NO811680L - Fremgangsmaate for fremstilling av pyridoksin-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av pyridoksin-derivaterInfo
- Publication number
- NO811680L NO811680L NO811680A NO811680A NO811680L NO 811680 L NO811680 L NO 811680L NO 811680 A NO811680 A NO 811680A NO 811680 A NO811680 A NO 811680A NO 811680 L NO811680 L NO 811680L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- pyridine
- radical
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical class CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 33
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 13
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YIPPKIQUGPYVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(2-methylphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO YIPPKIQUGPYVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 5
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- LLFSRHZTWRJCBS-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO LLFSRHZTWRJCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 7
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 6
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N alpha-methylpyridine Natural products CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- DXYUDCFZHJXQQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenoxy)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCCN DXYUDCFZHJXQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTDIRJXULRVRMD-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.OCC1=C(C(=NC=C1CO)C)OCC(CNCCOC1=C(C=CC=C1)C)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.OCC1=C(C(=NC=C1CO)C)OCC(CNCCOC1=C(C=CC=C1)C)O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.OCC1=C(C(=NC=C1CO)C)OCC(CNCCOC1=C(C=CC=C1)C)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.OCC1=C(C(=NC=C1CO)C)OCC(CNCCOC1=C(C=CC=C1)C)O KTDIRJXULRVRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- KLHPEWQLXDCKLY-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-(1-phenylpropan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC=1N=CC(CO)=C(CO)C=1OCC(O)CNC(C)CC1=CC=CC=C1 KLHPEWQLXDCKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVIWITRYEMGJGO-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-(2-phenoxyethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1OCC(O)CNCCOC1=CC=CC=C1 LVIWITRYEMGJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHHMWNGGWGPFSK-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-(2-phenoxypropylamino)propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C)CNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO KHHMWNGGWGPFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDHQZKZLUMDEV-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(2-ethylphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO WLDHQZKZLUMDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METALPSDOQHKOO-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(2-methylphenoxy)ethylamino]propan-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO METALPSDOQHKOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJLTFKYTSWRPH-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(2-propan-2-ylphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO SLJLTFKYTSWRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGEHVVOWIJAGOD-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(2-propylphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO HGEHVVOWIJAGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNWAWMXSAJJMD-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(3,5-dimethylphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCCNCC(O)COC=2C(=C(CO)C=NC=2C)CO)=C1 LQNWAWMXSAJJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFOZYIBIVHMNV-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(3-methylphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=CC(OCCNCC(O)COC=2C(=C(CO)C=NC=2C)CO)=C1 BZFOZYIBIVHMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAWDPZWIOCZEOP-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(4-chlorophenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1OCC(O)CNCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 DAWDPZWIOCZEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELRAMDRXLZAOW-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(4-methylphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OCCNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO XELRAMDRXLZAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKJJQWISZSHHOI-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[2-(5-methyl-2-propan-2-ylphenoxy)ethylamino]propan-2-ol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1OCCNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO SKJJQWISZSHHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVWFLPIYURCJY-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-yl]oxy-3-[3-(3,4-dimethylphenoxy)propylamino]propan-2-ol Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1OCCCNCC(O)COC1=C(C)N=CC(CO)=C1CO WBVWFLPIYURCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- IEHQPYIKUXOPIC-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.OCC1=C(C(=NC=C1CO)C)OCC(CNCCOC1=C(C=CC=C1)C)O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.OCC1=C(C(=NC=C1CO)C)OCC(CNCCOC1=C(C=CC=C1)C)O IEHQPYIKUXOPIC-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008097 Cerebral circulatory failure Diseases 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209082 Lolium Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- CSDBYZOMQILAAI-UHFFFAOYSA-N [5-(3-bromo-2-hydroxypropoxy)-6-methyl-4-(methylcarbamoyloxymethyl)pyridin-3-yl]methyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OCC1=CN=C(C)C(OCC(O)CBr)=C1COC(=O)NC CSDBYZOMQILAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye derivater av pyridin, nærmere bestemt derivater av pyridoksin.
Pyridoksin-derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har den generelle formel:
hvor
R betyr et radikal med formelen
hvor n betyr 0 eller 1, X og X^, som er forskjellige, betyr hydrogen eller metyl, Y betyr hydrogen eller metyl, og R- betyr en fenylgruppe som er usubstituert eller som bærer én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor og brom og radikalene metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og metoksy, betyr hydrogen eller et radikal med formelen
hvor R^betyr et lineært alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer.
Forbindelsene med formel I kan overføres til de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, f.eks. med saltsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre og pamoinsyre.
En klasse forbindelser som faller inn under den generelle
formel I, er de hvor X, X^, Y og n har de ovenfor angitte betydninger, R_ betyr en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med én eller to metylradikaler, eller en 2-etyl-, 2-n-prdpyl-, 2-isopropyl- eller 2-metoksy-fenyl-, en 3,4-dimetoksyfenyl-, en 2-isopropyl-5-metyl-fenyl- eller en 4-klor-fenyl-gruppe,
og R^ betyr hydrogen eller et N-metylkarbamoylradikal, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Eksempler på forbindelser som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, er følgende:
4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metyl-fenoksyetylamino)-•propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-fenyl-l-metyl-etylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-(2-hydroksy-3-fenoksyetylamino-propoksy)-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-(2-hydroksy-3-[(3-fenyl-l-metyl-l-propyl)-amino]-propoksy)-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(3-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[3-(2-etyl-fenoksyetylamino)-2-hydroksy-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksynrety1-3-[3-(2,6-dimetyl-fenoksyetylamino)-2-hydroksypropoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(3,5-dimetyl-fenoksyetyl-amino) -propoksy]-2-metylpyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-fenoksy-2-metyl-etyl-amino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(l-metyl-2-fenoksy-etyl-amino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-isopropyl-5-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(4-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-n-propyl-fenoksyetyl-amino ) -propoksy ] -2-metyl-pyridin , 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-isopropyl-fenoksyetyl-amino )-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(3,4-dimetyl-fenoksypropyl-amino)-propoksy]-2-metyl-pyridin,
4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(4-klor-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, 4 , 5-di- (N-metylkarbamoyloksymetyl) -3- [ 2-hydroksy-3- (2^-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin,
4,5-di-(N-metylkarbamoyloksymetyl)-3-(2-hydroksy-3-fenoksyetyl-aminopropoksy)-2-metyl-pyridin
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse for-
bindelser, f.eks. de med saltsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre og pamoinsyre.
