HU183441B - Process for producing pyridoxine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing pyridoxine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU183441B
HU183441B HU811402A HU140281A HU183441B HU 183441 B HU183441 B HU 183441B HU 811402 A HU811402 A HU 811402A HU 140281 A HU140281 A HU 140281A HU 183441 B HU183441 B HU 183441B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
acid
hydroxy
propoxy
Prior art date
Application number
HU811402A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcel Descamps
Marcel Urbain
Original Assignee
Labaz Sanofi Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Labaz Sanofi Nv filed Critical Labaz Sanofi Nv
Publication of HU183441B publication Critical patent/HU183441B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány tárgya eljárás új piridoxinszármazékok előállítására. A találmány szerinti pridoxinszármazékokat az (I) általános képlettel illusztrálhatjuk, ahol R jelentése -CHX-CHXj -ORj, —CH2-(CH2 )n-CH2 -OR2 vagy -CHY-(CH2)n-CH2R2 képletű csoport — ahol n jelentése 0 vagy 1,
X és Xj egymástól különbözőek és hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek,
Y jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 jelentése feni]-, illetve egy- vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport - ahol a szubsztituens klóratom metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy metoxicsoport lehet
Rí jelentése hidrogénatom vagy —CO-NH-R3 képletű csoport — ahol
R3 jelentése 1—4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására is vonatkozik, melyek sósav, oxálsav, fumársav, maleinsav vagy pamoensav hozzáadásával alakíthatók ki.
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek egy csoportját azok a vegyületek alkotják, ahol X, Xj Y és n jelentése a fenti, R2 jelentése pedig fenil-, illetve egy vagy két metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 2-etil-, 2-n-propil-, 2-izo-propil- vagy 2-metoxi-fenil-csoport vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport vagy 2-izopropil-5-metil-fenil-csoport vagy 4-klór-fenil csoport, és R] jelentése hidrogénatom vagy n-metil-karbamoil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddíciós sói.
A találmány tárgyát képező vegyületek közé tartoznak például az alább felsorolt vegyületek:
4.5- Dihidroxi-metil-3-{2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin
4.5- Dihidroxi-metil-3-(2-hidroxi-3-fenoxí-etil-amino-propoxi)-2-metil-piridin
4.5- Dihidroxi-metil-3- í2-hidroxi-3-[(3-fenil-1 -metil-1 -propil)-amino]-propoxi) -2-metil-piridín
4.5- Dihidroxí-metil-3-[2-hídroxí-3-(3-me til-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin β -Dihidroxí-metil-3 -[ 3 -(2-etil -fenoxi -etil -amin o)-2 -hid roxi-propoxi]-2 -metil -piridin
4.5- Dihidroxi-metil-3-[ -(2,6-dinietil-fenoxi-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-2-metil-piridin
4.5- Dihidroxi-metil-3-[ 2-hidroxi-3-(3,5 -dimetil -fenoxi-etil -amin o)-propoxi ] -2 -metil -piridin
4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-fenoxi-2-metil-etil-amino)-propoxi]-2-meil-piridin
4.5- DihídTOXÍ-metil-3-i2-hidroxi-3-(l-metil-2-fenoxi-etil-aminoj-propoxi j-2-metil -piridin
4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-izopropil-5-metil-fen oxi -etil -amino)-propoxi ]-2 -metil -piridin
4.5- Dihidroxi-metil -3 -[2 -hidroxi-3 -(2-fenil-1 -metil-e til-amino)-propoxi]-2-metil-piridin
4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(4-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin
4,5 -Díhidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-n-propil-fenoxi-etil -amino)-propoxi]-2-metil-piridin
4.5- Dihidroxi-metil-3-j 2-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxietil-amino)-propoxi]-2-metiI-piridin
4.5- Dihidroxi-metil-3-[2-hídroxi-3-(3.4-dimetil-fenoxi-propil-amino)-propoxi]-2-metil-piridín
4.5- Dihidroxi-metil-3-f2-hidroxi-3-(4-klór-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin
4,5 -Di -(N -metil -karbam oil -oxi -metil )-3 -[ 2 -hidro xi-3 -(2 -me t il-fen o xi -e til -aminoj-propoxi] -2 -metil -piri din
4,5-Di-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-3-(2-hidroxi-3-fenoxi -etil -amino-propoxi)-2 -metil-piridin valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sói, például sósavval, oxálsawal, fumársavval, maleinsawal vagy pamoesawal alkotott sóik.
A fenti (I) általános képletű vegyületek a 3-helyzetben levő oldalláncúkban egy vagy több aszimmetria centrumot tartalmaznak, így a vegyületek optikai vagy helyzeti izomerek vagy ezen izomerek keveréke formájában állíthatók elő. Az izomerek keveréke rezolválható, és kívánt esetben az előállítási eljárás során egy alkalmas lépésnél alkalmazott ismert módszerrel a megfelelő izomerré alakítható.
A találmány az egyes izomerek előállítására, valamint ezen izomerek racém elegyének előállítására is kiterjed.
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alkalmassá teszik ezeket a vegyületeket artériás hipertónia, angina pectoris, valamint az agy vagy a szívizom vérellátási zavarainak kezelésére.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amikor legalább egy, a fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos hordozó vagy hígítószerrel vagy adott esetben egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek a (II) képletű a, α-izopropilidén-piridoxolból vagy annak valamely sójából, például hidrokloridjából állítható elő. A (II) képletű vegyületeket W. Korytnyk ismerteti a J. Org. Chem. 27, 3724, (1962) irodalmi helyen.
