CZ4296A3 - Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives - Google Patents

Description

----#/ H-9é

ero-

Nové (l-fenyl-l-heterocyklyl)methanoiové"a (l-fenyi-cyklyl)methylaminové deriváty

Oblaat techniky

Tento vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, které mají terapeutický účinek, způsobu jejich:....... výroby, meziproduktů pro jejich výrobu, -ánsac matických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a lékařského použití těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky . ff, 1

Vyskytuje se velká skupina akutních a 'chronických ’ neuropsychiatrických poruch, pro které bezpečné a klinicky účinné ošetřování není v současné době dostupné. Tato škodlivá skupina poruch zahrnuje široké spektrum počátečních případů, které jsou charakterizovány začátkem progresivních procesů, které dříve nebo později vedou k odumření neuronál-ních buněk a dysfunkci. Mrtvičný záchvat, cerebrální ischemie, trauma nebo neurodegenerativni poruchy, jako je Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, jsou ve všech případech obecně se vyskytující stavy, které jsou spojeny s neurodegenaraci mozku a/nebo míchy.

Stále pokračující hledání potenciálního ošetřování neurodegenerativnich poruch zahrnovalo nalezení excitačních antagónistů aminokyselin, inhibitorů peroxidace lipidů, antagonistů vápníkových kanálků, inhibitorů specifických cest kaskády kyseliny arachidonové, kappa-opioidových agonistů, adenosinových agonistů, PAF antagonistů a jiných rozmanitých prostředků. V současné dobé není shoda v mínění na relativní důležitost úlohy, kterou hrají sloučeniny náležející k některé z těchto obecných skupin.

Protikřečové prostředky se široce používají, zvláště pro ošetřování různých typů epilepsie. Obecně se mechanizmu účinku takových prostředků málo rozumí, a tak zůstává opravdová potřeba vývinout nové bezpečné a účinné protikřečové prostředky.

Ve studii (J, org, Chem, 22, 559“561 /1957/) o syntéze neteř ©cyklických aminoetherů, která se týká antihistaminového difenhydraminu, jsou popsáhy jako meziprodukty sloučeniny ; 1-(4-měthyl-5-thiazolyl)-1-fenylmethanol a 1-(2,4-dimethyi-5--oxazolyl)-1-fenylmethanol. V J. Org. Chem. 53, 1748-1761 /1988/ je uveden l-(5--thiazolyl)-1-fenylmethanol. V J. Org. Chem. 56, 449-452 /1991/ je popsán l-(4--oxazolyl)-1-fenylmethanol. V J. Med. Chem.. 27, 1245-1253 /1984/ je uveden l-( 2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-l-(2-chlorfenyl jmethanol jako meziprodukt pro. syntézu určitých heterocyklických analogů chlorcyklizinu s hypolipidemickým účinkem. . Žádný farmakologický. účinek není připisován některé z výše uvedených sloučenin. Těchto pět sloučenin je výjmuto z rozsahu tohoto vynálezu formou vzdání se, která je uvedena v nároku 1. - , “ -· · · '· - ~ - — , r V evropském patentovém spisu č. 351 194 jsou uvedeny sloučeniny obecného vzorce 3 3

ve kterém .R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Substituent 2-naftylmethoxyskupina nebo zahrnut do rozsahu Rg podle tohoto vynálezu. * ~ *.'.? rj: * ,· * %

Podstata vynálezu

Prvním předmětem tohoto vynálezu je poskytnuti strukturně nových heterocyklických sloučenin, u kterých se v důsledku dobrých vlastnosti jejich farmakologického profilu očekává, že budou hodnotné jako neuroprotektivní prostředky, jako protikřečové prostředky a/nebo jako sedativně působící **· hypnotika.

Neuroprotektivní prostředky jsou vhodné pro ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy, které dřivé nebo > později vedou k odumření neuronálnich buněk a dysfunkci. Takové poruchy zahrnuji mrtvičný záchvat, cerebrálni ischemii, dysfunkce vyplývající z mozkového a/nebo míšního traumatu, hypoxii a anoxii, jako nastávají v důsledku utopení, a zahrnují perinatální nebo neonatální hypoxické asfyktické poškozeni mozku, demenci způsobenou větším počtem infarktů, demenci jako důsledek AIDS, neurodegenérativní poruchy, jako je Alzheimérova choroba, Parkinsonova choroba, 4 4

Hungtingtonóvá'chorea; epilepsie^ roztroušená skleróza a amytrofní laterální skleróza, mozková dysfunkce ve spojeni s chirurgickým zákrokem, zahrnujícím raimotělní cirkulaci nebo souvisejícím s chirurgii mozku, včetně endarterektomie . karotických tepen a dysfunkce centrálního nervového systému, jako výsledek vystavení vlivu neurotoxinů nebo zářeni. Toto použití je doloženo například schopností těchto, .sloučenin.· inhifcičné oůacbit tveuroř»··?. 1t;.! ischemie při oboustrané okluzi u gerbil. I,

Protikřečové prostředky jsou vhodné v klinické praxi pro ošetřováni různých typů křečových stavů, jako je například epilepsie, status epilěpticuš, preéklampsiě a delirium tremeris. Tato. schopnost je doložena například schopností těchto sloučenin zabránit záchvatům vyvolaným různými přípravky, jako je NMDLA.

Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce 1

ve kterém X znamená atom kyslíku, siry nebo selenu, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, \

.-A - 5

W znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, r3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,

Ar "'představuje feňyl / f uryl g thienyl , naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl„ popřípadě substituo váné r6 znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluomethylové skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR4R5, 4 kde R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, jejich geometrických a optických isomeru a racemátů, pokud takové isomery existuji, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičních soli s kyselinami a jejich solvátů, a s podmínkou, že je výjmuto těchto pět sloučenin: l-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-fenylmethanol, 1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-fenylmethanol, l-{5-thiazolyl)-1-fenylmethanol, l-(4-oxazolyl)-1-fenylmethanol a 1-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-l-(2-chlorfenylJmethanol.

Pod výraz "farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami" se zamýšlí zahrnout takové soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, hydrogen-sulfát, dihydrogenfosfát, ethandisulfonát, mesylát, fumarát, 6 na tyto soli není omežert. Výhodné provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce 2

ve kterém * X znamená atom kyslíku nebo atom síry a i R^, R2/ R3 a A mají Význam uvedený výše.

Analogické sloučeniny, kde X znamená atom selenu, jsou například 1- (3-f uryl)-l~j_4-methvl-5-selenazolylÍmethanol_a-l— -(2-fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-selená2olyl)methanol, které jsou jednotlivě zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. V tomto popisu a připojených patentových nárocích každý uvedený chemický vzorec nebo název má zahrnovat-všechny geometrické,a optické isomery a jejich racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a solváty takových látek, jako například hydráty, .,·........ ----------- — ~ Dále uvedené vymezení se má aplikovat na popis a připojené patentové nároky.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "nižší alkylová skupina" nebo nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů “Uh:rikU~Přfkladynižších-alkylových-skupin......zahrnu já~'methyl·", ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.-butyl a přímý nebo rozvětvený pentyl a hexyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "nižší acylová skupina" nebo nižší acyl označuje přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; Příklady nižších acylových'skupin'zahrnuj i formýlř acetyi, propionyl, isobutyryl, valeryi a pivaioyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "nižší alkoxyskupina" označuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady takových nižších alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, # Ί, J u * ( n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobu--toxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a přímou nebo rozvětvenou pentyloxyskupinU a hexyloxyskupinu.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "atom halogenu" má znamenat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. <

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "(nižší alkoxy)(nižší alkylová) skupina" označuje nižší alkylovou skupinu, jako je vymezena výše, substituovanou nižší alkoxyskupinou, jako je definována výše. Příklady takových (nižší alkoxy)(nižší alkylových) skupin zahrnují methoxy-methyl, ethoxymethyl, methoxyethyl a ethoxyethyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz "arylová skupina" nebo aryl označuje fenylovou, naftylovou, furylovou, thienylovou, pyrrolylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány. Příklady takových aryl-(nižších alkylových) skupin zahrnuji benzyl, fenethyl, fenylpropyl, 4-fluorfenylmethyl, furfuryl, 3-furyl-methyl, tolylethyl a thienyl. δ

Mezi nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu patři: 1- (3-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, 1- (2-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolylJmethanol, 1-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-(2-thienylJmethanol, 1 - (-4 -methyl - 5 - th'i a z o 1 y 1) -T-'( 3 - tlilěnýT)měťháhol /T s i- (2-fluorÉ'enyl) =1- (4-methyl-5- chiažólyl)methanol, 1- (3-chlorf enyl) -1- (4-;methyl-5-thiazolyl) methanol, l-(4-methyl-5-oxazolyÍ)-Í-fenylmethanol, 1-(4-fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-oxaŽolýljmethanol, 1- (2-f luorf enyl )71-( 4-methyl-5-qxazolyl Jmethanol, _________________... 1-(3-aminofenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol a 1-(3-dimethylaminofenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, a jejich farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami nebo jejich solváty.

Tento vynález se také týká způsobů výroby sloučenin obecného vzorce 1. V dále uvedeném obecném popisu takových způsobů se má rozumět, že pokud je to žádoucí, vhodné chránící skupiny se zavádějí a následně odstraňují za použití různých reakčních činidel a meziproduktů způsobem,, který je snadno srozumitelný odborníkovi v oboru organické chemie. Obvyklé způsoby pro použití takových chránících skupin jsou popsány například v publikaci "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York /1981/.

Sloučenina, ve které W představuje atom kyslíku se může vyrobit a) ' reakci sloučeniny obecného vzorce' 3 = 9

s organokovovým derivátem obecného vzorce

ArM„ nebo b) reakci sloučeniny obecného vzorce 4

Ar- CHO (4) .· li Ji -s Ί ,a . , h ^ s organokovovým derivátem obecného vzorce 5

nebo ♦ c) redukci sloučeniny obecného vzorce 6

(6) a ukončením reakce tím, že se reakční směs uvede do.styku se zdrojem protonů (R3 znamená atom vodíku), alkylačním činidlem (R-j znamená nižší alkylovou skupinu) nebo acylačním činidlem {R3 znamená nižší acylovou skupinu). 10

Podle jiného provedení se může nejprve získat sloučenina obecného vzorce l, ve kterém W znamená atom kyslíku a R3 představuje atom vodíku, jak je popsáno výše, a potom se získaná sloučenina může konvertovat na sloučeninu, kde R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu.

Vzájemnou reakcí aldehydu obecného vzorce 3 nebo 4 s předem připraveným organokovovým derivátem obecného vzorce ArM nebo obecného vzorce 5 ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo hexan nebo v jejich směsi. Tato reakce by se měla provádět za vhodné teploty, obvykle mezi -100 a +50 *C, a výhodně pod inertní atmosférou, obvykle dusíku nebo argonu. Při zvláštních úpravách se roztok aldehydu obecného vzorce 3 nebo 4 v bezvodém diethyletheru nebo tetrahydrofuranu přikape k organokovovému derivátu obecného vzorce ArM nebo obecného vzorce 5 v bezvodém "ďiěthýlethéřú, tětřahydrofuranu nebo hexanu jejich směsi za teploty od přibližně -50 do -78 *C pod dusíkovou atmosférou. Po vhodném časovém období se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se reakce ukončí přidáním vody nebo nižšího alkoholu. Požadovaná sloučenina obecného vzorce 1; ve kterém WR3 znamená hydroxyskupinu se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použití běžného technického postupu.

Aldehydy obecného vzorce 3 nebo 4 a ketony obecného vzorce 6 jsou sloučeniny, které jsou butit komerčně dostupné nebo byly již dříve popsány v literatuře nebo jde o sloučeniny, které se mohou vyrobit přímo aplikací známých způsobů.

Tak tento vynález se také vztahuje k určitým novým - 11 meziproduktům obecného vzorce 6.

Ve sloučenině obecného vzorce 6

R1# R2, X a Ar mají význam uvedený výše, s podmínkou, že když Ar představuje fenylovou skupinu, potom , R2 a R6 neznamenají vždy atom vodíku, a že jsou vyloučeny tyto sloučeniny: ,, „ ·.· · , , * .«... 4-bromfenyl-5-thiazolylketon, i 4-methyl-5-thiazolylfenylketon a 4-methoxyfenyl-4-methyl-5-thiazolylketon. U organokovových derivátů obecného vzorce ArM nebo obecného vzorce 5 znamená M metalický zbytek, jako je lithium nebo Mg-halogen. Takové sloučeniny jsou bud' komerčně > dostupné nebo byly již dříve popsány v literatuře nebo se mohou vyrobit přímou aplikací způsobů známých z chemie organokovových sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém W znamená skupinu vzorce NH nebo N-(nižši alkylovou) skupinu, se mohou vyrobit například a) reduktivni aminací ketonu obecného vzorce 6, b) konverzí ketonu obecného vzorce 6 na oximový derivát s následující redukcí, nebo 12 12

c) konverzí sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém WR3 znamená hydroxyskupinu, na odpovídající azid nebo ftalimid, za použití například Mitsunobu-ovy reakce, a potom redukci nebo hydrolýzou.

Sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují asymetrický střed a tak se mohou-vyskytovat v enantiomerní- formě.' Tyto •anahtioBLary se mohou oddělovat sa použiti způsobů, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Takové způsoby zahrnují například i i) přímé dělení pomocí chirální chromátografie, například vysoko účinnou kapalinovou chromatografii za použiti chirální kolony, íi) rekrystalizaci diastereomerních soli vzniklých reakcí báze obecného vzorce 1 s opticky aktivní kyselinou, nebo i i Γ)—~ “ děr iváti ž áči s1čučen iny obecného vzorce 1 reakcí s opticky aktivním činidlem, oddělení výsledných diastereomerních derivátů, například krystalizaci nebo chromatografii, s následující regenerací sloučeniny obecného vzorce 1.

Podle jiného provedení se sloučeniny obecného vzorce 1 mohou získat přímo v opticky aktivní formě za použiti způsobu asymetrické syntézy, založeného na chemickém nebo emnzymaťickém základě.

Farmakologie

Neuroprotektivni vlastnosti sloučenin obecného vzorce 1 jsou doloženy na příkladech jejich schopnosti zastavit opožděné neuronální odumření na modelu ischemie při 13 oboustranné okluzí u gerbl 1 -------~--------------------

Použitými zvířaty jsou samci mongolských gerbil o hmotnosti 60 až 80 g. Léčivo se rozpustí v isotonickém roztoku chloridu sodného# který obsahuje dimethylsulfoxid.

Ischemie se vyvolá u gerbil pětiminutovou okluzí obou karitoidnich tepen způsobem# který popsal R. Gill, A. C. r a N. Woccirufí v J, Mauroscienee. 7# 3343-3349 /1987/. Tělesná teplota se přímo udržuje na 37 *c. Obnovení průtoku krve po okluzi se kontroluje vizuálně a zvířata se nechávají přežívat po dobu 4 dnů. Potom se stanoví rozsah neuronální degenerace v hippokampu. Testované sloučeniny se podávají (i.p.) jako jediná dávka za 60 minut po okluzi# * $ přičemž* se před okluzí neprovádíjžádné podávánf. Účinnost * sloučenin obecného vzorce 1 při snižování poškození CA1/CA2 hippokampálních neuronů u gerbil po ischemickém poškozeni jasně ilustruje vhodnost těchto sloučenin při prevenci neurodegradace. U těchto sloučenin se proto předpokládá, Že jsou hodnotné při ošetřování akutních,a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy# které dříve či později vedou k odumřeni neuronálnich·> buněk a dysfunkci.

Protikřečové vlastnosti sloučenin obecného vzorce 1 se stanovuji například na jejich schopnosti chránit myši před záchvatem vyvolaným NMDLA. K tomu se používají samčí myši kmene TO o hmotnosti 18 až 30 g.

Skupinám 8 myší se injekčně podá 300 mg/kg NMDLA (i.p.) a zaznamenává se počet myši, ů kterých se projevuji tonické křeče během období 15 minut. Léčivá- látka se podá 15 minut před NMDLA a hodnoty se vyjadřuji jako dávka vyžadovaná k dosaženi poklesu výskytu tonických křeči o 50 % (ED5q). 14 - ------Šedativnivlastnosti—sloučenin obecr^ého vzoree l-se- stanovují například na jejich schopnosti inhibovat lokomoto-rickou aktivitu u myší.

Testované léčivé látky se podají myším a o 20 minut později se začne zaznamenávat lokomotorická aktivita během 10 minut. Aktivita se sleduje za použití systému přerušující- - ho svazek inřráčer-vených-^paprskú-v kleci o rozměr-u 40 x 40 casj •Scdscty Se vyjadřují jako dávka vyčadayan-i pro snxšeni lokomotorická aktivity o 50 % (ED50).

Využitelnost

Farmaceutické prostředky

Podávání při novém způsobu ošetřováni podle tohoto vynálezu může být obvykle orální, rektální, lokální nebo parenterální, při úrovni dávky například zhruba od 0,01 do 1000 mg/kg, s výhodou přibližně od 1,0 do 500 mg/kg a zvláště výhodně'asi"”od 5,1θΓ_ά6' 200 mg/kg á'můžé~šě~provádět v-teži'mu 1 až 4 dávek nebo ošetření za den. Dávka bude záviset na cestě podání, přičemž zvláště výhodnou cestou je orální nebo intravenózní podání. Přitom se má vzít v úvahu, že obtížnost choroby, věk pacienta a další okolnosti běžně uvažované ošetřujícím lékařem, budou ovlivňovat individuální režim a dávku néjvhbdnější pro jednotlivého pacienta.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou obvykle mít formu tablet, pilulek, kapsli', sirupů, prášků nebo granulí pro orální podání, sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí pro parenterální podání, mohou mít však formu čípků pro rektální podání nebo mohou mít formu vhodných lokálních prostředků. Obvyklé způsoby výběru a přípravy vhodných farmaceutických prostředků jsou popsány například v publikaci "Pharmaceuticals - The science of 15 __Dosage-Eorm-DesignlL^M. E. Aulton. Churchill Livinctstone__ /1988/. K výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto „vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podáni se účinná látka může smíchat s pomocnou a/nebo nosnou látkou, jako je například laktóza, sacharóza, s.orhitol, mannitol,· škroby ,.-jako -bramborový škrob, kukuřičný ϊΜΰ» ; -imrivisy .seluicaý, pojíjako j© želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluznou látkou, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom se sloučenina podle vynálezu a takové látky slisuji do tablet. Pokud se požadují povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno " výše v* s e “ mohou ji po vl éc i koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Podle jiného provedení se tablety mohou povlékat polymerem známým odborníkovi v oboru, který je rozpuštěn v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi takových organických rozpouštědel. K povlakům se mohou přidávat barviva k snadnému rozlišeni mezi tabletami obsahující rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účinných sloučenin.

Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se účinná látka může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyethylen-glykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky s kteroukoli z výše uvedených pomocných látek pro tablety, například laktózou, sacharózou, šorbitolem, mannitolem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou. Do tvrdých želatinových kapslí se mohou také plnit kapalné nebo polotuhé produkty z léčivé látky. Dávkové jednotky pro rektální použití mohou být 16 roz-toky-rnebo- suspenze^ebo se.jnohou-připravovat-^-ve-formě-^T-čípků zahrnujících účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo želatinových rektálních kapsli obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem parafinovým.

Kapalné prostředky pro perorální podáni mohou být ve . formě sirupů -nebo suspenzi ,-napřiklad-ro^toků-obsahu jících od při» U.átné SjrČJ Áo JO 9 .,'it-čk áč:ismé látkf výše popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušiovací prostředek nebo jiné pomocné látky, které jsou známy odborníkovi v oboru.

Roztoky pro parenterálni použití v injekcích se mohou vyrábět ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodě, zvláště v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou -také obsahovat'stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou vyžadovat použití povrchově aktivních látek ke zlepšení rozpustnosti. Tyto roztoky se mohou obvykle dostávat v ampu-lich, které obsahuji různé dávkové jednotky. Příklady prováděni vynálezu

Nezbytné výchozí sloučeniny pro všechny přípravy a příklady jsou dostupné na trhu s těmto výjimkami: 4-methyl-5-thiazolkarbaldehyd (J. Araer. Chem. Soc. 104, 4934-4943 /1982/), 2-furyllithium (J. Org. Chem. 27, 1216 /1962/). Přiklad 1 17

Způsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)methanolu 3 g 4-methylthiazolu v suchém diethyletheru se přikape k míchanému roztoku 21 ml 1,6-molárniho roztoku n-butyllithia v hexanech, který je v 20 ml diethyletheru, za teploty -78 9C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přidá 3,9 ml trimethylsilylchloridu-a směs-se-nechá ohřát na -........... --se dalších 21 ml n-butyllithia. Po 30 minutách se směs znovu ochladí na teplotu -78 *C a přidá se 5 g 3-furaldehydu v 10 ml diethyletheru. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhli-čitanu sodného. Reakční směs se extrahuje diethyletherem «obvyklým- způsobem a-dostane: se surová. látka,ukterá . se potom ^ w „ čisti velmi rychlou chromatografii na silikagelu, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu ^ tání 44 až 46 #C. 13C NMR spektrum (CDC13) 14,8, 62,4, 108,8, 128,3, 135,7, 139,4, 143,5, 148,1 a 150,9 ppm.

Analýza pro CgH^NOjS: nalezeno: 55,0 % c, 4,7 % H, 7,0 % N, vypočteno: 55,4 % C, 4,6 % H, 7,2 % N.

Podle obecného způsobu z přikladu l a za použití vhodného aldehydu se vyrobí sloučeniny z příkladů 2 až 23. Přiklad 2 l-( 4-Methyl-5-thiazolyl )-1-( 4-pyridyl )měthanol

Sloučenina má teplotu tání 131 až 132 °C.

18 _Přiklad~3——τ-___, _ ____ __ l-(4-Methyl-5-thiazolyl)-l-(3-pyridyl)methanol

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se převede na hydrochloridovou sůl za použiti chlorovodíku v ethanolu a diethyletheru. Sloučenina má teplotu tání 180 až 184 *c (rozklad). ... . > -.....~................... · Přiklad 4 1-(4-Methyl-5-thia2olyl)-l*( 2-naf tyljmethanol

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se charakterizuje jako hydrochlorid. Jeho teplota táni je 176 až 180 *C (rozklad). Přiklad 5 _.l.^.(-2-F-uryi)-l-í'4-methyl'-5-thiazoiyi)metháridr "

Sloučenina má teplotu táni 50 až 51 Ό. XH NMR spektrum (CDC13) 2,35 (3H, s), 6,08 (1H, s), 6,19 (1H, dt), 6,33 (1H, dq), 7,39 (1H, q) a 8,6 (1H, s) ppm.

Analýza pro C9H9N02S: nalezeno: 55,1 % c, 4,8 % H, 6,8 % N, vypočteno: 55,4 %C, 4,6 %H, 7,2 %H. Přiklad 6 l-(4-Methyl-5-thiazolyl)-l-(2-thienyl)methanol Sloučenina má teplotu tání 75 až 77 *C. 19 ^HNMR Spektrum (CDCI3) 2,4 (3H, š), 3,46 (1H, d), 6,34 (1H, d), 6,95 (2H, m), 7,29 (1H, m) a 8,6 (1H, s) ppm. Přiklad 7 1-(4-Methyl-5-thiazolyl)-1-(5-nitro-2-furyl)methanol '.‘SdI’-!: t λ Γ;»Ϊ1Λ '· "ΰ . Přiklad 8 1- (5-Methyl-2-f uryl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl )methanol j

Sloučenina má teplotu táni 123 až 125 *C. ., t Příklad 9 l-( l-Methyl-2-pyrrolyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl )methanol j- --m

Sloučenina má teplotu tání 142 až 147 *C (rozklad). ^ >;r Přiklad 10 l-(4-Methyl-5-thiazolyl)-l-(3-thienyl)methanol , 1H NMR spektrum (CDCI3) 2,43 (3H, s), 6,2 (1H, s)', 7,06, 7,27 a 7,34 (každý 1H, m) a 8,62 (1H, s) ppm. Příklad 11 1-(2-Fluorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol Sloučenina má teplotu tání 100 až 101 - 20 - 1H NMR spektrum (CDCl-i) 2,45 (3H, S), 2,8 (1H, d), 6TWr(lH7rď) , -7,04, 7,19, 7,30 a 7,56 (každý 1H, m) a 8,62 (1H, s) ppm.

Analýza pro CnH10FNOS: nalezeno: 58,55 % C, 4,6 % H, 6,0 % N, vypočteno: 59,2 % C, 4,5 % H, 6,3 % N. 1- ( 3-Fluorfenyl) -1- (4-methy1-5-thiazoly1) methanol Sloučenina má teplotu táni 74 až 75,5 *C.

Analýza pro C11H10FNOS: nalezeno: 59,2 % C, 4,4 % H, 6,0 % N, vypočteno: 59,2 % C, 4,5 % H, 6,3 % N. Přiklad 13 1- (4-Fluorfenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolylJmethanol Sloučenina má teplotu tání 98,5 až 100 ’C. Příklad 14 1- (3-Chlorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol

Sloučenina má teplotu táni 97 až 98 * C> “" 1H NMR spektrum (CDC13) 2,41 (3h’ s), 3,37 (1H, d), 6,07 (1H, d), 7,26 (3H, m), 7,41 (1H, m) a 8,59 (1H, s) ppm.

Analýza pro cnHioclNOS: nalezeno: 55,2 % C, 4,25 % H, 5,65 % N, vypočteno: 55,1 % C, 4,2 %H,5,8_%_íL._ Příklad 15 1-{3-Methoxyfenyl)-1-{4-methyl-5-thiazolyl)methanol

Sloučenina má teplotu tání 87 až 88 *C. SRa*r«5a C, (i,-.Z }Z.:0; nalezeno: 60,0 % C, 5,7 % H, 5,75 % N, vypočteno: 60,1%C, 5,7 % H, 5,8 %N. Příklad 16 , 1-(2-Methoxyfenyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol^ „ Sloučenina má teplotu tání 121 až 122 *C. Přiklad 17 1- (2-Chlorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol

Sloučenina má teplotu táni 122 až 123 °C.

Analýza pro C11H10C1NOS: nalezeno: 55,05 % C, 4,3 % H, 5,8 % N, vypočteno: 55,1 % C, 4,2 % H, 5,8 % N. * Přiklad 18 1-(2-Methylfenyl)-1-(4-methyl-5-thiažolyl)methanol Sloučenina má teplotu táni 141,5 až 143 *C.

Analýza pro ci2Hi3NOS: - 22 - . ...nalezeno:__65^7 % c. 6,2—%-N,____ . - - vypočteno: 65,7 % C, 6,0 % H, 6,4 % N. Příklad 19 l-(3-Methylfenyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol ..Sloučenina..má teplotu, tání 103. až 104,5- "C. ·:

Analýza pro Ci2Hi3NOS: nalezeno: 65,8 % C, 6,^5 % H, 6,4 % N, vypočteno: 65,7 % C, 6,0 % H, 6,4 % N. Přiklad 20 1- (4-Methyl-5-thiazolyl)-1-(3-nitrofenyl)methanol

Sloučenina má teplotu tání 119,5 až 121 eC. - Přiklad 21......--------------------------—..... l-( 2,6-Dimethoxyf enyl)-!-(4-methyl-5-thiazolyl )methanol ♦

Sloučenina má teplotu tání 125 až 126 "C. Příklad 22 1- (4-Methyl-5~thiazolyl)-1-(1-naftyl)methanol

Sloučenina má teplotu táni 115,5 až 116,5 "C. Přiklad 23 1-(4-Methyl-5-thiazolyl)-1-(3-trifluormethylfenyl)methanol

23

Sloučenina má teplotu táni 73/5 až 75 ‘C.

Analýza pro C12H10F3NOS: nalezeno: 52,6 % C, 3,5 % H, 5,0 % N, vypočteno: 52,7 % c, 3,7 % H, 5,1 % N. Příklad 24 methanolu 4-Methylthiazol se postupně zpracuje s n-butyllithiem, trimethylsilylchloridem, n-butyllithiem a trimethylsilylchlo-ridem, podle způsobu popsaného v J. Org. Chem. 53., 1748-1761 /1988/,t Sloupcová, chromatografie^na silikagelu potom poskytneΛ 4-methyl-5-trimethylsilylthiazol. j 3 g 4-methyl-5-trimethylsilylthiazolu, 4,9 g 4-chlorbenzaldehydu a 2,7 g fluoridu česného ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Směs se ochladí, odpaří dosucha a odparek takto získaný se čisti velmi rychlou chromatografií, aby seá dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 133,5 až 134,5 *C.

Hydrochlorid má teplotu táni 167,5 až 172,5 *C.

Podle obecného způsobu z příkladu 24 a za použití vhodného aldehydu se vyrobí sloučeniny z příkladů 25 a 26. Přiklad 25 1- (2,4-Dichlorfényl)-l-(4-methýl-5-thiazolylJmethanol

Sloučenina má teplotu táni 163 až 164 *C. 24 Příklad 26 ...... 1-(3,4-Dichlorfenyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl )methanol Sloučenina má teplotu tání 143 až 144 "C.

Hydrochloríd má teplotu-; tání-.^S G_--až 18 3_^c._ (jrozklad) .... Přiklad 27 .... ..... · - · ' ~

Způsob výroby l-(3,4-dichlorfenyl)-1-(5-thiazolyl)methanolu 5 g 2-bromthiazolu v 20 ml suchého diethyletheru se přikape k míchanému roztoku 21 ml 1,6-molárniho n-butyllithia v hexanech, který je ve 20 ml diethyletheru, za teploty -70 "C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přidá 3,9 ml trimethylsilylchloridu a směs se nechá ohřát na jteplotu JD.j*c. _Reakční_směs_se--potom -ochladí—na-teplotu--70^^--------- *C a dále se přidá 21 ml n-butyllithia.* Vzniklá směs· se nechá ohřát na teplotu 0 '0 a po 30 minutách se znovu ochladí na teplotu -70 "C a přidá se 5,8 g 3,4-dichlorbenzaldehydu ve

'40 ml diethyletheru. Směs se potom nechá ohřát na teplotu I místnosti a po 30 minutách se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem { a látka takto získaná se čisti velmi rychlou chromátografií na silikagelu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu. Vyrobí se hydrochloríd, který má‘teplotu táni 167 ' : až 170 ’C. Přiklad 28

Způsob výroby l-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-fenylmethanolu . _ _______ 25 __600 mg 4-methyl-5-oxazolkarbaldehydu v iq ml suchého_ tetrahydrofuranu se přikape k míchanému roztoku 2,8 ml 2,0-molámiho roztoku fenyllithia v cyklohexanu a diethyl-etheru, který je ve 20 ml tetrahydrof uranu, za teploty -70 ‘C pod atmosférou suchého dusíku. Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po další 1 hodině se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem, Látka.se čistí, velmi rychlou..chromá- . 'i.·!-.'"1·- -... 3.= .j1 ΐ -si „..Λ V'Λ*/'£·-. ti..;!·?’. V í.->. í !Λ5· i. *S 'vi která má teplotu táni 79 až 61 *C. 7 τ XH NMR Spektrum (CDCl3) 2,14 (3H, s), 5,94 (1H, s), 7,3 - 7,5 (5H, m) a 7,75 (1H, s) ppm. , Příklady 29 ,„#1. _ , . .. _

Způsob výroby l-(4-flurofenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl) methanolu 770 mg 4-methyl-5-oxazolkarbaldehydu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape k 7,3 ml míchaného 1-molárního roztoku 4-fluorfenylmagnesiumbromidu v tetrahydrof uranu, který je ve 30 ml tetrahydrof uranu, za teploty -70 *C pod atmosférou suchého dusíku. Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se vylije na nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Extrakcí ethylacetátem s následující velmi rychlou chromatografii, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu táni 102,5 až 104 *C. NMR spektrum (CDC13) 2,09 (3H, s), 3,68 (1H, široký signál), 5,88 (1H, s), 7,04 (2H, m), 7,38 (2H, m) a 7,66 (1H, s) ppm.

Podle obecného způsobu z příkladu 29 a za použití vhodného Grignardova činidla se vyrobí sloučeniny z příkladů V· • . i:

*F 4) 26 30 a 31. Příklad 30 1-(4-Methyl-5-oxazolyl) -1- (2-methylf enyl) methanol Sloučenina má teplotu tání 122 až 123 “C. l-(4-Methyl-5-oxazolyl)-l-(4-methylfenyl) methanol Sloučenina má teplotu táni 125 až 127 "Č. Příklad- 32

Způsob výroby l-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-(3-methylfenyl)-methanolu — ----3 -,-9-ml—2-; S-mo-lárního~roztoku' n-buťýl'lTtliiá^~hexanech se přikape k míchanému roztoku 1,1 ml 3-bromtoluenu v 20 ml suchého tetrahydrofuranu za teploty -70 *C pod atmosférou suchého dusíku. Po 20 minutách se přidá.1,15 g 4-methyl-5--oxazolkarbaldehydu v 10 ml tetrahydrof uranu. Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom vaří pod zpětným chladičem po dobu I hodiny. Ochlazený roztok se vylije na nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Extrakcí ethylacetátem a velmi rychlou chromatografii se potom dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu táni 76,5 až 77,5 'C.

Podle obecného způsobu z přikladu 32 a za použití vhodného arylbromidu nebo aryljodidu se vyrobí sloučeniny' z příkladů 33 až 36....... ..... Příklad 33 l-(2-Fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)methanol 1H NMR spektrum (CDC13) 2,14 (3H, s), 3,02 (1H, široký singlet), 6,22 (1H, s)ř 6,98 - 7,37 (3H, m) a 7,67 (2H, m) ppm. 1-(2,4-bifluorfenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolylJmethanol Sloučenina má teplotu tání 116 až 117,5 *C. (Přikladh35 ^ ( s -fll -P· -h T ^ ... ·" - .#«*..- * 4p Ψ- to,. . — v 1- (4-Methyl-5-oxazolýl) -1- (2-trifluormethylfehylJmethanol ,> Sloučenina má teplotu tání 105,5 až 107,5 *C.

Analýza pro C12H10F3NO2: nalezeno: 56,2 % C, 3,7 % H, 5,4 % N, 3* vypočteno: 56,0 % C, 3,9 % H, 5,45 % N. Příklad 36 1-{2-Chlorfenyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)methanol Sloučenina má teplotu táni 127 až 128 'C. Příklad 37

Způsob výroby methyl-l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethyl-etheru 28 --_jBO-jnq 80% disperze natrlumhydridu v minerálnim-o-le-ii-^ se přidá k roztoku 500 mg l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenyl-methanolu v 10 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu za teploty 0 *C. Po 10 minutách se k reakční směsi přidá 0,15 ml methyl jodidu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po dalších 30 minutách se směs odpaří dosucha. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografii, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu. ...... _ ______ XH NMR spektrum (CDCl3) 2,46 a 3,39 (každý 3H, š), 5,52 (1H, s), 7,28 - 7,4 (5H, m) a 8,64 (1H, s) ppm.

Podle obecného způsobu z příkladu 37 a za použití vhodných výchozích látek se vyrobí sloučeniny žpříkladů38 až 43. Příklad 38 '

Methyl-1- (3,4-dichlorf enyl} -1- (4-methyl-5-thiazolyl)methyl- _ether--—-------------------------------—--------------

Hydrochorid má teplotu tání 170 až 176 *C (rozklad). Příklad 39

Methy 1^1-.( 2,4-dichlorf enyl )-1-( 4-methyl-5-thiazolyl )methyl-ether

Sloučenina má teplotu táni 55 až "56'*'C. Příklad 40

Ethyl-l-( 3-furyl )-1-( 4-methýl-5-thia zolyl )methylether 13C NMR spektrum (CDCl3) 15,1, 15,3, 64,3, 69,6, 29 109,0, 126,4, 133,1, 139.9. 143,6, 149,5 a 161,3 ppm. Příklad 41 1- (3-Furyl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl-methylether XH NMR spektrum (CDC13) 2,45 a 3,36 (každý 3H, s), 5,52 (1H, s), 6,34 (1H, m), 7,38 (2H, m) a 8,63 (1H, s) ppm.. r Příklad 42 l- (2-Furyl) -1- (4-me thy 1 - 5-thi a zo ly 1) methyl-methyl ether XH NMR spektrum (CDC13) 2,44 a 3,39 (každý 3H, s), ,5,57*, (lH,„s),, 6,27^a .6,32 .(každý 1H, ,m) 7,41_(1H,^ m)j a 8,7.. (1H, s) ppm. Příklad 43 1- (2-Fluorf enyl )-l- (4-methyl-5-thiazolyl) methyl-methylether XH NMR spektrum (CDC13) 2,48 a 3,39 (každý 3H, s), 5,86 (1H, S), 6,98 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, m) a 8,65 (1H, s) ppm. Příklad 44

Způsob výroby l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethylacetátu 0,6 ml acetylchloridu se přidá k roztoku 800 mg l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethanolu a 0,5 mi pyridinu v 30 ml dichlórmethanu za teploty 0 *C pod atmosférou suchého dusíku. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá přes noc. Odpařením a čistěním odparku velmi rychlou chromatografií se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu. NMR spektrum (CDC13) 2,15 a 2,51 (každý 3H, s), 7,16 (1H, s), 7,35 (5H, m) a 8,66 (1H, s) ppm. Příklad 45

Způsob výroby 1-(2-fluorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)- methylacetátu .............. .... ..............-

T

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí, pokud se vychází z l-(2-fluorfenyl)-l-(4:-methyl-5-thiazolyl)methanolu a použije se způsob z příkladu.44. Tato :sloučenina má teplotu tání 53 až 56 ac. Příklad 46 '

Způsob výroby l-(3-aminofenyl)-Í-(4-methylr5-thiazolylj-methanolu _._-g_l=-(-4-*íinethyl-5-thiazo-l-ylj--l-(-3-nitrofenyl')'- methanolu a 200 mg 10% palladia na aktivním uhlíku v 60 ml ethanolu se třepe přes noc pod vodíkovou atmosférou. Směs se filtruje a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se konvertuje na hydrochloridovou sůl, která se rekrystaluje a potom znovu konvertuje na sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, která má teplotu tání.137 až 138 "C. - 1H NMR spektrum (CDC13) 2,38 (3H, s), 2,44 (lH,d), 3,65 (2H, široký signál), 5,95 (1H,’d)6,56 "(IH, iá)'; %~,1 (2H, m), 7,08 (1H, m) a 8,57 (1H, s) ppm.

Analýza pro cnHi2N2OS: nalezeno: 59,9 % C, 5,55 % H, 12,4 % N, vypočteno: 60,0 % C, 5,5 % H, 12,7 % N. 31 Přiklad 47

Způsob výroby 1-(3-dimethylaminofenyl)-1-(4-methyl-5-thia-zolylJmethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí z 4-methyl--5-thiazolkarbaldehydu a 3-brom-N,N-dimethylanilinu, za použití způsobu z příkladu 32. Vyrobená sloučenina má teplotu tlrd Λ-35 aá 1H NMR spektrum (CDCI3) 2,44 (3H, s), 2,75 (1H, s), 2,96 (6H, S), 6,04 (1H, s), 6,65 - 6,8 (3H, a), 7,23 (1H, t) a 8,60 (1H, s) ppm. Příklad 48 J., - -* J·. — .. ·- ..... -I·.*— - ~ ·' " .. íf íf t*

Způsob výroby l-(3-hydroxyfenyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)- ,f. methanolu » 1 g 1-(3-methoxyfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)-methanolu v 10 ml suchého dichlormethanu se přikape k 25 ml l-molárniho roztoku bromidu boritého v dichlormethanu za teploty 0 'C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá po dobu 15 minut. Reakčni směs se vylije na 40 g ledu a 10 ml amoniaku o hustotě 0,88. Sraženina se odfiltruje a čistí chromatograficky. Dostane se tak sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 181 až 184 eC. Příklad 49

Způsob výroby l-(2-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)methanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí. z 4-methyl-5-oxazolkarbaldehydu a 2-furyllithia, za použiti způsobu z přikladu 28. Vyrobená sloučenina má teplotu tání t - 32 - 52 až 54 SC. ΧΗ NMR spektrum (CDCl3) 2,16 (3H), 2,7 (1H, široký signál), 5,92, 6,32, 6,40, 7,44 a 7,80 (každý 1H) ppm.

Analýza pro CgHgN03: nalezeno: 60,0 % C, 5,1 % H, 7,9 % N, vypočteno: 60,3 % C, 5,1% H, 7,8 % N. Přiklad 50 t i

Způsob štěpeni l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethanolu l-(4-Methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethylacetát; -- ~- suspendovaný v pufru o hodnotě pH 7,5 za teploty 37 *C, se zpracuje s esterázou z prasečích jater. Výsledná látka se podrobí velmi rychlé chromatografii a po krystalizaci se dostane l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethanol,. který jak ukazuje chirálni vysoko účinná kapalinová chromatografie, je „yí_c.e_ než^z_9.8%__jediným-enantiomerem.-l--(4-Methy-l-5-th-iazo—-lyl)-l-fenylmethylacetát, který se také získal z velmi rychlé chromatografie, se podrobí hydrolýze za bázických podmínek a získaná látka se rekrystaluje, aby se dostal druhý enantio-mer sloučeniny pojmenované v nadpisu. Příklad 51 , ...... · ... ....

Způsob štěpení l-(2-fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)-methanolu ^ ... .....-

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se rozštěpí preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatogíafií na koloně Chiralcel OD za použití 2-propanolu v hexanu jako rozpouštědla. Enantiomery mají hodnotu [a]D20 odpovídající Příklad 52

Způsob výroby 4-methyl-5-oxazolkarbaldehydu 4-Methyl-5-oxazolkarbonylchloridu (Indián J. Chem., část B, 24B. 535-538 /1985/) v suchém tetrahydrofuranu se zpracuje za teplpty_”78. ’C_.s_l-mQlárním roztokem, lithiumrtri- Λ " j.. ^ ·. ..ί.. Γ. _*·Α áŽz Γ. *.‘j V vi.ll O.L a'.ž. lip.', obvyklým způsobem poskytne sloučeninu, která je pojmenována v nadpisu. 1H NMR spektrum (CDC13) 2,55 (3H, s), 8,03 (1H, s) a 9,92 (1H, s) ppm.

. ' i - * 7 i,···* * .**!-..* Jk ť “» ·*," A - · - ... jm. .. - ‘A*.. A Příklad 53

Způsob výroby l-azido-l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl) methanu 8 mmol bortrifluorid-diethyletherátu se přidá ke směsi 4 mmol látky z příkladu 1 a 8 mmol trimethylsilylazidu ve 4 ml suchého benzenu. Směs se míchá za teplotu místnosti po dobu 4 dnů a potom se zředí 50 ml ethylacetátu. Po promytí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou se organická fáze oddělí a vysuší. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě oleje. 13C NMR spektrum (CDCI3) 15,1, 53,9, 108,8, 123,9, 129,9, 140,0, 143,9, 150,3 a 151,4 ppm. Přiklad 54

Způsob výroby l-azido-l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenyl^ methanu 34

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí, pokud se vychází z l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethanolu za použiti způsobu z příkladu 53. 13C NMR spektrum (CDClg) 15,4, 61,4, 126,6, 128,5, 128,8, 131,0, 138,5, 150,1 a 151,6 ppm.

Způsob výroby hydrochloriďu l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-(.N--fta1imido)-i-fenylmethanu 30 mmol l-(4-methyl-5-thiazolYl)-l'-féhylmethaliolú," 40 rarnol trifenylfosfinu, 40 mmol ftalimidu a 40 mmol diethyl-azodikarboxylátu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá za teploty místnosti po dobu 3 dnů. Směs se odpaří dosucha a odparek se čisti sloupcovou chromatografií na silikagelu. Látka takto získaná se převede na hydrochloridovou sůl, za _ použití, normální ho -postupu.- Vyrobená- sloučenina- má- teplotu----- tání 194 až 196 ’C. 13C NMR spektrum (CDC13) 12,6, 49,1, 124,1, 127,0, 129,2, 129,4, 131,2, 134,7, 135,0, 135,8, 144,8, 154,7 a 167,2 ppm. Příklad 56

Způsob výroby l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-fenylmethyláminů 1,3 mmol látky z příkladu 55 a 1,8 mmol hydrazin-hydrátu se vaří pod zpětným chladičem v 10 ml ethanolu po dobu 2 hodin. Vysrážený ftalimid se odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha. Odparek takto získaný se čistí velmi rychlou chromatografií, aby se získala sloučenina pojmenovaná 35 v nadpisu. _ 13C NMR spektrum (CDCI3) 15,4, 53,1, 126,4, 127,5, 128,6, 137,8, 143,9, 147,6 a 150,2 ppm. Příklad 57

Způsob výroby N-/l-(4-methyÍ-5-thiazplyli-l-fenylmethyl/r_.-_____. ac*e*as;ídv.

Acetylchlorid se přidá k roztoku sloučeniny z příkladu 56 a triethylaminu v suchém dichlormethanu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc a potom se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří a odparek se čistí velmi rychlou chromátografií, aby ·'*►·· ··**·· *%, -Jfc · -Λ- * <·% . «-> H .. •'MÁ. v -v —-j · w ·*. . „ · " * « ϊΚ-*, dK*. se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu. * 13C NMR spektrum (CDCI3) 15,3, 22,9, 50,1, 126,7, 128,0, 128,8, 133,5, 140,4, 150,0, 150,2 a 169,0 ppm. Příklad 58

Způsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)raethyl-aminu

Sloučenina z přikladu 53 v ethanolu se třepe s 10% palladiem na aktivním uhlí pod vodíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří dosucha. Velmi rychlou chromatografii odparku takto získaného se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu. 13C NMR spektrum (CDCI3) 14,7, 44,9, 108,6, 128,9, 137,0, 138,4, 142,9, 147,2 a 149,7 ppm.

Farmaceutické příklady 36 Dále zařazené příklady ilustrují vhodné farmaceutické prostředky, které jsou určené k použití při způsobu podle’ tohoto vynálezu.

Prostředek 1 - tablety 10 g b'<i j 86 g 8 g 2'g

Sloučenina z příkladu 33 X'^ Z'&

Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon Stearát hořečnatý

Sloučenina z příkladu 33, laktóza, celulóza apoly-vinylpyrrolidon se prosejí a smíchají, stearát hořečnatý se proseje a zamíchá do výše uvedené směsi. Slisováním za použiti vhodného razniku se potom získá 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 g účinné složky. Pokud je to žádoucí, získané tablety se mohou potom potáhnout filmem.

Prostředek 2 - tablety

Sloučenina z příkladu 11 50 g Laktóza 80 g Mikrokrystalická celulóza 20 g Bramborový škrob 40· g Polyvinylpyrrolidon 8 g Stearát hořečnatý 2 g sloučenina z příkladu 11, laktóza, celulóza a část škrobu se smíchají a granulují s 10% škrobovou pastou. Výsledná směs se usuší a smíchá se zbývajícím škrobem, polyvinylpyrrolidonem a prosetým stearátem hořečnatým. Výsledná směs se potom slisuje a dostane se 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné látký. 37

Prostředek 3 - kapsle 100 g 98 g 2 g

Sloučenina z přikladu l Preželatinizováný škrob Stearát horečnatý

Sloučenina z přikladu 1 a škrob se prosejí, smíchají— a potr-s: .ž.s svýší «.ir.íís?: žfflési přisáním prosetého stearátu horečnatého. Směs se použije k naplněni 1000 tvrdých želatinových kapsli ó vhodné velikosti. Každá kapsle obsahuje 100 mg účinné látky.

Prostředek 4 - injekční prostředek \ - *.* ,-·* ·· . efc —..T - v ip- .* M.4V -. 1« «. «*..·« «»

Sloučenina z příkladu 46 0,5 až 10 g

Polyethoxylovaný ricinový olej 15 g

Voda pro injekce do 100 g K úpravě tonicity roztoku se může přidat chlorid sodný. Hodnota pH se může upravit, aby se dosáhlo maximální stability a/nebo se usnadnilo získání roztoku sloučeniny -v podle tohoto vynálezu, za použití zředěné kyseliny nebo alkalie nebo přidáním vhodných pufrovacích solí. V prostředku mohou být také obsaženy antioxidačni prostředky a kovové chelatizačni soli.

Roztok se připraví, čistí a plní do láhviček o vhodné velikosti, které se neprodyšně uzavřou. Prostředek se potom sterilizuje zahříváním v autoklávu. Podle jiného provedení se roztok může sterilizovat filtrací a plnit do sterilních láhviček za aseptických podmínek. Roztok se může plnit pod dusíkovou ochrannou atmosférou.

Prostředek 5 - injekční prostředek 38

Sloučenina z přikladu 1 0,5 až 10 g

Polyethoxylovaný ricinový olej 15 g

Propylenglykol 20 g

Polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer (Pluronic F68) 10 g

Voda pro injekce do 100 g ethoxylovaného ricinového oleje, propylenglykolu a Pluronic F68. Roztok se opatrně zahřívá, až se dostane čirý roztok. Tento roztok se sterilizuje ..zahříváním vautoklávu nebo podle jiného provedení, procesem filtrace. Získá se tak koncentrovaný sterilní roztok, který je vhodný pro ředěni sterilní vodou, za účelem přípravy prostředku vhodného k parenteráiní-mu podání.

Prostředek 6 - injekční prostředek

Sloučenina z-příkladu-5----—0 >-5~ až~10-g—----------- "

Hydroxypropy1-β-cyklodextrin 10 g

Voda pro injekce . do 100 g

Voda pro injekce se přidá ke směsi sloučeniny podle tohoto vynálezu a hydroxypropyl^-cyklodextrinu. Směs se . opatrně míchá dokud se nedostane čirý roztok."Tento roztok se plní do láhviček, které se potom neprodyšně uzavřou a sterilizují zahříváním v autoklávu nebo podle jiného provedeni, procesem filtrace. ’ ........ 1

Claims (15)

1 - 39 -P-AT -E-N- T-O-V—É--N-ÁROK-Y i · nadI____ ' — ' -jTrrJTN-tS·^ 0 rl 3Λ0'. 3 αΊ'ϋ o 1. Sloučenina obecného vzorce 1 t 9 6 S Q

Ar (D οι$οα .. * n í; i: •Γ2 ve kterém X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu, Ί znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší1 alkylovou) skupinu,’' áryl“(riťžší ' alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižši alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, W znamená atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl * nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, R6 znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluoraěthylové skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny 40 vzorce NR4R5, kde R4 a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíků, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, její geometrické a optické isomery a racemáty, pokud takové isomery existuji, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a její solváty, a s podmínkou, že je vyjmuto těchto pět sloučenin: l-( 4-methyl-S-thiazolyl)-l-fenylmethanol, l-( 2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-l-fenylmethanol, l-.(5-thiazolyl)-lrfenylmethanol,. .. .... . 1-(4-oxazólyl)-l-fenylmethanol a l-{ 2,4-dimethyl-5-thiazolyl ).-1-( 2-chlorfenyl)methanol.

2. Sloučenina obecného vzorce 2

ve kterém X , znamená atom kyslíku nebo atom siry a R2, R3 a A mají význam dříve vymezený v nároku 1. *

3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1- (3-f uryl) -1- (4-methyl-5-thiazolyl Jmethanol, i- (2-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, 41 1-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-(2-thienyl)methanol, —l^(4-meth^-5-thiazolyl)-l-(3-thienyl)i^hanoT, ~ l-(2-fluorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, 1-(3-chlorfenyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)methanol, 1-(4-methyl=5-oxazolyl)-1-fenylmethanol, 1-(4-fluorfenyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)methanol, l-(2-fluorfenyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)methanol, l-(3-aminofenyl)“l-(.4-methyl-5-thiazolyljTnethanol a . a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich solváty.

4. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyznačující.se ^tim, Že ^ I) v případě, že W představuje atom kyslíku, a) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 3

s organokovovým derivátem obecného vzorce ArM, nebo b) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 4 Ar--CHO U) s organokovovým derivátem obecného vzorce 5 42

* < nebo

a reakce se ukončí uvedením reakční směsi do styku se zdrojem protonů (R3 znamená atom vodíku), alkylačním činidlem (R3 znamená nižší alkylovou skupinu) nebo acylačním činidlem (R3 znamená nižší acylovou skupinu), II) v případě, že R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, sloučenina obecného vzorce l, ve kterém W znamená atom kyslíku a R3 představuje atom vodíku, se může nejprve získat jak je popsáno výše, a potom se získaná sloučenina může konvertovat na sloučeninu, kde R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, III) v případě, že W znamená skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, například a) reduktivně se aminuje keton obecného vzorce 6, b) keton obecného vzorce 6 se podrobí konverzi na oximový derivát s následující.redukcí, nebo -

- 43 c) sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém WR3 znamená --hydrdxýskupinu, se podrobí konverzi na odpovídající azid nebo ftalimid, za použiti například Mitsunobu-ovy reakce, a potom redukci nebo hydrolýze.

5. Sloučenina obecného vzorce 6

0 R^, R2, X a Ar mají význam definovaný v nároku 1, *" s podmínkou, že když Ar představuje fenylovou skupinu, potom R1# R2 a Rg neznamenají vždy atom vodíku, a že jsou vyloučeny tyto sloučeniny: 4-bromfenyl^S-thiazolylketon, 4-methyl-5-thiazolylfenylketon a‘ 4-methoxyfenyl-4-methyl-5-thiazolylketon. f

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1

ve kterém X znamená atom kyslíku, siry nebo selenu, 44 Rj^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižái alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, M R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, I R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, Rg znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu ...... . - halogenu ,._nižš.í. alkoxyskupiny-,. -trif luomethylové------—— skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR4R5, kde R4 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, její geometrické a optické isomery a racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a její solváty, : ... jako účinnou složku, a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

7. Sloučenina obecného vzorce 1 45

R-l znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, R-, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší, alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, W znamená atom kyslíku, atom siry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, r3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, R6 znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluomethylově skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR4R5, kde R4 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, 46 ~jejígeometřičké“a' optické išomery a racemáty, poklid takové " isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a její solváty, pro použiti v terapii.

8. Sloučenina podle nároku 7, k použití jako ' 1'vxi ; s-rť r. ;. ii;v/ ·-·.: a/nebo sedativně působící hypnotický prostředek.

9. Sloučenina podle nároku 8, k použití jako přípravek pro ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivnímir procesy, kterédřive nebo později vedou k odumření neuronálnich buněk a dysfunkci a pro ošetřování různých typů křečových stavů.

10. Sloučenina podle nároku 9, k použití při ošetřováni akutních a chronických neuropsychiatrických poruchy jako mrtvičného záchvatu ..„cerehrálni-ischemie,-----— dysfunkci vyplývajících z mozkového a/nebo míšního traumatu, hypoxie a anoxie, demence způsobené větším počtem infarktů, demence jako důsledku AIDS, neurodegenerativni.ch. poruch, mozkové dysfunkce ve spojeni s chirurgickým zákrokem a dysfunkce, centrálního nervového systému, jako výsledku vystavení neurotoxinům nebo zářeni.. . ..... <

11. Sloučenina podle nároku 9, k použiti při ošetřováni různých typů křečových stavů,-jako *je epilepsie;-' status epilepticus, preeklampsie a delirium tremens.

12. Použiti sloučeniny obecného vzorce 1 Ar (1)

ve kterém X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu, znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižši alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, 'R^* ' *ΠΓψznamená 'atom' vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší % alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, W znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NH. nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, » r3 znamená atom vodíku,, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, Rg znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených z nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluomethylové skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR4R5, kde R4 a Rs znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižši a1kýlovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu, jejich geometrických a optických isomerú a racemátů, pokud takové isomery existuji, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičnich solí s kyselinami a jejich solvátů, pro výrobu léčiva k ošetřováni neurodegenerativních poruch a/nefro křečoyýctiL.g.tavft a/neho poruch způsobených vzrušením

13. Použití podle nároku 12, k výrobě léčiva pro ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy, které dříve nebo později vedou k odumření neuronálních buněk-a dysfunkci’ a"pro ošetřováni různých typů křečových stavů.

14, Použití sloučeniny podle nároku 13, k výrobě léčiva pro ošetřováni akutních a chronických neuropsychiatrických poruch, jako mrtvičného záchvatu, cerebrálni ^schemie, dysfunkci vyplývájicich-Z-mozkového-a/nebo-mlšni-ho traumatu, hypoxie a anoxie, demenče způsobené větším počtem infarktů, demence jako důsledku AIDS, neurodegenerativních poruch, mozkové dysfunkce ve spojení s chirurgickým zákrokem a dysfunkce centrálního nervového systému, jako výsledku vystavení neurotoxinům nebo záření.

15. Použití sloučeniny podle nároku 9, k výrobě léčiva pro ošetřováni různých typů křečových stavů, jako je epilepsie,, status epilepticus, preeklampsie a-delirium ........ tremens. 16i_ZpŮBeb. ošetřováni neurodegenerativních poruch a/nebo křečových stavů a/ngbo^bručh způsobených vzrušením a poruch spánkuj^^y''zn a č u j i c i se t i m, že se paciepteví^potřebújicimu takové ošetření podává dostatečné 49 49

znamená atom kyslíku, síry netío selenu, znamená atom vodíku, nižší álkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovu) skupinu nebo t/ifluormethylovou skupinu, . - * ^ * ’ *»*-· znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižši alkylovu) skupinu neno trifluormethylovou skupinu, w znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu, R3 znamená atomyvodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acyloybu skupinu, Ar představuje fenyl, furyl, thienyl, naftyl, pyridyl nebo pyrrolyl, popřípadě substituované Rg, Rg znamená jednu nebo větší počet skupin, zvolených ziiužší alkylové skupiny, nižší acylqvé skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny, trifluomethýlové skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo skupiny vzorce NR^Rg, 50 «Jede R4 a-ftg- znatoena j i nedávísle-na-^-sobé -atom-yg^Uca ň’iž'ái"aTkyÍovou skupinu nebo nižši^^ylovotT^kiúpinu jejich geometrických agpfeidícých isomerů a racemátů, pokud takové isom_eryexistují, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičnich soli s kyselinami a jejich solvátů.