Forbindelsene med formel I har i kjeden i 3-stilling
ett eller flere isomere sentre, og kan således fremstilles som optiske isomerer, stillingsisomerer eller blandinger av disse isomerer. Blandingen av disse isomerer kan eventuelt spaltes på et passende trinn under fremstillingen ved i og for seg kjente metoder, for å gi de respektive individuelle isomerer. Oppfinnelsen angår således også fremstilling av de enkelte isomerer og racemiske blandinger av disse isomerer.
Pyridoksin-derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er funnet å være i besittelse av verdifulle, farmakologiske egenskaper som gjør dem nyttige for behandling av arteriell hypertensjon, angina pectoris eller ved behandling av sirkulasjonsforstyrrelser i hjernen eller i myocardium. Farmasøytiske eller veterinærmedisinske preparater kan som aktiv bestanddel inneholde minst ett pyridoksinderivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, sammen med et egnet farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff.
Et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat kan således fremstilles ved at minst ett pyridoksinderivat med formel,I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav blandes med et egnet farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff.
Arteriell hypertensjon, angina pectoris og sirkulasjonsforstyrrelser i hjernen eller i myocardium kan behandles ved administrering av en effektiv dose av minst ett pyridoksin-derivat med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt derav.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å starte med a,a-isopropylidenpyridoksol med formelen:
eller et salt av denne forbindelse, f.eks. hydrokloridet. Forbindelsen med formel II ovenfor er en kjent forbindelse som er beskrevet av W. Korytnyk i J. Org. Chem. 196 2, 21_, 3724.
A. Fremstilling av forbindelsene med formel I hvor betyr hydrogen
Dimetylketalderivatet med formel II kondenseres først med allylklorid under tilbakeløpskjøling i et passende oppløsnings-middel så som en lavere alkohol med fra 1 til 3 karbonatomer, f.eks. etanol eller metanol, og i nærvær av natrium, for å danne 3-0-allyl-a,a-isopropylidenpyridoksol med formelen: som omsettes videre, ved romtemperatur, med N-bromsuccinimid i nærvær av vann i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, dietyleter eller diisopropyleter, for å danne en blanding av to bromhydriner, som efter behandling med natriumhydroksyd gir 3-0-(2,3-epoksy-propyl)-a,a-isopropylidenpyridoksol med formelen:
Epoksydet med formel IV kondenseres derefter under tilbakeløps-kjøling og i et passende oppløsningsmiddel så som en lavere alkohol med fra 1 til 3 karbonatomer, f.eks. metanol, med et primært amin. med den generelle formel:
hvor R har den ovenfor angitte betydning.
Det således dannede ketal-mellomprodukt hydrolyseres derefter i et sterkt syremedium, f.eks. saltsyre, og ved en temperatur mellom 25 og 80°C, for å danne deønskede forbindelser i fri baseform.
B. Fremstilling av forbindelsene med formel I hvor er forskjellig fra hydrogen
Ketalfunksjonen i forbindelsen med formel III hydrolyseres ved hjelp av f.eks. saltsyre, og de således oppnådde to frie hydroksymetylfunksjoner kondenseres derefter med et passende isocyanat med den generelle formel:
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, for å danne forbindelser med den generelle formel: hvor R, betyr et
radikal som definert ovenfor.
Forbindelsene med den generelle formel VII omdannes derefter til bromhydriner med den generelle formel: hvor R^betyr et
-radikal som definert ovenfor, ved
innvirkning av N-bromsuccinimid i nærvær av vann og i en blanding av passende oppl.øsnitrgsmidlér, så som en etyleter/ metylenklorid-blanding, for å danne deønskede bromhydriner som derefter kondenseres under tilbakeløpskjøling og i et oppløsningsmiddel så som en alkohol med fra 1 til 3 karbonatomer, f.eks. metanol, med et passende primært amin med den generelle formel V ovenfor, for å danne de ønskede forbindelser med formel I i fri baseform.
I henhold til en annen fremgangsmåte kan forbindelsene med den generelle formel I hvor R^er forskjellig fra hydrogen, også fremstilles ved omsetning av et passende alkalimetallhydroksyd, f. eks . natriumhydroksyd, "med et bromhydrin med den generelle formel VIII for å danne et epoksyd med den generelle formel: hvor R^betyr et
■radikal som definert ovenfor, og
derefter kondenseres dette epoksyd med et passende primært amin med den generelle formel V for å danne de ønskede forbindelser i fri baseform. De farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I kan fremstilles på klassisk måte
ved omsetning.av det tilsvarende pyridoksin-derivat med formel I med en passende uorganisk syre som f.eks. saltsyre, eller en organisk syre som f.eks. oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre eller pamoinsyre.
Pyridinderivater er beskrevet i US-patent 4.115.575, og det er angitt at de har en blokkerende virkning på adrenerge 3-reseptorer. Likeledes er pyridin^-derivater beskrevet i belgisk patent 864.917 hvor det er angitt at de har antiarytmiske og/eller lokalanestetiske egenskaper. Et enormt antall sluttprodukter faller inn under disse patenter som dekker flere pyridoksinderivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, ved kombinasjon av de forskjellige substituenter på pyridinringen som er nevnt i patentene. I patentene er det imidlertid ikke spesielt nevnt eller beskrevet noen derivater som har den typiske struktur for pyridoksin og således heller ingen derivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Blant pyridin-derivatene i de ovenfor angitte patenter, nevnes spesielt derivater inneholdende et 2-hydroksy-3-N-substituert amino-propoksy-radikal. En rekke betydninger er angitt for substituenten på nitrogenatomet i dette radikal, og det er overraskende å se at bare alkylradikaler er eksemplifisert, nemlig et t-butylradikal og i de alt overveiende tilfeller, et isopropylradikal.
