DD159071A5

DD159071A5 - Verfahren zur darstellung von pyridoxinderivaten und ihre verwendung in therapeutica

Info

Publication number: DD159071A5
Application number: DD81230039A
Authority: DD
Inventors: Marcel Descamps; Marcel Urbain
Original assignee: Labaz Nv
Priority date: 1980-05-19
Filing date: 1981-05-18
Publication date: 1983-02-16
Also published as: PT72992A; NO811680L; DE3160480D1; AR226356A1; OA06811A; IE811085L; IL62602A; NZ196766A; SU1077566A3; ATE3859T1; AU542463B2; ZA812448B; YU126281A; IL62602A0; HU183441B; AU7053581A; PL129213B1; RO81943B; FI811525L; PT72992B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von Pyridoxinderivaten fuer die Behandlung von arterieller Hypertension, Angina pectoris und Kreislaufinsuffizienzen des Gehirns oder des Myocardiums. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Pyridoxinderivaten mit alpha- und beta-antiadrenergischen Eigenschaften. Erfindungsgemaess werden neuartige Pyridoxinderivate der allgemeinen Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R ein Radikal -CH-CH-OR tief 2, -CH tief 2-(CH tief 2) tief n-CH tief 2-OR oder CH-(CH tief 2) tief n-CH tief 2R tief 2 darstellt, worin n 0 oder 1 ist, X und X tief 1 verschieden sind und Wasserstoff und Methyl darstellen, Y Wasserstoff oder Methyl darstellt und R tief 2 eine Phenylgruppe repraesentiert, die nicht substituiert ist oder einen oder zwei Substituenten aufweist, die aus einer Gruppe ausgewaehlt werden, bestehend aus Fluor, Chlor und Brom, sowie den Radikalen Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl und Methoxy, sowie pharmazeutisch zulaessige saure Additionssalze davon.

Description

f- ' 28.9.1981

APC07D/230 039/2 59 117 12 37

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Darstellung neuartiger Pyridinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Sie werden angewandt als Arzneimittel zur Behandlung von arterieller Hypertension, Angina pectoris und Kreislaufinsuffizienzen des Gehirns oder des Myocardiums«

Charakteristik der bekannten technischen

Pyridinderivate wurden mit der ihnen eigenen Blockierungswirkung von adrenergischen β -Rezeptoren in der US-PS Nr₉ 4,115,575 beschrieben«

In ähnlicher..Weise wurden Pyridinderivate in der BE-PS Hr* 864,917 offenbart. Sie verfügen über antiarrhythmische und/ oder lokal anästhesierende Eigenschaften»

Eine enorme Zahl von Endprodukten sind in den Geltungsbereich dieser Patente einbezogen, die auch mehrere, hierin angegebene Pyridoxinderivate der vorliegenden Erfindung durch Kombination der verschiedenen Substituenten am Pyridinring umfassen*

'Allerdings verfügt keines dieser Derivate über die typische Struktur des Pyridoxine, weshalb demzufolge auch kein Derivat der vorliegenden Erfindung in diesen Quellen speziell zitiert oder beschrieben wurde«

Unter den Pyridinderivaten der bisher bekannten technischen Lösungen werden besonders Derivate erwähnt, die ein 2-

28.9*1981 APC07D/230 039/2 59 117 12 37

Hydroxy-3--^--substituiertes Aminopropoxy-Radikal enthalten. Den Substituenten am Stickstoffatom dieses Radikals wurden zahlreiche Werte zugeordnet, weshalb es überraschend ist zu beobachten, daß lediglich Alky!radikale in den Beispielen aufgeführt werden, nämlich das t-Buty!radikal, sowie in der Mehrzahl der Fälle das Isopropylradikal.

Im Verlaufe der Ausarbeitung der vorliegenden Erfindung wurden Versuchsreihen unter Verwendung von Pyridoxinderivaten duz·engeführt, die in 3-Stellung ein 2-Hydroxy-3-aminopropoxyradikal aufweisen, das am Stickstoffatom durch ein Alky!radikal substituiert ist, d. h* durch ein n-Propyl-, Isopropyl™5 I-Methyl-propyl-, Isobutyl- oder t-Buty!radikal oder wiederum durch ein Phenoxyalky!radikal, d. h« ein (2-Methoxyphenoxy)-äthyl~ oder (2-Methy!phenoxy)-äthylradikal. '

Das Ziel dieser Versuchsreihen war die Überprüfung der pharmakologisehen Eigenschaften, die den Verbindungen in den-. genannten Patenten zugeschrieben wurden* Die in Frage kommenden N-Alky!derivate zeigten jedoch die vorhergesagten Eigenschaften der ß-Blockierung nicht, aber keinerlei antiadrenergische Eigenschaften vom ot - oder ß-Typ«

Hinsichtlich der Phenoxyäthylderivate wurden keinerlei antiarrhythmische oder lokal anästhesierende Eigenschaften von nennenswertem Umfang beobachtet*

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Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die .Bereitstellung neuer Pyridoxinderivaten mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften«

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyridoxinderivate mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung aufzufinden=

Erfindungsgemäß werden Pyridoxinderivate der folgenden allgemeinen Formel dargestellt:

OCH₂- CHOH — CH₂M~ R

CH₂OR₁

darin sind R ein Radikal

-CH-CH-OR₀ , -CH₀-(CH₀) -CH₀-OR₀ oder -CH-(CH₀)n-CH_oR_o

jj ά d ά η c. c. j ά c. ά

X Z₁ Y

worin η 0 oder I und X und Xj voneinander verschieden sind und 'Wasserstoff oder Methyl darstellen^ Y Wasserstoff ist oder Methyl, und Rp eine Phenylgruppe darstellt j die nicht substituiert ist oder ein oder zwei Substituenten aus einer Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor und Brom, aufweist, sowie die Radikale Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und Methoxy«

• I

28ο9.1981

A PC 07 D/2 30 039/2

59 117 12 37

Rj bedeutet Wasserstoff oder ein Radikal der Formel

-C-HH-Ro j- worin Ro ein geradkettiges Alky !radikal mit I bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert*

Ebenfalls bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutisch zulässige saure Additionssalze der Verbindungen der Formel I, wie sie beispielsweise aus Salzsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Palmitinsaure erhalten werden*

Eine Klasse von Verbindungen,'die unter den Bereich der allgemeinen Formel I fällt sind solche, bei denen X₅ Xj₃ Y und η die hierin genannte Bedeutung haben, R₀ eine Phenylgruppe darstellt, die nicht substituiert oder durch ein oder zwei Methylradikale substituiert ist, oder aber durch ein 2-Äthyl, 2-n-Propyl-, 2~Isopropyl™ oder 2-Metho™ xy-phenyl, ein 3_}4-Dimethoxy-phenyl, ein 2~Isopropyl~5-methyl-phenyl oder eine 4~Chlor-phenyl~Gruppe, und Rj Wasserstoff -darstellt oder ein N~Methylcarbamoylradikal sowie die pharmazeutisch zulässigen sauren Additionssalze davon=.

lachstehend werden Beispiele solcher Verbindungen im Sinne der vorliegenden Erfindung zusammengestellt:

