CZ4296A3 - Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives - Google Patents

Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ4296A3
CZ4296A3 CZ9642A CZ4296A CZ4296A3 CZ 4296 A3 CZ4296 A3 CZ 4296A3 CZ 9642 A CZ9642 A CZ 9642A CZ 4296 A CZ4296 A CZ 4296A CZ 4296 A3 CZ4296 A3 CZ 4296A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
lower alkyl
group
methyl
compound
thiazolyl
Prior art date
Application number
CZ9642A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Bernard Robin Boar
Alan John Cross
Duncan Alastair Gray
Alfred Richard Green
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9302334A external-priority patent/SE9302334D0/en
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of CZ4296A3 publication Critical patent/CZ4296A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

The present invention relates to novel heterocyclic compounds having general formula (1) wherein: X is O, S or Se; R1 is H, lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, aryl-lower alkyl or CF3; R2 is H, lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, aryl-lower alkyl or CF3; W is O, S, NH or N-lower alkyl; R3 is H, lower alkyl or lower acyl; Ar is phenyl, furyl, thienyl, naphthyl, pyridyl or pyrrolyl, optionally substituted by R6; R6 is one or more groups selected from lower alkyl, lower acyl, halogen, lower alkoxy, CF3, OH, NO2 or NR4R5, wherein R4 and R5 independently are H, lower alkyl or lower acyl; geometrical and optical isomers and racemates thereof where such isomers exist, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and solvates thereof having therapeutic activity, processes and intermediates for their preparation, pharmaceutical formulations containing said compounds and the medicinal use of said compounds.

Description

----#/ H-9é

ero-

Nové (l-fenyl-l-heterocyklyl)methanoiové"a (l-fenyi-cyklyl)methylaminové deriváty

Oblaat techniky

Tento vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, které mají terapeutický účinek, způsobu jejich:....... výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, -ánsac matických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a lékařského použití těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky . ff, 1

Vyskytuje se velká skupina akutních a 'chronických ’ neuropsychiatrických poruch, pro které bezpečné a klinicky účinné ošetřování není v současné době dostupné. Tato škodlivá skupina poruch zahrnuje široké spektrum počátečních případů, které jsou charakterizovány začátkem progresivních procesů, které dříve nebo později vedou k odumření neuronál-ních buněk a dysfunkci. Mrtvičný záchvat, cerebrální ischemie, trauma nebo neurodegenerativni poruchy, jako je Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, jsou ve všech případech obecně se vyskytující stavy, které jsou spojeny s neurodegenaraci mozku a/nebo míchy.

Stále pokračující hledání potenciálního ošetřování neurodegenerativnich poruch zahrnovalo nalezení excitačních antagónistů aminokyselin, inhibitorů peroxidace lipidů, antagonistů vápníkových kanálků, inhibitorů specifických cest kaskády kyseliny arachidonové, kappa-opioidových agonistů, adenosinových agonistů, PAF antagonistů a jiných rozmanitých prostředků. V současné dobé není shoda v mínění na relativní důležitost úlohy, kterou hrají sloučeniny náležející k některé z těchto obecných skupin.

Protikřečové prostředky se široce používají, zvláště pro ošetřování různých typů epilepsie. Obecně se mechanizmu účinku takových prostředků málo rozumí, a tak zůstává opravdová potřeba vývinout nové bezpečné a účinné protikřečové prostředky.

Ve studii (J, org, Chem, 22, 559“561 /1957/) o syntéze neteř ©cyklických aminoetherů, která se týká antihistaminového difenhydraminu, jsou popsáhy jako meziprodukty sloučeniny ; 1-(4-měthyl-5-thiazolyl)-1-fenylmethanol a 1-(2,4-dimethyi-5--oxazolyl)-1-fenylmethanol. V J. Org. Chem. 53, 1748-1761 /1988/ je uveden l-(5--thiazolyl)-1-fenylmethanol. V J. Org. Chem. 56, 449-452 /1991/ je popsán l-(4--oxazolyl)-1-fenylmethanol. V J. Med. Chem.. 27, 1245-1253 /1984/ je uveden l-( 2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-l-(2-chlorfenyl jmethanol jako meziprodukt pro. syntézu určitých heterocyklických analogů chlorcyklizinu s hypolipidemickým účinkem. . Žádný farmakologický. účinek není připisován některé z výše uvedených sloučenin. Těchto pět sloučenin je výjmuto z rozsahu tohoto vynálezu formou vzdání se, která je uvedena v nároku 1. - , “ -· · · '· - ~ - — , r V evropském patentovém spisu č. 351 194 jsou uvedeny sloučeniny obecného vzorce 3 3

ve kterém .R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Substituent 2-naftylmethoxyskupina nebo zahrnut do rozsahu Rg podle tohoto vynálezu. * ~ *.'.? rj: * ,· * %

Podstata vynálezu

Prvním předmětem tohoto vynálezu je poskytnuti strukturně nových heterocyklických sloučenin, u kterých se v důsledku dobrých vlastnosti jejich farmakologického profilu očekává, že budou hodnotné jako neuroprotektivní prostředky, jako protikřečové prostředky a/nebo jako sedativně působící **· hypnotika.

Neuroprotektivní prostředky jsou vhodné pro ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy, které dřivé nebo > později vedou k odumření neuronálnich buněk a dysfunkci. Takové poruchy zahrnuji mrtvičný záchvat, cerebrálni ischemii, dysfunkce vyplývající z mozkového a/nebo míšního traumatu, hypoxii a anoxii, jako nastávají v důsledku utopení, a zahrnují perinatální nebo neonatální hypoxické asfyktické poškozeni mozku, demenci způsobenou větším počtem infarktů, demenci jako důsledek AIDS, neurodegenérativní poruchy, jako je Alzheimérova choroba, Parkinsonova choroba, 4 4

Hungtingtonóvá'chorea; epilepsie^ roztroušená skleróza a amytrofní laterální skleróza, mozková dysfunkce ve spojeni s chirurgickým zákrokem, zahrnujícím raimotělní cirkulaci nebo souvisejícím s chirurgii mozku, včetně endarterektomie . karotických tepen a dysfunkce centrálního nervového systému, jako výsledek vystavení vlivu neurotoxinů nebo zářeni. Toto použití je doloženo například schopností těchto, .sloučenin.· inhifcičné oůacbit tveuroř»··?. 1t;.! ischemie při oboustrané okluzi u gerbil. I,

Protikřečové prostředky jsou vhodné v klinické praxi pro ošetřováni různých typů křečových stavů, jako je například epilepsie, status epilěpticuš, preéklampsiě a delirium tremeris. Tato. schopnost je doložena například schopností těchto sloučenin zabránit záchvatům vyvolaným různými přípravky, jako je NMDLA.

Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce 1

ve kterém X znamená atom kyslíku, siry nebo selenu, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, \

.-A - 5

W znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, r3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,

Ar "'představuje feňyl / f uryl g thienyl , naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl„ popřípadě substituo váné r6 znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluomethylové skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR4R5, 4 kde R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, jejich geometrických a optických isomeru a racemátů, pokud takové isomery existuji, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami a jejich solvátů, a s podmínkou, že je výjmuto těchto pět sloučenin: l-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-fenylmethanol, 1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-fenylmethanol, l-{5-thiazolyl)-1-fenylmethanol, l-(4-oxazolyl)-1-fenylmethanol a 1-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-l-(2-chlorfenylJmethanol.

Pod výraz "farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami" se zamýšlí zahrnout takové soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, hydrogen-sulfát, dihydrogenfosfát, ethandisulfonát, mesylát, fumarát, 6 na tyto soli není omežert. Výhodné provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce 2

ve kterém * X znamená atom kyslíku nebo atom síry a i R^, R2/ R3 a A mají Význam uvedený výše.

Analogické sloučeniny, kde X znamená atom selenu, jsou například 1- (3-f uryl)-l~j_4-methvl-5-selenazolylÍmethanol_a-l— -(2-fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-selená2olyl)methanol, které jsou jednotlivě zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. V tomto popisu a připojených patentových nárocích každý uvedený chemický vzorec nebo název má zahrnovat-všechny geometrické,a optické isomery a jejich racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a solváty takových látek, jako například hydráty, .,·........ ----------- — ~ Dále uvedené vymezení se má aplikovat na popis a připojené patentové nároky.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "nižší alkylová skupina" nebo nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů “Uh:rikU~Přfkladynižších-alkylových-skupin......zahrnu já~'methyl·", ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.-butyl a přímý nebo rozvětvený pentyl a hexyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "nižší acylová skupina" nebo nižší acyl označuje přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; Příklady nižších acylových'skupin'zahrnuj i formýlř acetyi, propionyl, isobutyryl, valeryi a pivaioyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "nižší alkoxyskupina" označuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady takových nižších alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, # Ί, J u * ( n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobu--toxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a přímou nebo rozvětvenou pentyloxyskupinU a hexyloxyskupinu.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "atom halogenu" má znamenat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. <

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "(nižší alkoxy)(nižší alkylová) skupina" označuje nižší alkylovou skupinu, jako je vymezena výše, substituovanou nižší alkoxyskupinou, jako je definována výše. Příklady takových (nižší alkoxy)(nižší alkylových) skupin zahrnují methoxy-methyl, ethoxymethyl, methoxyethyl a ethoxyethyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "arylová skupina" nebo aryl označuje fenylovou, naftylovou, furylovou, thienylovou, pyrrolylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány. Příklady takových aryl-(nižších alkylových) skupin zahrnuji benzyl, fenethyl, fenylpropyl, 4-fluorfenylmethyl, furfuryl, 3-furyl-methyl, tolylethyl a thienyl. δ

Mezi nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu patři: 1- (3-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, 1- (2-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolylJmethanol, 1-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-(2-thienylJmethanol, 1 - (-4 -methyl - 5 - th'i a z o 1 y 1) -T-'( 3 - tlilěnýT)měťháhol /T s i- (2-fluorÉ'enyl) =1- (4-methyl-5- chiažólyl)methanol, 1- (3-chlorf enyl) -1- (4-;methyl-5-thiazolyl) methanol, l-(4-methyl-5-oxazolyÍ)-Í-fenylmethanol, 1-(4-fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-oxaŽolýljmethanol, 1- (2-f luorf enyl )71-( 4-methyl-5-qxazolyl Jmethanol, _________________... 1-(3-aminofenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol a 1-(3-dimethylaminofenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, a jejich farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami nebo jejich solváty.

Tento vynález se také týká způsobů výroby sloučenin obecného vzorce 1. V dále uvedeném obecném popisu takových způsobů se má rozumět, že pokud je to žádoucí, vhodné chránící skupiny se zavádějí a následně odstraňují za použití různých reakčních činidel a meziproduktů způsobem,, který je snadno srozumitelný odborníkovi v oboru organické chemie. Obvyklé způsoby pro použití takových chránících skupin jsou popsány například v publikaci "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York /1981/.

Sloučenina, ve které W představuje atom kyslíku se může vyrobit a) ' reakci sloučeniny obecného vzorce' 3 = 9

s organokovovým derivátem obecného vzorce

ArM„ nebo b) reakci sloučeniny obecného vzorce 4

Ar- CHO (4) .· li Ji -s Ί ,a . , h ^ s organokovovým derivátem obecného vzorce 5

nebo ♦ c) redukci sloučeniny obecného vzorce 6

(6) a ukončením reakce tím, že se reakční směs uvede do.styku se zdrojem protonů (R3 znamená atom vodíku), alkylačním činidlem (R-j znamená nižší alkylovou skupinu) nebo acylačním činidlem {R3 znamená nižší acylovou skupinu). 10

Podle jiného provedení se může nejprve získat sloučenina obecného vzorce l, ve kterém W znamená atom kyslíku a R3 představuje atom vodíku, jak je popsáno výše, a potom se získaná sloučenina může konvertovat na sloučeninu, kde R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu.

Vzájemnou reakcí aldehydu obecného vzorce 3 nebo 4 s předem připraveným organokovovým derivátem obecného vzorce ArM nebo obecného vzorce 5 ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo hexan nebo v jejich směsi. Tato reakce by se měla provádět za vhodné teploty, obvykle mezi -100 a +50 *C, a výhodně pod inertní atmosférou, obvykle dusíku nebo argonu. Při zvláštních úpravách se roztok aldehydu obecného vzorce 3 nebo 4 v bezvodém diethyletheru nebo tetrahydrofuranu přikape k organokovovému derivátu obecného vzorce ArM nebo obecného vzorce 5 v bezvodém "ďiěthýlethéřú, tětřahydrofuranu nebo hexanu jejich směsi za teploty od přibližně -50 do -78 *C pod dusíkovou atmosférou. Po vhodném časovém období se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se reakce ukončí přidáním vody nebo nižšího alkoholu. Požadovaná sloučenina obecného vzorce 1; ve kterém WR3 znamená hydroxyskupinu se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použití běžného technického postupu.

Aldehydy obecného vzorce 3 nebo 4 a ketony obecného vzorce 6 jsou sloučeniny, které jsou butit komerčně dostupné nebo byly již dříve popsány v literatuře nebo jde o sloučeniny, které se mohou vyrobit přímo aplikací známých způsobů.

Tak tento vynález se také vztahuje k určitým novým - 11 meziproduktům obecného vzorce 6.

Ve sloučenině obecného vzorce 6

R1# R2, X a Ar mají význam uvedený výše, s podmínkou, že když Ar představuje fenylovou skupinu, potom , R2 a R6 neznamenají vždy atom vodíku, a že jsou vyloučeny tyto sloučeniny: ,, „ ·.· · , , * .«... 4-bromfenyl-5-thiazolylketon, i 4-methyl-5-thiazolylfenylketon a 4-methoxyfenyl-4-methyl-5-thiazolylketon. U organokovových derivátů obecného vzorce ArM nebo obecného vzorce 5 znamená M metalický zbytek, jako je lithium nebo Mg-halogen. Takové sloučeniny jsou bud' komerčně > dostupné nebo byly již dříve popsány v literatuře nebo se mohou vyrobit přímou aplikací způsobů známých z chemie organokovových sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém W znamená skupinu vzorce NH nebo N-(nižši alkylovou) skupinu, se mohou vyrobit například a) reduktivni aminací ketonu obecného vzorce 6, b) konverzí ketonu obecného vzorce 6 na oximový derivát s následující redukcí, nebo 12 12

c) konverzí sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém WR3 znamená hydroxyskupinu, na odpovídající azid nebo ftalimid, za použití například Mitsunobu-ovy reakce, a potom redukci nebo hydrolýzou.

Sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují asymetrický střed a tak se mohou-vyskytovat v enantiomerní- formě.' Tyto •anahtioBLary se mohou oddělovat sa použiti způsobů, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Takové způsoby zahrnují například i i) přímé dělení pomocí chirální chromátografie, například vysoko účinnou kapalinovou chromatografii za použiti chirální kolony, íi) rekrystalizaci diastereomerních soli vzniklých reakcí báze obecného vzorce 1 s opticky aktivní kyselinou, nebo i i Γ)—~ “ děr iváti ž áči s1čučen iny obecného vzorce 1 reakcí s opticky aktivním činidlem, oddělení výsledných diastereomerních derivátů, například krystalizaci nebo chromatografii, s následující regenerací sloučeniny obecného vzorce 1.

Podle jiného provedení se sloučeniny obecného vzorce 1 mohou získat přímo v opticky aktivní formě za použiti způsobu asymetrické syntézy, založeného na chemickém nebo emnzymaťickém základě.

Farmakologie

Neuroprotektivni vlastnosti sloučenin obecného vzorce 1 jsou doloženy na příkladech jejich schopnosti zastavit opožděné neuronální odumření na modelu ischemie při 13 oboustranné okluzí u gerbl 1 -------~--------------------

Použitými zvířaty jsou samci mongolských gerbil o hmotnosti 60 až 80 g. Léčivo se rozpustí v isotonickém roztoku chloridu sodného# který obsahuje dimethylsulfoxid.

Ischemie se vyvolá u gerbil pětiminutovou okluzí obou karitoidnich tepen způsobem# který popsal R. Gill, A. C. r a N. Woccirufí v J, Mauroscienee. 7# 3343-3349 /1987/. Tělesná teplota se přímo udržuje na 37 *c. Obnovení průtoku krve po okluzi se kontroluje vizuálně a zvířata se nechávají přežívat po dobu 4 dnů. Potom se stanoví rozsah neuronální degenerace v hippokampu. Testované sloučeniny se podávají (i.p.) jako jediná dávka za 60 minut po okluzi# * $ přičemž* se před okluzí neprovádíjžádné podávánf. Účinnost * sloučenin obecného vzorce 1 při snižování poškození CA1/CA2 hippokampálních neuronů u gerbil po ischemickém poškozeni jasně ilustruje vhodnost těchto sloučenin při prevenci neurodegradace. U těchto sloučenin se proto předpokládá, Že jsou hodnotné při ošetřování akutních,a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy# které dříve či později vedou k odumřeni neuronálnich·> buněk a dysfunkci.

Protikřečové vlastnosti sloučenin obecného vzorce 1 se stanovuji například na jejich schopnosti chránit myši před záchvatem vyvolaným NMDLA. K tomu se používají samčí myši kmene TO o hmotnosti 18 až 30 g.

Skupinám 8 myší se injekčně podá 300 mg/kg NMDLA (i.p.) a zaznamenává se počet myši, ů kterých se projevuji tonické křeče během období 15 minut. Léčivá- látka se podá 15 minut před NMDLA a hodnoty se vyjadřuji jako dávka vyžadovaná k dosaženi poklesu výskytu tonických křeči o 50 % (ED5q). 14 - ------Šedativnivlastnosti—sloučenin obecr^ého vzoree l-se- stanovují například na jejich schopnosti inhibovat lokomoto-rickou aktivitu u myší.

Testované léčivé látky se podají myším a o 20 minut později se začne zaznamenávat lokomotorická aktivita během 10 minut. Aktivita se sleduje za použití systému přerušující- - ho svazek inřráčer-vených-^paprskú-v kleci o rozměr-u 40 x 40 casj •Scdscty Se vyjadřují jako dávka vyčadayan-i pro snxšeni lokomotorická aktivity o 50 % (ED50).

Využitelnost

Farmaceutické prostředky

Podávání při novém způsobu ošetřováni podle tohoto vynálezu může být obvykle orální, rektální, lokální nebo parenterální, při úrovni dávky například zhruba od 0,01 do 1000 mg/kg, s výhodou přibližně od 1,0 do 500 mg/kg a zvláště výhodně'asi"”od 5,1θΓ_ά6' 200 mg/kg á'můžé~šě~provádět v-teži'mu 1 až 4 dávek nebo ošetření za den. Dávka bude záviset na cestě podání, přičemž zvláště výhodnou cestou je orální nebo intravenózní podání. Přitom se má vzít v úvahu, že obtížnost choroby, věk pacienta a další okolnosti běžně uvažované ošetřujícím lékařem, budou ovlivňovat individuální režim a dávku néjvhbdnější pro jednotlivého pacienta.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou obvykle mít formu tablet, pilulek, kapsli', sirupů, prášků nebo granulí pro orální podání, sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí pro parenterální podání, mohou mít však formu čípků pro rektální podání nebo mohou mít formu vhodných lokálních prostředků. Obvyklé způsoby výběru a přípravy vhodných farmaceutických prostředků jsou popsány například v publikaci "Pharmaceuticals - The science of 15 __Dosage-Eorm-DesignlL^M. E. Aulton. Churchill Livinctstone__ /1988/. K výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto „vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podáni se účinná látka může smíchat s pomocnou a/nebo nosnou látkou, jako je například laktóza, sacharóza, s.orhitol, mannitol,· škroby ,.-jako -bramborový škrob, kukuřičný ϊΜΰ» ; -imrivisy .seluicaý, pojíjako j© želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluznou látkou, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom se sloučenina podle vynálezu a takové látky slisuji do tablet. Pokud se požadují povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno " výše v* s e “ mohou ji po vl éc i koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Podle jiného provedení se tablety mohou povlékat polymerem známým odborníkovi v oboru, který je rozpuštěn v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi takových organických rozpouštědel. K povlakům se mohou přidávat barviva k snadnému rozlišeni mezi tabletami obsahující rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účinných sloučenin.

Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se účinná látka může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyethylen-glykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky s kteroukoli z výše uvedených pomocných látek pro tablety, například laktózou, sacharózou, šorbitolem, mannitolem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou. Do tvrdých želatinových kapslí se mohou také plnit kapalné nebo polotuhé produkty z léčivé látky. Dávkové jednotky pro rektální použití mohou být 16 roz-toky-rnebo- suspenze^ebo se.jnohou-připravovat-^-ve-formě-^T-čípků zahrnujících účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo želatinových rektálních kapsli obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem parafinovým.

Kapalné prostředky pro perorální podáni mohou být ve . formě sirupů -nebo suspenzi ,-napřiklad-ro^toků-obsahu jících od při» U.átné SjrČJ Áo JO 9 .,'it-čk áč:ismé látkf výše popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušiovací prostředek nebo jiné pomocné látky, které jsou známy odborníkovi v oboru.

Roztoky pro parenterálni použití v injekcích se mohou vyrábět ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodě, zvláště v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou -také obsahovat'stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou vyžadovat použití povrchově aktivních látek ke zlepšení rozpustnosti. Tyto roztoky se mohou obvykle dostávat v ampu-lich, které obsahuji různé dávkové jednotky. Příklady prováděni vynálezu

Nezbytné výchozí sloučeniny pro všechny přípravy a příklady jsou dostupné na trhu s těmto výjimkami: 4-methyl-5-thiazolkarbaldehyd (J. Araer. Chem. Soc. 104, 4934-4943 /1982/), 2-furyllithium (J. Org. Chem. 27, 1216 /1962/). Přiklad 1 17

Způsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)methanolu 3 g 4-methylthiazolu v suchém diethyletheru se přikape k míchanému roztoku 21 ml 1,6-molárniho roztoku n-butyllithia v hexanech, který je v 20 ml diethyletheru, za teploty -78 9C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přidá 3,9 ml trimethylsilylchloridu-a směs-se-nechá ohřát na -........... --se dalších 21 ml n-butyllithia. Po 30 minutách se směs znovu ochladí na teplotu -78 *C a přidá se 5 g 3-furaldehydu v 10 ml diethyletheru. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhli-čitanu sodného. Reakční směs se extrahuje diethyletherem «obvyklým- způsobem a-dostane: se surová. látka,ukterá . se potom ^ w „ čisti velmi rychlou chromatografii na silikagelu, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu ^ tání 44 až 46 #C. 13C NMR spektrum (CDC13) 14,8, 62,4, 108,8, 128,3, 135,7, 139,4, 143,5, 148,1 a 150,9 ppm.

Analýza pro CgH^NOjS: nalezeno: 55,0 % c, 4,7 % H, 7,0 % N, vypočteno: 55,4 % C, 4,6 % H, 7,2 % N.

Podle obecného způsobu z přikladu l a za použití vhodného aldehydu se vyrobí sloučeniny z příkladů 2 až 23. Přiklad 2 l-( 4-Methyl-5-thiazolyl )-1-( 4-pyridyl )měthanol

Sloučenina má teplotu tání 131 až 132 °C.

18 _Přiklad~3——τ-___, _ ____ __ l-(4-Methyl-5-thiazolyl)-l-(3-pyridyl)methanol

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se převede na hydrochloridovou sůl za použiti chlorovodíku v ethanolu a diethyletheru. Sloučenina má teplotu tání 180 až 184 *c (rozklad). ... . > -.....~................... · Přiklad 4 1-(4-Methyl-5-thia2olyl)-l*( 2-naf tyljmethanol

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se charakterizuje jako hydrochlorid. Jeho teplota táni je 176 až 180 *C (rozklad). Přiklad 5 _.l.^.(-2-F-uryi)-l-í'4-methyl'-5-thiazoiyi)metháridr "

Sloučenina má teplotu táni 50 až 51 Ό. XH NMR spektrum (CDC13) 2,35 (3H, s), 6,08 (1H, s), 6,19 (1H, dt), 6,33 (1H, dq), 7,39 (1H, q) a 8,6 (1H, s) ppm.

Analýza pro C9H9N02S: nalezeno: 55,1 % c, 4,8 % H, 6,8 % N, vypočteno: 55,4 %C, 4,6 %H, 7,2 %H. Přiklad 6 l-(4-Methyl-5-thiazolyl)-l-(2-thienyl)methanol Sloučenina má teplotu tání 75 až 77 *C. 19 ^HNMR Spektrum (CDCI3) 2,4 (3H, š), 3,46 (1H, d), 6,34 (1H, d), 6,95 (2H, m), 7,29 (1H, m) a 8,6 (1H, s) ppm. Přiklad 7 1-(4-Methyl-5-thiazolyl)-1-(5-nitro-2-furyl)methanol '.‘SdI’-!: t λ Γ;»Ϊ1Λ '· "ΰ . Přiklad 8 1- (5-Methyl-2-f uryl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl )methanol j

Sloučenina má teplotu táni 123 až 125 *C. ., t Příklad 9 l-( l-Methyl-2-pyrrolyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl )methanol j- --m

Sloučenina má teplotu tání 142 až 147 *C (rozklad). ^ >;r Přiklad 10 l-(4-Methyl-5-thiazolyl)-l-(3-thienyl)methanol , 1H NMR spektrum (CDCI3) 2,43 (3H, s), 6,2 (1H, s)', 7,06, 7,27 a 7,34 (každý 1H, m) a 8,62 (1H, s) ppm. Příklad 11 1-(2-Fluorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol Sloučenina má teplotu tání 100 až 101 - 20 - 1H NMR spektrum (CDCl-i) 2,45 (3H, S), 2,8 (1H, d), 6TWr(lH7rď) , -7,04, 7,19, 7,30 a 7,56 (každý 1H, m) a 8,62 (1H, s) ppm.

Analýza pro CnH10FNOS: nalezeno: 58,55 % C, 4,6 % H, 6,0 % N, vypočteno: 59,2 % C, 4,5 % H, 6,3 % N. 1- ( 3-Fluorfenyl) -1- (4-methy1-5-thiazoly1) methanol Sloučenina má teplotu táni 74 až 75,5 *C.

Analýza pro C11H10FNOS: nalezeno: 59,2 % C, 4,4 % H, 6,0 % N, vypočteno: 59,2 % C, 4,5 % H, 6,3 % N. Přiklad 13 1- (4-Fluorfenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolylJmethanol Sloučenina má teplotu tání 98,5 až 100 ’C. Příklad 14 1- (3-Chlorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol

Sloučenina má teplotu táni 97 až 98 * C> “" 1H NMR spektrum (CDC13) 2,41 (3h’ s), 3,37 (1H, d), 6,07 (1H, d), 7,26 (3H, m), 7,41 (1H, m) a 8,59 (1H, s) ppm.

Analýza pro cnHioclNOS: nalezeno: 55,2 % C, 4,25 % H, 5,65 % N, vypočteno: 55,1 % C, 4,2 %H,5,8_%_íL._ Příklad 15 1-{3-Methoxyfenyl)-1-{4-methyl-5-thiazolyl)methanol

Sloučenina má teplotu tání 87 až 88 *C. SRa*r«5a C, (i,-.Z }Z.:0; nalezeno: 60,0 % C, 5,7 % H, 5,75 % N, vypočteno: 60,1%C, 5,7 % H, 5,8 %N. Příklad 16 , 1-(2-Methoxyfenyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol^ „ Sloučenina má teplotu tání 121 až 122 *C. Přiklad 17 1- (2-Chlorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol

Sloučenina má teplotu táni 122 až 123 °C.

Analýza pro C11H10C1NOS: nalezeno: 55,05 % C, 4,3 % H, 5,8 % N, vypočteno: 55,1 % C, 4,2 % H, 5,8 % N. * Přiklad 18 1-(2-Methylfenyl)-1-(4-methyl-5-thiažolyl)methanol Sloučenina má teplotu táni 141,5 až 143 *C.

Analýza pro ci2Hi3NOS: - 22 - . ...nalezeno:__65^7 % c. 6,2—%-N,____ . - - vypočteno: 65,7 % C, 6,0 % H, 6,4 % N. Příklad 19 l-(3-Methylfenyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol ..Sloučenina..má teplotu, tání 103. až 104,5- "C. ·:

Analýza pro Ci2Hi3NOS: nalezeno: 65,8 % C, 6,^5 % H, 6,4 % N, vypočteno: 65,7 % C, 6,0 % H, 6,4 % N. Přiklad 20 1- (4-Methyl-5-thiazolyl)-1-(3-nitrofenyl)methanol

Sloučenina má teplotu tání 119,5 až 121 eC. - Přiklad 21......--------------------------—..... l-( 2,6-Dimethoxyf enyl)-!-(4-methyl-5-thiazolyl )methanol ♦

Sloučenina má teplotu tání 125 až 126 "C. Příklad 22 1- (4-Methyl-5~thiazolyl)-1-(1-naftyl)methanol

Sloučenina má teplotu táni 115,5 až 116,5 "C. Přiklad 23 1-(4-Methyl-5-thiazolyl)-1-(3-trifluormethylfenyl)methanol

23

Sloučenina má teplotu táni 73/5 až 75 ‘C.