I forbindelse med utviklingen av foreliggende oppfinnelse ble det gjort forsøk med å anvende pyridoksinderivater som
i 3-stilling inneholdt et 2-hydroksy-3-amino-propoksyradikal substituert på nitrogenatomet med et alkylradikal, dvs. et n-propyl-, isopropyl-, 1-metyl-propyl-, isobutyl- eller t-butylradikal eller med et fenoksyalkylradikal, f.eks. et (2-metoksy-fenoksy)-etyl- eller (2-metyl-fenoksy)-etyl-radikal.
Formålet med slike forsøk var å fastlegge de farmakologiske egenskaper som kunne tillegges forbindelsene beskrevet i de ovennevnte patenter. De aktuelle N-alky1-derivater viste imidlertid ikke de forutsagte (3-blokkerende egenskaper og heller ingen anti-adrenerge egenskaper av a- eller 3~typen. Med hensyn til fenoksyetylderivatene, ble ingen antiarytmiske eller lokalanestetiske egenskaper iakttatt i noen vesentlig grad. Det ér nu overraskende funnet at pyridinderivater som ikke er beskrevet i de to ovennevnte patenter og som er dannet fra en 4,5-dihydroksymetyl-2-metyl-3-pyridinyl-del, som ikke er beskrevet i noen av de nevnte patenter, og dessuten har et 2-hydroksy-3^N-substituert amino-propoksy-radikal som heller ikke er eksemplifisert i de nevnte patenter, har farmakologiske egenskaper som var helt umulige å forutsi på grunnlag av teknikkens stand.
Det er således funnet at utskiftning av de vanligste substituenter i den kjente litteratur, dvs. N-isopropyl- eller N-t-butyl-radikalene, med et N-fenoksyalkyl- eller N-fenylalkyl-radikal hvor fenyldelen kan være substituert eller ei, gir pyridoksinderivater som har som fellestrekk, kraftige anti-adrenerge egenskaper med hensyn til a-reseptorene, idet de fleste av disse forbindelser dessuten har verdifulle anti-adrenerge egenskaper med hensyn til 3-reseptorene.
Videre er det funnet at noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en markert hypotensiv virkning hos bedøvede dyr med normalt blodtrykk, og en antihypertensiv virkning hos bevisste dyr med høyt blodtrykk. Denne virkning skyldes sannsynligvis en a-antiadrenerg virkning som fremkaller en reduksjon i de perifere motstander og sannsynligvis også delvis en reserpin-lignende virkning.
Stimulering av de adrenerge reseptorer ved hjelp av de endogene katecholaminer forårsaker en økning av hjertets arbeid og en enda større økning i hjertets energiforbruk. Det er således anerkjent at en forbindelse som har antiadrenerge egenskaper kan utøve en antianginal virkning ved å beskytte myocardiet mot den hypermetaboliserende virkning av katecholaminer. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen,
som har a- og (3-antiadrenerg virkning, kan derfor også anvendes ved behandling av angina pectoris. De vil være særlig viktige for dette' formål fordi de reduserer myocardiets arbeid eftersom de forårsaker en reduksjon av arterietrykket og således en lavere motstand mot tømning av hjertet.
Det er et velkjent forhold at forbindelser som har en a-antiadrenerg virkning, så som de halvsyntetiske rugmeldrøye-derivater, f.eks. nicergolin, er verdifulle ved behandling av forskjellige hjernelidelser av vaskulær opprinnelse, særlig cerebral sirkulasjonssvikt og migrene.
Denne effekt er særlig verdifull for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, eftersom den er knyttet til en svak sentraldepressiv virkning som ledsages av en reduksjon av den cerebrale matabolisme.
For behandling av cerebral svikt, ér de mest verdifulle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, de som utøver de kraftigste antiadrenerge virkninger sammen med den minst kraftige hypotensive virkning.
Endelig er det overraskende funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en meget lav giftighet, både intravenøs og oral. Dette gjør at forbindelsene fremstilt
ifølge oppfinnelsen har en meget gunstig toksiko-farmakologisk indeks som er langt bedre enn for de terapeutiske forbindelser som anvendes for de samme formål.
Blant de forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som
har vist det mest verdifulle spektrum for farmakologisk aktivitet, kan de følgende nevnes: 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metylfenoksyetylamino)-propoksy]-2-metylpyridin, og
4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metylpyridin,
idet disse forbindelser er i form av den frie base eller i form av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt som f.eks.
et oksalat, fumarat eller dihydroklorid.
Farmakologiske undersøkelser utført med 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-mety1-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin i form av seskvioksalatet (i det følgende betegnet som forbindelse A) har vist at denne forbindelse er i besittelse av a-antiadrenerge egenskaper ved så lave doser som 2 mg/kg og en antihypertensiv virkning fra 0,1 til 0,2 mg/kg, begge virkninger bestemt ved intravenøs administrering på hunder.
Tilsvarende viste 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksyetylamino)propoksy]-2-metyl-pyridin i form av dihydrokloridet (i det følgende betegnet som forbindelse U) langvarig a-antiadrenerg aktivitet ved så lav dose som 0,5 mg/kg ved intravenøs administrering på hunder.
Resultatene av farmakologiske forsøk utført med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen for å bestemme deres kardiovaskulære og sentraldepressive virkninger er gitt i det følgende.
A. Antiadrenerge egenskaper
Formålet med denne undersøkelse var å bestemme prøve-forbindelsenes kapasitet til å redusere epinefrin-forsterket blodtrykk (anti-a-effekt) og epinefrin akselerert hjertetakt (anti-3-effekt) på hunder som på forhånd var bedøvet med pentobarbital (30 mg/kg) og antropinisert (1 mg/kg).
