A (da) 1981-11-20
IE51179B1 (en) 1986-10-29
ES8203845A1 (es) 1982-04-01
CA1152080A (en) 1983-08-16
US4374841A (en) 1983-02-22
CS223842B2 (en) 1983-11-25
ZW9681A1 (en) 1982-01-20
JPS5711966A (en) 1982-01-21
ES502276A0 (es) 1982-04-01
PL231193A1 (ru) 1982-07-05
GR82343B (ru) 1984-12-13
EP0040591A1 (fr) 1981-11-25
BG35327A3 (en) 1984-03-15
IS1183B6 (is) 1985-05-13
IS2631A7 (is) 1981-11-11
EP0040591B1 (fr) 1983-06-22
EG15890A (en) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1077566A3 (ru) Способ получени производных пиридоксина или их солей с кислотами
SE436874B (sv) N-substituerade moranolinderivat
JPH037263A (ja) アミノベンゼンスルホン酸誘導体
SU626701A3 (ru) Способ получени производных тиенпиридина или их солей ил их производных с четвертичным аммонием
NO155880B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon.
US3985777A (en) Sulphamyl-benzoic acid derivatives
US3575985A (en) Pyridinium compounds
US3225054A (en) 4-dipropylamino-2-aryl-2-pyridylalkanamides
SU965354A3 (ru) Способ получени тетрагидрохинолинпроизводных
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
SU481153A3 (ru) Способ получени цианфеноксиацетонитрилов
US4018775A (en) 5-Phenyl-thiazolidin-4-one derivatives
SU505358A3 (ru) Способ получени производных пиперазина
KR920007232B1 (ko) 베반톨올의 제법
US3354164A (en) S-triazolo-[3, 4-a] isoquinolines and process
SU422146A3 (ru)
US4196206A (en) Pyridyl-piperazine derivative with anti-arrythmic effect
US2468912A (en) Alkyl esters of alpha-acyl, alpha-acylamino, beta(3-indole)-propionic acid
SU449485A3 (ru) Способ получени -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты
SU1064869A3 (ru) Способ получени 1-оксид- @ - @ 2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио)этил @ -3-пиридинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемых солей
KR820001123B1 (ko) N-치환 몰라노린 유도체의 제조방법
US2748120A (en) 2-amino-6-aryl-5, 6-dihydro-4-hydroxy-pyrimidines
CS196302B2 (cs) Způsob výroby nových substituovaných arylalkylaminů
PL96042B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli
US2999860A (en) 2-substituted derivatives of 7-alkoxy-1,2,3,4 tetrahydro-8h-pyrido[1.2.]pyrazin - 8 - ones and 7 - alkoxy - 1,2,3,4,5,9-hexahydropyrido [1.2] [1.4] diazepin-9-ones and their derivatives