CS223842B2 - Method of making the pyridoxin derivatives - Google Patents

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyridinu. Vynález se zabývá novými deriváty pyridoxinu a způsobem výroby těchto derivátů.

Deriváty pyridoxinu, kterých se tento vynález týká, jsou sloučeniny obecného vzorce I

OCHj>C řl ΰ rl·’

CH_£OH (/) kde

R představuje skupinu vzorce —CH—CH—OR2,

I I

X Xi —CH2—(CH2)n—CH2—OR2 nebo —CH— (CH2)_n—CH2R2,

I γ

i ve kterých N znamená 0 nebo 1,

X a Xi, které jsou navzájem odlišné, představují vodík nebo methyl,

Y znamená vodík nebo methyl a

R2 znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu fenylovou obsahující jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom a methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový zbytek a methoxyskupinu.

Vynález se také týká výroby farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami vzniklých ze sloučenin obecného vzorce I, například takovýchto solí získaných s kyselinou chlorovodíkovou, oxalovou, fumarovou, maleinovou a pamoovou.

Jednou skupinou sloučenin spadající do rozsahu obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých X, Χι, Y a n mají význam uvedený výše a R2 představuje nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma methylovými zbytky nebo 2-ethyl-, 2-n-propyl-, 2-isopropyl- nebo 2-methoxy-fenylovou skunu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinou, 2-isopropyl-5-methylfenylovou nebo 4-chlorfenylovou skupinou a Ri znamená vodík nebo N-methylkarbamoylový zbytek, stejně jako jako jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Příklady sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu jsou uvedeny dále:

4.5- dihydi'Oxymethyl-3-[ 2-hydr oxy-3- (2-methylf enoxyethy lamino) propoxy ] -2-methylpyridin,

4.5- dihydroxy-3-[2-hydroxy-3-(2-fenyl-l-methyl-ethylamino ] propoxy ] -2-methylpyridín,

4.5- dihydroxymethyl-3-(2-hyd^oxy-3-f enoxyethylaminopropoxy j -2- me tliy lpyrldin,

4.⁵- ^di^hydrox^ymeth^yl-3-[²-h^ydrox^y-3-[ (3-fen^yl-l-met^hyl-l-prop^yl ] amino ] pro^pox^y]^-теШ^р'упйш,

4.5- dihydr oxymethyl-3- [ 2-hydr oxy-3- (3-methylf enoxyethy lamino j propoxy ] -2-metJhy 1pyridin,

4,5- dihydroxymethyl-3- [ 3- (2-eth^ylf enoxyethylamino) -2-hydr oxypropoxy ] -2-ιιιοΗιυ 1pyridin,

4,5- dihydroxymethyl-3- [ 3- (2,6-dime ehylf enoxyethy lamino) -2-hydroxypropoxy ] -2-methyljjyhdm, .......

4,5- dihydr oxymethyl-3- [ 2-hydr oxy-3- (3,5-dimethylf enoxyethylamino ] propoxy ] -2-met^J^^^lpyridin^,

4,5- dihydroxymethyl-3- [ 2-hydroxy-3-(2-methoxyf опохуеШу ]amino) propoxy ] -2-methylpyridin,

4^,5- d^ihy^droxymethy^l-3- [ 2-^hydroxy-3- (2-fenoxy-2-meth^ylethylamino) propoxy ] -2-methylpyridin,

4,^h-^dirl^ydroxyme-hyl-3- [ 2-hydroxy-3- (1-me^thyl-2-^f enoxye thy la mino) propox^y ] -2-meth^ylp^yridin,

4,^h-^diho^drox^yme-h^yl-3-[ ²-h^ydrox^y-³- (2-isoprop^yl-5-me thylf enox^tihYla minoj propoxy^-meeihilpYridin,

4,^h-^dih^odImx^yme-h^yl-3-[ 2-^hydrox^y-3- (4-mettytfenoxYetth^amino) pro^pox^y ] -2-ιοο01ιυ1pyridin,

4,h-^diho^dгoxyme-h^yl-3- [ 2-hydroxy-3- [ 2-n-propylfenoxyeth^ylaminojpropoxy] -2-methylpyridin,

4^-^^11^^6-3^1-3- [ ²-^hydroxy-3- (2-isopropylfenoxyeehy lamino) propoxy ] -2-methylpyridín,

4,1^^)4110X01116-3^-3- [ 2-hydroxy-3- (3,4-dimethyl^f enoxyprop^y tamino) propoxy ] -2-m^l^l^^lpyridin,

-chtarf enox ^y e № у la mi no) propoxy ] -2-methylpyridin,

4,5- dl-(N-methylkarbamoyloxymethyl )-3- [ 2-hydrox^-3- р-теШу lf enoxye íhy lamino) propox^y]-2-meth^ylp^yridin a ^4,5- ^di- (N-methylkar^bamo^ylox^ymet^hyl ] -3- (2-hydroxy-3-f e^^^^^t^í^lh^la^in^^iropi^^^^y) -2-πίθΟ1ιυ ^туг^йнт, stejně jako farmaceuticky přijatelné adičn^í soli s ^kysehnami vzniMé z těchto sloučenin, například soli získané s kyselinou chlorovodíkovou, oxalovou, fumarovou, maleinovou a pamoovou,

Sloučeniny obecného vzorce I zde uvedené maj^í v ^ře^tězci v potaze ³ atas^poň jedno isomerní centrum a tak se mohou vyrábět jako optické isomery, polohové isomery a » směsi těchto isomerů, Směs těchto isomerů se může štěpit, je-li zapotřebí, v příslušných stupních během způsobu jejich výroby me- „ todami, které jsou známé odborníkům v oboru, za vzniku příslušných jednotlivých isomerů,

Vynález se také týká výroby jednotlivých isomerů,

Bylo nalezeno, že deriváty pyridoxinu podle vynálezu mají hodnotné farmakologické vtastaosti způsobilý ab^{y byly} použitehta к o^šetřování arlehální ^hypertenze^, an^gín^y pectoris nebo k ošetřování oběhových vad v mozku nebo v myokardu,