Anti- a- effekt
For hver hund bestemte man først den dose av epinefrin
som fremkalte en reproduserbar økning av arterietrykket på
ca. 100 mm Hg (mellom 5 og 10 yg/kg).
Efter dette ble den således bestemte dose av. epinefrin administrert, etterfulgt av en dose, intravenøst, av prøveforbindelsen. Den prosentvise reduksjon av hypertensjon oppnådd ved hjelp
av prøveforbindelsen sammenlignet med den tidligere oppnådde hypertensjon (ca. 100 mm Hg) ble derefter registrert.
Anti- 3- effekt
Under den samme prøve som den som er beksrevet ovenfor, fremkalte epinefrin en reproduserbar økning i hjertetakten på ca. 70 slag pr. minutt. Den prosentvise reduksjon av epinefrin-fremkalt akselerasjon av hjertetakten oppnådd ved hjelp av prøveforbindelsene sammenlignet med den tachykardi som var målt på forhånd (ca. 70 slag) ble derefter registrert.
I begge tilfeller ble resultatene uttrykt som følger:
+ betyr en < 50% reduksjon av økningen i trykk eller hjertefrekvens
++ betyr - 50% reduksjon av økningen i trykk eller hjertefrekvens +++ betyr nesten fullstendig undertrykkelse av økningen i
trykk eller hjertefrekvens.
De følgende resultater ble registrert med forbindelsene
med formel I anvendt i form av et salt med oksalsyre.
B. Antihypertensive egenskaper
a) Hypotensjon hos bedøvet hund
Den hypotensive virkning ble bestemt minst 1 time efter
intravenøs injeksjon av en dose av prøveforbindelsen i en hund som på forhånd var bedøvet med pentobarbital (30 mg/kg) og atropinisert (1 mg/kg).
Arterietrykk ble registrert på en femoral-arterie. Resultatene ble uttrykt som følger: ++ betyr en varig reduksjon på ca. 30% i arterietrykk + betyr en kortvarig reduksjon på ca. 20% i arterietrykk. Forsøk ble foretatt med de ovenfor beskrevne forbindelser A til W samt med den følgende forbindelse i dioksalatform:
De følgende resultater ble registrert:
b) Hypotensjon hos Okamoto- rotte
Ved dette forsøk hørte de anvendte rotter til en rase som
er spesielt fremavlet for å gi dyr med høyt blodtrykk. Arterietrykket hos disse rotter ble bestemt (ca. 180 mm Hg) ved for-søkets begynnelse, og en dose av prøveforbindelsen ble derefter administrert. Reduksjonen av arterietrykk ble registrert hver time i 6 timer efter administrering av prøveforbindelsen. Ved
oral administrering ble den mest aktive forbindelse ved akutt behandling funnet å være forbindelse A. Denne forbindelse fremkalte hypotensjon ved så lav dose som 25 mg/kg som fremkalte en maksimal reduksjon på 21 mm Hg.
Ved kronisk behandling som omfatter en enkelt administrering, ble forbindelse A funnet å være aktiv ved så lav dose som 50 mg/kg.
C. Reserpin- lignende egenskaper
Disse egenskaper ble demonstrert efter at det til
bedøvede hunder ble administrert suksessive intravenøse injeksjoner på 1,2 og 4 mg/kg av prøveforbindelsen, og de følgende parametere ble bestemt.
økning i hertefrekvens
dP
økning av ^ ved maksimum, dvs. økningen av maksimalverdien for den deriverte av det venstre ventrikkeltrykk med hensyn til tid.
Denne deriverte betyr således en kontraktilitetsindeks.
Forsøk ble foretatt med forbindelsene A til X ovenfor, samt med den nedenfor angitte forbindelse i oksalatform:
Resultatene viste at forbindelsene A, C, E, J, L, M, P og Z fremkalte en 10 til 30%økning i hjertefrekvensen og i kontraktiliteten hos myocardiet-ved en dose på 1 mg/kg.
Ved høyere doser økes ikke de ovenfor angitte virkninger, og til og med reverseres.
Disse virkninger undertrykkes hos en hund som på forhånd har mottatt reserpin. Dette ble spesielt vist med forbindelse A.
Disse virkninger fremkalles således ved frigjøringen av
den intragranulære reserve av katecholaminer som finner sted med reserpinderivåtene og således fører til en antihypertensiv virkning...
D. Sentraldepressive egenskaper
30 minutter efter intragastrisk administrering av en dose av prøveforbindelsen ble grupper av mus anbragt i en beholder gjennom hvilken en lysstråle ble ført. Ved hjelp av en foto-elektrisk celle ble det foretatt en telling av det antall dyr som passerte gjennom lysstrålen i løpet av en periode på 15 minutter. Den samme undersøkelse ble foretatt med kontroll-dyr. ^D5okle derefter beregnet som den dose av prøve-forbindelsen som fremkalte en depressiv virkning hos 50% av dyrene. De nedenstående resultater ble registrert:
E. Akutt toksisitet
Akutte toksisitetsprøver ble også foretatt med rotter og mus med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
De følgende resultater ble registrert med de nedenfor angitte forbindelser:
a) I seskvioksalatform: I dihydrokloridform
Det vil forstås at for terapeutisk anvendelse vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen normalt administreres i form av et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat som kan være i en enhetsdoseform som passer til denønskede type administrering.
Således kan det farmasøytiske eller veterinærmedisinske preparat være i en enhetsdoseform som er egnet for oral administrering, f.eks. en belagt eller ubelagt tablett, en hard eller myk gelatinkapsel, et innpakket pulver eller en sirup. Preparatet kan alternativt være i form av en stikk-pille for rektal administrering, eller av en oppløsning eller suspensjon for parenteral administrering.