Analýza pro C12H10F3NOS: nalezeno: 52,6 % C, 3,5 % H, 5,0 % N, vypočteno: 52,7 % c, 3,7 % H, 5,1 % N. Příklad 24 methanolu 4-Methylthiazol se postupně zpracuje s n-butyllithiem, trimethylsilylchloridem, n-butyllithiem a trimethylsilylchlo-ridem, podle způsobu popsaného v J. Org. Chem. 53., 1748-1761 /1988/,t Sloupcová, chromatografie^na silikagelu potom poskytneΛ 4-methyl-5-trimethylsilylthiazol. j 3 g 4-methyl-5-trimethylsilylthiazolu, 4,9 g 4-chlorbenzaldehydu a 2,7 g fluoridu česného ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Směs se ochladí, odpaří dosucha a odparek takto získaný se čisti velmi rychlou chromatografií, aby seá dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 133,5 až 134,5 *C.

Hydrochlorid má teplotu táni 167,5 až 172,5 *C.

Podle obecného způsobu z příkladu 24 a za použití vhodného aldehydu se vyrobí sloučeniny z příkladů 25 a 26. Přiklad 25 1- (2,4-Dichlorfényl)-l-(4-methýl-5-thiazolylJmethanol

Sloučenina má teplotu táni 163 až 164 *C. 24 Příklad 26 ...... 1-(3,4-Dichlorfenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl )methanol Sloučenina má teplotu tání 143 až 144 "C.

Hydrochloríd má teplotu-; tání-.^S G_--až 18 3_^c._ (jrozklad) .... Přiklad 27 .... ..... · - · ' ~

Způsob výroby l-(3,4-dichlorfenyl)-1-(5-thiazolyl)methanolu 5 g 2-bromthiazolu v 20 ml suchého diethyletheru se přikape k míchanému roztoku 21 ml 1,6-molárniho n-butyllithia v hexanech, který je ve 20 ml diethyletheru, za teploty -70 "C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přidá 3,9 ml trimethylsilylchloridu a směs se nechá ohřát na jteplotu JD.j*c. _Reakční_směs_se--potom -ochladí—na-teplotu--70^^--------- *C a dále se přidá 21 ml n-butyllithia.* Vzniklá směs· se nechá ohřát na teplotu 0 '0 a po 30 minutách se znovu ochladí na teplotu -70 "C a přidá se 5,8 g 3,4-dichlorbenzaldehydu ve

'40 ml diethyletheru. Směs se potom nechá ohřát na teplotu I místnosti a po 30 minutách se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem { a látka takto získaná se čisti velmi rychlou chromátografií na silikagelu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu. Vyrobí se hydrochloríd, který má‘teplotu táni 167 ' : až 170 ’C. Přiklad 28

Způsob výroby l-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-fenylmethanolu . _ _______ 25 __600 mg 4-methyl-5-oxazolkarbaldehydu v iq ml suchého_ tetrahydrofuranu se přikape k míchanému roztoku 2,8 ml 2,0-molámiho roztoku fenyllithia v cyklohexanu a diethyl-etheru, který je ve 20 ml tetrahydrof uranu, za teploty -70 ‘C pod atmosférou suchého dusíku. Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po další 1 hodině se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem, Látka.se čistí, velmi rychlou..chromá- . 'i.·!-.'"1·- -... 3.= .j1 ΐ -si „..Λ V'Λ*/'£·-. ti..;!·?’. V í.->. í !Λ5· i. *S 'vi která má teplotu táni 79 až 61 *C. 7 τ XH NMR Spektrum (CDCl3) 2,14 (3H, s), 5,94 (1H, s), 7,3 - 7,5 (5H, m) a 7,75 (1H, s) ppm. , Příklady 29 ,„#1. _ , . .. _

Způsob výroby l-(4-flurofenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl) methanolu 770 mg 4-methyl-5-oxazolkarbaldehydu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape k 7,3 ml míchaného 1-molárního roztoku 4-fluorfenylmagnesiumbromidu v tetrahydrof uranu, který je ve 30 ml tetrahydrof uranu, za teploty -70 *C pod atmosférou suchého dusíku. Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se vylije na nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Extrakcí ethylacetátem s následující velmi rychlou chromatografii, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu táni 102,5 až 104 *C. NMR spektrum (CDC13) 2,09 (3H, s), 3,68 (1H, široký signál), 5,88 (1H, s), 7,04 (2H, m), 7,38 (2H, m) a 7,66 (1H, s) ppm.

Podle obecného způsobu z příkladu 29 a za použití vhodného Grignardova činidla se vyrobí sloučeniny z příkladů V· • . i:

*F 4) 26 30 a 31. Příklad 30 1-(4-Methyl-5-oxazolyl) -1- (2-methylf enyl) methanol Sloučenina má teplotu tání 122 až 123 “C. l-(4-Methyl-5-oxazolyl)-l-(4-methylfenyl) methanol Sloučenina má teplotu táni 125 až 127 "Č. Příklad- 32

Způsob výroby l-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-(3-methylfenyl)-methanolu — ----3 -,-9-ml—2-; S-mo-lárního~roztoku' n-buťýl'lTtliiá^~hexanech se přikape k míchanému roztoku 1,1 ml 3-bromtoluenu v 20 ml suchého tetrahydrofuranu za teploty -70 *C pod atmosférou suchého dusíku. Po 20 minutách se přidá.1,15 g 4-methyl-5--oxazolkarbaldehydu v 10 ml tetrahydrof uranu. Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom vaří pod zpětným chladičem po dobu I hodiny. Ochlazený roztok se vylije na nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Extrakcí ethylacetátem a velmi rychlou chromatografii se potom dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu táni 76,5 až 77,5 'C.

Podle obecného způsobu z přikladu 32 a za použití vhodného arylbromidu nebo aryljodidu se vyrobí sloučeniny' z příkladů 33 až 36....... ..... Příklad 33 l-(2-Fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)methanol 1H NMR spektrum (CDC13) 2,14 (3H, s), 3,02 (1H, široký singlet), 6,22 (1H, s)ř 6,98 - 7,37 (3H, m) a 7,67 (2H, m) ppm. 1-(2,4-bifluorfenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolylJmethanol Sloučenina má teplotu tání 116 až 117,5 *C. (Přikladh35 ^ ( s -fll -P· -h T ^ ... ·" - .#«*..- * 4p Ψ- to,. . — v 1- (4-Methyl-5-oxazolýl) -1- (2-trifluormethylfehylJmethanol ,> Sloučenina má teplotu tání 105,5 až 107,5 *C.

Analýza pro C12H10F3NO2: nalezeno: 56,2 % C, 3,7 % H, 5,4 % N, 3* vypočteno: 56,0 % C, 3,9 % H, 5,45 % N. Příklad 36 1-{2-Chlorfenyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)methanol Sloučenina má teplotu táni 127 až 128 'C. Příklad 37

Způsob výroby methyl-l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethyl-etheru 28 --_jBO-jnq 80% disperze natrlumhydridu v minerálnim-o-le-ii-^ se přidá k roztoku 500 mg l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenyl-methanolu v 10 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu za teploty 0 *C. Po 10 minutách se k reakční směsi přidá 0,15 ml methyl jodidu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po dalších 30 minutách se směs odpaří dosucha. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografii, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu. ...... _ ______ XH NMR spektrum (CDCl3) 2,46 a 3,39 (každý 3H, š), 5,52 (1H, s), 7,28 - 7,4 (5H, m) a 8,64 (1H, s) ppm.

Podle obecného způsobu z příkladu 37 a za použití vhodných výchozích látek se vyrobí sloučeniny žpříkladů38 až 43. Příklad 38 '

Methyl-1- (3,4-dichlorf enyl} -1- (4-methyl-5-thiazolyl)methyl- _ether--—-------------------------------—--------------

Hydrochorid má teplotu tání 170 až 176 *C (rozklad). Příklad 39

Methy 1^1-.( 2,4-dichlorf enyl )-1-( 4-methyl-5-thiazolyl )methyl-ether

Sloučenina má teplotu táni 55 až "56'*'C. Příklad 40

Ethyl-l-( 3-furyl )-1-( 4-methýl-5-thia zolyl )methylether 13C NMR spektrum (CDCl3) 15,1, 15,3, 64,3, 69,6, 29 109,0, 126,4, 133,1, 139.9. 143,6, 149,5 a 161,3 ppm. Příklad 41 1- (3-Furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl-methylether XH NMR spektrum (CDC13) 2,45 a 3,36 (každý 3H, s), 5,52 (1H, s), 6,34 (1H, m), 7,38 (2H, m) a 8,63 (1H, s) ppm.. r Příklad 42 l- (2-Furyl) -1- (4-me thy 1 - 5-thi a zo ly 1) methyl-methyl ether XH NMR spektrum (CDC13) 2,44 a 3,39 (každý 3H, s), ,5,57*, (lH,„s),, 6,27^a .6,32 .(každý 1H, ,m) 7,41_(1H,^ m)j a 8,7.. (1H, s) ppm. Příklad 43 1- (2-Fluorf enyl )-l- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl-methylether XH NMR spektrum (CDC13) 2,48 a 3,39 (každý 3H, s), 5,86 (1H, S), 6,98 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, m) a 8,65 (1H, s) ppm. Příklad 44

Způsob výroby l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethylacetátu 0,6 ml acetylchloridu se přidá k roztoku 800 mg l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethanolu a 0,5 mi pyridinu v 30 ml dichlórmethanu za teploty 0 *C pod atmosférou suchého dusíku. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá přes noc. Odpařením a čistěním odparku velmi rychlou chromatografií se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu. NMR spektrum (CDC13) 2,15 a 2,51 (každý 3H, s), 7,16 (1H, s), 7,35 (5H, m) a 8,66 (1H, s) ppm. Příklad 45

Způsob výroby 1-(2-fluorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)- methylacetátu .............. .... ..............-

T

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí, pokud se vychází z l-(2-fluorfenyl)-l-(4:-methyl-5-thiazolyl)methanolu a použije se způsob z příkladu.44. Tato :sloučenina má teplotu tání 53 až 56 ac. Příklad 46 '

Způsob výroby l-(3-aminofenyl)-Í-(4-methylr5-thiazolylj-methanolu _._-g_l=-(-4-*íinethyl-5-thiazo-l-ylj--l-(-3-nitrofenyl')'- methanolu a 200 mg 10% palladia na aktivním uhlíku v 60 ml ethanolu se třepe přes noc pod vodíkovou atmosférou. Směs se filtruje a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se konvertuje na hydrochloridovou sůl, která se rekrystaluje a potom znovu konvertuje na sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, která má teplotu tání.137 až 138 "C. - 1H NMR spektrum (CDC13) 2,38 (3H, s), 2,44 (lH,d), 3,65 (2H, široký signál), 5,95 (1H,’d)6,56 "(IH, iá)'; %~,1 (2H, m), 7,08 (1H, m) a 8,57 (1H, s) ppm.

Analýza pro cnHi2N2OS: nalezeno: 59,9 % C, 5,55 % H, 12,4 % N, vypočteno: 60,0 % C, 5,5 % H, 12,7 % N. 31 Přiklad 47

Způsob výroby 1-(3-dimethylaminofenyl)-1-(4-methyl-5-thia-zolylJmethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí z 4-methyl--5-thiazolkarbaldehydu a 3-brom-N,N-dimethylanilinu, za použití způsobu z příkladu 32. Vyrobená sloučenina má teplotu tlrd Λ-35 aá 1H NMR spektrum (CDCI3) 2,44 (3H, s), 2,75 (1H, s), 2,96 (6H, S), 6,04 (1H, s), 6,65 - 6,8 (3H, a), 7,23 (1H, t) a 8,60 (1H, s) ppm. Příklad 48 J., - -* J·. — .. ·- ..... -I·.*— - ~ ·' " .. íf íf t*

Způsob výroby l-(3-hydroxyfenyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)- ,f. methanolu » 1 g 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)-methanolu v 10 ml suchého dichlormethanu se přikape k 25 ml l-molárniho roztoku bromidu boritého v dichlormethanu za teploty 0 'C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 15 minut. Reakčni směs se vylije na 40 g ledu a 10 ml amoniaku o hustotě 0,88. Sraženina se odfiltruje a čistí chromatograficky. Dostane se tak sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 181 až 184 eC. Příklad 49

Způsob výroby l-(2-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)methanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí. z 4-methyl-5-oxazolkarbaldehydu a 2-furyllithia, za použiti způsobu z přikladu 28. Vyrobená sloučenina má teplotu tání t - 32 - 52 až 54 SC. ΧΗ NMR spektrum (CDCl3) 2,16 (3H), 2,7 (1H, široký signál), 5,92, 6,32, 6,40, 7,44 a 7,80 (každý 1H) ppm.

Analýza pro CgHgN03: nalezeno: 60,0 % C, 5,1 % H, 7,9 % N, vypočteno: 60,3 % C, 5,1% H, 7,8 % N. Přiklad 50 t i

Způsob štěpeni l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethanolu l-(4-Methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethylacetát; -- ~- suspendovaný v pufru o hodnotě pH 7,5 za teploty 37 *C, se zpracuje s esterázou z prasečích jater. Výsledná látka se podrobí velmi rychlé chromatografii a po krystalizaci se dostane l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethanol,. který jak ukazuje chirálni vysoko účinná kapalinová chromatografie, je „yí_c.e_ než^z_9.8%__jediným-enantiomerem.-l--(4-Methy-l-5-th-iazo—-lyl)-l-fenylmethylacetát, který se také získal z velmi rychlé chromatografie, se podrobí hydrolýze za bázických podmínek a získaná látka se rekrystaluje, aby se dostal druhý enantio-mer sloučeniny pojmenované v nadpisu. Příklad 51 , ...... · ... ....