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět z výchozího «,a-isoprop^ylidenp^yridoxolu vzorce II

nebo soli této sloučeniny, například hydrochloridu,

Sloučenina vzorce II uvedeného výše je slou^čenina známá^{, k}lerou ^po^psa^l W, Kor^ytnyk v J, Org, Chem, 27, 3724, 1962,

Ta se nejprve kondenzuje allylchloridem pod reftaxem ve v^ho^dn^ém roz^pou^št^ědl.e^, jako nižším alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, například v ethanolu nebo methanolu, v přítomnosti sodíku, Dostane se 3-O-allyl-a,«-isoprop^ylidenp^yri^doxol vzorce III

O~CH^CH=CHz n,c -γΑ- cho^^ch ³ (III)

4,5-^dihydroxymethyl-h- [ 2-hydroxy-3- (4223842

В který se dále nechá reagovat za teploty místnosti s N-bromsukcinimidem v přítomnosti vody a vhodného rozpouštědla, například benzenu, diethyletheru nebo diisopropyletheru a získá se směs dvou bromhydrinů, která po zpracování s hydroxidem sodným poskytne 3-0-(2,3-epoxypropyl)-a,a-isopropylidenpyridoxol vzorce IV:

Epoxid vzorce IV se potom kondenzuje za varu pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, jako je nižší alkohol s 1 až 3 atomy uhlíku, například v methanolu, s primárním aminem obecného vzorce V

H/N—R (V], kde

R má význam uvedený výše.

Takto získaný meziprodukt, ketal se potom hydrolyzuje v silně kyselém prostředí, například v kyselině chlorovodíkové, za teploty 25 až 80 °C, aby se získaly požadované sloučeniny ve formě volné báze.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou podle vynálezu se mohou získat klasickým postupem, reakcí odpovídajícího derivátu pyridoxinu obecného vzorce I s vhodnou anorganickou kyselinou, jako například kyselinou chlorovodíkovou, nebo organickou kyselinou, jako například kyselinou oxalovou, fumarovou, maleinovou nebo pamoovou.

Deriváty pyridinu jsou popsané v US patentu č. 4 115 575 a přisuzuje se jim blokovací účinek adrenergních ^-receptorů. Podobně deriváty pyridinu jsou popsané v belgickém patentu č. 864 917 a mají antiarytmické a/nebo lokálně anestetické vlastnosti. Do rozsahu těchto patentů je zahrnut velký počet konečných produktů, do kterého spadá řada derivátů pyridoxinu podle tohoto vynálezu, v důsledku kombinace různých substituentu pyridinového kruhu, které jsou v těchto patentech citovány.

Žádný z derivátů však nemá typickou strukturu pyridoxinu a v důsledku toho žádný derivát podle tohoto vynálezu není jednotlivě citován nebo popsán v uvedených odkazech.

Mezi deriváty pyridinu z dřívějších jmenovitě uvedených publikacích jsou deriváty obsahující 2-hydroxy-3-N-substituovaný aminopropoxylový zbytek. Číselné údaje se přisuzují substituentu na atomu dusíku z těchto zbytků a s překvapením se zjišťuje, že pouze alkylové zbytky jsou doloženy v příkladech, a to terc.-butylová skupina a ve většině případů isopropylová skupina.

V průběhu vývoje tohoto vynálezu byly provedeny zkoušky za použití derivátů pyridoxinu, které mají v poloze 3 2-hydroxy-3-aminopropoxyskupinu substituovanou na atomu dusíku jedním alkylovým zbytkem, to jest n-propylovým, isopropylovým, 1-methyl-propylovým, isobutylovým nebo terc.-butylovým zbytkem nebo opět fenoxyalkylovým zbytkem, to jest (2-methoxyfenoxy)ethylovým nebo (2-methylf enoxy)ethylovým zbytkem.

Účelem těchto zkoušek bylo ověřit farmakologické vlastnosti přisuzované sloučeninám popsaným v patentech citovaných shora. Avšak diskutované N-alkylové deriváty neměly předem očekávané ^-blokující vlastnosti ani jakékoli antiadrenergní vlastnosti «- nebo β-typu. V souvisloosti s fenoxyethylovými deriváty se nepozorovaly antiarytmické nebo lokálně anestetické vlastnosti významného stupně.

Nyní bylo s překvapením objeveno, že deriváty pyridinu, které nejsou popsány v obou výše citovaných patentech a vznikly z 4,5-dihydroxym.ethyl-2-methyl-3-pyridinylové části, které nejsou popsány ani v jedné z citací a dále obsahují 2-hydroxy-3-N-substituovaný aminopropoxyzbytek, který také není doložen v diskutovaných patentech, mají farmakologické vlastnosti, které bylo zcela nemožné předpovědět ze znalosti dosavadního stavu techniky.

Tak bylo objeveno, že náhradou substituentů nejčastěji doložených v příkladech v předchozích citacích, tj. N-isopropylových nebo N-terc.-butylových zbytků N-fenoxyalkylovým nebo N-fenylalkylovým zbytkem, kterým může být fenylová část substituovaná nebo jím být substituovaná nemusí, poskytuje pyridoxinovým derivátům jako obecný znak silné antiadrenergní vlastnosti s ohledem na «-receptory, přičemž většina těchto sloučenin má kromě toho rovněž hodnotné antiadrenergní vlastnosti vzhledem к β-receptorům.

Kromě toho bylo nalezeno, že u některých sloučenin podle vynálezu se projevuje zřetelný hypotenzní účinek na anestetizovaná zvířata s normálním tlakem krve a antihypertenzní účinek na bdící zvíře, které má vysoký krevní tlak.

Tento účinek je pravděpodobně důsledkem «-antiadrenergního účinku, který vyvolává pokles periferní rezistence a stejně tak pravděpodobně z části účinek podobný reserpinu.

Stimulace adrenergních receptorů endogenními katecholarniny je příčinou vzrůstu práce vykonávané srdcem a stále většího vzrůstu srdeční spotřeby energie. Tak se poznává, že sloučenina, která má antiadrenergní vlastnosti, může mít antianginální účinek chránící myokard proti hypermetabolickému účinku katecholaminů.

Sloučeniny podle vynálezu, které mají ca č-antiadrenergní účinek proto budou určeny také k ošetření angíny pectoris a budou zvtešto ^ho^dno^tné ^k l^ety ^protože snižuj^í práci myokardu, tím, že působí pokles arteriálního tlaku a v důsledku toho nižší odolnost k srdeční ejekci.