4,5-Dihydroxymethyl-3-Z2"-hydroxy-3-"(2-methyl-»phenoxyäthylamino)~propoxyJ7-2-methyl-pyridin

4,5-"Dihydroxymeth-yl-3-Z2-hydrosy-3-(2-phenyl-I-inethyläthylamino)-propoxyy-2-methyl-pyridin

4,S-Dihydroxymethyl-S-^-hydroxy-S-phenoxyäthylaminopropoxy) —2-niethyl—ryridin

4 , 5-Dihydroxymethy 1-3-^2-hydroxy-3-[. (3~phenyl-I-methyl-I~propyl)-amino]-propoxyJ-Z-methyl-pyridin

4,5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3-(3-methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy]-2~methyl-pyridin

Aj5-Dihydroxymethyl-3~[ 3-(2-äthyl-phenoxyäthylamino)-2—hydroxy-propoxy] -2-methyl-pyridin

4,5-Dihydroxymethyl-3~[ 3-(2,6-dimethyl-phenoxyäthy1-amino)-2-hydroxy-propoxy] ~2-methyl-pyridin

4 ,-5—Dihydroxymethyl—3-[ 2~hydroxy~3- {3 , 5-dimethylphenoxyäthylamino)-propoxy]-2-methyl-pyridin

4,5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3-(2-methoxy-phenoxyäthylamino)-propoxy] —2-methyl-pyridin

4 , 5—Dihydroxymethyl—3-.[ 2-hydroxy-3- (2-phenoxy-2~methyl~ äthylamino)-propoxy] -2-methyl-pyridin

4,5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3-(I~methyl-2-phenoxyäthylamino)-propoxy]-2-methyl-pyridin

4,5-Dihydroxymethyl-3-[ 2—hydroxy—3-(2—isopropyl—5— methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy]-2-methyl-pyridin

4,5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3-{4-methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy]-2-methyl-pyridin

4 , 5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3- (2-n-propyl-phenoxyäthylamino)-propoxy]-2-methyl-pyridin

4,5-Dihydroxymethy1—3-[ 2-hydroxy-3-(2-isopropylphenoxyäthylamino)-propoxy] -2-methyl-pyridin

4,5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy~3-(3,4-dimethy!-phenoxy propyl ami no)-propoxy] -2-methyl-pyridin

4,5-Dihydroxymethy1—3—[ 2-hydroxy-3-(4—chlor—phenoxyäthylamino)-propoxy]-2-methyl-pyridin

4,5—Di-(N-methylcarbamoyloxymethyl)—3—[ 2~hydroxy-3-(2-methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy]-2-methyl-pyridin

4,5-Di-(N-methylcarbamoyloxymethyl)-3-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylamino-propoxy)—2—methyl—pyridin

sowie die pharmazeutisch zulässigen sauren Additionssalze dieser Verbindungen, die beispielsweise mit Salzsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und. Palmitinsäure erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen in der Kette in 3-Stellung eine oder mehrere isomäre Zentren und lassen sich daher als optische isomäre, Stellungsisomäre oder Mischungen dieser Isomäre herstellen. Die Mischung dieser Isomäre läßt sich auf Wunsch im Verlaufe ihrer Darstellung nach bekannten technischen Lösungen in entsprechenden Stufen auflösen, um die jeweiligen individuellen Isomäre zu ergeben.

Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf individuelle

Isomere und deren razemische Mischungen«.

Die Pyridoxinderxvate der Erfindung verfügen über wertvolle pharmakölogische Eigenschaften, mit denen sie sich bei der Behandlung von arterieller Hypertension, Angina Pectoris oder bei der Behandlung von Kreislaufschwächen im Gehirn oder im Myocardium anwenden lassen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung befaßt sich mit pharmazeutischen oder veterenär-medizinischen Zusammensetzungen; die als aktiven Bestandteil mindestens ein Pyridoxinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Additionssalz dieses Derivats gemeinsam mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff oder Excipienten enthalten.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung eines Verfahrens zur Darstellung pharmazeutischer oder veterenär-mediziniscner Zusammensetzungen, bei denen mindestens ein Pyridoxinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges, saures Additionssalz davon gemeinsam mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff oder Excipienten vorliegt.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung eines Verfahrens zur Behandlung der arteriellen Hypertension, von Angina Pectoris und Kreislaufschwächen des Gehirns oder im Myocardium bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die Methode darin .besteht, daß dem besagten Patienten eine wirksame Dosis von mindestens einem Pyridoxinderivat der Formel 1 oder einem pharmazeutisch zulässigem, sauren Additionssalz davon verabreicht wird,

Die Verbindungen der Formel I können beginnend beim α,α-Isopropylidenpyridoxol der Formel :

OH

H₃C

-C.H.

¹CH.

II

oder eines Salzes dieser Verbindung, z.B. des Hydrochloride, dargestellt werden.

Bei der Verbindung der Formel II handelt es sich um eine an sich bekannte Verbindung, die von W.Korytnyk im J.Org. Chem. (1962), 27, 3724 beschrieben wurde.

A. Darstellung der Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff darstellt "~ "

Das Dimethylketalderivat in der Formel Ii wird zunächst mit Allylchlorid am Rückfluß kondensiert und in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, wie beispielsweise einem niederen Alkohol mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthanol oder Methanol, sowie in Gegenwart von Natrium, um das 3-0-Allyl-o. ,a-isopropylidenpyridoxol der folgenden Formel zu ergeben:

Q _

Ot-CH₂-CH=CH₂

III

Diese Verbindung wird bei Zimmertemperatur mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Wasser und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Diäthyläther oder Diisopropyläther, zu Reaktion gebracht, um eine Mischung von zwei Bromhydrinen zu ergeben, die nach Behandlung mit Natriumhydroxid zu 3-0-(2,3—Epoxypropyl) -α,α-isopropylidenpyridoxol der folgenden Formel zu ergeben:

Das Epoxid der Formel IV wird sodann am Rückfluß kondensiert und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel;

zur Reaktion gebracht, worin R die voranstellend genannte Bedeutung hat.

Das so erhaltene intermediäre Ketal wird danach in einem stark sauren Medium, s.B. Salzsäure bei einer Temperatur zwischen 25 C und 80 C hydrolisiert, um die erforderlichen Verbindungen in Form ihrer freien Base zu erhalten.

Darstellung dej:

R_T vom Wasserstoff verschieden ist

worm

Die Ketalfunktion der Verbindung der Formel III wird beispielsweise mit Hilfe von Salzsäure hydrolisiert und die zwei derart erhaltenen Hydroxymethylfunktionen mit einem geeigenten Isocyanat der allgemeinen Formel:

R₃-N=C=O

VI

kondensiert, worin R-, die voranstehend genannte Bedeutung hat und die Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhalten werden:

OCH₂-CH=CH₂

VII

darin stellt R ein -CO-NH-R^-Radikal dar, wie es voranstehend definiert wurde.