Způsob štěpení l-(2-fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)-methanolu ^ ... .....-

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se rozštěpí preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatogíafií na koloně Chiralcel OD za použití 2-propanolu v hexanu jako rozpouštědla. Enantiomery mají hodnotu [a]D20 odpovídající Příklad 52

Způsob výroby 4-methyl-5-oxazolkarbaldehydu 4-Methyl-5-oxazolkarbonylchloridu (Indián J. Chem., část B, 24B. 535-538 /1985/) v suchém tetrahydrofuranu se zpracuje za teplpty_”78. ’C_.s_l-mQlárním roztokem, lithiumrtri- Λ " j.. ^ ·. ..ί.. Γ. _*·Α áŽz Γ. *.‘j V vi.ll O.L a'.ž. lip.', obvyklým způsobem poskytne sloučeninu, která je pojmenována v nadpisu. 1H NMR spektrum (CDC13) 2,55 (3H, s), 8,03 (1H, s) a 9,92 (1H, s) ppm.

. ' i - * 7 i,···* * .**!-..* Jk ť “» ·*," A - · - ... jm. .. - ‘A*.. A Příklad 53

Způsob výroby l-azido-l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl) methanu 8 mmol bortrifluorid-diethyletherátu se přidá ke směsi 4 mmol látky z příkladu 1 a 8 mmol trimethylsilylazidu ve 4 ml suchého benzenu. Směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 4 dnů a potom se zředí 50 ml ethylacetátu. Po promytí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou se organická fáze oddělí a vysuší. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě oleje. 13C NMR spektrum (CDCI3) 15,1, 53,9, 108,8, 123,9, 129,9, 140,0, 143,9, 150,3 a 151,4 ppm. Přiklad 54

Způsob výroby l-azido-l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenyl^ methanu 34

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí, pokud se vychází z l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethanolu za použiti způsobu z příkladu 53. 13C NMR spektrum (CDClg) 15,4, 61,4, 126,6, 128,5, 128,8, 131,0, 138,5, 150,1 a 151,6 ppm.

Způsob výroby hydrochloriďu l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-(.N--fta1imido)-i-fenylmethanu 30 mmol l-(4-methyl-5-thiazolYl)-l'-féhylmethaliolú," 40 rarnol trifenylfosfinu, 40 mmol ftalimidu a 40 mmol diethyl-azodikarboxylátu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá za teploty místnosti po dobu 3 dnů. Směs se odpaří dosucha a odparek se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu. Látka takto získaná se převede na hydrochloridovou sůl, za _ použití, normální ho -postupu.- Vyrobená- sloučenina- má- teplotu----- tání 194 až 196 ’C. 13C NMR spektrum (CDC13) 12,6, 49,1, 124,1, 127,0, 129,2, 129,4, 131,2, 134,7, 135,0, 135,8, 144,8, 154,7 a 167,2 ppm. Příklad 56

Způsob výroby l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethyláminů 1,3 mmol látky z příkladu 55 a 1,8 mmol hydrazin-hydrátu se vaří pod zpětným chladičem v 10 ml ethanolu po dobu 2 hodin. Vysrážený ftalimid se odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha. Odparek takto získaný se čistí velmi rychlou chromatografií, aby se získala sloučenina pojmenovaná 35 v nadpisu. _ 13C NMR spektrum (CDCI3) 15,4, 53,1, 126,4, 127,5, 128,6, 137,8, 143,9, 147,6 a 150,2 ppm. Příklad 57

Způsob výroby N-/l-(4-methyÍ-5-thiazplyli-l-fenylmethyl/r_.-_____. ac*e*as;ídv.

Acetylchlorid se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 56 a triethylaminu v suchém dichlormethanu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc a potom se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří a odparek se čistí velmi rychlou chromátografií, aby ·'*►·· ··**·· *%, -Jfc · -Λ- * <·% . «-> H .. •'MÁ. v -v —-j · w ·*. . „ · " * « ϊΚ-*, dK*. se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu. * 13C NMR spektrum (CDCI3) 15,3, 22,9, 50,1, 126,7, 128,0, 128,8, 133,5, 140,4, 150,0, 150,2 a 169,0 ppm. Příklad 58

Způsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)raethyl-aminu

Sloučenina z přikladu 53 v ethanolu se třepe s 10% palladiem na aktivním uhlí pod vodíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha. Velmi rychlou chromatografii odparku takto získaného se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu. 13C NMR spektrum (CDCI3) 14,7, 44,9, 108,6, 128,9, 137,0, 138,4, 142,9, 147,2 a 149,7 ppm.

Farmaceutické příklady 36 Dále zařazené příklady ilustrují vhodné farmaceutické prostředky, které jsou určené k použití při způsobu podle’ tohoto vynálezu.

Prostředek 1 - tablety 10 g b'<i j 86 g 8 g 2'g

Sloučenina z příkladu 33 X'^ Z'&

Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon Stearát hořečnatý

Sloučenina z příkladu 33, laktóza, celulóza apoly-vinylpyrrolidon se prosejí a smíchají, stearát hořečnatý se proseje a zamíchá do výše uvedené směsi. Slisováním za použiti vhodného razniku se potom získá 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 g účinné složky. Pokud je to žádoucí, získané tablety se mohou potom potáhnout filmem.

Prostředek 2 - tablety

Sloučenina z příkladu 11 50 g Laktóza 80 g Mikrokrystalická celulóza 20 g Bramborový škrob 40· g Polyvinylpyrrolidon 8 g Stearát hořečnatý 2 g sloučenina z příkladu 11, laktóza, celulóza a část škrobu se smíchají a granulují s 10% škrobovou pastou. Výsledná směs se usuší a smíchá se zbývajícím škrobem, polyvinylpyrrolidonem a prosetým stearátem hořečnatým. Výsledná směs se potom slisuje a dostane se 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné látký. 37

Prostředek 3 - kapsle 100 g 98 g 2 g

Sloučenina z přikladu l Preželatinizováný škrob Stearát horečnatý

Sloučenina z přikladu 1 a škrob se prosejí, smíchají— a potr-s: .ž.s svýší «.ir.íís?: žfflési přisáním prosetého stearátu horečnatého. Směs se použije k naplněni 1000 tvrdých želatinových kapsli ó vhodné velikosti. Každá kapsle obsahuje 100 mg účinné látky.

Prostředek 4 - injekční prostředek \ - *.* ,-·* ·· . efc —..T - v ip- .* M.4V -. 1« «. «*..·« «»

Sloučenina z příkladu 46 0,5 až 10 g

Polyethoxylovaný ricinový olej 15 g

Voda pro injekce do 100 g K úpravě tonicity roztoku se může přidat chlorid sodný. Hodnota pH se může upravit, aby se dosáhlo maximální stability a/nebo se usnadnilo získání roztoku sloučeniny -v podle tohoto vynálezu, za použití zředěné kyseliny nebo alkalie nebo přidáním vhodných pufrovacích solí. V prostředku mohou být také obsaženy antioxidačni prostředky a kovové chelatizačni soli.

Roztok se připraví, čistí a plní do láhviček o vhodné velikosti, které se neprodyšně uzavřou. Prostředek se potom sterilizuje zahříváním v autoklávu. Podle jiného provedení se roztok může sterilizovat filtrací a plnit do sterilních láhviček za aseptických podmínek. Roztok se může plnit pod dusíkovou ochrannou atmosférou.

Prostředek 5 - injekční prostředek 38

Sloučenina z přikladu 1 0,5 až 10 g

Polyethoxylovaný ricinový olej 15 g

Propylenglykol 20 g

Polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer (Pluronic F68) 10 g

Voda pro injekce do 100 g ethoxylovaného ricinového oleje, propylenglykolu a Pluronic F68. Roztok se opatrně zahřívá, až se dostane čirý roztok. Tento roztok se sterilizuje ..zahříváním vautoklávu nebo podle jiného provedení, procesem filtrace. Získá se tak koncentrovaný sterilní roztok, který je vhodný pro ředěni sterilní vodou, za účelem přípravy prostředku vhodného k parenteráiní-mu podání.

Prostředek 6 - injekční prostředek

Sloučenina z-příkladu-5----—0 >-5~ až~10-g—----------- "

Hydroxypropy1-β-cyklodextrin 10 g

Voda pro injekce . do 100 g

Voda pro injekce se přidá ke směsi sloučeniny podle tohoto vynálezu a hydroxypropyl^-cyklodextrinu. Směs se . opatrně míchá dokud se nedostane čirý roztok."Tento roztok se plní do láhviček, které se potom neprodyšně uzavřou a sterilizují zahříváním v autoklávu nebo podle jiného provedeni, procesem filtrace. ’ ........ 1

---- # / H-9é

ero-

New (1-phenyl-1-heterocyclyl) methanoic acid and (1-phenyl-cyclyl) methylamine derivatives

Oblaat techniques

The present invention relates to novel heterocyclic compounds having a therapeutic effect, a process for their preparation, intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the medical use of such compounds.

Background Art. ff, 1

There is a large group of acute and 'chronic' neuropsychiatric disorders for which safe and clinically effective treatment is not currently available. This deleterious group of disorders includes a wide range of initial cases that are characterized by the onset of progressive processes that sooner or later lead to neuronal cell death and dysfunction. Stroke, cerebral ischemia, trauma or neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease are in all cases generally occurring conditions associated with neurodegenaration of the brain and / or spinal cord.

Continued searches for potential treatment for neurodegenerative disorders included finding excitatory amino acid antagonists, lipid peroxidation inhibitors, calcium channel antagonists, arachidonic acid cascade specific pathway inhibitors, kappa-opioid agonists, adenosine agonists, PAF antagonists, and other diverse agents. There is currently no consensus on the relative importance of the role played by compounds belonging to one of these general groups.

Antispasmodic agents are widely used, particularly for the treatment of various types of epilepsy. In general, the mechanism of action of such compositions is poorly understood, and so there remains a real need to develop new safe and effective antispasmodic agents.

In a study (J, org, Chem, 22, 559, 561 (1957)) on the synthesis of niocyclic aminoethers, which relates to antihistamine diphenhydramine, the disclosures are as intermediate compounds; 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethanol and 1- (2,4-dimethyl-5-oxazolyl) -1-phenylmethanol. J. Org. Chem. 53, 1748-1761 (1988) discloses 1- (5-thiazolyl) -1-phenylmethanol. J. Org. Chem. 56, 449-452 (1991) discloses 1- (4-oxazolyl) -1-phenylmethanol. J. Med. Chem., 27, 1245-1253 (1984) discloses 1- (2,4-dimethyl-5-thiazolyl) -1- (2-chlorophenylmethanol as an intermediate for the synthesis of certain heterocyclic chlorocyclisin analogues with a hypolipidemic effect. No pharmacological the effect is not attributed to any of the aforementioned compounds.These five compounds are excluded from the scope of the present invention in the form of surrender, as set forth in claim 1. 351 194 disclose compounds of formula 3 3

wherein R is hydrogen or methyl.

A 2-naphthylmethoxy substituent or included within the Rg range of the present invention. * ~ *. '.? rj: *, · *%

SUMMARY OF THE INVENTION

A first object of the present invention is to provide structurally novel heterocyclic compounds which, due to their good pharmacological profile, are expected to be valuable as neuroprotective agents, such as anticonvulsants and / or sedative-acting hypnotics.

Neuroprotective agents are useful in the treatment of acute and chronic neuropsychiatric disorders characterized by progressive processes that either predate or > they later lead to neuronal cell death and dysfunction. Such disorders include stroke, cerebral ischemia, dysfunction resulting from cerebral and / or spinal trauma, hypoxia and anoxia, such as occur due to drowning, and include perinatal or neonatal hypoxic asphyxiation of the brain, dementia due to multiple heart attacks, dementia due to AIDS neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, 4 4

Hungtingtonóvá'chorea; epilepsy, multiple sclerosis and amytrophic lateral sclerosis, cerebral dysfunction associated with surgery involving radioimmune circulation or associated with brain surgery, including endarterectomy. carotid arteries and central nervous system dysfunction as a result of exposure to neurotoxins or radiation. This use is exemplified by, for example, the ability of these compounds. 1t;.! ischemia in bilateral occlusion in gerbils. AND,

Anticonvulsant agents are useful in clinical practice for treating various types of seizure conditions, such as epilepsy, epilepticus, pre-eclampsia, and delirium tremeris. This. the ability is demonstrated, for example, by the ability of these compounds to prevent seizures induced by various preparations such as NMDLA.

The present invention relates to a compound of formula 1

wherein X is oxygen, sulfur or selenium, is hydrogen, lower alkyl, (lower alkoxy) (lower alkyl), aryl (lower alkyl) or trifluoromethyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, ( lower alkoxy (lower alkyl), aryl- (lower alkyl) or trifluoromethyl, \ t

.-A - 5

W represents an oxygen atom, a sulfur atom, a group of formula NH or an N- (lower alkyl) group, r 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group,

Ar " is phenyl or thienyl, naphthyl, pyridyl or pyrrolyl " optionally substituted by R < 6 > is one or more selected from lower alkyl, lower acyl, halogen, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, nitro or NR 4 R 5 groups wherein R 4 and R 5 are each independently hydrogen, lower alkyl or lower acyl, their geometric and optical isomers and racemates when such isomers exist, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts and their solvates, and with the proviso that the following five compounds are excluded: 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethanol, 1- (2,4-dimethyl-5-oxazolyl) -1-phenylmethanol, 1- {5 -thiazolyl) -1-phenylmethanol, 1- (4-oxazolyl) -1-phenylmethanol and 1- (2,4-dimethyl-5-thiazolyl) -1- (2-chlorophenyl) methanol.

The term " pharmaceutically acceptable acid addition salts " it is intended to include such salts as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, hydrogen sulphate, dihydrogen phosphate, ethanedisulphonate, mesylate, fumarate, 6 therein. A preferred embodiment of the invention relates to compounds of formula 2

wherein * X represents an oxygen atom or a sulfur atom and R 1, R 2 / R 3 and A are as defined above.

Analogous compounds wherein X is selenium are, for example, 1- (3-furyl) -1- (4-methyl-5-selenazolyl) methanol-1- (2-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-selenololyl) methanol, which are included within the scope of this invention. In this specification and the appended claims, each chemical formula or name is intended to include all geometric, and optical isomers and racemates thereof, if such isomers exist, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and solvates of such substances, such as hydrates,. The following specification is to be applied to the description and the appended claims.

Unless otherwise stated or indicated, " lower alkyl " or lower alkyl denotes a straight-chain or branched alkyl group containing from 1 to 6 atoms, including the lower-alkyl groups, including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, tert-butyl and straight or branched pentyl and hexyl.

Unless otherwise stated or stated, " lower acyl " or lower acyl denotes a straight or branched acyl group containing from 1 to 6 carbon atoms; Examples of lower acyl groups include acetyl, propionyl, isobutyryl, valery, and pivioyl.