Uansett preparatets form, vil det farmasøytiske eller veterinærmedisinske preparat normalt fremstilles ved at minst én av forbindelsene med formel I eller et farmasøytisk godtag bart syreaddisjonssalt derav, blandes med et passende farmasøytisk bæremiddel eller hjelpestoff, f.eks. ett eller flere av de følgende stoffer: melkesukker, stivelser, talk, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre, kolloidal kiselsyre, destillert vann, benzylalkohol eller smaksstoffer.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av
de nye forbindelser:
Eksempel 1
4, 5- dihydroksymetyl- 3-[ 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- fenoksyetylamino)-propoksy]- 2- metyl- pyridin og salter derav
a) 3- 0- allyl- g, g- isopropylidenpyridoksol
I en 1 liters kolbe utstyrt med kjøler og rører ble
hellet 400 ml absolutt etanol hvortil 9,2 g (0,4 g.atomer) natrium var tilsatt porsjonsvis.
Da reaksjonen var opphørt og efter avkjøling, ble 49,15 g (0,2 mol) a,a-isopropylidenpyridoksol tilsatt fulgt av 15,31 g (0,2 mol) allylklorid. Under omrøring ble den således oppnådde oppløsning tilbakeløpsbehandlet i 4 dager. Hovedmengden av .etanolen ble avdampet under vakuum, og residuet ble opptatt i vann. Mediet ble ekstrahert med eter, og eterekstrakten ble vasket flere ganger med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd (ca. 2,5N) og derefter med vann. Efter tørring ble eteren avdampet, og residuet ble anvendt som sådant. På denne måte fikk man 30 g 3-0-allyl-a,a-isopropylidenpyridoksol. Utbytte: 60%.
Sm.p. efter omkrystallisering av oksalatet fra etylacetat: 97-98°C.
b) 3- 0- ( 2, 3- epoksypropyl)- a, a- isopropylidenpyridoksol
I en 1 liter kolbe utstyrt -med rører ble hellet 200 ml
etyleter, . 49,8 g (0,2 mol) 3-0-allyl-a,a-isopropylidenpyridoksol, 36,6 g (0,2 mol) N-bromsuccinimid og 200 ml vann.
Den således oppnådde blanding ble omrørt i 5 dager ved 20°C. Efter nøytralisering med natriumbikarbonat ble uoppløselig materiale f raf il-trert og vasket med vann og etyleter. En første mengde bromhydrin ble således oppnådd. En mengde nummer to ble oppnådd ved å starte med eteroppløsningen som ble vasket, tørret og inndampet til tørrhet under vakuum. Residuet ble opptatt i diisopropyleter eller i etyleter, omhyggelig blandet
og derefter filtrert ut. De to fraksjoner ble samlet for å
gi en blanding av 52 til 55 g som smeltet ved ca. 130°C og ga to flekker ved tynnskiktkromatografi. Blandingen ble suspendert i 160 ml etyleter og omrørt i 4 timer ved 20°C
i nærvær av 160 ml av en normal vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Efter dekantering, vasking og tørring ble etyleter-fasen inndampet til tørrhet under vakuum (utbytte: fra 90 til 100%). Residuet ble eventuelt omkrystallisert fra diisopropyleter. På denne måte fikk man 3-0-(2,3-epoksy-propyl)-a,a-isopropylidenpyridoksol efter krystallisering i et utbytte på ca. 90%. Sm.p.: 76°C.
c) 4, 5- dihydroksymetyl- 3-[ 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- fenoksyetyl-amino) - propoksy]- 2- metyl- pyridin
I 4 timer ble en oppløsning av 795 g (3 mol) 3-0-(2,3-epoksypropyl)-a,a-isopropylidenpyridoksol og 453 g (3 mol) 0-metyl-fenoksyetylamin i 250 ml metanol tilbakeløpsbehandlet. Efter dette ble reaksjonsmediet inndampet til tørrhet i vakuum.
Residuet ble hydrolysert ved omrøring først i 12 timer ved 20°C i nærvær av en oppløsning av 700 ml saltsyre i 2500 ml vann og derefter i 30 minutter ved 80°C. Efter av-kjøling ble mediet gjort alkalisk ved tilsetning av 700 g kaliumkarbonat og ble derefter ekstrahert først med en 2000 ml/400 ml kloroform/n-butanol-blanding og derefter med 500 ml kloroform. De organiske faser ble oppsamlet, vasket i 3 timer med vann og tørret på natriumsulfat. Efter filtrering ble 2000 ml metanol tilsatt. På denne måte ble 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin oppnådd i fri baseform.
Sm.p.: ca. 100°C.
d) 4, 5- dihydroksymetyl- 3-[ 2- hydroksy- 3-( 2- metylfenoksyetyl-amino) propoksy]- 2- metyl- pyridin- seskvioksalat
Til den ovenfor oppnådde frie base ble satt 540 g vannfri oksalsyre i 1000 ml metanol. Det utfelte oksalat ble fra-filtrert og vasket med metanol. Efter tre krystalliseringer fra metanol fikk man 380 g 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metylpyridin-seskvioksalat.
Sm.p.: 150-151°C.
e) 4, 5- dihydroksymetyl- 3-[ 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- fenoksy-etylamino) - propoksy]- 2- metyl- pyridin- monofumarat
I en kolbe ble innført 37,6 g (0,1 mol) av den frie
base oppnådd ifølge avsnitt c) ovenfor oppløst i isopropanol. Efter dette ble 23,2 g (0,2 mol) fumarsyre i isopropanol tilsatt. Mediet ble tilbakeløpsbehandlet og derefter konsentrert. Efter denne operasjon ble etylacetat tilsatt, og mediet ble
igjen konsentrert. Ved avkjøling ble det dannet en masse som ble opptatt i etylacetat. Efter filtrering ble mediet krystallisert fra en etylacetat/metanol-blanding.
På denne måte fikk man 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin-monof umarat.
Sm.p.: 119-120°C (dekomponering)-.
f) 4, 5- dihydroksymetyl~ 3-[ 2- hydroksy- 3-( 2- metylfenoksyetyl-amino) - propoksy]- 2- metyl- pyridin- dihydroklorid
I en kolbe ble innført 37,6 g (0,1 mol) av den frie base oppnådd ifølge avsnitt c) ovenfor, oppløst i en metanol/etyleter-blanding. Derefter ble tørr saltsyre boblet gjennom, og etyleter ble tilsatt. Det således dannede bunnfall ble derefter omkrystallisert to ganger fra en etylacetat/metanol blanding. På denne måte fikk man 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin-dihydroklorid.
Sm.p.: 151-152°C (dekomponering).
g) 4, 5- dihydroksymetyl- 3-[ 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- fenoksyetyl-amino) - propoksy]- 2- metyl- pyridin- dimaleat
I en kolbe ble 37,6 g av den frie base oppnådd ifølge avsnitt c) ovenfor, oppløst i metanol, tilbakeløpsbehandlet i
nærvær av' 23,2 g (0,2 mol) maleinsyre. Blandingen ble bragt til tørrhet under vakuum og vasket to ganger med tørr etyleter.
Derefter ble mediet krystallisert fra en aceton/etylacetat-blanding og derefter omkrystallisert fra en isopropanol/metanol blanding. På denne måte fikk man 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyr idin-d.imaleat .
Sm.p.: 113-116°C.
h) 4, 5- dihydroksymetyl- 3-[ 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- fenoksy-etylamino) - propoksy]- 2- metyl- pyridin- pamoat
I en kolbe ble 37,6 g (0,1 mol) av den frie base oppnådd ifølge avsnitt c) ovenfor som var oppløst i metanol, tilbakeløpsbehandlet i nærvær av 38,8 g (0,1 mol) pamoinsyre. Blandingen ble bragt til tørrhet under vakuum, og resiudet ble vasket med tørr etyleter. Derefter ble mediet krystallisert fra isopropanol og derefter omkrystallisert fra en metanol/
isopropanol-blanding.
På denne måte fikk man 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metylfenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin-pamoat. Sm.p.: 177-179°C.
Under anvendelse av den samme metode som beskrevet ovenfor, ble de følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 2
Fremstilling av . 4, 5- di-( N- metylkarbamoyloksymetyl)- 3-[ 2- hydroksy-3-( 2- metyl- fenoksyetylamino)- propoksy]- 2- metyl- pyridin- oksalat
a) 3- allyloksy- 4, 5- dihydroksymetyl- 2- metyl- pyridin
I ca. 8 timer ble 83 g 3-0-allyl-a,a-isopropylidenpyridoksol behandlet ved romtemperatur med en oppløsning av 747 ml vann og 83 ml konsentrert saltsyre. Den således erholdte oppløsning ble bragt til 50°C ved hjelp av et vannbad, og
kaliumkarbonat i overskudd ble tilsatt. Oppløsningen ble ekstrahert med tre fraksjoner kloroform og vasket med en vandig oppløsning av natriumklorid. Denne oppløsning ble bragt til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i diisopropyleter og filtrert. På denne måte fikk man 64 til 65 g 3-allyloksy-4.,5-dihydroksymetyl-2-metyl-pyridin.
Utbytte: 90-92%,
Sm.p.:<+>125°C
b) 3- allyloksy- 4, 5- di-( N- metylkarbamoyloksymetyl)- 2- metyl-pyridin
I en kolbe ble 33,7 g (0,16 mol) 3-allyloksy-4,5-dihydroksymetyl-2-metyl-pyridin i 150 ml vannfri tetrahydrofuran behandlet med 80 ml metylisocyanat. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i ca. 8 timer og ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Reaksjonsforløpet ble kontrollert ved tynnskiktkromatografi (elueringsmiddel: 45/45/10 blanding av kloroform/ heksan/metanol) i nærvær av ammoniakkdamp, og oppvarmingens varighet ble modifisert ettersom det var nødvendig. Oppløsningen ble oppvarmet til tørrhet under vakuum under anvendelse av ét vannbad på 35 til 40°C. Residuet ble tatt opp i diisopropyleter, filtrert og vasket.
På denne måte fikk man ca. 49 g 3-allyloksy-4,5-di-(N-metylkarbamoyloksymetyl)-2-metyl-pyridin.
Utbytte:^94%.
Sm.p. ± 100-102°C.
Efter omkrystallisering fra etylacetat smeltet en prøve av
det ønskede produkt ved 109-110°C.
c) 3-( 3- brom- 2- hydroksy- propoksy)- 4, 5- di-( N- metylkarbamoyloksymetyl) - 2- metyl- pyridin
I en etyleter/metylenklorid-blanding ble oppløst 43,4 g (0,134 mol) 3-allyloksy-4,5-di-(N-metylkarbamoyloksymetyl)-2-metyl-pyridin. Til denne oppløsning ble satt 130 ml vann.
Under omrøring ble 23,85 g N-bromsuccinimid tilsatt langsomt. Blandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 3 dager.
Efter filtrering ble mediet vasket med vann og etyleter for å
gi 40 g av det ønskede produkt med sm.p. ca. 135°C (utbytte: 71%). Den organiske fase ble dekantert, vasket, tørret og bragt til tørrhet under vakuum. Residuet ble tatt opp i etylacetat blandet
med en liten fraksjon etyleter. En porsjon nummer to på 6 g av det ønskede produkt ble således oppnådd med smeltepunkt 126,8°C (utbytte: ca. 10%).
På denne måte fikk man 3-(3-brom-2-hydroksy-propoksy)-4,5-di-(N-metylkarbamoyloksymetyl)-2-metyl-pyridin.
d) 4, 5- di-( N- metylkarbamoyloksymetyl)- 3^[ 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- fenoksyetylamino)- propoksy]- 2- metyl- pyridin-oksalat
Under omrøring ble en blanding av 5 g (0,012 mol) 3-(3-brom-2-hydroksy-propoksy)-4,5-di-(N-metyl-karbamoyloksy-metyl)-2-metyl-pyridin og 1,81 g (0,012 mol) O-tolyloksyetylamin tilbakeløpsbehandlet i 100 ml metanol inneholdende 5 g natriumbikarbonat. Denne blanding ble bragt til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble tatt opp i en vann/kloroform blanding eller i metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med litt vann, tørret på natriumsulfat og oppvarmet til tørrhet under vakuum.