A. Rí szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
A (II) képletű dimetil-ketál-származékokat először allil-kloriddal kondenzáltatjuk alkalmas oldószerben, például 1—3 szénatomos alkoholban, mint pl. etanolban vagy metanolban nátrium jelenlétében visszafolyató hűtő alatt, így (III) képletű 3-0-allil-a, a-izopropilidénpiridoxolt állítunk elő, melyet szobahőmérsékleten tovább reagáltatunk N-bróm-szukcinimiddel víz jelenlétében alkalmas oldószerben, például benzolban, dietiléterben vagy diizoporpil-éterben, így két brómhidrin keverékét állítjuk elő, melyet nátrium-hidroxiddal kezelünk, és így (IV) képletű 3-0-(2,3-epoxi-propil)-ű, a-izopropilidén-piridoxolt kapunk. A (IV) képletű epoxidot ezután visszafolyató hűtő alatt, alkalmas oldószerben, például 1-3 szénatomos alkoholban, mint pl. metanolban eg}' (V) képletű primer aminnal — ahol R jelentése a fenti — kondenzáltatjuk. Az így kapott intermedier ketálokat azután erős savval, például sósavval hidrolizáljuk 25 és 80°C közötti hőmérsékleten, és így a vegyületet szabad bázis formájában kapjuk.
B. R ι helyén hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása
A (111) kcpletíí vegyület ketál csoportját adott esetben sósavval hidrolizáljuk és az így kapott két szabad hidroxi metil-csoportot alkalmas (VI) képletű izocianáttal — ahol R3 jelentése a fenti - kondenzáltatjuk, és így a (VII) képletű vegyületet kapjuk, ahol Rí jelentése -CO-NH-R3. A (VII) képletű vegyületeket azután víz jelenléteben, alkalmas oldószerek - például etil-éter)
-2183 441 metilén-klorid - keverékében N-bróm-szukcinimiddel reagáltatva (Vili) képletű brómhidrinné alakítjuk, amelyet azután visszafolyató hűtő alatt, oldószerben, mint pl. 1-3 szénatomos alkoholban, például metanolban egy alkalmas (V) képletű primer aminnal kondenzáltatunk, és így az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában kapjuk.
Egy másik eljárás szerint az Ri helyén hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy alkalmas alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot (Vili) általános képletű brómhidrinnel reagáltatunk, és így egy (IX) általános képletű epoxidot kapunk, ahol Ri jelentése —CO—NH—R3, majd ezt az epoxidot egy alkalmas (V) képletű primer aminnal reagáltatjuk, és így az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit klasszikus eljárás szerint állíthatjuk elő, éspedig az (I) általános képletű piridoxinszármazékot egy alkalmas szervetlen savval, például sósavval vagy egy szerves savval, például oxálsawal, fumársawal, maleinsawal vagy pamoesawal reagáltatjuk.
A 4 115 575. számú USA-beli szabadalmi leirás piridinszármazékokat ismertet, és ezeknek a vegyületeknek adrenerg /3-receptor-blokkoló hatást tulajdonítanak.
Ehhez hasonlóan, a 864 917. számú belga szabadalmi leírás piridinszármazékokat ismertet, amelyek antiaritmiás és/vagy helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek. A két idézett szabadalom oltalmi körébe nagyszámú végtermék tartozik, amelyek néhány, a jelen találmány szerinti piridinszármazékot is magukba foglalnak a piridingyűrú'n levő különböző szubsztituensek variációja folytán.
Tipikusan piridoxin szerkezetű származék, következésképpen a találmány szerinti vegyület azonban konkréten nincs megnevezve ezekben a szabadalmi leírásokban .
Az előbb említett korábbi leírásokban a piridinszármazékok között olyan származékok vannak megemlítve, amelyek 2-hidroxi-3-N-szubsztituált-amino-propoxi-csoportot tartalmaznak. A csoport nitrogénatomjának szubsztituenseként számos lehetséges szubsztituens fel van sorolva, meglepő módon példával alátámasztva azonban csupán az alkilcsoport van, éspedig terc-butil- és legtöbb esetben izopropil-csoporttal.
A találmány szerinti eljárás kidolgozásakor kísérleteket végeztünk olyan piridoxinszármazékokkal, amelyek a 3-helyzetben 2-hidroxi-3-amino-propoxi-csoportot tartalmaznak, és ez utóbbi csoport a nitrogénatomon alkilcsoporttal van szubsztituálva, például η-propil-, izopropil-, 1-metil-propil-, izobutil-, terc-butil- vagy fenoxi-alkil-csoporttal, például (2-metoxi-fenoxi)-etil- vagy (2-metil-fen oxi)-etil -csoporttal.
Ezekkel a kísérletekkel az volt a célunk, hogy a fent említett szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületeknek tulajdonított farmakológiai tulajdonságokat ellenőrizzük. A kérdéses N-alkil-származékok azonban nem mutatták a leírt β-blokkoló hatást, sőt az a- vág)' 0-típusú antiadrenerg tulajdonságokat sem. A fenoxi-etil-származékok esetén nem volt megfigyelhető szignifikáns mértékű antiaritmiás vagy’ helyi érzéstelenítő hatás.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy azok a pirídinszármazékok, amelyek 4,5-dihidroxi-metil-2-metil-3-piridinil-csoportot tartalmaznak és a fent idézett szabadalmi leírásokban nincsenek leírva, és ezen kívül 2-hidroxi-N-szubsztituált-amino-propoxi-csoportot tartalmaznak, és szintén nincsenek megnevezve a fent időzett szabadalmi leírásokban, nem várt farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
így azt találtuk, hogy ha a leggyakrabban leírt szubszfituenseket, például a N-izopropil- vagy N-terc-butilcsoportot N-fenoxi-alkil- vagy N-fenil-alkil-csoporttal helyettesítjük, melyeknek a fenilcsoportján adott esetben további szubsztituens lehet, olyan piridoxinszármazékokat kapunk, melyek az α-receptorok szempontjából erős antiadrenerg tulajdonsággal rendelkeznek, emellett ezen vegyületek legtöbbje a/3 receptorok szempontjából is antiadrenerg tulajdonságú.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek némelyike érzéstelenített, normális vémyomású állatoknál hipotenzív, míg tudatánál lévő magasvérnyomású állatoknál antihipertenzív hatást mutat.
Ez a hatás valószínűleg az α-antiadrenerg hatásnak, amely a perifériás ellenállás csökkenését okozza, valamint részben a reserpinszerű hatásnak a következménye.
Az adrenerg receptorok endogén katekolaminnal történő stimulálása a szív által végzett munka fokozódását, és így a szív energiafogyasztásának még nagyobb növekedését okozza. Felismert tény, hogy egy olyan vegyület, amelynek antiadrenerg hatása van, antianginás hatást tud kifejteni azáltal, hogy a szív izomzatát megvédi a katekolamin hipermetabolizáló hatásával szemben.