Unless otherwise stated or indicated, " lower alkoxy " refers to a straight or branched (C1 -C6) alkoxy group. Examples of such lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, # 1, J 1 * (n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and straight or branched pentyloxy and hexyloxy.

Unless otherwise stated or stated, " halogen atom " means fluorine, chlorine, bromine or iodine. <

Unless otherwise stated or indicated, " (lower alkoxy) (lower alkyl) " denotes a lower alkyl group, as defined above, substituted with a lower alkoxy group, as defined above. Examples of such (lower alkoxy) (lower alkyl) groups include methoxy-methyl, ethoxymethyl, methoxyethyl and ethoxyethyl.

Unless otherwise stated or indicated, " aryl group " or aryl refers to a phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyrrolyl or pyridyl group which are optionally substituted. Examples of such aryl- (lower alkyl) groups include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, 4-fluorophenylmethyl, furfuryl, 3-furyl-methyl, tolylethyl and thienyl. δ

The most preferred compounds of Formula I of the present invention include: 1- (3-furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol, 1- (2-furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol , 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1- (2-thienyl) -methanol, 1- (-4-methyl-5-thiol-1-yl) -T- (3-quenched) copper / T i- (2-fluorenyl) = 1- (4-methyl-5-chloroyl) methanol, 1- (3-chlorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol, 1- ( 4-methyl-5-oxazolyl-1-phenylmethanol, 1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-oxazolylmethanol, 1- (2-fluorophenyl) 71- (4-methyl-5- qxazolylmethanol, 1- (3-aminophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol and 1- (3-dimethylaminophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol, and pharmaceutically acceptable acid addition salts or solvates thereof.

The present invention also relates to methods of making compounds of Formula 1. In the following general description of such methods, it is to be understood that, if desired, suitable protecting groups are introduced and subsequently removed using various reagents and intermediates in a manner that is readily understandable to a person skilled in the art of organic chemistry. Conventional methods for the use of such protecting groups are described, for example, in " Protective Groups in Organic Synthesis ", TW Greene, Wiley-Interscience, New York (1981).

The compound in which W represents an oxygen atom can be prepared by a) reacting a compound of formula 3 = 9

with an organometallic derivative of the general formula

Or (b) reacting a compound of Formula 4

Ar-CHO (4). · Li Ji -s Ί, a. with an organometallic derivative of formula 5

or ♦ c) reducing the compound of formula 6

(6) and quenching the reaction mixture with a proton source (R 3 is hydrogen), an alkylating agent (R 1 is a lower alkyl group), or an acylating agent (R 3 is a lower acyl group). 10

In another embodiment, a compound of Formula I wherein W is O and R 3 is hydrogen as described above can be obtained first, and then the compound obtained can be converted to a compound wherein R 3 is lower alkyl or lower acyl.

By reacting an aldehyde of formula 3 or 4 with a previously prepared organometallic derivative of formula ArM or of formula 5 in a suitable anhydrous solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran or hexane or in a mixture thereof. This reaction should be carried out at an appropriate temperature, usually between -100 and + 50 ° C, and preferably under an inert atmosphere, usually nitrogen or argon. In particular embodiments, a solution of the aldehyde of formula 3 or 4 in anhydrous diethyl ether or tetrahydrofuran is added dropwise to the organometallic derivative of formula ArM or 5 in anhydrous diethyl ether, tetrahydrofuran or hexane at a temperature of from about -50 to -78 ° C below nitrogen atmosphere. After a suitable period of time, the reaction mixture is allowed to warm to room temperature and then quenched with water or a lower alcohol. The desired compound of Formula 1; wherein WR3 is hydroxy may then be isolated, purified and characterized using conventional techniques.

Aldehydes of formula (3) or (4) and ketones of formula (6) are compounds which are commercially available or have been previously described in the literature or are compounds which can be prepared directly by the application of known methods.

Thus, the present invention also relates to certain novel intermediates of Formula 6.

In the compound of formula 6

R1 # R2, X and Ar are as defined above with the proviso that when Ar represents a phenyl group, then R2 and R6 do not always represent a hydrogen atom and the following compounds are excluded:. 4-bromophenyl-5-thiazolyl ketone, 4-methyl-5-thiazolylphenyl ketone and 4-methoxyphenyl-4-methyl-5-thiazolyl ketone. For organometallic derivatives of formula ArM or formula 5, M is a metallic moiety such as lithium or Mg-halogen. Such compounds are either commercially available; or have been previously described in the literature, or can be prepared by direct application of methods known from the chemistry of organometallic compounds.

Compounds of formula 1 wherein W is NH or N- (lower alkyl) may be prepared, for example, by a) reductive amination of a ketone of formula 6, b) converting a ketone of formula 6 to an oxime derivative with the following reduction, or 12 12

c) converting a compound of Formula 1 wherein WR 3 is a hydroxy group to the corresponding azide or phthalimide using, for example, a Mitsunobu reaction, followed by reduction or hydrolysis.

The compounds of formula 1 contain an asymmetric center and thus may exist in enantiomeric form. These anaerobioles can be separated using methods well known to those skilled in the art. Such methods include, for example, (ii) direct separation by chiral chromatography, for example, high performance liquid chromatography using a chiral column, (i) recrystallization of diastereomeric salts formed by reaction of a base of formula (1) with an optically active acid, or (ii) - (-) holes in a fluidized bed of formula (1) by reaction with an optically active agent, separating the resulting diastereomeric derivatives, for example by crystallization or chromatography, followed by regeneration of the compound of formula (1).

In another embodiment, the compounds of Formula 1 can be obtained directly in optically active form using an asymmetric synthesis method based on a chemical or enzymatic basis.

Pharmacology

The neuroprotective properties of compounds of Formula 1 are exemplified by their ability to arrest delayed neuronal necrosis in the ischemia model at 13 bilateral occlusion in gerb1 1 ------- ~ ---------------- ----

The animals used are male Mongolian gerbils weighing 60-80 g. The drug is dissolved in isotonic sodium chloride solution containing dimethylsulfoxide.

Ischemia is induced in gerbils by a five minute occlusion of both carotid arteries by the method described by R. Gill, AC, N. Woccirufi, J, Mauroscienee. 3343-3349 (1987). Body temperature is maintained at 37 ° c. Restoration of blood flow after occlusion is checked visually and the animals are allowed to survive for 4 days. The extent of neuronal degeneration in the hippocampus is then determined. The test compounds are administered (ip) as a single dose 60 minutes after occlusion # *, with no administration prior to occlusion. The efficacy of compounds of Formula 1 in reducing CA1 / CA2 hippocampal neuronal damage in gerbils following ischemic injury clearly illustrates the suitability of these compounds in preventing neurodegradation. Therefore, these compounds are believed to be of value in the treatment of acute and chronic neuropsychiatric disorders characterized by progressive processes that sooner or later lead to neuronal death; cells and dysfunction.

For example, the anticonvulsant properties of the compounds of Formula 1 are determined by their ability to protect mice from NMDLA-induced seizures. To do this, male TO mice weighing 18-30 g are used.

Groups of 8 mice are injected with 300 mg / kg NMDLA (ip) and the number of mice exhibiting tonic cramps over a 15 minute period is recorded. The drug substance is given 15 minutes before NMDLA and the values are expressed as the dose required to achieve a 50% decrease in the incidence of tonic convulsions (ED5q). For example, the compounds of the general formula 1 are determined for their ability to inhibit locomotor activity in mice.

The test drug substances are administered to the mice and locomotor activity is recorded 20 minutes later within 10 minutes. The activity is monitored using a 40 x 40 µm beam shunt-beam interruption system. Scdscty is expressed as a dose of 50% (50%) of the locomotor activity (ED 50).

Usability

Pharmaceutical compositions

Administration in the novel treatment method of this invention may usually be oral, rectal, topical or parenteral, at a dosage level of, for example, from about 0.01 to 1000 mg / kg, preferably from about 1.0 to 500 mg / kg, and particularly preferably about 200 mg / kg, and may take from 1 to 4 doses or treatments per day. The dosage will depend on the route of administration, with oral or intravenous administration being a particularly preferred route. In doing so, it is to be understood that the severity of the disease, the patient's age, and other circumstances commonly considered by the attending physician will affect the individual regimen and the dose most prominent to the individual patient.

The pharmaceutical compositions of the present invention may conveniently be in the form of tablets, pills, capsules, syrups, powders or granules for oral administration, sterile parenteral solutions or suspensions for parenteral administration, but may be presented in the form of suppositories for rectal administration or in the form of suitable topical formulations . Conventional methods for the selection and preparation of suitable pharmaceutical compositions are described, for example, in " Pharmaceuticals "," Science of 15 " Churchill Livinctstone (1988). For the preparation of pharmaceutical compositions comprising a compound of the present invention in the form of dosage units for oral administration, the active ingredient may be admixed with an excipient and / or carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, and the like. potato starch, corn ϊΜΰ »; and the lubricant, such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, waxes, paraffinic substances and the like, and then compressing the compound of the invention and such substances into tablets. If coated tablets are required, the cores produced as described " The above may be concentrated in a concentrated sugar solution which may contain, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide and the like. In another embodiment, the tablets may be coated with a polymer known to those skilled in the art, which is dissolved in a readily volatile organic solvent or a mixture of such organic solvents. Dyes can be added to the coatings to easily distinguish between tablets containing different active ingredients or different amounts of active compounds.

For the production of soft gelatin capsules, the active ingredient may be mixed with, for example, vegetable oil or polyethylene glycol. Hard gelatin capsules may contain active ingredient granules with any of the above tablet excipients, for example, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (e.g., potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives, or gelatin. Liquid or semi-solid medicament products can also be filled into hard gelatin capsules. Dosage units for rectal use may be 16 solutions or suspensions or form suppositories comprising the active ingredient in admixture with a neutral fat base or gelatin rectal capsules containing the active ingredient. mixed with vegetable oil or paraffin oil.

Liquid compositions for oral administration may be in the art. in the form of syrups, or a suspension, for example, of the type described above, wherein the remainder is sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and the like. propylene glycol. Such liquid compositions may, if desired, contain colorants, flavoring agents, saccharin, and carboxymethylcellulose as a thickening agent or other excipients known to those skilled in the art.

Solutions for parenteral use in injection can be prepared in aqueous solution from a pharmaceutically acceptable water-soluble salt of the active ingredient, especially at a concentration of from about 0.5 to about 10% by weight. These solutions may also contain stabilizing agents and / or buffers and may require the use of surfactants to improve solubility. These solutions can usually be given in ampu-lich containing different dosage units. EXAMPLES OF THE INVENTION

Necessary starting materials for all preparations and examples are commercially available with the following exceptions: 4-methyl-5-thiazolecarbaldehyde (J. Araer. Chem. Soc. 104, 4934-4943 (1982)), 2-furyllithium (J. Org. Chem., 27, 1216 (1962)]. Example 1 17

Process for the preparation of 1- (3-furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol 3 g of 4-methylthiazole in dry diethyl ether was added dropwise to a stirred solution of 21 ml of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in hexanes is in 20 mL of diethyl ether, at -78 ° C under a dry nitrogen atmosphere. After 30 minutes, trimethylsilyl chloride (3.9 ml) was added and the mixture was allowed to warm to a further 21 ml of n-butyllithium. After 30 minutes, the mixture was recooled to -78 ° C and 5 g of 3-furaldehyde in 10 mL of diethyl ether was added. The mixture was allowed to warm to room temperature and after 30 minutes a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added. The reaction mixture is extracted with diethyl ether in the usual manner and is obtained crude. substance, it is. The mixture was purified by flash chromatography on silica gel to give the title compound, m.p. 44-46 ° C. 13 C NMR (CDCl 3) 14.8, 62.4, 108.8, 128.3, 135.7, 139.4, 143.5, 148.1 and 150.9 ppm.

N, 7.5%. Found: C, 55.4; H, 4.6; N, 7.2%.

Following the general procedure of Example 1a using the appropriate aldehyde, the compounds of Examples 2 to 23 were prepared. Example 2 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1- (4-pyridyl) -methanol

Mp 131-132 ° C.

Example 3 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1- (3-pyridyl) methanol

The title compound is converted to the hydrochloride salt using hydrogen chloride in ethanol and diethyl ether. Melting point: 180 DEG-184 DEG C. (decomposition). .... > -..... ~ ................... · Example 4 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1 (2-naphthylmethanol)

The title compound is characterized as the hydrochloride. Its melting point is 176 DEG-180 DEG C. (decomposition). Example 5 (2-F -uryl) -1'-4-methyl-5-thiazolyl methacrylate;

The compound has a melting point of 50-51. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3) 2.35 (3H, s), 6.08 (1H, s), 6.19 (1H, dt), 6.33 (1H, dq), 7.39 (1H, q) and 8.6 (1H, s) ppm.

Analysis for C9H9NO2S: found 55.1% c, 4.8% H, 6.8% N, calculated: 55.4% C, 4.6% H, 7.2% H. Example 6 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1- (2-thienyl) methanol: mp 75-77 ° C. 19 1 H NMR spectrum (CDCl 3) 2.4 (3H, br), 3.46 (1H, d), 6.34 (1H, d), 6.95 (2H, m), 7.29 (1H, m) ) and 8.6 (1H, s) ppm. Example 7 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1- (5-nitro-2-furyl) -methanol '. Example 8 1- (5-Methyl-2-furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol

The compound has a melting point of 123-125 ° C. Example 9 1- (1-Methyl-2-pyrrolyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol

Mp 142-147 ° C (dec.). Example 10 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1- (3-thienyl) methanol, 1 H NMR spectrum (CDCl 3) 2.43 (3H, s), 6.2 (1H, s) ), 7.06, 7.27 and 7.34 (1H each, m) and 8.62 (1H, s) ppm. Example 11 1- (2-Fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol The compound has a melting point of 100-101-20 - 1 H NMR Spectrum (CDCl 3) 2.45 (3H, S), 2 , 8 (1H, d), 6TWr (1H7d), -7.04, 7.19, 7.30 and 7.56 (each 1H, m) and 8.62 (1H, s) ppm.

H, 4.6; N, 6.0; N, calculated: C, 59.2; H, 4.5; N, 6.3. ) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol The compound has a melting point of 74-75.5 ° C.

H, 4.4; H, 6.0; N, calculated: 59.2% C, 4.5% H, 6.3% N. EXAMPLE 13 1- (4 EXAMPLE 14 1- (3-Chlorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol Methyl-5-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol

The compound has a melting point of 97-98 ° C >"&Quot; 1 H NMR Spectrum (CDCl 3) 2.41 (3h s), 3.37 (1H, d), 6.07 (1H, d), 7.26 (3H, m), 7.41 (1H, m) and 8.59 (1H, s) ppm.