Residuet ble vasket med isopropyleter og oppløst i isopropanol. Derefter ble en oppløsning av oksalsyre i isopropanol tilsatt, og mediet ble filtrert og krystallisert tre ganger fra metanol. På denne måte fikk man 4,5-di-(N-metylkarbamoyloksymetyl) -3-[2-hydroksy-3-(2-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin-oksalat.
Sm.p.: 192-193°C (metanol).
Under anvendelse av den samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, men ved å starte med de passende utgangsmaterialer, ble følgende forbindelse fremstilt:
Eksempel 3
Fremstilling av 4, 5- di-( N- metylkarbamoyloksymetyl)- 3-[ 2- hydroksy-3- ( 2- metyl- f enoksyetylamino) - propoksy] - 2- ;metyl- pyridin
a) 4, 5- di-( N- metylkarbamoyloksymetyl)- 3 -( 2, 3- epoksy- propoksy)-2- metyl- pyridin
I en kolbe ble innført 33,9 g (0,1 mol) 3-(3-brom-2-hydroksy- propoksy)-4,5-di-(N-metylkarbamoyloksymetyl)-2-metyl-pyridin i etyleter. Derefter ble tilsatt 8 g (0,2 mol) natriumhydroksyd i vann ved romtemperatur, og mediet ble holdt ved denne temperatur i 4 timer. Derefter ble blandingen dekantert, vasket med vann, tørret og oppvarmet til tørrhet under vakuum. Residuet ble derefter krystallisert fra diisopropyleter som eventuelt inneholdt en liten mengde metanol.
På denne måte fikk man 4,5-di-(N-metylkarbamoyloksymetyl)-3-(2,3-epoksypropoksy)-2-metyl-pyridin.
Sm.p.: + 135°C.
b) 4, 5- di-( N- metylkarbamoyloksymetyl)- 3- £2- hydroksy- 3-( 2- metylfenoksyetylamino)- propoksy]- 2- metyl- pyridin
Denne forbindelse ble fremstilt fra det tidligere oppnådde epoksyd og O-tolyloksyetylamin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 avsnitt d).
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyridoksin-derivater med den generelle formel:
hvor
R betyr et radikal med formelen
hvor n betyr 0 eller 1, X og X^ ,
som er forskjellige, betyr hydrogen eller metyl, Y betyr hydrogen eller metyl, og R2 betyr en fenylgruppe som er usubstituert eller bærer én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor og brom og radikalene metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og metoksy,R-^ betyr hydrogen eller et radikal med formelen hvor R^ betyr et lineært alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et primært amin med den generelle formel:
hvor R har den ovenfor angitte betydning', kondenseres under tilbakeløpskjøling og i et passende oppløsningsmiddel
a) enten med 3-0-(2,3-epoksy-propyl)-a,a-isopropylidenpyridoksol med formelen:
for å. danne et ketal som derefter hydrolyseres i et sterkt surt medium og ved en temperatur mellom 25 og 80°C for å danne det ønskede pyridoksin-derivat hvor betyr hydrogen, i form av en fri base,b) eller med et bromhydrin med den generelle formel:
hvor R^ betyr et
-radikal som definert ovenfor, idet bromhydrinet omsettes som sådant eller efter omdannelse til et epoksyd med den generelle formel:
hvor R-, betyr et
-radikal som definert ovenfor, ved hjelp av et alkalimetallhydroksyd, for å danne det ønskede pyridoksin-derivat hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, i form av en fri base,
idet den i begge tilfeller oppnådde frie base eventuelt omsettes med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et primært amin med formel H2 N-R hvor X, X^ , Y og n har de i krav 1 angitte betydninger og R2 betyr en fenylgruppe som er usubstituert eller bærer ett eller to metylradikaler,
en 2-etyl-, 2-n-propyl-, 2-isopropyl- eller 2-metoksy-fenyl-,
en 3,4-dimetoksyfenyl-, en 2-isopropyl-5-metyl-fenyl- eller en 4-klor-fenyl-gruppe, og i alternativ b) betyr R^ et N-metylkarbamoylradikal.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metyl-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, karakterisert ved at alternativ a) utfø res under anvendelse av et primært amin med formelen r^N-R, hvor R betyr 2-metyl-fenoksyetyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 4,5-dihydroksymetyl-3-[2-hydroksy-3-(2-metoksy-fenoksyetylamino)-propoksy]-2-metyl-pyridin, karakterisert ved at alternativ a) utføres under anvendelse av et primært amin med formelen K^N-R, hvor R betyr 2-metoksy-fenoksyetyl.
.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at det som oppløsningsmiddel anvendes metanol, som sterkt syremedium anvendes saltsyre, og som alkalimetallhydroksyd anvendes.natriumhydroksyd.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den frie base omsettes med saltsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre eller pamoinsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8016516 | 1980-05-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811680L true NO811680L (no) | 1981-11-20 |
Family
ID=10513518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811680A NO811680L (no) | 1980-05-19 | 1981-05-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av pyridoksin-derivater |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4374841A (no) |
| EP (1) | EP0040591B1 (no) |
| JP (1) | JPS5711966A (no) |
| AR (1) | AR226356A1 (no) |
| AT (1) | ATE3859T1 (no) |
| AU (1) | AU542463B2 (no) |
| BG (1) | BG35327A3 (no) |
| CA (1) | CA1152080A (no) |
| CS (1) | CS223842B2 (no) |
| DD (1) | DD159071A5 (no) |
| DE (1) | DE3160480D1 (no) |
| DK (1) | DK217481A (no) |
| EG (1) | EG15890A (no) |
| ES (1) | ES502276A0 (no) |
| FI (1) | FI811525L (no) |
| GR (1) | GR82343B (no) |
| HU (1) | HU183441B (no) |
| IE (1) | IE51179B1 (no) |
| IL (1) | IL62602A (no) |
| IN (1) | IN151915B (no) |
| IS (1) | IS1183B6 (no) |
| MA (1) | MA19147A1 (no) |
| NO (1) | NO811680L (no) |
| NZ (1) | NZ196766A (no) |
| OA (1) | OA06811A (no) |
| PL (1) | PL129213B1 (no) |
| PT (1) | PT72992B (no) |
| RO (1) | RO81943A (no) |
| SU (1) | SU1077566A3 (no) |
| YU (1) | YU126281A (no) |
| ZA (1) | ZA812448B (no) |
| ZW (1) | ZW9681A1 (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4663354A (en) * | 1984-04-26 | 1987-05-05 | Klinge Pharma Gmbh | Use of etilefrin and etilefrin pivalate in the long term treatment of circulatory disorders not due to hypotonia |
| DE3519693A1 (de) * | 1985-06-01 | 1987-01-02 | Basf Ag | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US6051587A (en) * | 1998-04-16 | 2000-04-18 | Medicure, Inc. | Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US6339085B1 (en) | 1999-03-08 | 2002-01-15 | The University Of Manitoba | Therapeutics for cardiovascular and related diseases |
| US6489345B1 (en) | 1999-07-13 | 2002-12-03 | Medicure, Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| EP1872797A3 (en) * | 1999-08-24 | 2008-04-02 | Medicure International Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| JP2003525303A (ja) | 2000-02-29 | 2003-08-26 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 心臓保護ホスホン酸塩およびマロン酸塩 |
| EP1278526A2 (en) | 2000-03-28 | 2003-01-29 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| JP4048166B2 (ja) * | 2002-11-18 | 2008-02-13 | 三井製糖株式会社 | 血糖値上昇抑制剤及び体脂肪蓄積抑制剤並びに食用材料 |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| AU2004224566A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | Medicure Inc. | Compositions for treating angina |
| EP1773370A1 (en) * | 2004-07-07 | 2007-04-18 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| WO2006050598A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| WO2007059631A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
| AR207133A1 (es) * | 1973-02-20 | 1976-09-15 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano |
| GB1485919A (en) * | 1975-08-12 | 1977-09-14 | Grindstedvaerket As | Pyridine derivatives |
| DE2711655A1 (de) * | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Basf Ag | Pyridinyl-aminoalkylaether |
| US4210653A (en) * | 1978-06-27 | 1980-07-01 | Merck & Co., Inc. | Pyridyloxypropanolamines |
-
1981
- 1981-04-07 IL IL62602A patent/IL62602A/xx unknown
- 1981-04-08 NZ NZ196766A patent/NZ196766A/en unknown
- 1981-04-10 IS IS2631A patent/IS1183B6/is unknown
- 1981-04-13 ZA ZA00812448A patent/ZA812448B/xx unknown
- 1981-04-14 GR GR64686A patent/GR82343B/el unknown
- 1981-04-27 ZW ZW96/81A patent/ZW9681A1/xx unknown
- 1981-04-28 BG BG8151875A patent/BG35327A3/xx unknown
- 1981-05-02 IN IN465/CAL/81A patent/IN151915B/en unknown
- 1981-05-07 PT PT72992A patent/PT72992B/pt unknown
- 1981-05-07 AR AR285225A patent/AR226356A1/es active
- 1981-05-11 US US06/262,449 patent/US4374841A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-05-12 EG EG260/81A patent/EG15890A/xx active
- 1981-05-13 MA MA19356A patent/MA19147A1/fr unknown
- 1981-05-13 AU AU70535/81A patent/AU542463B2/en not_active Ceased
- 1981-05-15 AT AT81870023T patent/ATE3859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-15 DE DE8181870023T patent/DE3160480D1/de not_active Expired
- 1981-05-15 EP EP81870023A patent/EP0040591B1/fr not_active Expired
- 1981-05-15 CA CA000377739A patent/CA1152080A/en not_active Expired
- 1981-05-15 IE IE1085/81A patent/IE51179B1/en unknown
- 1981-05-15 YU YU01262/81A patent/YU126281A/xx unknown
- 1981-05-15 JP JP7407681A patent/JPS5711966A/ja active Pending
- 1981-05-15 PL PL1981231193A patent/PL129213B1/pl unknown
- 1981-05-15 CS CS813634A patent/CS223842B2/cs unknown
- 1981-05-18 SU SU813289800A patent/SU1077566A3/ru active
- 1981-05-18 DD DD81230039A patent/DD159071A5/de unknown
- 1981-05-18 HU HU811402A patent/HU183441B/hu unknown
- 1981-05-18 ES ES502276A patent/ES502276A0/es active Granted
- 1981-05-18 DK DK217481A patent/DK217481A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-18 RO RO81104319A patent/RO81943A/ro unknown
- 1981-05-18 FI FI811525A patent/FI811525L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-05-18 OA OA57404A patent/OA06811A/xx unknown
- 1981-05-18 NO NO811680A patent/NO811680L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO811680L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyridoksin-derivater | |
| US4337257A (en) | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion | |
| CS196290B2 (en) | Process for preparing new compounds | |
| CS275837B6 (en) | Method of production of new cycloalkan0-|1,2b¨-indole sulfonamides | |
| CZ398191A3 (en) | Novel 4-amino alkyl-2(3h)-indolones and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0370901A1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0054417A1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE19512639A1 (de) | Benzonitrile und -fluoride | |
| EP0612730B1 (en) | O-aryl ethers of morphinans | |
| EP0109866B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| NO822122L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amidobenzamider | |
| CA2506735A1 (en) | Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists | |
| EP0250264A1 (en) | Irreversible dopamine-Beta-hydroxylase inhibitors | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| CZ4296A3 (en) | Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives | |
| EP0718290A1 (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
| US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
| US5962454A (en) | Neovascularization inhibitor | |
| JPH03167184A (ja) | Ｎ―ベンジルトロパンアミド類 | |
| NO792275L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof | |
| US4374261A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof | |
| US5198457A (en) | Treatment of hyperthyroidism with 1,3-dihydro-1[2-(2-thienyl)alkyl]-2H-imidazole-2-thiones |