Die Verbindungen dar allgemeinen Formel VII werden sodann in die Bromhydrine der allgemeinen Formel VIII überführt:

OCH₂-CHOH-CH₂Br

VIII

darin stellt R„ ein -CONH-R,-Radikal dar, wie es voranstehend definiert wurde. Dieses erfolgt durch die Wirkung von N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Wasser und in einer Mischung von geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise einer Mischung von Äthyläther und Methylenchlorid, um die gewünschten Bromhydrine zu erhalten, die danach arn Rückfluß und in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, mit einem geeigneten primären Amin der allgemeinen Formel V kondensiert werden, um die benötigten Verbindungen der Formel I in Form der freien Base zu erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R_T vom Wasserstoff verschieden ist, können darüber hinaus in einem anderen Verfahren durch Reaktion eines .

28,9=1981 APCO7D/23O 039/2 59 117 12 37 ,

entsprechenden Alkalimetallhydroxid j, ζ« Β» Natriumhydroxid, mit einem Bromhydrin der allgemeinen Formel VIII erhalten werden, um zu einem Epoxid der allgemeinen Formel IX zu gelangen:

0 '

0-CH₂-CH-CH₀

CH₀OR₁

IX

darin stellt Rj ein ~COEH~R_n~Radikal dar, wie es voranstehend definiert wurde» Dieses Epoxid wird mit einem geeigneten primären Amiη der allgemeinen Formel V kondensiert, um "die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base zu erhalten«

Die pharmazeutisch zulässigen sauren Additionssalze gemäß der Erfindung lassen sich in herkömmlicher Weise durch Reaktion des entsprechenden Pyridoxinderivats der Formel I mit einer entsprechenden anorganischen Säure erhalten, wie beispielsweise Salzsäure oder einer organischen Säure, z» Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Palmitinsäure«

lh

28.9.1981

j\?C0?D/230 039/2 59 117 12 37

Es wurde überraschend festgestellt, daß Pyridinderivate, die in den zwei im Stand der Technik genannten Patentschriften nicht beschrieben wurden und aus einem 4_?5~Dihydroxymethyl-2-methyl-3-pyridinyl-Rest gebildet werden, der ebenfalls in keiner der genannten Quellen beschrieben wurde s und die dar üb er hinaus ein .2~Hydroxy~2-4T~substituiertes-aminopropoxyradikal aufweisen, das ebenfalls in den genannten Patenten nicht dargestellt wurde, nach dem bisherigen Stand der Kenntnisse über nicht vorhersagbare, pharmakologische Eigenschaften verfügen»

So wurde festgestellt, daß der Austausch der am häufigsten in den bekannten technischen Lösungen ausgeführten Substituenten, - d. h. die N-Isopropyl™ oder ..ΪΓ-t-Buty!radikale, durch ein Έ~Phenoxyalkyl- oder IT-Phenylalky!radikal, dessen Phenylrest substituiert sein kann oder nicht, zu Pyridoxinderivaten führt, die als gemeinsames Merkmal über stark antiadrenergische Eigenschaften hinsichtlich der 06-Rezeptoren verfügen., wobei die meisten dieser Verbindungen zusätzlich wertvolle antiadrenergische Eigenschaften hinsichtlich der

β -Rezeptoren aufweisen.

Darüber hinaus wurde bei einigen Verbindungen der Erfindung festgestellt, daß sie eine starke hypotensive Wirkung beim anäthesierten Tier mit normalem Blutdruck, sowie eine antihypertensive Wirkung bei nicht betäubten Tieren mit starkem Bluthochdruck ausüben.

Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf eine a-antiadrenergische Wirkung zurückzuführen, die eine Verminderung der peripheren Widerstände erzeugt, wahrscheinlich aber auch zum Teil auf einen Reserpin-ähnlichen Effekt.

Die Stimulierung der adrenergischen Rezeptoren durch endogene Catecholamine bewirkt eine Erhöhung der Herztätigkeit und eine noch stärkere Erhöhung des kardiellen Energieverbrauchs. Somit kam man auf den Gedanken, daß eine Verbindung mit antiadrenergischen Eigenschaften eine antanginale Wirkung durch Schutz des Myocardiums gegen die hypermetabolisierende Wirkung der Catecholamine ausüben kann.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die über eine α- und β-antiadrenergische Wirkung verfügen, werden sich somit auch für die Behandlung der Angina Pectoris eignen. Der besondere Wert dieser Indikation liegt in der Verringerung der Arbeit des Myocardiums, da diese Verbindungen eine Verringerung des arteriellen Blutdrucks und damit einen geringeren Widerstand gegenüber dem kardiellen Ausstoß bewirken.

Es ist bekannt, daß Verbindungen mit a-antiadrenergischer Wirkung wie das halbsynthetische Seeale cornutum von Roggenderivaten, z.B. Nicergolin, bei der Behänd-

_ ₁₅ -

lung einer Reihe von cerebralen Insuffizienzen vaskolären Ursprungs wertvoll sind, insbesondere bei cerebraler Kreislaufschwäche und Migräne»

Diese Wirkung ist insbesondere bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Bedeutung, da sie mit einer schwachen, zentralen Entspannungswirkung verbunden sind, die mit einer Abnahme des cerebralen Stoffwechsels einhergehen sollte.

Bei der Behandlung der cerebralen Insuffizienz sind die wertvollsten Verbindungen der vorliegenden Erfindung diejenigen, die die stärkste antiadrenergische Wirkung gemeinsam mit der kleinstmöglichen hypotensiven Wirkung ausüben.

Schließlich wurde ganz überraschend festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine nur sehr geringe Toxizität der intravenöser oder oraler Gabe auf v/eisen. Dieses verleiht den Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen sehr, günstigen toxicopharmakologischen Index der dem der gegenwärtig für die gleichen Intikationen verwendeten therapeutischen Verbindungen weit übertrifft.

Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die das wertvollste Spektrum der pharmakologischen Aktivität zeigten, sind die folgenden zu nennen:

4,5-Dihydroxymethyl~3-[ 2~hydroxy-3~(-methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy] -2-methylpyridin, sowie

4 , 5-Dihydroxymethyl~3-[ 2-hydroxy--3- (2-methoxy-phenoxy~ äthylamino)-propoxy] ~2-methylpyridin„

Diese Verbindungen liegen in Form der freien Base oder als pharmazeutisch zulässiges, saures Additionssalz vor, z.B. des Oxalats, Fumarats oder Dihydrochlorid.

Pharmakologische Untersuchungen, die mit dem 4,5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3~ (2-methy!phenoxyäthylamino) propoxy]-2-methylpyridin in' Form seines Sesquioxalats (bezogen auf die Verbindung A) durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß diese Verbindung in einer Dosis von V7eniger als 2 mg/kg a~antiadrenergische Eigenschaften und in einer Dosis zwischen 0,1 und 0,2 mg/kg eine antihypertensive Wirkung besitzen. Beide Wirkungen wurden durch intravenöse Verfolgung im Hund nachgewiesen.

In ähnlicher Weise zeigte das 4,5—Dihydroxymethyl—3— f2-hydroxy-3—(2—methoxy—phenoxyäthylamino)-propoxy]—2-methylpyridin in Form seines Dihydrochlorids (nachfolgend als Verbindung U bezeichnet) eine verlängerte a-antiadrenergische Wirkung in einer Dosis von weniger als 0,5 mg/kg mit intravenöser Gabe beim Hund.

Nachstehend v/erden die Ergebnisse der mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durchgeführten pharmakologischen Prüfungen zum Kachweis ihrer cardiovascularen und zentralnervösen Abspannungswirkung zusammengestellt.

A. Antiadrenergische Eigenschaften

Das Ziel dieser Prüfung bestand im Nachweis, daß die zu untersuchenden Verbindungen in der Lage sind, den durch Epinephrin erhöhten Blutdruck (anti-a-Wirkung)

- 17 - . 93

und den durch Epinephrin beschleunigten Herzschlag {Anti~ö-Wirkung) beim Hund herabzusetzen, der zuvor mit Pentobarbital (30 mg/kg) und Atropin (I mg/kg) anästhesiert wurde.

-Arrt i~a -Wirkung

Bei jedem Hund wurde zunächst die Epinephrindosis ermittelt, die einen reproduzierbaren Anstieg des arteriel len Blutdrucks von etwa 100 mmHg (zwischen 5 und 10 At bewirkte.

Danach wurde die ermittelte Epinephrindosis verabreicht, gefolgt von einer intravenösen Gabe der zu untersuchenden Verbindung. Es wurde die prozentuale Herabsetzung der Hypertension aufgezeichnet, die von der zu untersuchenden Verbindung im Vergleich mit der zuvor erzielten Hypertension (etwa 100 mmHg) erreicht wurde.

-Anti-j3 -Wirkung

Während der gleichen Prüfung, wie sie voranstehend beschrieben wurde, erzeugte das Epinephrin einen reproduzierbaren Anstieg des Herzschlags von etwa 70/min, Die prozentuale Herabsetzung der durch das Epinephrin bewirkten Beschleunigung des Herzschlags durch die zu untersuchenden Verbindungen im Vergleich zu der zuvor gemessenen Tachycardie (etwa 7 0 Schläge) wurde aufgezeichnet.

5 0

In beiden Fällen wurden die Ergebnisse folgendermaßei ausgedrückt:

+ bei einer < 50%igen Reduktion der Druckerhöhung oder des Herzschlags

++ bei einer > 50%igen Reduktion der Druckerhöhung oder des Herzschlags

+++ für die zumeist völlige Unterdrückung

der Druckerhöhung oder des Herzschlags.

Die folgenden Ergebnisse wurden mit den Verbindungen der Formel I aufgezeichnet, die in Form eines Salzes der Oxalsäure verwendet wurden.

R Dosis mg/kg

) H

H 3,5

10

'An t i-o. -Wirk„

Anti-ß Verbind, -Wirk.

Ϊ8

Dosis

Anti-ß- T erb.

-CH-CB₂-O-

•CH-CH

2'

CH

H IO +++

CH-CH₂-CH₂. CH_r

H

H IO +++

"XO

-f

%J %# Suss

Dosis Anti-

jnii

J/ \ H IO +++

η-

H IO + +

H 7 +++ i-ß- Y erb,

+ 4- Ij

COHHCH„ IO +++

Ö OHHGH- IO -η 4-

CH(CH;

H IO +++

-ν+ Ρ

0 R

Ii 9

R Dosis Anti-α- Anti-0- Verb, mg/kg Wirk. Wirk.

OCH.

(CH₂)2-0-

10

Cl H

10

) angewendet in Form der Base angewendet in Form des Dxhydrochlorids

B. Antihypertensive Eigenschaften

a) Hypotension im anästhesierten Hund

Die hypotensive Wirkung wurde für mindestens eine Stunde nach der intravenösen Injektion einer Dosis der zu untersuchenden Verbindung beim zuvor mit Pentobarbital (30 mg/kg) und Atropin (I mg/kg) anästhesierten Hund ermittelt.

Der arterielle Druck wurde an einer Arterie des Oberschenkels aufgezeichnet.

Die Ergebnisse werden folgendermaßen dargestellt:

H bei einer anhaltenden Reduktion von etwa

30% des arteriellen Blutdrucks + bei einer kurzzeitigen Reduktion von etwa 20% des arteriellen Blutdrucks.

Mit den voranstehend genannten Verbindungen A bis W sowie mit der nachstehenden Verbindung in Form ihres Dioxalats wurden Versuchsreihen durchgeführt:

R	CiCH₃	^Ri	Verbindung
-(CH₉) -r V OCH- \ /
H	X

Es wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:

Verbindung Dosis (mg/kg) Abnahme des arteriellen

Blutdrucks

F . 10 +

23 — V 4 i1 114

b) Hypotension in der Okamoto-Ratte

Bei dieser Versuchsreihe wurden Ratten verwendet, die zu einer spezieil für Bluthochdruck gezüchteten Rasse gehörten. Der arterielle Blutdruck dieser Ratten wurde zu Beginn der Prüfung ermittelt (etwa 180 mmHg) und eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung verabreicht,

Die Abnahme des arteriellen Blutdrucks wurde für eine Dauer von 6 Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung alle Stunde aufgezeichnet.

Bei oraler Gabe war der akuten Behandlung die Ver-. bindung A die am stärksten wirksame Verbindung der vorliegenden Erfindung« Diese Verbindung erzeugte bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg eine Hypotension mit einer maximalen Abnahme von 21 mmHg.

Bei chronischer Behandlung mit einmaliger Verabreichung erwies sich die Verbindung A bei einer Dosis von weniger als 50 mg/kg als wirksam.

C. Reserpin-ähnliche Eigenschaften

Diese Eigenschaften wurden nach der Verabreichung an anästhesierten Hunden mit aufeinanderfolgenden intravenösen Injektionen von 1,2 und 4 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung nachgewiesen und die folgenden 'Parameter bestimmt:

- Erhöhung der kardiellen Schlagfolge

— Erhöhung von dP/dt bei seinem Maximum, d.h.

24- 240 0ύ/ i.

die Erhöhung des Maximums der Ableitung des verbleibenden ventricularen Drucks nach der Zeit«,

Diese Ableitung stellt daher eine Kennziffer für die Kontraktionsfähigkeit dar.

Es wurden Versuchsreihen mit den Verbindungen A bis X sowie mit der nachstehenden Verbindung in Form ihres Oxalats durchgeführt:

R R_T Verbindung

Die Ergebnisse zeigten,, daß die Verbindungen A, C,. E, J, L, M, P und Z bei einer Dosis von I mg/kg eine IO bis 30%ige Erhöhung der kardiellen Schlagfolge und der Kontraktionsfähigkeit des Myocardiums bewirkten.