H, 4.25; N, 5.65; N, 55.1; C, 4.2; H, 5.8%. 3-Methoxyphenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol

Mp 87-88 ° C. H, 5a C, (i, -. Z} Z. 0; found: 60.0% C, 5.7% H, 5.75% N, calculated: 60.1% C, 5.7 % H, 5.8% N, Example 16 1- (2-Methoxyphenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol: < tb > ______________________________________ < tb > -Chlorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol

The compound has a melting point of 122-123 ° C.

Analysis for C 11 H 10 ClNOS: Found C, 55.05; H, 4.3; N, 5.8; C, 55.1; H, 4.2; N, 5.8. 2-Methylphenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol: mp 141.5-143 ° C.

Analysis for C 12 H 13 NOS: - 22 -. ... found: __ 65 ^ 7% c. 6.2 -% - N, ____. - calculated: 65.7% C, 6.0% H, 6.4% N. EXAMPLE 19 1- (3-Methylphenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol. temperature, melting 103-104.5- " C. ·:

Analysis for C 12 H 13 NOS: found: 65.8% C, 16.5% H, 6.4% N, calculated: 65.7% C, 6.0% H, 6.4% N. Example 20 1- ( 4-Methyl-5-thiazolyl) -1- (3-nitrophenyl) methanol

The compound has a melting point of 119.5-121 eC. Example 21 1- (2,6-Dimethoxyphenyl) ) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol ♦

The compound has a melting point of 125 to 126 ° C. Example 22 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1- (1-naphthyl) methanol

The compound has a melting point of 115.5-116.5 ° C. Example 23 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1- (3-trifluoromethylphenyl) methanol

23

The compound has a melting point of 73/5 to 75 ° C.

Analysis for C12H10F3NOS: found C, 52.6; H, 3.5; N, 5.0; N, 52.7; C, 3.7; N, 5.1. Example 24 Methanol 4-Methylthiazole is treated sequentially with n-butyllithium, trimethylsilyl chloride, n-butyllithium and trimethylsilyl chloride, according to the method described in J. Org. Chem. 53, 1748-1761 (1988). Column chromatography on silica gel then affords 4-methyl-5-trimethylsilylthiazole. 3 g of 4-methyl-5-trimethylsilylthiazole, 4.9 g of 4-chlorobenzaldehyde and 2.7 g of cesium fluoride in 150 ml of dry tetrahydrofuran are refluxed for 30 hours. The mixture was cooled, evaporated to dryness and the residue thus obtained was purified by flash chromatography to give the title compound, m.p. 133.5-134.5 ° C.

The hydrochloride has a melting point of 167.5-172.5 ° C.

Following the general procedure of Example 24 and using the appropriate aldehyde, the compounds of Examples 25 and 26 were prepared. Example 25 1- (2,4-Dichlorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol

Mp 163-164 ° C. EXAMPLE 26 1- (3,4-Dichlorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol mp 143-144 ° C.

The hydrochloride has a temperature; melting -. ^ S G _-- to 18 3_ ^ c._ (jrozklad) .... Example 27 .... ..... · - · '~

Process for the preparation of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1- (5-thiazolyl) methanol 5 g of 2-bromothiazole in 20 ml of dry diethyl ether are added dropwise to a stirred solution of 21 ml of 1.6 molar n-butyllithium in hexanes which is in 20 ml of diethyl ether, at -70 DEG C. under a dry nitrogen atmosphere. After 30 minutes, trimethylsilyl chloride (3.9 mL) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was then cooled to 70 ° C and 21 mL of n-butyllithium was added. The resulting mixture was allowed to warm to 0 ° C and afterwards. Re-cool to -70 ° C for 30 minutes and add 5.8 g of 3,4-dichlorobenzaldehyde in

40 ml of diethyl ether. The mixture was then allowed to warm to room temperature and after 30 minutes a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added. The mixture was extracted with dichloromethane (and the material so obtained was purified by flash chromatography on silica gel to give the title compound). A hydrochloride is produced having a melting point of 167 DEG to 170 DEG. Example 28

Process for the preparation of 1- (4-methyl-5-oxazolyl) -1-phenylmethanol. 25-600 mg of 4-methyl-5-oxazolecarbaldehyde in 1 ml of dry tetrahydrofuran are added dropwise to a stirred solution of 2.8 ml of a 2.0 molar solution of phenyllithium in cyclohexane and diethyl ether which is in 20 ml of tetrahydrofuran at a temperature of -70 ° C under a dry nitrogen atmosphere. After 1 hour, the mixture was allowed to warm to room temperature. After a further 1 hour, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. 'i. ·! -.'" 1 · - -... 3. = .j1 ΐ -si '..Λ V'Λ * /' £ · -. ti ..;! ·? '. In .- >. mp 79-51 ° C. 7δ 1 H NMR Spectrum (CDCl 3) 2.14 (3H, s), 5.94 (1H, s), 7.3-7.5 (5H, m) and 7.75 (1H, s) ppm. , Examples 29, "# 1. _,. .. _

Process for the preparation of 1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-oxazolyl) methanol 770 mg of 4-methyl-5-oxazolecarbaldehyde in 15 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise to 7.3 ml of a stirred 1-molar solution of 4- fluorophenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran, which is in 30 ml of tetrahydrofuran, at -70 ° C under a dry nitrogen atmosphere. After 1 hour, the mixture was allowed to warm to room temperature and then poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Extraction with ethyl acetate followed by flash chromatography gives the title compound having a melting point of 102.5-104 ° C. NMR Spectrum (CDCl3) 2.09 (3H, s), 3.68 (1H, broad signal), 5.88 (1H, s), 7.04 (2H, m), 7.38 (2H, m) and 7.66 (1H, s) ppm.

According to the general method of Example 29 and using the appropriate Grignard reagent, the compounds of Examples V are prepared. and:

Example 30 1- (4-Methyl-5-oxazolyl) -1- (2-methylphenyl) methanol The compound has a melting point of 122-123 ° C. 1- (4-Methyl-5-oxazolyl) -1- (4-methylphenyl) methanol The compound has a melting point of 125-127 ° C. Example- 32

Process for the preparation of 1- (4-methyl-5-oxazolyl) -1- (3-methylphenyl) -methanol - 3 -, - 9-ml-2-; The mono-solution of n-butyl-thienyl-hexanes was added dropwise to a stirred solution of 1.1 ml of 3-bromotoluene in 20 ml of dry tetrahydrofuran at -70 DEG C. under a dry nitrogen atmosphere. After 20 minutes, 1.15 g of 4-methyl-5-oxazolecarbaldehyde in 10 ml of tetrahydrofuran was added. After 1 hour, the mixture was allowed to warm to room temperature and then refluxed for 1 hour. The cooled solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. Extraction with ethyl acetate and flash chromatography gave the title compound, m.p. 76.5-77.5 ° C.

According to the general procedure of Example 32 and using the appropriate aryl bromide or aryl iodide, the compounds of Examples 33 to 36 ........ Example 33 1- (2-Fluorophenyl) -1- (4-methyl) -5-oxazolyl) methanol 1 H NMR spectrum (CDCl 3) 2.14 (3H, s), 3.02 (1H, broad singlet), 6.22 (1H, s) δ 6.98-7.37 (3H, m) and 7.67 (2H, m) ppm. 1- (2,4-bifluorophenyl) -1- (4-methyl-5-oxazolylmethanol) The compound has a melting point of 116-117.5 ° C. 1- (4-Methyl-5-oxazolyl) -1- (2-trifluoromethylphenyl) methanol, the compound has a melting point of 105.5 to 107 ° C. , 5 * C.

Analysis for C12H10F3NO2: found C, 56.2; H, 3.7; N, 5.4; C, 56.0; C, 3.9; N, 5.45. (2-Chlorophenyl) -1- (4-methyl-5-oxazolyl) methanol The compound has a melting point of 127-128 ° C. Example 37

Method for the Preparation of Methyl 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethyl ether 28-80% by weight of a 80% dispersion of sodium hydride in mineral o-ol is added to a solution of 500 mg of 1- ( Of 4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethanol in 10 ml of dry β-dimethylformamide at 0 ° C. After 10 minutes, 0.15 ml of methyl iodide was added to the reaction mixture. The mixture was allowed to warm to room temperature and after an additional 30 minutes the mixture was evaporated to dryness. The residue is purified by flash chromatography to give the title compound. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3) 2.46 and 3.39 (3H each), 5.52 (1H, s), 7.28-7.4 (5H, m), and 8.64 (1 H, s) ppm.

According to the general procedure of Example 37 and using the appropriate starting materials, compounds of Examples 38 to 43 were prepared.

Methyl 1- (3,4-dichlorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl ether -? -----------—--------------

Melting point: 170 DEG-176 DEG C. (decomposition). Example 39

Methyl 1 - ((2,4-dichlorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl ether

The compound has a melting point of 55 to 56 ° C. Example 40

Ethyl 1- (3-furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl ether 13 C NMR spectrum (CDCl 3) 15.1, 15.3, 64.3, 69.6, 29, 109.0, 126.4, 133.1, 139.9. 143.6, 149.5 and 161.3 ppm. Example 41 1- (3-Furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl methyl ether 1 H NMR spectrum (CDCl 3) 2.45 and 3.36 (3H, s each), 5.52 (1H, s), 6.34 (1H, m), 7.38 (2H, m) and 8.63 (1H, s) ppm. Example 42 1- (2-Furyl) -1- (4-thyme) 1 - 5-thiophenylmethyl methyl ether 1 H NMR spectrum (CDCl 3) 2.44 and 3.39 (3H, s each), 5.57 *, (1H, s), 6, 27.2 and 6.32 (1H each, m) 7.41 (1H, m) and 8.7 (1H, s) ppm. Example 43 1- (2-Fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl methyl ether 1 H NMR Spectrum (CDCl 3) 2.48 and 3.39 (3H, s each), 5.86 (1H) S), 6.98-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, m) and 8.65 (1H, s) ppm. Example 44

Method for the preparation of 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethyl acetate 0.6 ml of acetyl chloride is added to a solution of 800 mg of 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethanol and 0.5 ml of pyridine in 30 ml of dichloromethane at 0 ° C under a dry nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred overnight. Evaporation and purification of the residue by flash chromatography gave the title compound. NMR Spectrum (CDCl3) 2.15 and 2.51 (3H each, s), 7.16 (1H, s), 7.35 (5H, m) and 8.66 (1H, s) ppm. Example 45

Method for producing 1- (2-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl acetate .............. .... ......... .....-

T

The title compound was prepared starting from 1- (2-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol and using the method of Example 44. This compound has a melting point of 53 to 56 ac. Example 46 '

Process for the preparation of 1- (3-aminophenyl) -N- (4-methyl-5-thiazolyl] -methanol - 1 - (- 4-methyl-5-thiazol-1-yl) -1 - (- 3-nitrophenyl) Methanol and 200 mg of 10% palladium on activated carbon in 60 ml of ethanol are shaken overnight under a hydrogen atmosphere, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness and the residue is converted to the hydrochloride salt, which is recrystallized and then re-converted to the title compound having a melting point of 137 DEG-138 DEG C. @ 1 H NMR spectrum (CDCl3) 2.38 (3H, s), 2.44 (1H, d), 3.65 (2H, broad signal) 5.95 (1H, d) 6.56 (1H, m);% (1, 2H, m), 7.08 (1H, m) and 8.57 (1H, s) ppm.

Analysis for C 11 H 12 N 2 OS: found C, 59.9; H, 5.55; N, 12.4; C, 60.0; H, 12.7;

Process for the preparation of 1- (3-dimethylaminophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolylmethanol)

The title compound was prepared from 4-methyl-5-thiazolecarbaldehyde and 3-bromo-N, N-dimethylaniline using the method of Example 32. The compound produced had a temperature of tlrd-35 and 1 H NMR spectrum (CDCl 3) 2, 44 (3H, s), 2.75 (1H, s), 2.96 (6H, S), 6.04 (1H, s), 6.65-6.8 (3H, a), 7.23 (1H, t) and 8.60 (1H, s) ppm. Example 48 J., - - * J ·. - .. · - ..... -I ·. * - - ~ · '" .. íf tf *

Preparation of 1- (3-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) -, f. methanol 1 g of 1- (3-methoxyphenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol in 10 ml of dry dichloromethane is added dropwise to 25 ml of a 1 molar solution of boron tribromide in dichloromethane at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 15 minutes. The reaction mixture is poured onto 40 g of ice and 10 ml of 0.88 ammonia. The precipitate is filtered off and purified by chromatography. There was thus obtained the title compound, m.p. 181-184 ° C. Example 49

Process for the preparation of 1- (2-furyl) -1- (4-methyl-5-oxazolyl) methanol

The title compound is produced. from 4-methyl-5-oxazolecarbaldehyde and 2-furyl lithium, using the method of Example 28. The compound produced had a melting point of t - 32 - 52-54 SC. 1 H NMR spectrum (CDCl 3) 2.16 (3H), 2.7 (1H, broad signal), 5.92, 6.32, 6.40, 7.44 and 7.80 (1H each) ppm.

H, 5.1%; N, 7.9%. Found: C, 60.3; H, 5.1; N, 7.8%.

Digestion of 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethanol 1- (4-Methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethyl acetate; suspended in pH 7.5 buffer at 37 ° C, treated with porcine liver esterase. The resulting material was subjected to flash chromatography and, after crystallization, 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethanol was obtained. which, as shown by chiral high performance liquid chromatography, is not the only enantiomer. 1- (4-Methyl-1-5-thiazol-1-yl) -1-phenylmethyl acetate was also obtained from flash chromatography, subjected to hydrolysis under basic conditions and recrystallized to obtain a second enantiomer of the title compound. Example 51, ...... · ... ....

Method for cleavage of 1- (2-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) -methanol.

The title compound was cleaved by preparative high performance liquid chromatography on a Chiralcel OD column using 2-propanol in hexane as solvent. The enantiomers have a [α] D 20 value corresponding to Example 52

The process for the preparation of 4-methyl-5-oxazolecarbaldehyde 4-Methyl-5-oxazolecarbonyl chloride (Indian J. Chem., Part B, 24B. 535-538 (1985)) in dry tetrahydrofuran was treated at room temperature. &Quot; C " j .. ^ ·. ..ί .. Γ. _ * · Α Ž z. In FIG. provides a compound which is named in the title. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3) 2.55 (3H, s), 8.03 (1H, s) and 9.92 (1H, s) ppm.