A találmány szerinti vegyületek, amelyek a- és β-antiadrenerg hatással rendelkeznek, javasolhatók angina pectoris kezelésére is. Különösen értékesek ilyen kezelésekre, mert csökkentik a szitázom munkáját, mivel csökkentik az artériás vérnyomást, következésképpen kisebb a szívből kiáramló vérrel szembeni ellenállás.
Jól ismert tény, hogy antiadrenerg tulajdonságú vegyületek, mint például a félszintetikus anyarozsszármazékok, például nicergolin, értékes szerek bizonyos érrendszeri eredetű agyi zavarok, különösen az agyi vérkerintési elégtelenség és migrén kezelésében.
Ez a hatás különösen értékes a találmány szerinti vegyületek esetén, mert ez gyenge központi idegnyugtató hatással függ össze, amely a cerebrális metabolizmus csökkenésével társul.
Az agyi elégtelenségek kezelésére a találmány szerinti vegyületek közül azok a legalkalmasabbak, amelyek a legerőteljesebb antiadrenerg hatással és a legkisebb hipotenzív hatással rendelkeznek.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen alacsony a toxieitása, akár intravénás, akár orális úton adagoljuk. Ebből adódik a találmány szerinti vegyületek igen alacsony toxiko-farmakológiai indexe, amely figyelemreméltó, ha ajelenleg használt ilyen indikációjú vegyületeknek hasonló tulajdonságaival vetjük össze.
A találmány szerinti vegyületek közül, amelyek a farmakológiai aktivitás szempontjából a legértékesebb spektrumot mutatják, a következőket emelhetjük ki:
4,5-Dihidroxi-metil-3-[-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxietil-amino)-propoxij-2-metil-piridin és
3 -Dihidroxi -metil -3 -[ -2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi-etil-amino)-propoxij-2-metil-piridin.
Ezek a vegyületek szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. például oxalát, fumarát vagy dihidroklorid formájában lehetnek.
-3183 441
A szeszkvioxalát formájában levő 4,5 -dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridinnel (a továbbiakban A vegyület) végzett farmakológiai tesztek azt mutatták, hogy ez a vegyület 2 mg/kg-os dózisnál α-antiadrenerg tulajdonságokkal, és 0,1-0,2 mg/kg-os dózisnál antihipertenziv hatással rendelkezik, mindkét hatást kutyáknak intravénás úton adagolva határoztuk meg.
Hasonlóképpen a dihidroklorid formájában levő 4,5-dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi-etil-amino-propoxi]-2-metil-piridinnel (a következőkben U vegyület) végzett tesztek megnyújtott α-antiadrenerg hatást mutattak 0,5 mg/kg-os dózisnál, intravénás úton adagolva kutyáknak.
A találmány szerinti vegyületekkel a kardiovaszkuláris és központi idegnyugtató hatás megállapítására végzett tesztek eredményeit a következőkben foglaljuk össze.
A. Antiadrenerg tulajdonságok
Ennek a tesztnek az volt a célja, hogy tisztázzuk a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását (anti-a-hatás) a vizsgálati körülmények között, amikor a vérnyomásemelkedést epinephrin segítségével hoztuk létre, valamint a vegyülettel pulzusszámcsökkentő hatását (anti-β-hatás), amikor a vérnyomásemelkedést és pulzusszámemelkedést epinephrin segítségével hoztuk létre. A vizsgálatokat kutyákon végeztük, amelyeket előzőleg 30 mg/kg pentobarbittal és 1 mg/kg atropinnal érzéstelenítettünk.
-Anti-a-hatás
Minden kutyánál megállapítottuk azt az epinephrin dózist, amely reprodukálható, mintegy 100 Hgmm artériás vérnyomásemelkedést okozott (5 és 10 pg/kg között).
Ezután az így meghatározott mennyiségű epinephrint adagoltuk, majd intravénás úton a tanulmányozott vegyületet. Ezután mértük a tanulmányozott vegyület által okozott hipertenzív hatását az előzőleg megállapított (mintegy 100 Hgmm) hipertenzióval összevetve.
— A nti-fi-hatás
A fent leírt teszt folyamán az epinephrin reprodukálható, mintegy 70/perc pulzusszámemelkedést okozott. Mértük a tanulmányozott vegyület által okozott pulzusszámcsökkentő hatást az előzőleg megállapított (mintegy 70/perc) szapora szívveréssel összevetve.
Az eredményeket mindkét esetben a következőképpen fejeztük ki:
+ 50%-os csökkenés a vérnyomás vagy pulzusszámemelkedésben ++ 50%'-os csökkenés a vérnyomás- vagy pulzusszámemelkedésben, +++ A vérnyomás- és a pulzusszám-emelkedés szinte teljes elfojtása.
Az oxálsavas só formájában levő (I) általános képletű vegyülettel a következő eredményeket kaptuk.
R R, Dózis Cmg/kg) Anti-a- liatás Anti-0- hatás Vegyüle: liatás
1. képlet H 10 + + + + A
2. képlet H 3,5 +++ +++ B
3. képlet H 10 + + + + C
4. képlet H 10 + + + + + D
5. képlet H 7.5 +++ + E
6. képlet H 10 + + + ++ F
R R, Dózis (mg/kg: Anti-a) hatás Anti-j3- hatás Vegyület hatás
7. képlet H 2 ++ + + G
8. képlet H 10 ++ + + H
9. képlet H 10 ++ + I
10. képlet H 10 +++ + J
11. képlet H 10 ++ + + K
12. képlet H 10 +++ ++ L
13. képlet H 10 ++ ö M
14. képlet H 7 +++ ++ N
15. képlet H 2 +++ ++ P
1. képlet CONHCHj 10+++ 0 Q
7. képlet CONHCHj 10++ 0 R
15. képlet H 10 +++ ++ S(x)
16. képlet H 10 ++ ++ T
2. képlet H 10 +++ ++ U(xx)
17. képlet H 10 ++ + W
(x) bázis formájában
(xx) dihidroklorid formájában
B. Antihipertenziv hatás
a) Hipotenziö érzéstelenített kutyáknál
A hipotenzív hatást legalább egy órával az intravénás úton adagolt tanulmányozott vegyület beadása után mértük kutyákon, amelyeket előzőleg pentobarbitallal (30 mg/kg) érzéstelenítettünk és atropinnal (1 mg/kg) kezeltünk. A combcsonti artériában mértük az artériás vérnyomást. Az eredményeket a következőképpen fejeztük ki:
++ kitartó csökkentő hatás az artériás vérnyomásnak mintegy 30%-ában.
+ rövid ideig tartó csökkentő hatás az artériás vérnyomás mintegy 20%-ában.
A kísérleteket a fenti A — W vegyületekkel, valamint a következő vegyület dioxalátjával végeztük:
R Ri vegyület
18. képlet A következő eredményeket kaptuk: Η X
Vegyület Dózis (mg/kg) Artériás vérnyomás csökkenése
A 2 ++
B 3,5 +
E 10 +
G ++
F 10 +
X 10 +
bj Hipotenziö Okamoto patkányoknál
Az ebben a kísérletben használt patkányok olyan fajhoz tartoztak, amelyet speciálisan magasvérnyomással rendelkező állatok produkálására tenyésztettek ki. Az állatok artériás vérnyomását megmértük (mintegy 180 Hgmm) a teszt elején, majd a tanulmányozott vegyületet adagoltuk.
Az artériás vérnyomáscsökkenést mértük minden órában a kérdéses vegyület beadása utáni 6. órától kezdve.
A találmány szerinti vegyületek közül az A vegyületet találtuk a legaktívabbnak akut kezelésben, orálisan adagolva. Ez a vegyület 25 mg/kg-os dózisnál hozta létre a maximális, 21 Hgmm vémyomáscsökkenést.
Krónikus kezelésnél, amely egyetlen adagolásból állt, az A vegyület 50 mg/kg-os dózisnál bizonyult aktívnak.
183 441
C. Rescrpinszerű tulajdonságok
Ezeket a tulajdonságokat úgy határoztuk meg, hogy érzéstelenített kutyáknak beadtunk 1, 2 és 4 mg/kg vizsgálandó vegyületet. A következő paramétereket határoztuk meg: 5 — pulzusszám-emelkedés dP _ a — érték emelkedésének meghatározása annak maxidt mumánál, azaz a bal szívkamra nyomása maximális 10 derivátumának változása az idő függvényében. A derivátum az összehúzódóképesség indexét adta.
A kísérleteket az A—X vegyületekkel, valamint a következő vegyület oxalátjával végeztük:
_R_Ri_Vegyület_ 15
19. képlet; Η Z
Az eredmények azt mutatták, hogy az A, C, E, J, L,
Μ, P és Z vegyületek a pulzusszám és a szívizom összehúzódóképességének 10-30%-os fokozódását okozták 1 20 mg/kg dózis esetén.
Nagyobb dózisnál a fenti hatások nem jelentkeznek, sőt éppen visszafordulnak.
Ezek a hatások az olyan kutyáknál, amelyek előzőleg reserpint kaptak, elfojtódtak. Ezt mutattuk ki az A ve- 25 gyülettel kapcsolatban.
Ezért ezeket a hatásokat a katekolamin intragranuláris tartalékának felszabadulása okozza, amint ez a reserpin-származékok esetén antihipertenzív hatás bekö,, vétkezésekor történik. 30
A
I
J
K
L
N
P z
E.Akut toxicitás
A találmány szerinti vegyülete
D. Központi idegnyugtató tulajdonságok
A vizsgálandó vegyület intragasztrinális adagolása után fél órával egy csoport egeret egy konténerbe he- 35 lyeztünk, amelyet fénysugárral megvilágítottunk. Fotoelektromos cella segítségével felvételt készítettünk, amellyel mértük a fénysugár útján 15 perc alatt áthaladó egerek számát. Ugyanezt a tesztet kontroll állatok csoportjával is elvégeztük. Ezután az ADS 0 értéket számol- 40 tűk, azaz a vizsgálandó vegyület azon dózisát, amely az állatok 50%-ánál okozott idegnyugtató hatást.
Az eredményeket a következő táblázatban közöljük: __Vegyület__AD50 (mg/kg)_
..... 50 40 50 ek akut toxicitását vizsgáltuk egerek és patkányok esetén. A következő eredményeket kaptuk, a következő vegyületekkel:
I) A vegyület, ahol R jelentése (1) képletű csoport és
Rt jelentése hidrogénatom. a) Szeszkvioxalát formájában:
1) Egerek esetén Intragasztrikus úton Igntraperitoneális úton Intravénás úton : LD5o = 700 mg/kg :LDSo = 290 mg/kg :LDSO = 118 mg/kg 65 : LD50 = 2200 mg/kg :LDSO = 320 mg/kg : LDSO = 170 mg/kg : LD0 >2500 mg/kg : LDS o = 200 mg/kg : LDS o > 5000 mg/kg : LD50 = 245 mg/kg
2. Patkányok esetén
Intragasztrikus úton
Intraperitoneális úton
Intravénás úton bj Eumarát formájában
1) Patkányok esetén
Intragasztrikus úton
Intravénás úton
II) A vegyület, ahol R jelentése (2) képletű csoport és
Ri jelentése hidrogénatom.
Dili idroklorid formájában :
1) Egerek esetén
Intragasztrikus úton
2) Patkányok esetén
Intravénás úton
A találmány szerinti vegyületeket terápiás célra gyógyszerkészítmény vagy állatgyógyászati készítmény formájában lehet adagolni, amelyek az adagolás módjának^ megfelelő dózis egységekben vannak kiszerelve.
Így ezek a gyógyszerkészítmények vagy állatgyógyászati készítmények alkalmasak lehetnek orális adagolás céljára, például bevont vagy be nem vont tabletták, kemény vagy lágy zselatin kapszulák, csomagolt porok vagy szirupok. A készítmények lehetnek kúpok rektális adagolás céljára vagy oldatok vagy szuszpenziók parentális adagolás céljára.