Bei höheren Dosen erhöhten sich die hier aufgeführten Wirkungen nicht und konnten sich sogar umkehren,,

Diese Wirkungen wurden unterdrückt bei einem Hund, der zuvor Reserpin erhalten hatte. Insbesondere zeigte sich dieses bei der Verbindung A₀ -

Diese Wirkungen werden somit durch die Freisetzung der intragranularen Reserve der Catecholamine ausgelöst, wie dieses bei den Reserpinderivaten auftritt, so daß sich ein antihypertensiver Effekt ergibt»

D. Zentral-nervöse Dämpfungseigenschaften

30 Minuten nach der intragastrischen Verabreichung einer Dosis der zu untersuchenden Verbindung v/erden Gruppen von Mäusen in einen Behälter gesetzt, durch den ein Lichtstrahl projiziert wird. Mit Hilfe einer photoelektrxschen Zelle wird die Zahl der Tiere aufgezeichnet, die im Verlaufe von 15 Min. den Lichtstrahl passiert. Dieselbe Prüfung wurde mit Vergleichstieren durchgeführt. "Sodann wurde der AD,-~-Wert errechnet, d.h. die Dosis der zu untersuchenden Verbindung, die bei 50% der Tiere eine dämpfende Wirkung erzielt.

Es wurden folgende, Ergebnisse aufgezeichnet:

Verbindung ^AD_rn in mg/kg

O · Φ O φ β «Χ. αΑΟΦΦ#·βο4ΙΦ<)*9ΰι89«β6ΟΦ0£βΦ »J *-J βΦΟ64ΦΦΟ

9 β 9 tt Ö 9 4 ^ θΦ9Οφφ0Α9Φ^£θ3ΒΦ3)9β4ββΦΟΟΟ - * -, j ΟβΟ99009^

E. Akute Toxizität

Die Prüfungen der akuten Toxizität wurden bei Ratten und Mäusen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durchgeführt,

Mit den nachstehenden Verbindungen wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:

R.

a) In Form des Sesquioxalats

I) bei Mäusen

durch intragastrische Gabe: LD

durch intraperitoneaie Gabe: LD

durch intravenöse Gabe: LD

50 50 50

700 mg/kg 290 mg/kg 118 mg/kg

2) bei Ratten

durch intragastrische Gabe: LD

durch intraperitoneaie Gabe: LD

durch intravenöse Gabe: LD

50 50 50

2200 mg/kg 320 mg/kg 170 mg/kg.

b) In Form des Fumarats

I) bei Ratten

durch intragastrische Gabe: durch intravenöse Gabe:

LD₀ LD₅₀

2500mg/kg 200 mg/kg

R.

OCH

ΖΊ-

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1) bei Mäusen (als Dihydrochlorid)

durch intragastrische Gabe: LD_n-Q 5000 mg/kg

2) bei Ratten

durch intravenöse Gabe : LT) _Q 245 mg/kg

Es wird angenommen, daß bei therapeutischer Anwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung normalerweise eine Verabreichung in Form einer pharmazeutischen oder veterenärmedizinischen Zusammensetzung erfolgt, die entsprechend dem gewünschten Modus der Verabreichung in Form einer geeigneten Einheitsdosis erfolgen kann»

Somit kann die pharmazeutische oder veterenär-medizinische Zusammensetzung in einer fur die orale Verabreichung geeigneten Einheitsdosis vorliegen? z° B. als Tablette mit oder ohne Überzugs als Kapsel mit hartem oder v/eichen Gelatineüberzug, als verpacktes Pulver oder als Mixtur»

Die Zusammensetzung kann andernfalls.in Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Verabreichung als eine Lösung oder Suspension vorliegen»

Unabhängig von der Form der Zusammensetzung wird die pharmazeutische oder veterenär-medizinische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung normalerweise durch Vereinigung mindestens einer der Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen sauren Additionssalzes davon mit einer geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial oder Excipienten präpariert, z. B» eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Milchzucker, Stärken, TaIk₅ Magnesiumstearat_s Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliciumdioxid₅

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destilliertes Wasser, Benzylalkohol oder Aromastoffen» Alis f uhr un gs b e i spiel

Die folgenden^ nicht einschränkenden Beispiele sollen die Darstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ge meinsam mit einer therapeutischen Zusammensetzung illustrieren:

Beispiel,I

4,5-Dihydroxyme thy1~3~ Z2-hydroxy-3-(2-me thyI-phenoxy~

äthylamino)-Proρoxyj^-g-aethyIpyridip. und dessen ,Salze

2£^

In eine mit einem Kühler und einem Rührwerk ausgestattete I !-Flasche werden 400 ml absoluter Äthanol gegossen«, dem noch 9s2 g (O₅4 Grammatom) latrium in mehreren Teilen zugesetzt wird·

Nach Beendigung der Reaktion und nach dem Kühlen wurden 49j 15 g (0,2 mol) eines oc oC-Isopropylidenpyridoxols zugesetzt j gefolgt von 15,31 g (0^2 mol) Allylchlorid. Der größte Teil des Äthanols wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen« Das Medium wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mehrere. Male mit einer wässrigen Uatriumhydroxidlösung (etwa 2,5n) und sodann mit Wasser gewaschen« Nach dem Trocknen wurde der Äther abgedampft und der Rückstand weiter verwendet» Auf diese Weise wurden 30 g 3-0-AlIyI-Cc oC~isopropylidenpyridoxol erhalten«

Ausbeute: 60%.

Der Schmelzpunkt nach dam Umkristallisieren des Oxalats aus Äthylacetat: 97 ... 98°C*

b) 3—0—(2,3-Epoxypropyl)-α,α-isopropylidenpyridoxol

.In eine mit einem Rührwerk ausgestattete I I-Flasche wurden 200 ml Äthyläther gegossen, 49,8 g (0,2 mol) 3-O-Allyl-a,a-isopropylidenpyrididoxol 36,6 g (0,2 mol) N-Brornsuccinimid und 20 0 ml Wasser.

Die so erhaltene Mischung wurde für eine Dauer von 5 Tagen bei 20⁰C gerührt.

Nach dem Neutralisieren mit Natriumhydrogencarbonat wurde die unlösliche Substanz abfiltriert und mit Wasser und Äthyläther gewaschen. Damit.wurde der erste Teil des Bromhydrins gewonnen. Ein zweiter Teil wurde ausgehend von der Äther-Lösung erhalten, die gewaschen, getrocknet und bis zur Trockene unter Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Diisopropylather oder in Äthyläther aufgenommen, gründlich gemischt und sodann abfiltriert. Die zwei Fraktionen wurden aufgefangen und lieferten eine Mischung von 52 bis 55 g mit einem Schmelzpunkt bei etwa 130 C und erzeugten zwei Flecke in der Dünnschichtchromatographie«

Diese Mischung wurde in 160 ml Äthyläther suspendiert und für eine Dauer von 4 Stunden bei 20 C in Gegenwart von 160 ml einer normalen, wässrigen Natriumhydroxidlösung gerührt. Nach dem Dekandieren, Waschen

und Trocknen wurde die Äthylätharphase bis zur Trockene unter Vakuum eingedampft (Ausbeute: zwischen 9 0 und 10 0%). Dar Rückstand wurde wahlweise aus Diisopropyl» äther umkristallisiert. Auf diese Weise wurde nach der Kristallisation 3-0-(2,3-Epoxypropyl)-α,α-isopropyliden* pyridoxol mit einer Ausbeute von etwa 90% erhalten. Schmelzpunkt: 76 C.

c) 4,5-Dihydroxymethyl-3[ 2-hydroxy-3-(2-methyl-phenoxyäthylaraino)-propoxy]-2-methylpyridin

Eine Lösung von 79 5 g (3 mol) 3-0-(2,3-Epoxypropyl)-α_fa—isopropylidenpyridoxol und 453 g (3 mol) 0-methyl" phenoxyäthylamin in 250 ml.Methanol wird für die Dauer von 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Danach wurde das Reaktionsinittel unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.

Durch Rühren von zunächst 12 Stunden bei 20 C in Gegenwart einer Lösung von 700 ml Salzsäure in 2500 ml Wasser gerührt und danach für eine Dauer von 30 Min» bei 80°C, Nach dem Kühlen wurde das Medium durch Zusatz von 70 0 g Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und zunächst mit einer Mischung von 2000 ml/400 ml Chloroform/n-Butanol und sodann mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden aufgefangen, 3 χ mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurden 2000 ml Methanol zugesetzt. Auf diese Weise wurden 4 ,5-~Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3-(2-methyl~phenoxyäthylamino)-propoxy]-2-methylpyridin in Form der freien Base erhalten. SchmelzOun3ct: etwa 100⁰C.

d) 4 _?5~Dihydroxymethyl-3-~[ 2-hydroxy~3~(2-methyl· phenoxyäthylamino)—propoxy]-2—methylpyridin— sesquioxalat

Zu der voranstehend erhaltenen freien Base wurden 540 g wasserfreie Oxalsäure in 10 00 ml Methanol zugesetzt. Das ausgefallene Oxalat wurde filtriert und mit Methanoi gewaschen.

Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol wurden 380 g 4,5-Dihydroxymethyl~3~[ 2~hydroxy-~3~-(2-methylphenoxyäthylamino)-propoxy]—2—methylpyridin-. sesquioxalat erhalten

Schmelzpunkt: 150 . .. 151°C.

e) 4,5—Dihydroxymethyl—3-[ 2—hydroxy-3-(2—methyl-' phenoxyäthylamino)-propoxy]—2—methylpyridinmonofumarat

In eine Flasche wurden 37,6 g (0,1 mol) der unter c) voranstehend erhaltenen freien Base in·Isopropanol aufgelöst zugesetzt. Danach wurden 2 3,2 g (0,2 rnol) Fumarsäure in Isopropanol zug-egeben. Das Medium wurde am Rückfluß gehalten und sodann konzentriert. Danach wurde Äthylacetat zugesetzt und das Medium wiederum eingeengt. Beim Kühlen bildete sich eine Masse, die in Äthylacetat aufgenommen wurde. Nach der Filtration wurde das Medium aus einer Mischung von Äthylacetat/ Methanol auskristallisiert.

Auf diese Weise wurden 4,5—Dihydroxymethyl—3-[ 2-hydroxy-3-(2-methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy]-2-methy1pyridin—monofumarat erhalten. Schmelzpunkt: 119 ... 120°C (Zersetzung).

"5 O

f) 4 ,5-Dihydroxymethyl-3--[ 2-hydroxy-3-(2-methylphenoxyathylami.no) -propoxy] -2-methylpyridindihydrochlorid

In eine Flasche wurden 37,6 g (0,1 mol) der in c) voranstehend erhaltenen freien Base in einer Mischung von Methanol/Äthyläther aufgelöst zugesetzt. Danach wurde wasserfreier Chlorwasserstoff durchgeblasen und Äthyläther zugesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde 2 χ aus einer Mischung von Äthylacetat/Methanol umkristallisiert.

Auf diese Weise wurde 4,5-Dihydroxymethyl~3-[ 2-hydroxy-3-(2-methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy] -2-methylpyridindihydrochlorid erhalten, Schmelzpunkt: 151 .... 152°C (Zersetzung).

g) 4 , 5-Dihydroxymethyl~3- [2~hydroxy~3- ( Sj^^^J^ äthylamino)-propoxy]-2-methylpyridin Dimaleat

In einer Flasche wurden 37,6 g der unter c) voranstehend erhaltenen freien Base aufgelöst in Methanol und in Gegenwart von 23,2 g (0,2 mol) Maleinsäure am Rückfluß gehalten» Die Mischung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft und 2 χ mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen. Danach wurde das Medium aus einer Mischung von Aceton/Äthylacetat auskristallisiert und sodann aus einer Mischung von Isopropanol/Methanol umkristallisiert.

Auf diese Weise wurde 4,5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3-(2-methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy]-2-mathylpyridin Dimaleat erhalten

Schmelzpunkt; 113 ... 116°C

h) 4 ,5~D-ihydroxymethyl~3-~[ 2-hydroxy-3- (2-methylphenoxyäthylamino)-propoxy] ~2-methylpyridin-palmitat

In einer Flasche wurden 37,6 g (0,1 mol) der unter c) voranstehend erhaltenen freien Base aufgelöst in Methanol und in Gegenwart von 38,8 g (0,1 mol) Palmitinsäure am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen. Danach wurde das Medium aus Isopropanol auskristallisiert und sodann aus einer Mischung von Methanol/Isopropanol umkristallisiert,

Auf diese Weise wurde 4,5—Dihydroxymethyl—3-[ 2—hydrooxy-3—(2-methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy]~2-methyl~ pyridin-palmitat erhalten= Schmelzpunkt: 177 ... 179°C.

Unter Anwendung der voranstehend beschriebenen Methode wurden die folgenden Verbindungen dargestellt:

Verbindung Fp. (⁰C)

4 , 5—Dihydroxymethyl-3—[ 2-hydroxy—3— ( 2—phenyl—

1-methyl-äthylämino)-propoxy j-2-methylpyridin- 9 8-9 Dioxalat Isopropanol

4,5-Dihydroxymethy1-3-(2~hydroxy-3-phenoxy- 110-115

äthylamino-propoxy)—2—methylpyridin—Dioxalat Methanol

4 ,5~Dihydroxymethy 1-3-{2-~hydroxy~3~[ 3-

phenyl—I—methyl-I—propyl)-amino]-propoxy}™ 152-154

2-methyIpyridin—Dioxalat Isopropanol/

Methanol

4,5~Dihydroxymethyl—3-[ 2-hydroxy-3-(3~methyl— phenoxyat.hy.lami.no)—propoxy] — 2-~rnethylpyridin- 168—169

sesguioxalat Methanol

4,5~Dihydroxyraethyl™3-[ 3-(2-äthyl-phenoxyäthy1amino)—2~hydroxy—propoxy]—2-methylpyridin— 149-151

sesquioxalat Methanol

4 , 5--Dihydroxymethyl-3-[ 3- (2 , 6-dimethyl~ phenoxyäthylamino)-2—hydroxy-propoxy]~2-methyl pyridin—sesquioxalat

133-135 Methanol

4 f5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3-(3,5-dimethyl-phenoxyäthy!amino)-propoxy]-2-methylpyridin-sesquioxalat

178-179

Methanol

4 ,5-Dihydroxyraethyl~3- ( 2-hydroxy-3-phenyläthylamino-propoxy)—2—methylpyridin-oxalat

160-161

Methanol

4 ,5-Dihydroxymethyl-3-[ 3- { 3 , 4~dirnethoxy~ phenäthylamino)—2—hydroxy—propoxy]—2—methyl pyridin-Dioxalat

116-118 Methanol

4,5-Dihydroxymethyl-3-[ 2-hydroxy-3-{2-methoxyphenoxyäthylamino)—propoxy]-2—methylpyridinsesquioxalat

132-133 Methanol

4 , 5~Dihydroxymethyl-3~[ 2-hydroxy~-3- (2-phenoxy~ 2—methyl-äthylaxnino) -propoxy] —2-methylpyridin— 111-115

sesquioxalat Methanol

4 ,5—Dihydroxymethyl—3—[ 2-hydroxy-3~(I--methyl-2—phenoxy-äthylamino)-propoxy]-2-methylpyridin 18 0-181

oxalat Isopropanol/Methanol

28.9.1981/

APCO7D/23O Ο39/2 59 117 12

4,5^OTMhydroxymethyl~3~Z2-hydroxy»3-^>(2~isopropyl-5~methyl~phenoxyäthylamino)~propoxyJ7--2--raethy! 164-165 pyridin-DIoxalat Methanol

4,5-Düiydroxymethyl-"3-Z2-hydroxy-3-(4--niethylphenoxyäthylamino)-propoxx/-2-methylpyridin 133-135

-sesquioxalat . Methanol

4,5~Dihydroxyinethyl-3-Z2~"hydroxy-3-(2~n-propyl~ phenoxyäthy !amino )~propoxx7~2~me thy Ipyridin- 143-145

Dioxalat . Methanol

4,5-Dihydroxymethyl-3~Z2-hydroxy-3~(2-ⁱisopropylphenoxyäthy!amino)-propoxyy-2-methylpyridin-165-166

Dioxalat Methanol

4 ₅ 5-Dihydroxymethy 1-3-^-hy droxy-3- (3,4-dimethylphenoxyäthy lamino) »propoxyJ7~2~methy lpyridin~ 184-185

sesquioxalat Methanol

4_S 5-Dihydroxymethyl-3~Z2"hydroxy-3-{2-isopropyl~ 102-103 phenoxyäthylamino)-propoxy_7-2-methyIpyridin Diisopro-

pyläther/Methanol

dimethyl~phenoxy~propylamino)propox3L7~2- 147-150

methylpyridin-sesquioxalat Diisopropyläther/

Methanol

28*9*1981 APC07D/230 039/2 59 117 12 37

methoxy-phenoxy äthy !amino )-prppoxyJ7-2- 107-11 0

methylpyridin-dihydrochlorid lthylacetat Methanol

4,5~Dihydroxymethyl-3~Z2-hydi¹os:y-3~(4-Ghlor-· 'phenoxyäthy!amino)-propoxx7-2-methylpyridin- 112-115 sesquioxalat Methanol

Beispiel 2

Darstellung von 4 ,5—Di— (N-rnethylcarbomoyloxyrnethyl) —3—{ 2—hydroxy—3—(2—methyl—phenoxyethylamino)-propoxy] —2—methylpyridin—oxalat

a) 3—Allyloxy—4,5—dihydroxymethyl—2-methylpyridin

Für eine Dauer von 8 Stunden werden 8 3 g 3—0—allyl- a ,a—isopropylxdenpyridoxol bei. Zimmertemperatur mit einer Lösung von 747 ml Wasser und 8 3 ml konzentrierter Salzsäure behandelt» Die so erhaltene Lösung wurde auf dem Wasserbad auf eine Temperatur von 50 C gebracht und Kaliumcarbonat in Überschuß zugesetzt, Die Lösung wurde mit drei Fraktionen Chloroform extrahiert und mit einer wässrigen Matriumchloridlösung gewaschen. Diese Lösung wurde unter verminderten Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Diisopropyläthar aufgenommen und filtriert.

Auf diese Weise'wurden 64 .,. 65 g 3-Allyloxy-4,5-dihydroxymethyl-2-methylpyridin erhalten. Ausbeute: 9 0 . ·. . 9 2% Schmelzpunkt: 125°C.

b) 3—Allyloxy—4,5—di-(N-rnethylcarbamoyloxyraethyl)-2-methylpyridin

In einer Flasche wurden 33,7 g (0,16 mol) 3-Allyloxy» 4,5~dihydroxymethyl-2-methylpyridin in 150 ml v/asserfreiem Tetrahydrofuran mit 8 0 ml Methylisocyanat behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur füi eine Dauer von etwa 8 Stunden stehen gelassen und 24 Stunden lang am Rückfluß gehalten» Der Ablauf der

Reaktion wurde mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (Eluierungsmittel: 45/45/10 Mischung von Chloroform/ Hexan/Methanol) in Gegenwart von Arnmoniakdämpf en kontrolliert und die Erhitzungsdauer nach- Wunsch eingestellt.

Die Lösung wurde auf dem Wasserbad bei 35 ... 40 C unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aufgenommen in Diisopropyläther, filtriert und gewaschen.

Auf diese Weise wurden 49 g 3-Allyloxy~4,5-di-(N-methyIcarbomoyloxymethy1)~2-methylpyridin erhalten. Ausbeute: etwa 9 4% Schmelzpunkt: 100 ... 102⁰C₀

Nach dem Umkristallisieren aus dem Äthylacetat besaß eine Probe des gewünschten Produkts einen Schmelzpunkt bei 109 ... 110⁰C.

c) 3~ (3-Brom-2-hydrox.y-propoxy)-4 , 5-di-(N-methylcarbamoyloxymethyl) -2-methylpyridin

In einer Mischung aus Äther/Methylenchlorid wurden 43,4 g (0,134 mol) 3-Allyloxy-4,5-di-(N-methylcarbamoyloxymethy 1)-2-methylpyridin aufgelöst. Su dieser Lösung wurden 130 ml Wasser zugegeben, Unter Rühren wurden 23,85 g N—Bromsuccinimid langsam zugesetzt.

Die Mischung wurde sodann bei Zimmertemperatur für eine Dauer von 3 Tagen gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Medium mit Wasser und Äthyläther gewaschen und lieferte 40 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt bei etwa 135°C (Ausbeute: 71%).

Die organische Phase wurde dekantiert, gewaschen,

getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gemischt mit einem kleinen Teil Äthyläther aufgenommen.

Damit wurde ein zweiter Teil von 6 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunl· (Ausbeute: etwa 10%) erhalten,

Produkts mit einem Schmelzpunkt bei 126,8 C

Auf diese Weise wurde 3-(3~Brom-2~hydroxy-propoxy)-4,5-di-(N~methylcarbamoyloxymethyl)-2-methylpyridin erhalten.

d) 4 ,5-Di-(N-methylcarbarnoyloxymethyl)"3-[ 2-hydroxy-3~(2-methyl-phenoxyäthylamino)-propoxy]-2—methylpyridinoxalat

Unter Rühren wurde eine Mischung von 5 g (0,012 mol) 3-(3—Brom—2—hydroxy-propoxy)-4,5—di-(M-methylcarbamoyloxymethyl)-2-methylpyridin und 1,81 g (0,012 mol) in 100 ml Methanol mit 5 g Natriumhydrogencarbonat für sine Dauer von 24 Stunden am Rückfluß gehalten. Diese Mischung wurde unter· verminderten Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einer Mischung von Wasser/Chloroform oder in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft,

Der Rückstand wurde mit Isopropyläther gewaschen und in Isopropanol aufgelöst. Danach wurde die Lösung Oxalsäure in Isopropanol zugesetzt und das Medium filtriert und dreimal aus Methanol auskristallisiert.

Auf diese Weise wurde 4_;5-Di-(N-methylcarbamoyloxy

methyl) —3—2—hydroxy—3— (2—methyl—phenoxyäthylamino) propoxy—2—methylpyridin—oxalat erhalten. Schmelzpunkt: 192 ... 193°C (Methanol).

Unter Anwendung des voranstehend beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von dan entsprechenden Produkten, wurden die nachstehenden Verbindungen dargestellt:

Verbindung Fp

4 ,Jj-Di- (N-methylcarbamoyloxymethyl) -3-(2-hydroxy-3-phenoxyäthylamino-propoxy)-2-' 172-174 methylpyridin-oxalat . Methanol

Beispiel 3

Darstellung von 4 ,5—Di—(N-methylcarbamoyloxyinethyl)— 3—[ 2—hydroxy~3—(2—methyl—phenoxyäthylamino)-propoxy] -2-methylpyridin

a) 4 ,5-Di- (N-methylcarbamoylmethyl) -3- (2,3-epoxypropoxy) -2-methylpyridin

In eine Flasche wurden 33,9 g (0,1 mol) 3-{ 3-Brom— 2-hydroxy~propoxy)-4,5-di-{N-methylcarbamoyloxymethyl)-2· methylpyridin in Äthyläther zugegeben. Sodann wurden 8 g (0,2 mol) Natriumhydroxid in Wasser bei Zimmertemperatur zugesetzt und das Medium bei dieser Temperatur für eine Dauer von 4 Stunden gehalten. Danach wurde die Mischung dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropyläther auskristallisiert, der wahlweise eine geringe Menge von Methanol enthielt.

1 0 3 9 0

28,9-1981 APC07D/230 039/2 59 117 12 37

Auf diese Weise wurde 4,5~Di-(N~methylcarbamoyloxy-inethyl) -3-(2j 3-epoxy-propoxy)-2-methylpyridin erhalten = Schmelzpunkts +. 135 ⁰C*

pyridin

Diese Verbindung wurde aus dem zuvor erhaltenen Epoxid und O-Tolyloxyäthylamin nach dem im Beispiel 2, Punkt d) beschriebenen "verfahren dargestellt»

Beispiel 4

Pur die orale Verabreichung wurde eine Einheitsdosis durch Einführung von 300 mg der Verbindung 4,5-Dihydroxymethyl-3'™· 2-h.ydroxy-3~(2~methyl-phenoxy~ äthylamino)~propoxy~2-methylpyridin-sesquioxalat in eine Kapsel mit weicher Gelatine hergestellte

Claims

28*9*1981 APC07D/230 039/2 59 117 12 37

1» Verfahren zur Darstellung von Pyridoxinderivaten der allgemeinen Formel:

OCH₂-CHOH-CH₂Im-R

worin R ein Radikal -CH-CH-OR₂₅ -CH₂-(CH₂)_n-GH₂-0R₂

X 1_T

oder -CH-(CH₂)n~CH₂Rp darstellt, worin η 0 oder I ist,

X und Χγ verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl darstellen, Y Wasserstoff oder Methyl darstellt und Rp eine Phenylgruppe repräsentiert<, die nicht substituiert ist oder einen oder zwei Substituenten aufweist, die aus einer Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Fluor, Chlor und Brom sowie aus den Radikalen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und Methoxy,

worin Rj Wasserstoff oder ein Radikal der Formel

0
Ii

-C-M-R

darstellt, worin R^ ein geradkettiges Alky!radikal mit I bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert, sowie die pharmazeutisch zulässigen, sauren Additionssalze davon, gekennzeichnet dadurch/ daß ein primäres Amiη der allgemeinen Formel:

Hb

1 O O 44

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worin R die oben genannte Bedeutung hat, unter Rückfluß und in einem geeigneten Lösungsmittel kondensiert wird? entweder mit 3-0-(2,3-"Epoxypropyl)~o<_|c>i.-isopropyliden~ pyridoxol

0-CH₂-CH-CiH₂

; G

um ein Ketal zu erhalten, das danach, in einem stark sauren Medium und bei einer- Temperatur zwischen 25 ⁰C und 80 ⁰C hydrolysiert wird₉ um das erforderliche Pyridoxinderivat zu liefern^ und worin Pw Wasserstoff darstellt, und zwar in Form einer freien Base_s
ocler mit einem Bromhydrin der allgemeinen Formel:

.0-CH₂-CHOH-CH₂Br

worin Pw ein -C-IH-R,,-Radikal wie oben angegeben bedeutet ,. wobei das genannte Bromhydrin als solches zur.Reaktion gebracht wird oder nach Umwandlung in ein Epoxid der allgemeinen Formelt

4-2-

28,9*1981 APC07D/230 039/2 59 117 12 37

H₃C —

0 .

0-CH₂- CH - CH₂

^CH2^0R1

worin R_T ein C-llH™R_o~Radikal wie oben angegeben bedeutet, mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide,, um das erforderliche Pyridoxinderivat zu erhalten, worin Rj von Wasserstoff verschieden ist, und zwar in Form einer freien Base, wonach, die in beiden Fällen erhaltene freie Base je nach Wunsch mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zur Reaktion gebracht werden kann, um ein pharmazeutisch zulässiges, saures Additionssalz zu bilden*

o Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Pyridoxinderivate hergestellt v/erden, worin X> Xj₅ Y. und η die voranstehende Bedeutung haben* R₂ eine Phenylgruppe darstellt, die nicht substituiert ist oder ein oder zwei Methylradikale aufweist, eine 2-Äthyl-, 2-n-Propyl-ä 2-Isopropyl-, oder 2-Methoxyphenyl-, ein 3j4-Dimethoxy-phenyl-, eine 2~Iso-propyl-5-methyl-phenyl~ oder eine 4-Chlor-phenylgruppe und R. Wasserstoff darstellt oder ein lT~Methylcarbamoylradikal_s sowie die . pharmazeutisch zulässigen, sauren Additionssalze davon*

3o Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 4,5-Dihydroxymethy1-3™/2~hydroxy-3-(2~methy1-phenoxyäthy1-amino)™propoxyJ7-2-niethylpyridin und pharmazeutisch zulässige 3 saure Additiorissalze davon hergestellt werden«!

Ήΐ

28.9·1981 ÄPC07D/230 039/2 59 117 12 37

4* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

äthylainino)-propoxy„7-2--me thy Ipyri din und die pharmazeutisch zulässigen^ sauren Additionssalze davon hergestellt werden«?

5* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Methanol -ist, das stark saure Medium Salzsäure und das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid»

6* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die freie Base mit Salzsäure, Oxalsäure, Fumarsäure_s Maleinsäure oder Palmitinsäure zur Bildung des pharmazeutisch zulässigen, sauren Additionssalzes zur Reaktion gebracht wird*