. 'i - * 7 i, ··· * *. **! - .. * Jk »» · *, " A - · - ... jm. EXAMPLE 53

Method for the preparation of 1-azido-1- (3-furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methane 8 mmol of boron trifluoride diethyl etherate was added to a mixture of 4 mmol of Example 1 and 8 mmol of trimethylsilylazide in 4 mL of dry benzene. . The mixture was stirred at room temperature for 4 days and then diluted with 50 mL of ethyl acetate. After washing with aqueous sodium bicarbonate solution and water, the organic phase is separated and dried. This gives the title compound as an oil. 13 C NMR (CDCl 3) 15.1, 53.9, 108.8, 123.9, 129.9, 140.0, 143.9, 150.3 and 151.4 ppm. Example 54

Process for the preparation of 1-azido-1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethane 34

The title compound was prepared starting from 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethanol using the method of Example 53. 13 C NMR Spectrum (CDCl 3) 15.4, 61.4, 126.6 , 128.5, 128.8, 131.0, 138.5, 150.1 and 151.6 ppm.

Process for the preparation of 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1- (N-phthalimido) -1-phenylmethane hydrochloride 30 mmol of 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1'-methylmethaliol, " 40 mg of triphenylphosphine, 40 mmol of phthalimide and 40 mmol of diethyl azodicarboxylate in 15 mL of dry tetrahydrofuran were stirred at room temperature for 3 days. The mixture was evaporated to dryness and the residue was purified by silica gel column chromatography. The compound thus obtained is converted into the hydrochloride salt using a normal procedure. The compound produced has a melting point of 194-196 ° C. 13 C NMR (CDCl 3) 12.6, 49.1, 124.1, 127.0, 129.2, 129.4, 131.2, 134.7, 135.0, 135.8, 144.8, 154.7 and 167.2 ppm. Example 56

Preparation of 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethylamine 1.3 mmol of Example 55 and 1.8 mmol of hydrazine hydrate were refluxed in 10 mL of ethanol for 2 hours. The precipitated phthalimide is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue thus obtained is purified by flash chromatography to give the title compound 35 in the title. 13 C NMR (CDCl 3) 15.4, 53.1, 126.4, 127.5, 128.6, 137.8, 143.9, 147.6 and 150.2 ppm. Example 57

Process for the preparation of N- [1- (4-methyl-5-thiazolyl-1-phenylmethyl) -1H-phenylacetamide.

Acetyl chloride was added to a solution of the compound of Example 56 and triethylamine in dry dichloromethane. The mixture was stirred at room temperature overnight and then washed with aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated off, dried and evaporated, and the residue is purified by flash chromatography to give a%, -f-, -c- and%. «- > H .. • 'ME. v -v —-j · w · *. . "· &Quot; * ΪΚ- *, dK *. the title compound was obtained. 13 C NMR Spectrum (CDCl 3) 15.3, 22.9, 50.1, 126.7, 128.0, 128.8, 133.5, 140.4, 150.0, 150.2 and 169.0 ppm. Example 58

Process for the preparation of 1- (3-furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methylamine \ t

Example 53 in ethanol is shaken with 10% palladium on charcoal under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. Flash chromatography of the residue gave the title compound. 13 C NMR (CDCl 3) 14.7, 44.9, 108.6, 128.9, 137.0, 138.4, 142.9, 147.2 and 149.7 ppm.

Pharmaceutical Examples 36 The following examples illustrate suitable pharmaceutical compositions for use in the method of the invention.

Formulation 1 - Tablets 10 g b '< tb > 86 g 8 g 2 '

Example 33 X'-Z '&

Microcrystalline Cellulose Polyvinylpyrrolidone Magnesium Stearate

The compound of Example 33, lactose, cellulose and polyvinylpyrrolidone are sieved and mixed, the magnesium stearate sieved and mixed into the above mixture. Pressing with a suitable punch then yields 1000 tablets each containing 10 g of the active ingredient. If desired, the tablets obtained can then be film coated.

Formulation 2 - Tablets

Example 11 50 g Lactose 80 g Microcrystalline cellulose 20 g Potato starch 40 g Polyvinylpyrrolidone 8 g Magnesium stearate 2 g of the compound of Example 11, lactose, cellulose and a portion of starch are mixed and granulated with 10% starch paste. The resulting mixture is dried and mixed with the remaining starch, polyvinylpyrrolidone and sieved magnesium stearate. The resulting mixture is then compressed to give 1000 tablets each containing 50 mg of active ingredient. 37

Formulation 3 - Capsules 100 g 98 g 2 g

Example 1 Pre-gelatinized Starch Magnesium Stearate

The compound of Example 1 and the starch are sieved, mixed, and mixed with a mixture of sieved magnesium stearate. The mixture is used to fill 1000 hard gelatin capsules of δ suitable size. Each capsule contains 100 mg of active ingredient.

Formulation 4 - Injection Formulation *. *, - · * ··. efc - .. T - in ip-. * M.4V -. 1 ««. «* .. ·« «»

The compound of Example 46 was 0.5-10 g

Polyethoxylated castor oil 15 g

Water for injection to 100 g Sodium chloride may be added to adjust the tonicity of the solution. The pH can be adjusted to achieve maximum stability and / or to obtain a solution of the compound -v according to the invention, using dilute acid or alkaline or adding suitable buffer salts. Antioxidants and metal chelating salts may also be included in the composition.

The solution is prepared, purified and filled into bottles of appropriate size that are sealed. The composition is then sterilized by heating in an autoclave. In another embodiment, the solution may be sterilized by filtration and filled into sterile bottles under aseptic conditions. The solution can be filled under a nitrogen protective atmosphere.

Formulation 5 - Injection Device 38

The compound of Example 1 was 0.5 to 10 g

Polyethoxylated castor oil 15 g

Propylene glycol 20 g

Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer (Pluronic F68) 10 g

Water for injection into 100 g of ethoxylated castor oil, propylene glycol and Pluronic F68. The solution is gently heated until a clear solution is obtained. This solution is sterilized by heating the autoclave or, in another embodiment, by a filtration process. This gives a concentrated sterile solution which is suitable for dilution with sterile water to prepare a composition suitable for parenteral administration.

Formulation 6 - Injectable

Example compound-5 ----- > -5 ~ to ~ 10-g ------------- "

Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 10 g

Water for injections. up to 100 g

Water for injection is added to a mixture of the compound of the invention and hydroxypropyl 4-cyclodextrin. Mix it up. This solution is filled into bottles which are then sealed and sterilized by heating in an autoclave or, in another embodiment, by a filtration process. '........ 1

Claims (15)