Függetlenül attól, hogy a találmány szerinti készítmények milyen formában készülnek, a szokásos módon állíthatók elő, éspedig olymódon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászatban elfogadott hordozó vagy hígít óany aggal vagy más segédanyaggal összekeverünk. Alkalmas hordozó vagy hígítóanyag lehet például tejcukor, keményítő, talkum, magnézium-sztearát, polivinil-pirrolidon, alginsav, szilikagél, desztillált víz, benzil-alkohol vagy ízesítő anyagok.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk.
1. példa
4,5-Dihidroxi-metil-3-\2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi}-2-metil-iridin és annak sója a) 2-0-Allil-a, a-izopropilidén-piridoxol
Egy 1 1-es, hűtővel és keverővei felszerelt lombikban levő 400 ml abszolút etanolhoz részletekben hozzáadunk
9,2 g nátriumot. A reakció befejezése és a reakcióelegy lehűtése után hozzáadunk 49,15 g (0,2 mól) a, a-izopropilidén-piridoxolt, majd 15,31 g (0,2 mól) allil-kloridot. Az így kapott oldatot keverés közben 4 napig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanol nagy részét vákuumban lepároljuk, a maradékot pedig vízzel felvesszük. A kapott oldatot éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot néhányszor mossuk 2,5 n körüli töménységű vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel. Szárítás után az étert lepároljuk, és így 30 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 60%. Olvadáspont etil-acetátból átkristályosítva oxalát formájában: 97— 98°C.
bj 3-0-(2,3-Epoxi-propilj-a,a-izopropilidén-piridoxol
Egy keverővei ellátott 1 1-es lombikba 200 ml etil-étert, 49,8 g (0,2 mól) 3-O-allil-ce, n-izopropilidén-piridoxolt, 36,6 g (0,2 mól) N-bróm-szukcinimidet és 200 rr.l vizet öntünk. Az így kapott oldatot 20°C-on 5 napig keverjük. Nátrium-hidrogén-karbonáttal történt semlegesítés után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és vízzel, majd etil-éterrel mossuk. Ily módon a hidrogén-bromi-5183 441 dós só első részletét kapjuk. A második részletet úgy kapjuk, hogy az éteres oldatot mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel vagy etil-éterrel felvesszük, alaposan elkeverjük és leszűijük. A két részletet egyesítjük, és így 52-55 g terméket kapunk, amely 130°C-on olvad és a vékonyrétegkromatogrammon két foltot mutat.
Ezt az elegyet 160 ml etil-éterben szuszpendáljuk és 4 óra hosszat 20°C-on 160 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében keveijük. Dekantálás után mossuk és szárítjuk, majd az éteres fázis vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 90—100%. A maradékot adott esetben diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon az átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk mintegy 90%-os kitermeléssel. 0. p.: 76°C.
c) 4,5-Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-{2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi}-2-metil-piridin
795 g (3 mól) 3-0-(2,3-epoxi-propil)-a,a-izopropilidén-piridoxol és 453 g (3 mól) 0-metil-fenoxi-etil-amin 250 ml metanollal készült oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml sósav és 2500 ml víz elegyével 12 óra hosszat 20 C-on, majd 30 percig 80°C-on keverve hidrolizáljuk. Lehűtés után a reakciólegyet 7Ö0 g kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd először 2000 ml kloroform és 400 ml n-butanol elegyével, majd 500 ml kloroformmal extraháljuk.
A szerves fázist elkülönítjük, 3-szor mossuk vízzel, majd nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Szűrés után 2000 ml metanolt adunk hozzá. Ily módon a cím szerinti vegyületet nyerjük szabad bázis formájában. 0. p.: kb. 100°C. Kitermelés: 26,62%.
d) 4,5-Di{hidroxi-metil)-3-\2-hidroxi-3-{2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-szeszkvioxalát
A fenti módon kapott szabad bázishoz hozzáadjuk 540 g vízmentes oxálsav 1000 ml metanollal készült oldatát. A kicsapódó oxalátot leszűijük és metanollal mossuk.
Metanolból történt háromszori átkristályosítás után 380 g cím szerinti vegyületet kapunk.O.p.: 150—151°C Kitermelés: 24,78%.
e) 4,5-Di( hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-( 2-metil-fenoxi-eti!-ammo)-propoxi]-2-meti-piridin-monofumarát
37,6 g (0,1 mól) c) eljárás szerint előállított szabad bázist feloldunk izopropanolban egy lombikban. Hozzáadunk 23,2 g (0,2 mól) fumársavat izopropanolban oldva. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, majd az elegyet ismét betöményítjük. A lehűtés közben képződött terméket etil-acetáttal felvesszük. Leszűrés után etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a c,M szerinti terméket kapjuk. 0. p.: 119-120 °C (bomlás közben). Kitermelés: 23,72%.
f) 4,5-Di{ hidroxi -metil / - 3 - [ 2-hidroxi-3-( 2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi}-2-mctil-piridin-dihidroklorid
Egy lombikba 37,6 g (0,1 mól) a c) eljárás szerint előállított szabad bázis metanol és etil-éter elegyével készült oldatát helyezzük. Száraz sósavgázt buborékoltatunk át rajta és etil-étert adunk hozzá. A keletkező csapadékot etil-acetát és metanol elegyéből kétszer átkristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. O. p.: 151-152°C. (bomlás közben). Kitermelés:24.66%.
g) 4,5-D'd hidroxi-metil)-3-\2-hidroxi-3d 2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi}-2-metil-piridm-dimaleát
Egy lombikba 37,6 (0,1 mól) a c) eljárás szerint elő6 állított szabad bázis metanollal készült oldatát helyezzük és 23,2 g (0,2 mól) maleinsav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, vízmentes etil-éterrel kétszer mossuk. Ezután aceton és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, majd izopropanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. 0. p.: 113-116 °C. Kitermelés: 22,18%.
hj 4,5-Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-eti!-amino)-propoxi]-2-metil-piridm-pamoát
Egy lombikba 37,6 g (0,1 mól) a c) eljárás szerint előállított szabad bázis metanollal készült oldatát helyezzük és 38,8 g (0,1 mól) pamoesav jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vízmentes etil-éterrel mossuk. Ezután az elegyet izopropanolból kikristályosítjuk és metanol és izpropanol elegyéből átkristályosítjuk. Dy módon a cím szerinti vegyületet nyeljük. O. p.: 177— 179°C. Kitermelés: 23,51%.
A fent leírt módszerrel a következő vegyületek állíthatók még elő:
Vegyület 4,5 -Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi- 0. p. “C
-3-(2-fenil-l -metil -etil-amino)- 98-99
-propoxi]-2-metil-piridin-dioxalát Kitermelés: 15,91% (izopropanol)
Vegyület 4,5 -Di (hi d roxi -me til) -3 -(2 -hi droxi -3 - O.p.°C
-fenoxi-etil-amino-propoxi]-2-metil- 110-115
-piridin-dioxalát (Kiterm.: 16,22%) 4,5-Di (hidroxi-metil)-3-{2-hidroxi-3-[3 fenil-1 -metil-1 -propil)- (metanol)
-aminoj-propoxi} -2-metil-piridin- 152-154
-dioxalát (Kiterm.: 10,81%) (izopropanol/metanol) 4,5 -Di(hidroxi-metil)-3 -[2 -hidroxi-3 -(3 -metil-fenoxi-etil-amino)-
-propoxi]-2-metil-piridin- 168-169
-szeszkvioxalát (Kiterm.: 23,45%) 4,5 -D i(hidroxi-metil)-3 -[3 -(2-etil - (metanol)
-fenoxi -etil -amino)-2 -hidroxi-pro- 149-151
poxi ] 2 -metil-piri din -szeszkvioxalát (Kiterm.: 12,93%) 4,5 -Di (hidroxi-metil )-3 -[3-(2,6-dimetil-fenoxi-etil-amino)-2- (metanol)
-hidroxi -propoxi] -2 -metil -piridin - 133-135
-szeszkvioxalát (Kiterm.: 12,93%) 4,5-Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(3,5 -dimetil-fenoxi-etil-amino)- (metanol)
-propoxi]-2-metil-piridin-szeszkvio- 178-179
xalát (Kiterm.: 19,02%) 4,5-Di (hidroxi-metil )-3-(2-hidroxi- (metanol)
-3 -fenil -etil -amino-propoxi)-2- 160-161
-metil-piridin-oxalát (Kiterm.: 17,56%) (metanol)
Vegyületek 4,5 -Di(hidroxi-metiI)-3-[3 -(3,4-dimetoxi- O.p.°C
-fenetii-amino)-2-hidroxi-propoxi]-2- 116-118
-metil-piridin-dioxalát (Kiterm.: 17,04%) 4,5 -Di(hidroxi-metiI)-3-[2-hidroxi-3-(2 -mei o xi -fen oxi -etil -amin o)- (metanol)
-propoxi]-2-metil-piridin-szeszk- 132-133
vioxalát (Kiterm.: 21,32%) 4,5 -Di (Ilidroxi -metil )-3 -[ 2 -hidroxi-3-(2-fenoxi-2-metil-etil-amino)- (metanol)
-propoxi]-2-metil-piridin-szeszk- 111-115
vioxalá: (Kiterm.: 13,68%) (metanol)
-6183 441
4,5-Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(1-metil-2-fenoxi-etil-amino)- 180-181
-propoxi ]2 -metil-piri din-oxalát (izopropan ol/metan ol) (Kiterm.: 8,57%)
4.5- Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3 -(2 -izpropil -5 -metil-fen oxi-e til -amino)-propoxi ]-2 -metil - 164-165
-piridin-dioxalát (Kiterm.: 14,03%) (metanol)
4,5 -Di(hidroxi-metil)-3 -[2-hidroxi-3 -(4-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-szeszk- 133—135 vioxalát (Kiterm.: 12,51 %) (metanol)
4,5 -Di(hidroxi-metil)-3 -[2-hidroxi-3 -(2 -n -propil -fenoxi -etil-amin o)- 143—145 propoxi]-2-metil-piridin-dioxalát (metanol) (Kiterm.: 6,84%)
Vegyületek 0. p. °C
4.5- Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]- 165-166
-2-metil-piridin-dioxalát (Kiterm.: 7,10%) (metanol)
3 -Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3 -(3,4-dimetil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-szeszk- 184-185 vioxalát (Kiterm.: 16,74%) (metanol)
4,5 -Di (hidroxi -metil)-3 -[ 2 -hidroxi-3-(2-izoproil-fenoxi-etil-amino)- 102—103
-propoxi]-2-metil-piridin (Kiterm.: 13,29%) (diizopropiléter/metanol)
4.5- Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxí-3-(3,4-dimetil-fenoxi-propil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin- 147—150
-szeszkvioxalát (Kiterm.: 8,46%) (diizopropil-éter/ metanol)
4.5- Di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fen oxi-etil-amin o)-propoxi]-2-metil-piridin-dihidro- 107—110 klorid (Kiterm.: 16,44%) (etil-acetát/metanol)
4.5- Di(hidroxí-metil)-3-[2-hidroxi-3 -(4-klór -fenoxi -etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-szeszkv- 112—115 ioxalát (Kiterm.: 12,56%) (metanol)
2. példa
4.5- Di-{N-metil-karbamoil-oxi-inetil)-3-\2-hidroxi-3-{2-metil-ferioxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridm-oxalát előállítása aj 3-A llil-oxi-4,5-di(hidroxi-metil)-2-metil-piridin g 3-0-allil-o: α-izopropilidén-piridoxolt mintegy 8 óra hosszat szobahőmérsékleten 747 ml víz és 83 ml koncentrált sósav oldatával kezelünk. A kapott oldatot vízfürdőn 50°C-ra melegítjük és kálium-karbonátot adunk hozzá. Az oldatot három frakcióban extraháljuk kloroformmal, majdl nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel felvesszük és leszűijük. Ily módon 64-65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 90-92%. 0. p.: 125°C.
b) 3-Allil-oxi-4,5-di-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-2-metil-piridin
Egy lombikban 33,7 g (0,16 mól) 3-allil-oxi4,5-di(hidroxi-metil)-2-metil-piridin 150 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát 80 ml metil-izocianáttal kezeljük. Az elegyet mintegy 8 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük (45)45)10 térfogatarányú kloroform/hexán/metanol elegyet használunk eluálószerként) ammóniagőz jelenlétében, a hevítés idejét szükség szerint szabályozzuk. Az oldatot vákuumban 35 ^tO°C-os vízfürdő fölött szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel felvesszük, leszűijük és mossuk. Dy módon mintegy 49 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: ~ 94%. O. p.: 100-102°C.
Etil-aceátból átkristályosítva. O. p.: 109-110°C.
c) 3f 3-Bróm-2-hidroxi-propoxi)-4,5-di(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-2-metil-piridin
43,4 g (0,134 mól) 3-aUil-oxi4,5-di-(N-metil-karbamoil-oxi-metiI)-2-metil-piridint etil-éter és metilén-klcrid elegyében oldunk, és hozzáadunk 130 ml vizet, majd keverés közben lassan 23,85 g N-bróm-szukcinimidet. Ezt az oldatot azután szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Szűrés után a terméket vízzel és etil-éterrel mossuk, és így 40 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 135°C (kitermelés: 71%). A szerves fázist dekantáljuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetáttal, és kevés etil-éterrel keveijük. így a cím szerinti terméknek egy második részletét kapjuk, melynek olvadáspontja 126,8°C (a kitermelés: kb. 10%).
d) 4,5-Di-(!\'-metil-karbamoil-oxi-metií)-3-[24iidroxi-3-2( -metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi] 2-metil-piridin-oxalát g (0,012 mól) 3-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)4,5-di-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-2-metil-piridint és 1,81 g (0,012 mól) o-tolil-oxi-etil-amint 100 ml, 5 g nátrium-hidrogén-karbonát tartalmú metanolban 24 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot víz és kloroform elegyével vagy metilén-kloriddal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropil-éterrel mossuk és izopropanolban oldjuk. Oxálsav izopropanolos oldatát adjuk hozzá, leszűrjük és metanolból háromszor átkristályosítjuk. Dy módon a cím szerinti vegyületet nyerjük. O. p.: 192-193°C (metanol). Kitermelés:24,59%.
Ugyanezzel a módszerrel, a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő vegyület állítható elő:
Vegyület O. p. °C
4,5 -E>i-(N -metil -karbamoil-oxi-metil)-3-(2-hidroxi-3-fenoxi-etil-amino-propoxi)-2-metil- 172-174
-piridin-oxalát (Kiterm.: 17,30%) (metanol)
3. példa
4,5-d!-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-{2-meti’-fenoxi-etil-amino)-propoxi-2-metil-piridin előállítása
a) 4,5-Di-(N-metil-karbamoil-jxi-metil)-3-(2,3-cpoxi-propoxi)-2-metil-piridm
Egy lombikba 33,9 (0,1 mól) 3-(3-bróm-2-hidroxi-propoxi)4,5-di-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-2-metil-piridin etil-éterrel készült oldatát helyezzük, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 8 g (0,2 mól) nátrium-hidroxidot vízben oldva, és az elegyet 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot adott esetben kevés matanoi tartalmú diizopropil-éterböl kristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. O. p.: 135UC.
183 441
b) 4,5-Di-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-3-[2-hidroxi-3f2-metil-fenoxi-ctiI-amiiw)-propoxi]-2-metil-piridin
Ezt a vegyületet az előbb kapott epoxi-vegyületből és o-tolil-oxi-etil-aminból a 2. példa d) eljárása szerint állítjuk elő. Kitermelés: 28,17%.
4. példa
Orális adagolásra szánt gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módon, hogy 300 mg 4,5-di(hidroxi-metil)-3-[2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-piridin-szeszkvioxalátot töltünk lágy zselatin kapszulákba.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű piridoxinszármazékok és savaddiciós sóik előállítására — ahol R jelentése -CHX-CHXj -OR2, -CH2 -(CH2 \i-CH2 -OR2 vagy - CHY-(CH2 )n-CH2 R2 képletű csoport, melyekben n jelentése 0 vagy 1,
    X és Xx egymástól eltérőek és hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek,
    Y jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R2 jelentése fenil-, illetve egy- vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, amely szubsztituensek klóratom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy metoxi-csoportok lehetnek.
    Rí jelentése hidrogénatom vagy —CO—NH—R3 csoport, ahol
    R3 jelentése 1—4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport —, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű primer amint — ahol R jelentése a fenti — visszafolyató hűtő alatt, alkalmas oldószerben
    a) (IV) képletű 3-0-(2,3-epoxi-propil)-ö,Q-izopropilidén-piridoxollal kondenzáltatunk, majd a kapott ketált erős sav jelentlétében 25°C és 80°C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, és így olyan (1) általános képletű ve5 gyületeket kapunk szabad bázis formájában, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, vagy
    b) egy (Vili) általános képletű brómhidrinnel - ahol Rí jelentése —CO-NH—R3 csoport, amelyben R3 jelentése a fenti - vagy a brómhidrinből átalakítás után
    10 kapott (IX) általános képletű epoxiddal — ahol Rt jelentése —CO-NH—R3 csoport, amelyben R3 jelentése a fenti - alkálifém-hidroxid segítségével kondenzáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk szabad bázis formájában, amelyekben Rj hidro15 génatomtól eltérő, a kapott szabad bázist kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként metanolt,
    20 erős savként sósavat és alkálifém-hidroxidként nátrium-hidroxidot használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kapott szabad bázist sósavval, oxálsavval, fumársawal, maleinsavval vagy
    25 pamoesawal reagáltatva állítjuk elő a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet —
    30 ahol R és R2 jelentése a fenti — vagy annak savaddiciós sóját gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel és adott esetben egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU811402A 1980-05-19 1981-05-18 Process for producing pyridoxine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU183441B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8016516 1980-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183441B true HU183441B (en) 1984-05-28

Family

ID=10513518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811402A HU183441B (en) 1980-05-19 1981-05-18 Process for producing pyridoxine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4374841A (hu)
EP (1) EP0040591B1 (hu)
JP (1) JPS5711966A (hu)
AR (1) AR226356A1 (hu)
AT (1) ATE3859T1 (hu)
AU (1) AU542463B2 (hu)
BG (1) BG35327A3 (hu)
CA (1) CA1152080A (hu)
CS (1) CS223842B2 (hu)
DD (1) DD159071A5 (hu)
DE (1) DE3160480D1 (hu)
DK (1) DK217481A (hu)
EG (1) EG15890A (hu)
ES (1) ES502276A0 (hu)
FI (1) FI811525L (hu)
GR (1) GR82343B (hu)
HU (1) HU183441B (hu)
IE (1) IE51179B1 (hu)
IL (1) IL62602A (hu)
IN (1) IN151915B (hu)
IS (1) IS1183B6 (hu)
MA (1) MA19147A1 (hu)
NO (1) NO811680L (hu)
NZ (1) NZ196766A (hu)
OA (1) OA06811A (hu)
PL (1) PL129213B1 (hu)
PT (1) PT72992B (hu)
RO (1) RO81943A (hu)
SU (1) SU1077566A3 (hu)
YU (1) YU126281A (hu)
ZA (1) ZA812448B (hu)
ZW (1) ZW9681A1 (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663354A (en) * 1984-04-26 1987-05-05 Klinge Pharma Gmbh Use of etilefrin and etilefrin pivalate in the long term treatment of circulatory disorders not due to hypotonia
DE3519693A1 (de) * 1985-06-01 1987-01-02 Basf Ag Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US6051587A (en) * 1998-04-16 2000-04-18 Medicure, Inc. Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein
US6043259A (en) * 1998-07-09 2000-03-28 Medicure Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
US6339085B1 (en) 1999-03-08 2002-01-15 The University Of Manitoba Therapeutics for cardiovascular and related diseases
US6489345B1 (en) 1999-07-13 2002-12-03 Medicure, Inc. Treatment of diabetes and related pathologies
EP1872797A3 (en) * 1999-08-24 2008-04-02 Medicure International Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
US7442689B2 (en) * 2000-02-29 2008-10-28 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
JP2003525303A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド 心臓保護ホスホン酸塩およびマロン酸塩
EP1278526A2 (en) 2000-03-28 2003-01-29 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
ATE364595T1 (de) 2000-07-07 2007-07-15 Medicure Int Inc Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika
US6548519B1 (en) 2001-07-06 2003-04-15 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
US20040121988A1 (en) * 2001-03-28 2004-06-24 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
JP4048166B2 (ja) * 2002-11-18 2008-02-13 三井製糖株式会社 血糖値上昇抑制剤及び体脂肪蓄積抑制剤並びに食用材料
US20040186077A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
AU2004224566A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 Medicure Inc. Compositions for treating angina
EP1773370A1 (en) * 2004-07-07 2007-04-18 Medicure International Inc. Combination therapies employing platelet aggregation drugs
US20070060549A1 (en) * 2004-08-10 2007-03-15 Friesen Albert D Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders
WO2006050598A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
WO2007059631A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Medicure International Inc. Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
AR207133A1 (es) * 1973-02-20 1976-09-15 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano
GB1485919A (en) * 1975-08-12 1977-09-14 Grindstedvaerket As Pyridine derivatives
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
US4210653A (en) * 1978-06-27 1980-07-01 Merck & Co., Inc. Pyridyloxypropanolamines

Also Published As

Publication number Publication date
PT72992A (en) 1981-06-01
NO811680L (no) 1981-11-20
DE3160480D1 (en) 1983-07-28
AR226356A1 (es) 1982-06-30
OA06811A (fr) 1982-12-31
IE811085L (en) 1981-11-19
IL62602A (en) 1984-06-29
DD159071A5 (de) 1983-02-16
NZ196766A (en) 1984-02-03
SU1077566A3 (ru) 1984-02-29
ATE3859T1 (de) 1983-07-15
AU542463B2 (en) 1985-02-21
ZA812448B (en) 1982-04-28
YU126281A (en) 1984-02-29
IL62602A0 (en) 1981-06-29
AU7053581A (en) 1981-11-26
PL129213B1 (en) 1984-04-30
RO81943B (ro) 1983-05-30
FI811525L (fi) 1981-11-20
PT72992B (en) 1982-07-01
IN151915B (hu) 1983-09-03
MA19147A1 (fr) 1981-12-31
RO81943A (ro) 1983-06-01
DK217481A (da) 1981-11-20
IE51179B1 (en) 1986-10-29
ES8203845A1 (es) 1982-04-01
CA1152080A (en) 1983-08-16
US4374841A (en) 1983-02-22
CS223842B2 (en) 1983-11-25
ZW9681A1 (en) 1982-01-20
JPS5711966A (en) 1982-01-21
ES502276A0 (es) 1982-04-01
PL231193A1 (hu) 1982-07-05
GR82343B (hu) 1984-12-13
EP0040591A1 (fr) 1981-11-25
BG35327A3 (en) 1984-03-15
IS1183B6 (is) 1985-05-13
IS2631A7 (is) 1981-11-11
EP0040591B1 (fr) 1983-06-22
EG15890A (en) 1987-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183441B (en) Process for producing pyridoxine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US3723524A (en) Polar-substituted propanolamines as anti-angina and anti-hypertensive agents
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK155367B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater
NO151463B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolinderivater
US3974156A (en) 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds
NO324750B1 (no) Substituerte N-benzylindol-3-yl-glyokylinsyrederivater med anti-tumoreffekt, og farmasoytiske preparater som inneholder slike.
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
HU185975B (en) Process forproducing new, benzoaxazolinone derivatives substituted with an aminoalkohol- or aminoketone chain at the 6 position and pharmaceutically acceptable salts thereof
US3819628A (en) 2-phenyl-4-substituted amino-quinazolines and nitrates thereof
FI77456B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
US3951983A (en) Phenoxypropanolpiperazines
US3856794A (en) 1-phenoxy-3-arylpiperazinyl-2-propanol hypotensives
US3575985A (en) Pyridinium compounds
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
HU203345B (en) Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US3509141A (en) 2-amino-quinazolines
EP0333938B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity
US4356322A (en) Phenoxyalkanolamine derivatives
US4367239A (en) Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation
HU192589B (en) Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof
JPS6360750B2 (hu)
KR100306018B1 (ko) 약리학적 활성을 갖는 에난티오머