Je dobře známou skutečností, že sloučeniny s a-antiadrenergním účinkem, jako polosyntetický námel z odrůd žita, například nicergolin, jsou vhodné k ošetřování určitého- počtu mozkových nemocí vaskulárního ptoodu, zv^lášté setoárn moz^kov^é cirkula^črn činnosti a migrény.

Tento účinek je zvláště cenný v případě sloučenin podle vynálezu, protože se pojí se slabým účinkem centrálně snižujícím napětí, který je doprovázen poklesem mozkového metabolizmu.

K ošetřování mozkové nedostatečnosti jsou nejhodnotnější ty sloučeniny podle vynálezu, které mají nejsilnější antiadrenergní účinky společně s nejmenší možnosti hypotenzntoo ^účinku.

Konečně bylo jako mimořádné překvapení objeveno, že sloučeniny podle vynálezu mají velmi nízký stupeň toxicity při podání buď intravenózní nebo orální cestou. To poskytuje sloučeninám podle vynálezu velmi příznivý toxikofarmakologický index, který je tak mnohem lépe zjistitelný než u terapeuticky účinných sloučenin, které se nyní používají ke stejnému účelu.

Ze sloučenin podle vynálezu, které mají nejhodnotnější spektrum farmakologického účinku, se mohou uvést tyto sloučeniny:

4,5-ά^γΧΓ0Χϋηΐ6-3γ1-3- [ 2-hydroxy-3- (2-methylf enoxyethylamino) propoxy ] -2-methylpyridin a ^-ЬШ^гох^еШ^-З-[ ^^drox^-tymethoxyf eno propoxy ] -2-methylpyridin, přičemž tyto sloučeniny jsou ve formě volné báze nebo ^farmaceutic^ky přijateln^é aďtení soli s kyselinou, například jako oxalát, fumarát nebo dihydrochlorld.

Farmakote^^é test^{y p}rov^ád^ěn^é s ^4,5-dihydromethy 1-3- [ 2-me ehylf апох^^^атто) propoxy ]-2-methylpyridinem ve formě jeho seskvioxal^átu (^dále označovan^ého ja^ko sloučenina Aj ukazují, že tato sloučenina má a-antiadrenergní vlastnosti v dávce 2 mg/kg a antihypertenzní účinek od 0,1 do 0,2 mg/ ^/k& ^při^čem^ž oba ^účin^ky se stanovují рй iniravenózním podání na psovi.

Podobně 4,5-dihydroxymethгl-3- [ 2-hydro xy-3- (2- me thoxyf eno хуе ^уШто) propoxy ] -ž-me^y^yridin ve ^formě jeho ^dihydrochloridu (označován dále jako sloučenina U) má prolongovaný α-antiadrenergní účinek v dávce °,5 m^g/kg při ⁱn^ti^a^v^en^ózmm ^po^dárn psovi.

Výsledky farmakologických testů prováděných se sloučeninami podle vynálezu ke stanovení jejich kardiovaskulárních účinků a centrálních účinků snižujících napětí jsou popsány dále.

A. Antiadrenergní vlastnosti

Účelem tototo testo je stanovit sc^ho^pnos^t zkoušených sloučenin snížit tlak krve zvýšený adrenalinem (anti-« efekt] a srdeční tep zrychlený adrenalinem (ant--_t6' efekt) na předem anestetizovaném pentobarbitalem (30 mg/kg) a antropinizovaném (1 mg/kg) psu.

Anti-α efekt

U každého psa se nejprve stanoví dávka adrenaliny ^která způsoM re^o^tovatelné zvýšení arteriálního tlaku asi o 13,3 kPa (mezi 5 a 10 mg/kg).

Potom se podá dávka adrenalinu takto stanovená a poté se podá dávka zkoušené sloučeniny intravenózní cestou. Procento snféem h^ypertenze z^působené zkosenou sloučeninou v porovnání s hypertenzní dosaženou předem (asi 13,3 kPa) se potom zaznamená.

AntF3 efekt

Během stejného testu jako je popsán výše, se adrenalinem vyvolá reprodukovatelné zvýšení srdeční rychlosti asi na 70 tepů za minutu. Potom se zaznamená procento snížení zrychlené srdeční rychlosti vyvolané adrenalinem, které se dosáhne pomocí zkoušené sloučeniny ve srovnání s tachykardií dříve naměřenou (asi 70 tepů).

V obou případech se výsledky vyjadřují takto:

+ menm ne^{ž 50} % zvý^šení tteku ne^bo srdeční frekvence ++ . ⁵0% ne^bo v^ět^ší než ⁵⁰% zvý^šem tlaku nebo srdeční frekvence +++ s^koro ú^pln^é o^dstraněm zvýšem tlaku nebo srdeční frekvence.

Následující výsledky byly zaznamenány pro slou^čenin^y o^becn^ého vzorce H ^pH jejich použití ve formě soli s kysťinou oxalovou.

R Dávka (mg/kg) Anti-α efekt Anti-/5 efekt

-(CH^’0

-CH-CH, í ‘

CHj

-CU-CH-CH

I *

-(сн&о

-(CH^o

сщсн. ц

- (CHJ-0 -?~V- Cl-L

Д \—7 °

3.5

7.5 +++ +4-4-H+ +

+++ +++

+4-4-

+++

4-+4-

Sloučenina

A

В

C

D

E

F

G

H

I

I к

L

M

R

Dávka (mg/kg) Anti-α efekt Anti-Д efekt Sloučenina

CHlChL L
	10
снл
	10
°CH3
(Снг^о-7у	10
,снг.>г°	10

+++	++	N
+ + +	++	P
+++	++	Q(x)
++	++	R
+++	++	S(xx)
++	+	T

Poznámky k tabulce:

(x) použito ve formě báze (xx) použito ve formě dihydrochloridu

B. Antíhypertenzní vlastnosti

a) Hypertenze na anestetizovaném psu ++ pro stálé snížení arteriálního tlaku asi o 30 %, + pro krátkodobé snížení arteriálního tlaku asi o 20 o/o.

Zkouškám se podrobí sloučeniny A · až T uvedené výše, stejně jako dále uvedená sloučenina ve formě jejího dioxalátu:

Hypotenzní účinek se stanoví alespoň jednu hodinu po intravenózní injekci zkoušené sloučeniny, která se dá předem pentobarbitalem (30 mg/kg) anestetizovanému a antropinizovanému (1 mg/kg) psu.

Arteriální tlak se registruje na stehenní tepně.

Výsledky se vyjadřují takto:

Zaznamenají se dále uvedené výsledky:

Sloučenina

Dávka (mg/kg)

R Sloučenina ^0CH3 _v ^íchPa ocw₃

Pokles arteriálního tlaku

A B E G F U ++ +

+ ++ +

+

3,5 ^b) Hypertenze u krys Okamoto

Při této zkoušce ^použité ^kr^ys^y náležejí ^k rase, u které se specificky rodí zvířata s vyso^kým ^krevmm tlakem. Arteriá^ Hak tochto krys je stanoven (asi 23 998 Pa) na začátku testu a potom se podá dávka zkoumané sloučeniny.

Každou hodinu se zaznamenává pokles arteriálního tlaku, po dobu 6 hodin po podání zkoušených sloučenin.

Při podání sloučeniny podle vynálezu orální cestou bylo nalezeno, že nejúčinnější při rychlém ošetření je sloučenina A uvedená shora. Tato sloučenina vyvolává hypotenzi v ta^k níz^ké dávce ja^ko ²⁵ mg/^kg včetně pn maximálním poklesu tlaku v 2799,8 Pa.

Při trval^ém ošntřovárá zahrnujrnm je^dno jediné podání bylo nalezeno, že sloučenina A je ^účinn^á v lak malé dávce ja^ko je 50 mg/ ^/kg.

C. Vlastnosti podobné reserpinu

Tyto vlastnosti se dokládají na anestetizovaném psu po podání série intravenózních injekcí s obsahem 1,2 a 4 mg/kg sloučeniny určené k testování. Přitom se stanoví tyto parametry:

— zvýšení srdeční frekvence, dP — zvýšení—p— na jeho maximum, tj. zvýšení maxima derivace tlaku v levé komoře v závislosti na čase.

Tato derivace tak představuje index kontraktility.

Zkouškám se podrobily sloučeniny A až U uve^dené výše, stejn^ě ja^ko zde ^dále popsaná sloučenina ve formě jejího oxalátu:

Sloučenina

Výsledky ukazují, že sloučeniny A, C, E, J, L, M^, P a ^V v^yvo^lávají ¹⁰ a^{ž 3}0 % ^po^kles srdeční frekvence a kontraktility myokardu v dávce 1 mg/kg.

Pn v^yšších ^dáv^kác^{h ú}čin^ky uve^den^é vý^še nevzrůstají a mohou dokonce být opačné.

Tyto účinky jsou potlačeny u psa, který předem obdržel reserpin. Pozoruhodné výsledky jsou doloženy na sloučenině A.

^Tyto ^účink^y jsou proto indukované uvolněním intragranulární rezervy katecholaminu, jak se děje s deriváty reserpinu tak vedoucími k antihypertenznímu účinku.

ky světla. Pomocí fotoelektrického článku se zaznamená počet zvířat, který prošel světotoým paprskem ^během období ¹⁵ minut. Stejný test se provádí s kontrolními zvířaty. Potom se vypočítá ADšo, to jest dávka studované sloučeniny, která způsobí účinek snižující na^pé^tí u ⁵⁰ % zv^ířat. ^Výsle^dky jsou uvedeny dále.

Sloučenina

A I

I

K L

N

P

V

ADso- v mg^/kg

E. Akutnn tooicíta

Se s^lou^čeninam^{i p}o^dle v^yn^álezu se také provádí na krysách a myších zkoušky ' akutní toxicity.

^Následující výs^le^dky b^yly zaznamenán^y u sloučeniny uvedené dále:

I]

a) ve formě seskvioxalatu:

1) u misi:

při intragastrické cestě podání při intoaperitoneálm cestě podání při intravenózní cestě podání

2) u krys:

při intragastrické cestě podání při intraperitoneální cestě podání při intravenózní cestě podání

b) ve formě fumarátu:

1) u krys:

při intragastrické cestě podání při intravenózní cestě podání

LDso· =· 700 mg/kg

LDso = 290 mg/kg

LDso· = 118 mg/kg

LDso = 2200 mg/kg

LD50 = 320 mg/kg

LDsu = 17 mg/kg

D. Vlastnosti snižující centrální napětí

Třicet minut po intragastrickém podání dávky zkoušené sloučeniny se skupina myší umístí v nádobě, kterou prochází paprstLD50 > ²500 m^g/^kg

LDso = 200 mg/kg

II) R

OCH%

-(СН^О ve formě dihydrochloridu

1) u miši:

při intragastrické cestě podání LDso > 5000 mg/kg

2) u krys:

při intravenózní cestě podání LDso = 245 mg/kg

Dá se předpokládat, že pro terapeutické použití budou obvykle podávány sioučeníny podle vynálezu ve formě farmaceutických nebo veterinárních prostředků, které mohou být ve formě dávkových jednotek vhodných k požadovanému způsobu podání.

Tak farmaceutické nebo veterinární prostředky mohou být ve formě dávkových jednotek vhodných k orálnímu podání, například ve formě povlečených nebo nepovlečených tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, baleného prášku nebo sirupu. Prostředky mohou popřípadě mít formu ^číp^ku ^k retááknmu ^po^dárn ne^bo mohou tvořit roztoky nebo suspenzi pro parenterální podání.

Bez ohledu na formu, kterou má prostře dek, farmaceutický nebo veterinární prostředek podle vynálezu se běžně připravuje smícháním alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatámč: admrn soli, s ^kyselⁱnou^, ve vlioclném farmaceutickém nosiči nebo excipientu, napnklad v je^dné ne^bo několika z dátá uvedených látek: mléčný cukr, škroby, mastek, steaM ^ho^ře^čna^tý^, pol^yvin^ylpyrrolidon_; kyselina alginová, kaloidní kysličník křemičitý, destilovaná voda, benzylalkohol nebo ochucovadla.

Následující příklady ilustrují způsob výro^by sloučenin ^po^dle vynálezu a terapeutických prostředků, aniž by představovaly omezení pro rozsah vynálezu.

Příklad 1

Způsob výroby 4,5-dih ydroxymethyl-3-[2-hydroxy-3- (2-me ehy Ife noxy e ehy lamin o) propo^^yj-ž-im^H^l^lp^^iridinu a jeho solí

a) Způsob výroby 3^(^-aall^y'l-a,a4s^j^^i?op^yli' denpyrídoxolu

Do jednolitrové baňky vybavené chladičem a míchadlem se naleje 400 ml absolutního ethanolu, ke kterému se po částech přidá 9,2 g (0,4 gramatomu) sodíku.

Když je reakce ukončena a po ochlazení, přidá se 49,15 g (0,2 mol) α,α-isopropylidenpyridoxolu a potom 15,31 g (0,2 mol) ailylchloridu. Roztok takto získaný se za míchání reflexuje 4 dny. Vetší část ethanolu se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vyjme vodou. Prostředí se extrahuje etherem a etherový extrakt se několikrát promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (asi 2,5 N) a potom vodou. Po vysušení se ether odpaří a odparek jako takový se použije. Tímto způsobem se získá 30 g 3-O-allyl-a,a-isopropylidenpyridoxolu.

^Vý^těžek je ⁶⁰ %.

Teplota tání po rekrystalizaci oxalátu z ethylacetátu je 97 až 98 °C.

b) Způsob výroby 3-O-(2,3-epox^ypropyl)-a,a-isopropylidenpyridoxolu

Do jednolitrové baňky vybavené míchadlem se vnese 200 ml ethyletheru, 49,8 g (0,2 mol) 3Omi;yl-a,a-isopropylidenpyridoxolu, 36,6 g (0,2 mol) N-bromsukcinimidu a 200 mililitrů vady. Směs takto získaná se míchá 5 ^dn^{í při 20} °C.

Po neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným se nerozpustná látka odfiltruje a promyje vodou a ethyletherem. Tak se získá ^po^čáte^čn^í množsM brom^hydnnu. Dalrn množství se získá z výchozího etherového roztoku, který se promyje, suší a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se vnese do diisopropyletheru nebo ethyletheru, pečlivě promíchá a potom filtruie. Obě frakce se spojí a dostane se směs 52 až 55 g látky, která taje asi při 130 °C a při chromatografii na tenké vrstvě způsobuje dvě skvrny.

Směs se suspenduje ve 160 ml ethylethern a míchá 4 hodiny za teploty 20 °C v přítomnosti 160 ml normálního vodného roztoku hydroxidu sodného. Po dekantaci, promytí a sušení se ethyletherová fáze odpaří do sucha za sníženého tlaku. (Výtěžek je ⁹⁰ až ¹0⁰ %.) ^O<^dpare^k se ^po^přípa^dě re^kr^yshaluje z ^diiso^pro^pyle^theru. 'Tímto z^půso^bem se po rekrystalizaci získá 3-O-(2,3-epoxypro^pyl)-a,a-isopro^pyli^denpyridoxol ve výtěžku asi ⁹⁰ %.

Teplota tání je 76 °C.

c) ^Způsob výro^by 4,5-dihydro^ymethyl-³-^-hydroxy-3- (2-rmeth^l fenco^^^thlu^lai^im^)) propoxy ] -2--^^^^^^

Roztok ⁷⁹⁵ g (3 mol) 3-°-(^2,3-epoxypropyl)^a,a-isopropylidenpyridoxolu a 453 g (3 mH) O-methylfenylethylaminu ve 250 ml methanolu se refluxuje 4 hodiny a potom se reakční prostředí odpaří do sucha za sníženého hlaku.

Odparek se hydrolyzuje za míchání nejprve 12 hodin při teplotě 20 °C v přítomnosti roztolsu ⁷⁰⁰ ntí ^kyselrn^y chlorovo^díkové v

2500 ml vody a potom 30 minut za teploty °C. Po ochlazení se prostředí zalkalizuje přídavkem 700 g uhličitanu draselného a potom extíuje nej^prve směs^{í 2000} m^l chloroformu a ⁴⁰⁰ m^l n-butanohi a potom 5°⁰ mililitrů chloroformu. Organické fáze se spojí, třikrát promyjí vodou a suší síranem sodným. Po filtrac. se ^{přidá 2000} m^l methanolu. Tímto způsobem se ve formě volné báze získá 4,5-^dihydroxymethyl-3- [ 2-hydroxy-3- (2-im^eLhyl^f enoxyethylamino) ^propoxy ] -²-meih^ylpyridin. Te^plota taní je asi 100 °C.

d) Z^působ výro^by seskvioxal^átu 4,5-dihydroxymeihyl-3- [ 2 -hydroxy-3- (2-me ehyl f enoxyethylamino ) propoxy ] -2 - me Шу lpyridinu

K volné ^bázi zfekané výše se ^{přidá 540 g}ram^ů bezvocta ^kyselmy oxaíové v ¹⁰⁰⁰ ml methanolu. Vysrážený oxalát se odfiltruje a promyje meíhanolem.

Po trojnásobné krystalizaci z methanolu se získá 380 g seskvioxalátu 4,5-dihydroxymethyl-3- [ 2-h^ydrox^y-3- (2~meth^ylf enoxyethylamino ) propoxy ] ^-теШуфугШшт ^plota tání je ¹⁵⁰ a^{ž 151} °C.

e) ^Způsob výrob^y monofuma?^átu 4,5-dihycl· roxymet^hyl-3-[²-^hydrox.^y-³-(²-me^thylfenox^yethylamino) propoxy ] -2 - me ehy 1ру ridinu

Do baňky se vnese 37,6 g (0,1 mol) vorné báze získané ad c) výše, rozpuštěné v isopropylalkoholu. Poté se přidá 23,2 g (0,2 mol) kyseliny fumarové v isopropylalkoholu. Prostředí se refluxuje a potom odpaří. Po této operaci se přidá ethylacetát a opět provede odpaření. Ochlazením se dostane hmota, která se vyjme ethylacetátem. Po filtraci se prostředí krystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu.

Tímto způsobem se dostane monofumarát 4,5-dihydro.xymethyl-3- [ 2-hydroxy-3- (2-methylf enox.^y еШ^у lamino) propoxy ] -2-methy 1pyridinu.

Teplota tání je 119 až 120 °C (za rozkladu].

f) Způsob výroby dihydroch¹oridu 4,5-dihydroxymethyl-3-[2-hydroxy-3-( 2-meehylf enoxyethy lamino) propoxy ] -2-meehylpyridinu

Do baňky se vnese 37,6 g (0,1 mol) volné báze zís^kané ad c) výše^, roz^stené ve směsi methanolu s ethyletherem. Potom se roztokem probublává suchá kyselina chlorovodíková a pak přidá ethylether. Takto vzniklá sraženina se dvakrát , rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu.

Tímto způsobem se získá dihydroxychlorid 4,5-dih^ydroxymethyl-3-[2-hydroxy-3-(2methylf enoxye ehy lamino) propoxy ] -2-methylpyridinu.

Teplota taní je ¹⁵¹ až ¹⁵² °C (za rozktadu).

g) Způsob výroby dimaleátu 4,5-dihydroxymeihyl-3- [ 2-hydrox.y-3- (2-me ehylf enoxyeth^ylamino ) pro^poxy ] -^metoy^yrtainu ^{V b}aňce se reHuxuje ^37,6 g voum báze získan^é ad c) výše roz^pu^štěn^é v methanolu, v přítomnosti 23,2 g (0,2 mol) kyseliny maleinové. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a dvakrát promyje suchým ethyletherem. Potom se provede krystalizace ze směsi acetonu a ethylacetátu a poté rekrystalizace ze směsi isopropylalkoholu a methanolu.

Tímto způsobem se získá dimaleát 4,5-di^hy^drox^ymet^hyl-³- [ ^-ihydroxy-³- (12-me ehyl^f enoxyethyl amino) propoxy ] -2-meeh^yl^pyridinu.

Teplota tání je 113 až 116 °C.

h) Způsob výroby pamoátu 4,5-dihydroxymeťhyl-3- [ 2-hydroxy-3- (2-me Шу lf enoxyethylamino ) propoxy ] -2-теШу lpyridinu

V baňce se refluxuje 37,6 g (0,1 mol) volné báze získané ad c) výše rozpuštěné v methanolu v přítomnosti 38,8 g (0,1 mol) kyseliny pamoové. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a odparek promyje suchým ethyletherem. Potom se provede krystalizace z isopropylalkoholu a rekrystalizace ze směsi methanolu a isopropylalkoholu.

Tímto způsobem, se získá pamoát 4,5-di^hy^drox^ymethyl-3-(²-hy^droxy-3- (^meehyK 6noxyeehy lamino) propoxy ] -2^^(^ei^i^l.^p^ridinu.

Teplota tání je 177 až 179 °C.

Za ipoužiH stejné metody ja^ko je popsaná výše se vyrobí následující sloučeniny:

Sloučenina Teplota tání op

Dioxalát 4,5-^dl·hy^dгoxymeehyl-3-[2-hydrox^y-3-(2-fen^yl-l-me- 98 až 99 thylethylamino) propoxy ] -2- (isopropy--meehylpyridinu alkohol)

Dioxatat 4,5-di^hy^droxymethyl-3- (2-hydroxy-3-f enoxyethylamino^propox^y)-2-meeh^ylp^yri- 110 až 115 dinu (methanol)

Dioxatat 4,5-'di.hydrOx^ymeth^yl-(²-hy^droxy-³- [ ³-fenyl-l-metoyl-l-prop^) amrno ] ^pro^poxy]^-теШуУругШти

Steskvloxatat 4._;5-di^hydroxymethyl-3- [ 2-hydroxy-2- (3-methylf enoxyeehylamino) propoxy ] -2-11^1^1^.^111x411111

Seskvioxalát 4,5-dihydroxymethyl-3- [ 3- [ 2-c fhy lf enoxyeehylamino ) -2-hydroxypropoxy) -2-methylpyrldinu

152 až 154 (isopropylahohofmethanol)

168 až 169 (methanol)

149 až 151 (methanol J

Seskvioxalát 4„5-^-^:ihydrox^methyl-3- [ 3- (2,6-dimeehylf enoxyethylamino)-2-hydroxypr opo- 333 až 335 xyj-2-methylpyridinu (methanol} ^Slou^čenrna Te^plota tání °C

Sloučenina

Teplota tání ^O c

ISeskvioxalát 4,5-dihydroxymethyl-3- [ 2-hydroxy-3- (3,5-dimethylf enoxymethylamino jpropoxy ] -2-methylpyridinu

178 až 179' (metlianol J

Oxalát 4,5-dihydroxymethyl-3-(2-hydroxy-3-fenylethy laminopropoxy) -2-methylpy^’idinu

160 až 161 (metoanol ]

Dioxalát 4,5-dihydroxymethyl-3- [ 3- (3,4-dimethoxyf enylethylamino) -2-hydroxypropoxy ] -2methylpyridinu

116 až 118 (methanol ) ^Seskvioxal^át ⁴,5-dih^ydrox^ymethyl-3- [ 2-hydroxy-3- (2-methoxyfenoxyethy lamino) propoxy ] -2-methylpyгidinu

132 až 133 (methanol) ^Seskvioxalát ⁴,5-dih^ydrox^ymethyl-3- [ ²-h^ydrox^y-3- (2-fenoxy-2-methylethy lamino) propoxy]111 až 115 (metoanol 1

Oxalát 4,5-^dihydroxymethyl-3- [ 2-hydroxy-3- (l-methyl-2-fenoxyethylamino) propoxy ] -2-meth^ylp^yri^dinu

180 až 181 (isopropylalkotol/methanol)

Dioxalát 4,5-^dih^ydroxymethyl-3- ' [ 2-hydroxy-3- (2-isoprop^yl-⁵ - meehy Henox ^y e e hy tam ino)propoxy ] ^-теШуфугШти

164 ^až 165 (methanol) ^Seskvioxal^át ⁴,⁵-^dlh^ydrox^ymethyl-3- [ 2-hydr oxy-3- (4-methylf enoxyethylamino ] propoxy ] -2methylpyridinu

133 až 135 (methanol)

Dioxatet ⁴,5-^dih^ydrox^ymethyl-3- [ 2-hydroxy-3- (2-n-propy i f enoxyethylamino) propoxy ] -2-m^l^t^^^lp^iridinu

143 až 145 (methanol)

Dioxalát 4,5-^dih^ydroxymeth^yl-3- [ 2-hydr oxy-3- (2-teopropyl^fenoxyethylamino) ^pro^pox^y ] -2methylpyridinu

165 až 166 (methan ol] ^Seskvioxalát 4,5-^dih^ydrox^ymeth^yl-3- (2-hydroxy-3- (3,4-dimethylf enoxyethylamino^ropoxy^-methylpyridinu

88l a l 855 (methano))

4,!^-^]^ii^i^<^iO^^^:^i^t^l^yl-3-[2-hy^d- 102 až 103 roxy-3- (2-iso^pro^pylfenoxyethyl- (diisopropylamino ] -propoxy ] -2-methylpy- ether/methar^idin nol)

DiliydrochlorRl ⁴,5-di^hy^droxymethyl-3-[2-hydroxy-3-(2-me- 107 až 110 rtoxyfOnoxyeehylamino^ropo- (ethylacetát/ x^^-methylpyrtdrnu /methanol)

Seskvioxalát 4,5-tiihydroxymethyl-3- [ 2-hydroxy-3- (4-chlorfenoxyethylamino)propoxyi-2- Ш ž' И5

-meehylpyridinu (methano]]

Příklad 2

Způsob výroby oxatetu ‘.S-dMN-methylkar bamoy yoxymethyl )-3-( 2-hydroxy-3- (2•me ttiylf enoxye ^уШто) propoxy ] -2-methyipyridinu

a) Způsob výroby 3-allyloxy-8,5-dihydro.xymethyl]2-methylpyridmu

Na 83 g 3-O-allyl-a,a-isopiOpylidenpyridoxoiu se ^působ^f za te^plo^ty místnosti ⁸ hodrn roztokem 747 ml vody a 83 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok takto získaný se umístí na vodní lázeň o teplotě ⁵⁰ °C a ^př^idá se ^pře^byte^k uhhmtanu draselného. Roztok se extrahuje, třemi díly chloroformu a promyje vodným roztokem chloridu sodného. Tento roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se potom v^yjme ^diisopro^pyle^therem a filtruie.

Získá se 64 až 65 g 3-allyloxy-4,5-dihydrox^ymeth^yl-2-meth^y (pyridinu.

V^ýtěžek je 90' a^{ž 92} %.,

Teplota túrn je +I²⁵ °C.

^b) ^Způsob výro^by S-aHylox^^^HM-meth^ylkl.!·^bamo^ylox^ymeth^yl) -2-meth^ylp^yl’idinu

Na 33,7 ^g (0Д6 mol] 3-allylox:y-^8,5-^dihy^droxy;nethyl-2-πlethy^pyridinu ve 1⁵° ml ^bezvodého tetrahydrofuranu se působí v baňce 80 ml methylisokyanátu. Směs se nechá stát za teploty místnosti asi 8 hodin a potom se refluxuje 24 hodin. Průběh reakce se kontroluje podle chromatograHe na tonkc; vrstvě (eluční činidlo : směscthoroformu, hexanu a methanolu v ^poměru ⁴⁵ : ⁴⁵ : 10^] v pNtomnosti par amoniaku a podte ^pot^ře^by se upraví doba zahřívání. Roztok se odpaří do sucha za smžeiteho tlaku při jeho zahHvárt na vodrn lázni o te^plot^{ě 35} a^{ž 40} °C. ^Odpare^k se v^yjme ^dilso^pro^pytet^hertm^, Dttruje a promyje.

Tímto z^působem se zfe^ká asi ^{49 g} 3-allylox^y-8,5-di-(N]meth^yl^kaг^bamo^ylox^yme^th^yl )-²-methylpyridinu.

Výtežek je přitoižně ⁹⁴ %.

Teplota tání je asi 100 , až 102 °C.

Relírystalizuje-li se vzorek požadovaného produktu z ethylacetátu, má teplotu tání 109 až 110 °C.

^Seskvioxalát 45-di^hy^droxymethyl-3- [ 2-hydroxy-3- (3,4-dimethylf enoxypropytemino) propoxy ] ^-теШуфугШти

147 až 150 (diisopropyledhe^methanol)

c) Způsob výroby 3(3-brom-2-hydroxypropoxy) -4,5-di- (N-methylkarbamoyloxymethyl--2-methylpyridinu

43,4 g (0,134 mol) 3-allyloxy-4,5-di-(Nmethylkarbamoyloxymethy 1) -2-methylpyridise rozpustí ve směsi ethylethtru a methylenchloridu. Do tohoto roztoku se přidá 130 ml vody a potom se za míchání pomalu přidává 23,85 g N-bromsukcinimidu.

Směs se ^pota míchá za tepoty mfetností 3 dny. Po filtraci se prostředí promyje vodou a ethyletherem. Dostane se 40 g požadovaného produktu o teplotě tání asi 135 °C. (Výt^ěže^k je ⁷¹ %.) °rganic^{ká fá}ze se dekantuje, promyje, suší a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se vyjme ethylacetátem smíšeným s malým podílem ethyletheru.

Získá se tak druhá frakce 6 g požadovan^ého ^otokty ^který má teptota tam ^126,8 stu^pňů Celsia. (^Vý^těže^k je as^{i 10} %.) límto způsobem se získá 3-(3-brom-2-hydroxypropo.xy)-4,5-di-(N-methylkarbamoyloxymethyl )-2^j^(^e]^]^^py^idin.

d) Způsob výroby oxalátu 4,5-di-(N-methylkarbamoy ^хутеН^) -3- [ 2-hydroxy-3- (2-methylf ano xye et^^^yíaj^m^i^nD) propoxy ] -2-methylpyridinu

Směs 5 g (0,012 mol) 3-(3-brom-2-hydroxypropoxy )-4,5-dii(N-methylkarbamoyloxymethyl)-2-methylpyridmu a 1,81 g , (0,012 moí) , O · ^to^ly!^oxye^thylaminu ve ¹⁰⁰ m^l methanolu obsahujícího 5 g hydrogenuhličitanu sodného se za míchání refluxuje 24 hodiny. Tato směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a odparek se . vyjme směsí vody s chloroformem nebo vyjme methylenchloridem. Organická. fáze se promyje malým množstvím vody, suší síranem sodným a zahříváním odpaří do sucha za sníženého tlaku.

Odparek se promyje isopropyletherem a rozpustí v isopropylalkoholu. Potom se přidá roztok kyseliny oxalové v isopropylalkoholu, provede filtrace a trojnásobná krystahzace z methanolu. Mo z^působem se získá oxalát 4,5-di-(N-methylkarbamoyloxyme thy 1 ]-3 [ 2-hydr oxy-3- (2-meehylf enoxyethy lamino) propoxy ] -2-те Шу 1p у ridinu.

Teplota tání je 192 až 193 °C (methanol).

^Za ^užití stejnéž ^postupu ja^ko je ^popsán výše s tím rozdílem, že se výchází z vhodných výchozích látek, se vyrobí dále uvedená sloučenina.

Sloučenina Teplota tání °C °xalát 4,5-di~(^N-met^hy^lkar^bamoy ioxymethyl J-3- (2-hydroxy-3-fenoxyethylaminopropoλy)-2-methy1pyridinu 172 až 174 (methanol)

Příklad 3 ^Způso^b výroby 4,5-di-(^N-met^hylkarbamoy loxymethyl ] -3 [ 2-hydroxy-3- (2<^m^e^]^hylfencxyethy lamino) propoxy ] -2-те etiy Цэу ridin u

a) ^Zp^ůsob výrob^y 4,5-di-(^N-met^hyl^karbamoy lo чушеН!!) -3 (2,3-epoxypr opoxy) -2-me thylpyridinu

33,9 g (0,1 mol) 3-(3-brom-2-hydroxypropoxy) -4,5-di- (N-methylkarbamoyloxymethyl)-2-methylpyridinu v ethyletheru se vnese do baňky, potom se přidá 8 g (0,2 mol) hydroxidu sodného ve vodě za teploty místnosti a prostředí se za této teploty udržuje 4 hodiny. Potom se směs dekantuje, promyje vo^dou, su^ší a zahnvámm otyaří ^do sucha za sníženého tlaku. Odparek se potom kiystalizuje z diisopropyletheru, který ’ popi ipadě obsahuje malé množství methanolu.

TTmte z^působem se zrnka 4^,5-i^i-(N-methylkaгbamΌyloxymethy1) -3- (2,3-epoxypropoxy) -З-теШуфугШт.

Teplota tání je asi 135 °C.

bj ^Zp^ůso^b výrob^y 4,5-di-(^N-meth^ylkarbamoyloxyme Шу 1)-3- [2-hydroxy-3-(2-methylfenoxye Шу^пто) propoxy ] -2- те Шу^у ridinu

Tato sloučenrna se vyrota z ^pře^dem získaného epoxidu a O-tolyloxyethylaminu podle postupu popsaného v příkladu 2 pod d).

Příklad 4

Jednotková dávka pro orální podání se připraví tím, že se vnese 300 mg seskvioxalátu 4,5dihydroxymeth^yl-3-[2-hydroxy-3-(2-mc ihylfen oxye ehylamino) propoxy]-2-meth^ylp^yr^idmu do mě^kké želadnove ^ka^psle.

Claims (6)

1. Způsob výroby derivátů pyridoxinu obecného vzorce

R představuje skupinu vzorce —CH—CH—OR2,

I I

X Xi

CH₂—(CH₂)_n—CH₂—OR₂ nebo —CH— (CHž)n—CH2R2,

I γ

vt kterých n znamená 0 nebo 1,

X a Xi, které jsou navzájem odlišné, představují vodík nebo methyl,

Y znamená vodík nebo methyl a

R2 znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu obsahující jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom a methylový, ethylový, n-propylový, isopropylový zbytek a methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující setím, že se 3-0- (2,3-ерохургору1)а,а-1Боргору11denpyridoxol vzorce kondenzuje pod zpětným chladičem a ve vhodném rozpouštědle s primárním aminem obecného vzorce

H2N—R, kde R má výše uvedený význam, za vzniku ketalu, který se potom hydrolyzuje v silně kyselém prostředí za teploty mezi 25 a 80 °C na požadovaný derivát pyridoxinu ve formě volné báze a získaná volná báze se popřípadě dále nechá reagovat se vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako primární amin používá sloučenina obecného vzorce

H2N—R kde

R představuje skupinu vzorce

CH—CH—OR2,

I

X Xi —CH2— (CH2)n—CH2— OR2 nebo —CH— (CH2)_n—CH2R2,

I

Y ve kterých 11 znamená 0 nebo 1,

X a Xi, které jsou navzájem odlišné, představují vodík nebo methyl,

Y znamená vodík nebo methyl a

R2 představuje nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu obsahující jeden nebo dva methylové zbytky, 2• ethyl··, 2-n-propyl-, 2-isopropyl- nebo 2-methoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2-isopropyl-5-methylfenylovou nebo 4-chlorfenylovou skupinu.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá methanol, jako silně kyselé prostředí kyselina chlorovodíková a jako hydroxid alkalického kovu hydroxid sodný.

4. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat volná báze sloučeniny obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam s kyselinou chlorovodíkovou, šťavelovou, fumarovou, maleinovou nebo pamoovou.

5. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4 pro výrobu 4,5-dihydroxymethyl-3-[2-hydroxy-3- (2-methy lf enoxyethylamino) -propoxy]-2-methylpyridinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se kondenzuje 3-0-(2,3-epoxypropyl) -α,α-isopropylidenpyridoxol s O-methylfenoxyethylaminem.

6. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4 pro výrobu 4,5-dihydroxymethyl-3-[2-hydroxy-3- (2-methoxyf enoxyethylamino) propoxy]-2-methylpyridinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se kondenzuje 3-0-(2,3-epoxypropyl)-,α,α-isopropylidenpyridoxol s O-methoxyfenoxyethylaminem.