1 - 39 -P-AT -E-N- T-O-V—É--N-ÁROK-Y i · nadI____ ' — ' -jTrrJTN-tS·^ 0 rl 3Λ0'. 3 αΊ'ϋ o 1. Sloučenina obecného vzorce 1 t 9 6 S Q1-39 -P-AT-E-N-T-O-V-N-N-AROK-Y-N-N '-' -JTrrJTN-S · S → R10 3 '. 3 αina' vzorce o 1. Compound of general formula 1 t 9 6 S Q Ar (D οι$οα .. * n í; i: •Γ2 ve kterém X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu, Ί znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší1 alkylovou) skupinu,’' áryl“(riťžší ' alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižši alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, W znamená atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl * nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, R6 znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluoraěthylové skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny 40 vzorce NR4R5, kde R4 a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíků, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, její geometrické a optické isomery a racemáty, pokud takové isomery existuji, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a její solváty, a s podmínkou, že je vyjmuto těchto pět sloučenin: l-( 4-methyl-S-thiazolyl)-l-fenylmethanol, l-( 2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-l-fenylmethanol, l-.(5-thiazolyl)-lrfenylmethanol,. .. .... . 1-(4-oxazólyl)-l-fenylmethanol a l-{ 2,4-dimethyl-5-thiazolyl ).-1-( 2-chlorfenyl)methanol.Ar (D ο $ α α n n::::: • • • Γ Γ Γ Γ Γ Γ 2 where X stands for oxygen, sulfur or selenium, Ί stands for hydrogen atom, lower alkyl group, (lower alkoxy) (lower 1 alkyl) group, '' aryl '' R2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a (lower alkoxy) (lower alkyl) group, an aryl- (lower alkyl) group or a trifluoromethyl group, W is an oxygen atom, a sulfur atom, a group of formula NH or N- (lower alkyl), R 3 is hydrogen, lower alkyl or lower acyl, Ar is phenyl, furyl, thienyl, naphthyl, pyridyl * or pyrrolyl, optionally substituted by R 8, R 6 is one or more groups, selected from a lower alkyl group, a lower acyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a trifluoroethyl group, a hydroxy group, a nitro group, or a group 40 of formula NR 4 R 5 wherein R 4 and R 6 are independently of one another a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group, its geometric and optical isomers and racemates, if such isomers exist, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates thereof, and with the proviso that these five compounds are excluded : 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1-phenylmethanol, 1- (2,4-dimethyl-5-oxazolyl) -1-phenylmethanol, 1- (5-thiazolyl) -1-phenylmethanol; .. ..... 1- (4-oxazolyl) -1-phenylmethanol and 1- (2,4-dimethyl-5-thiazolyl) -1- (2-chlorophenyl) methanol. 2. Sloučenina obecného vzorce 22. A compound of formula 2 ve kterém X , znamená atom kyslíku nebo atom siry a R2, R3 a A mají význam dříve vymezený v nároku 1. *wherein X, is oxygen or sulfur and R2, R3 and A are as previously defined in claim 1. * 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1- (3-f uryl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl Jmethanol, i- (2-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, 41 1-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-(2-thienyl)methanol, —l^(4-meth^-5-thiazolyl)-l-(3-thienyl)i^hanoT, ~ l-(2-fluorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, 1-(3-chlorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, 1-(4-methyl=5-oxazolyl)-1-fenylmethanol, 1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)methanol, l-(2-fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)methanol, l-(3-aminofenyl)“l-(.4-methyl-5-thiazolyljTnethanol a . a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich solváty.The compound of claim 1 which is 1- (3-furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolylmethanol, 1- (2-furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol) , 41 1- (4-methyl-5-thiazolyl) -1- (2-thienyl) methanol, 1 - (4-methyl-5-thiazolyl) -1- (3-thienyl) -1H-quinol-1-one; - (2-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol, 1- (3-chlorophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methanol, 1- (4-methyl = 5- oxazolyl) -1-phenylmethanol, 1- (4-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-oxazolyl) methanol, 1- (2-fluorophenyl) -1- (4-methyl-5-oxazolyl) methanol; - (3-aminophenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) -methanol and their pharmaceutically acceptable acid addition salts or solvates thereof. 4. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující.se ^tim, Že ^ I) v případě, že W představuje atom kyslíku, a) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 34. A process for the preparation of a compound according to claim 1, wherein: (I) in the case of W represents an oxygen atom; s organokovovým derivátem obecného vzorce ArM, nebo b) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 4 Ar--CHO U) s organokovovým derivátem obecného vzorce 5 42with an organometallic derivative of formula ArM, or b) reacting a compound of formula 4 with Ar-CHO U) with an organometallic derivative of formula 5 42 * < nebo* < or a reakce se ukončí uvedením reakční směsi do styku se zdrojem protonů (R3 znamená atom vodíku), alkylačním činidlem (R3 znamená nižší alkylovou skupinu) nebo acylačním činidlem (R3 znamená nižší acylovou skupinu), II) v případě, že R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce l, ve kterém W znamená atom kyslíku a R3 představuje atom vodíku, se může nejprve získat jak je popsáno výše, a potom se získaná sloučenina může konvertovat na sloučeninu, kde R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, III) v případě, že W znamená skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, například a) reduktivně se aminuje keton obecného vzorce 6, b) keton obecného vzorce 6 se podrobí konverzi na oximový derivát s následující.redukcí, nebo -and the reaction is terminated by bringing the reaction mixture into contact with a proton source (R3 represents a hydrogen atom), an alkylating agent (R3 represents a lower alkyl group) or an acylating agent (R3 represents a lower acyl group), II) in case R3 represents a lower alkyl group or a lower acyl group, a compound of formula I wherein W is O and R 3 is hydrogen may be first obtained as described above, and then the compound obtained may be converted to a compound wherein R 3 is lower alkyl or lower acyl (b) when W is NH or N- (lower alkyl), for example a) reductively amine ketone 6, b) ketone 6 is converted to an oxime derivative having the following reduction; or - - 43 c) sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém WR3 znamená --hydrdxýskupinu, se podrobí konverzi na odpovídající azid nebo ftalimid, za použiti například Mitsunobu-ovy reakce, a potom redukci nebo hydrolýze.C) the compound of formula (1) wherein WR 3 is a - hydrido group is converted to the corresponding azide or phthalimide using, for example, a Mitsunobu reaction, followed by reduction or hydrolysis. 5. Sloučenina obecného vzorce 65. A compound of formula 6 0 R^, R2, X a Ar mají význam definovaný v nároku 1, *" s podmínkou, že když Ar představuje fenylovou skupinu, potom R1# R2 a Rg neznamenají vždy atom vodíku, a že jsou vyloučeny tyto sloučeniny: 4-bromfenyl^S-thiazolylketon, 4-methyl-5-thiazolylfenylketon a‘ 4-methoxyfenyl-4-methyl-5-thiazolylketon. fR 1, R 2, X and Ar are as defined in claim 1; with the proviso that when Ar represents a phenyl group, then R1 # R2 and R8 do not always represent hydrogen and that the following compounds are excluded: 4-bromophenyl-4-thiazolyl ketone, 4-methyl-5-thiazolylphenyl ketone and 4-methoxyphenyl-4 -methyl-5-thiazolyl ketone. F 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 16. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (1) ve kterém X znamená atom kyslíku, siry nebo selenu, 44 Rj^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižái alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, M R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,wherein X is oxygen, sulfur or selenium, R 4 is hydrogen, lower alkyl, (lower alkoxy) (lower alkyl), aryl (lower alkyl) or trifluoromethyl, M R 2 is hydrogen, lower alkyl, (lower alkoxy) (lower alkyl), aryl (lower alkyl) or trifluoromethyl, nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, I R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, Rg znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu ...... . - halogenu ,._nižš.í. alkoxyskupiny-,. -trif luomethylové------—— skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR4R5, kde R4 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, její geometrické a optické isomery a racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a její solváty, : ... jako účinnou složku, a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.or N- (lower alkyl), R 3 is hydrogen, lower alkyl or lower acyl, Ar is phenyl, furyl, thienyl, naphthyl, pyridyl or pyrrolyl, optionally substituted with R 8, R 8 is one or more groups selected from lower alkyl, lower acyl, atom ....... halogen, lower. alkoxy groups; trifluoromethyl -------, hydroxy, nitro or NR 4 R 5 wherein R 4 and R 8 are each independently hydrogen, lower alkyl or lower acyl, its geometric and optical isomers and racemates, if such isomers exist as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and solvates thereof as active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier. 7. Sloučenina obecného vzorce 1 457. A compound of formula (I) R-l znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R-, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší, alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, W znamená atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, r3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, R6 znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluomethylově skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR4R5, kde R4 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, 46 ~jejígeometřičké“a' optické išomery a racemáty, poklid takové " isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a její solváty, pro použiti v terapii.R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a (lower alkoxy) (lower alkyl) group, an aryl- (lower alkyl) group or a trifluoromethyl group, R- represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, (lower, alkoxy) (lower alkyl) W is oxygen, sulfur, NH or N- (lower alkyl), r is hydrogen, lower alkyl or lower acyl, Ar is phenyl, furyl, thienyl, naphthyl, pyridyl or pyrrolyl, optionally substituted with R 8, R 6 represents one or more groups selected from lower alkyl, lower acyl, halogen, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, nitro or NR 4 R 5 where R4 and R8 are each independently hydrogen, lower alkyl or lower acyl; "and" optical luminaries and racemates, such as " isomers exist, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates thereof, for use in therapy. 8. Sloučenina podle nároku 7, k použití jako ' 1'vxi ; s-rť r. ;. ii;v/ ·-·.: a/nebo sedativně působící hypnotický prostředek.A compound according to claim 7, for use as a compound; s-r. r.; and / or a sedatively acting hypnotic agent. 9. Sloučenina podle nároku 8, k použití jako přípravek pro ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivnímir procesy, kterédřive nebo později vedou k odumření neuronálnich buněk a dysfunkci a pro ošetřování různých typů křečových stavů.A compound according to claim 8, for use as a composition for the treatment of acute and chronic neuropsychiatric disorders characterized by progressive processes, which, or later, result in neuronal cell death and dysfunction and for the treatment of various types of convulsive states. 10. Sloučenina podle nároku 9, k použití při ošetřováni akutních a chronických neuropsychiatrických poruchy jako mrtvičného záchvatu ..„cerehrálni-ischemie,-----— dysfunkci vyplývajících z mozkového a/nebo míšního traumatu, hypoxie a anoxie, demence způsobené větším počtem infarktů, demence jako důsledku AIDS, neurodegenerativni.ch. poruch, mozkové dysfunkce ve spojeni s chirurgickým zákrokem a dysfunkce, centrálního nervového systému, jako výsledku vystavení neurotoxinům nebo zářeni.. . ..... <A compound according to claim 9, for use in the treatment of acute and chronic neuropsychiatric disorders as a stroke. Cerebrospinal ischemia, dysfunction resulting from cerebral and / or spinal trauma, hypoxia and anoxia, dementia caused by multiple heart attacks, dementia as a result of AIDS, neurodegenerative. disorders, brain dysfunction associated with surgery and dysfunction, of the central nervous system, as a result of exposure to neurotoxins or radiation. ..... < 11. Sloučenina podle nároku 9, k použiti při ošetřováni různých typů křečových stavů,-jako *je epilepsie;-' status epilepticus, preeklampsie a delirium tremens.A compound according to claim 9 for use in the treatment of various types of seizure conditions such as epilepsy; status epilepticus, preeclampsia and delirium tremens. 12. Použiti sloučeniny obecného vzorce 1 Ar (1)12. Use of a compound of formula 1 Ar (1) ve kterém X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižši alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, 'R^* ' *ΠΓψznamená 'atom' vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší % alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, W znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NH. nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, » r3 znamená atom vodíku,, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, Rg znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluomethylové skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR4R5, kde R4 a Rs znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižši a1kýlovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, jejich geometrických a optických isomerú a racemátů, pokud takové isomery existuji, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičnich solí s kyselinami a jejich solvátů, pro výrobu léčiva k ošetřováni neurodegenerativních poruch a/nefro křečoyýctiL.g.tavft a/neho poruch způsobených vzrušenímwherein X represents an oxygen, sulfur or selenium atom, represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a (lower alkoxy) (lower alkyl) group, an aryl- (lower alkyl) group, or a trifluoromethyl group; hydrogen, lower alkyl, (lower% alkoxy) (lower alkyl), aryl (lower alkyl) or trifluoromethyl, W is oxygen, sulfur, NH. or N- (lower alkyl), R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group, Ar represents a phenyl, furyl, thienyl, naphthyl, pyridyl or pyrrolyl group, optionally substituted with R 8, R 8 represents one or more groups, selected from lower alkyl, lower acyl, halogen, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, nitro or NR 4 R 5 wherein R 4 and R 5 are each independently hydrogen, lower alkyl or lower acyl, their geometric and optical isomers and racemates when such isomers exist, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of neurodegenerative disorders and / and nephrotic convulsions and / or excitatory disorders 13. Použití podle nároku 12, k výrobě léčiva pro ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy, které dříve nebo později vedou k odumření neuronálních buněk-a dysfunkci’ a"pro ošetřováni různých typů křečových stavů.Use according to claim 12, for the manufacture of a medicament for the treatment of acute and chronic neuropsychiatric disorders characterized by progressive processes that sooner or later lead to neuronal cell death and dysfunction and to treat various types of convulsive states. 14, Použití sloučeniny podle nároku 13, k výrobě léčiva pro ošetřováni akutních a chronických neuropsychiatrických poruch, jako mrtvičného záchvatu, cerebrálni ^schemie, dysfunkci vyplývájicich-Z-mozkového-a/nebo-mlšni-ho traumatu, hypoxie a anoxie, demenče způsobené větším počtem infarktů, demence jako důsledku AIDS, neurodegenerativních poruch, mozkové dysfunkce ve spojení s chirurgickým zákrokem a dysfunkce centrálního nervového systému, jako výsledku vystavení neurotoxinům nebo záření.Use of a compound according to claim 13 for the manufacture of a medicament for the treatment of acute and chronic neuropsychiatric disorders, such as stroke, cerebral schema, dysfunction resulting from Z-brain and / or trauma, hypoxia and anoxia, dementia caused by greater number of heart attacks, dementia due to AIDS, neurodegenerative disorders, brain dysfunction in conjunction with surgery and central nervous system dysfunction as a result of exposure to neurotoxins or radiation. 15. Použití sloučeniny podle nároku 9, k výrobě léčiva pro ošetřováni různých typů křečových stavů, jako je epilepsie,, status epilepticus, preeklampsie a-delirium ........ tremens. 16i_ZpŮBeb. ošetřováni neurodegenerativních poruch a/nebo křečových stavů a/ngbo^bručh způsobených vzrušením a poruch spánkuj^^y''zn a č u j i c i se t i m, že se paciepteví^potřebújicimu takové ošetření podává dostatečné 49 49Use of a compound according to claim 9 for the manufacture of a medicament for the treatment of various types of seizure conditions such as epilepsy, status epilepticus, pre-eclampsia and delirium ... tremens. 16i_ZpŮBeb. the treatment of neurodegenerative disorders and / or convulsions and / or agitation caused by excitement and disorders, characterized in that sufficient 49 49 is administered to the patient in need of such treatment. znamená atom kyslíku, síry netío selenu, znamená atom vodíku, nižší álkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo t/ifluormethylovou skupinu, . - * ^ * ’ *»*-· znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižši alkylovu) skupinu neno trifluormethylovou skupinu, w znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, R3 znamená atomyvodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acyloybu skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, Rg znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených ziiužší alkylové skupiny, nižší acylqvé skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluomethýlové skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR^Rg, 50 «Jede R4 a-ftg- znatoena j i nedávísle-na-^-sobé -atom-yg^Uca ň’iž'ái"aTkyÍovou skupinu nebo nižši^^ylovotT^kiúpinu jejich geometrických agpfeidícých isomerů a racemátů, pokud takové isom_eryexistují, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičnich soli s kyselinami a jejich solvátů.means an oxygen atom, a non-selenium sulfur atom, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a (lower alkoxy) (lower alkyl) group, an aryl- (lower alkyl) group or a fluoromethyl group; Is hydrogen, lower alkyl, (lower alkoxy) lower alkyl, aryl (lower alkyl) neno trifluoromethyl, w is oxygen, sulfur, NH or N- (lower alkyl), R 3 is hydrogen, lower alkyl or lower acyl, Ar is phenyl, furyl, thienyl, naphthyl, pyridyl or pyrrolyl, optionally substituted by R 8, R 8 is one or more groups selected from a more narrow alkyl a group, a lower acyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, a nitro group, or a group of the formula NR 4 R 8, R 4, R 4 and the phenylene group are present in the atom. If the isomers are present, their pharmaceutically acceptable isomers and racemates are present, as well as their pharmaceutically acceptable additives. h salts with acids and solvates thereof.
CZ9642A 1993-07-06 1994-07-05 Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives CZ4296A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302334A SE9302334D0 (en) 1993-07-06 1993-07-06 NEW COMPOUNDS
US08/379,469 US5712299A (en) 1993-07-03 1994-07-05 (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl methylamine derivatives
US45663795A 1995-06-02 1995-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ4296A3 true CZ4296A3 (en) 1996-06-12

Family

ID=27355726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9642A CZ4296A3 (en) 1993-07-06 1994-07-05 Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5712299A (en)
EP (1) EP0707574A1 (en)
JP (1) JPH08512314A (en)
CN (1) CN1047169C (en)
AU (1) AU691821B2 (en)
BR (1) BR9406925A (en)
CA (1) CA2164960A1 (en)
CZ (1) CZ4296A3 (en)
FI (1) FI960078A (en)
HU (1) HUT74671A (en)
IL (1) IL110158A (en)
MX (1) MX9405111A (en)
NO (1) NO305953B1 (en)
NZ (1) NZ268691A (en)
PL (1) PL179015B1 (en)
SG (1) SG48081A1 (en)
SK (1) SK160095A3 (en)
WO (1) WO1995001968A1 (en)
ZA (1) ZA944647B (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9507595A (en) * 1994-05-02 1997-09-16 Zeneca Ltd Compound herbicidal composition process to control undesirable vegetation
CA2328973A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 Akio Ojida Naphthalene derivatives, their production and use
SE9904177D0 (en) * 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab Novel compounds
MXPA03004623A (en) 2000-11-27 2003-09-05 Pfizer Prod Inc Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis.
GB0711776D0 (en) * 2007-06-18 2007-07-25 Syngenta Participations Ag Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides
CN102958924B (en) * 2010-05-05 2017-06-27 伊利诺伊大学评议会 Treat the Compounds and methods for of encephalopathic disease
JP2014525442A (en) * 2011-08-30 2014-09-29 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド Metalloenzyme inhibitory compounds
CN103214396B (en) * 2013-04-10 2015-01-21 湖北工业大学 Production method of 3-cyanobenzoic acid
CN103193658A (en) * 2013-04-18 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 Synthesis method of (R)-2-p-nitrobenzene ethylamine-1-phenethyl alcohol and salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2164960A1 (en) 1995-01-19
NZ268691A (en) 1997-09-22
CN1126991A (en) 1996-07-17
CN1047169C (en) 1999-12-08
PL179015B1 (en) 2000-07-31
BR9406925A (en) 1996-07-30
NO305953B1 (en) 1999-08-23
EP0707574A1 (en) 1996-04-24
SG48081A1 (en) 1998-04-17
US5712299A (en) 1998-01-27
ZA944647B (en) 1995-01-06
HU9503743D0 (en) 1996-02-28
IL110158A0 (en) 1994-10-07
WO1995001968A1 (en) 1995-01-19
FI960078A0 (en) 1996-01-08
MX9405111A (en) 1995-01-31
NO960030L (en) 1996-01-04
JPH08512314A (en) 1996-12-24
IL110158A (en) 1999-07-14
FI960078A (en) 1996-01-08
AU7197994A (en) 1995-02-06
NO960030D0 (en) 1996-01-04
HUT74671A (en) 1997-01-28
AU691821B2 (en) 1998-05-28
SK160095A3 (en) 1997-06-04
PL312428A1 (en) 1996-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5010090A (en) N-(butenyl substituted) azaheterocyclic carboxylic acids
KR101155159B1 (en) Imidazole derivatives and their use as peripherally-selective inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase
RU2213743C2 (en) Derivative of thienylazolylalkoxyethaneamine, method for its preparing (variants), pharmaceutical composition, intermediate compound and method for its preparing (variants)
US20070054900A1 (en) 4-Phenlthiazole and 4-phenylimidizole derivatives and their use as medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases, pain and epilepsy
RU2000128658A (en) TIENYLAZOLYALALKOXIETHANAMEN, THEIR DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS MEDICINES
US20030087926A1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives
CZ4296A3 (en) Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives
CZ5396A3 (en) Novel (1-heteroazolyl-1-heterocyclyl)alkanes process of their preparation, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
SK281025B6 (en) (1-phenyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives, processes and intermediates for their preparation, pharmaceutical formulations containing said compounds, and their use
CA2048959C (en) 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
JPH0753376A (en) Application of n-(pyridinil)-1h-indole-1- amine to prepare medicine for medical treatment of compulsion disease
HU201017B (en) Process for producing n-(substituted alkylidene)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridineamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS60501207A (en) Compound
JPH06500097A (en) Pharmaceutical preparations containing 5-(2-chloro-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazole
JPH10503172A (en) New 1,1-bis (heteroazolyl) alkane derivatives and their use as neuroprotective agents
KR101350741B1 (en) Imidazole derivatives and their use as peripherally-selective inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase
CN113354616B (en) Diaryl-1, 2, 4-triazole compound and preparation method and pharmaceutical application thereof
CN111662239B (en) 1,2, 4-triazole compound, preparation method and pharmaceutical application thereof
US6048890A (en) Phenylamidinothiophene derivatives and anti-inflammatory agent containing the same
CA3181580A1 (en) Substituted (phthalazin-1-ylmethyl)ureas, substituted n-(phthalazin-1-ylmethyl)amides, and analogues thereof
KR20090100443A (en) 1,3-dihydroimidazoles for treating cardiovascular disorders
CA2272453A1 (en) Benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines
JPH0352888A (en) New compound, preparation thereof, and drug composition containing same
MXPA96006133A (en) Novel 1,1-bis(heteroazolyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic