PL179015B1 - Nowa pochodna (1-fenylo-1-heterocyklo)metanolu i sposób wytwarzania nowej pochodnej (1 -fenylo-1 -heterocyklo)metanolui kompozycja farmaceutycznado leczenia ostrych i przewleklych zaburzen neuropsychiatrycznych PL - Google Patents

Nowa pochodna (1-fenylo-1-heterocyklo)metanolu i sposób wytwarzania nowej pochodnej (1 -fenylo-1 -heterocyklo)metanolui kompozycja farmaceutycznado leczenia ostrych i przewleklych zaburzen neuropsychiatrycznych PL

Info

Publication number
PL179015B1
PL179015B1 PL94312428A PL31242894A PL179015B1 PL 179015 B1 PL179015 B1 PL 179015B1 PL 94312428 A PL94312428 A PL 94312428A PL 31242894 A PL31242894 A PL 31242894A PL 179015 B1 PL179015 B1 PL 179015B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
methanol
thiazolyl
group
positions
Prior art date
Application number
PL94312428A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312428A1 (en
Inventor
Bernard R Boar
Alan J Cross
Duncan A Gray
Alfred R Green
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9302334A external-priority patent/SE9302334D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL312428A1 publication Critical patent/PL312428A1/xx
Publication of PL179015B1 publication Critical patent/PL179015B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

1 N o w a pochodna (1 -fe n y lo -1-heterocyklo)m etanolu o w zorze o g ó l- nym ( 1) w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki. R 1 oznacza atom w od oru, R 2 oznacza atom w od oru, grupe m etylow a, W oznacza atom tlenu lub grupe N H , R 3 o zn a cza atom w od oru , grupe m ety lo w a , grupe ety lo w a , grupe ace- ty lo w a , W R 3 oznacza grupe azydo, acetam ido, ftalim ido. Ar oznacza grupe 2-furylow a, 3-furylow a, 3-pirydylow a, 4-pirydylow a, 1-naftylow a, 2-naftylow a, 2-tien ylow a, 3-tienylow a, 2-pirolrlowa, fen ylow a, ew entualnie podstaw iona R6 „ a R6 oznacza grupe nitrow a w pozycjach 3 i 5, grupe m ety lo w a w p ozy- cjach od l do 5, grupe F w pozy ciach 2 ,3 ,4 grupe Cl w pozycjach 2 ,3 ,4 , gru- pe m etoksy w pozycjach 2 i 3, grupe 2,6-dim etoksy, grupe trifluorom etylow a w pozycjach 2 i 3, grupe 2,4-dichloro, grupe 3,4-dichloro, 2 ,4-d iflu oio, 3-a- m ino, grupe hydroksylow a w pozycji 3, lu b N R 4R 5 ;, g d zie kazdy z R4 i R 5 o z - nacza m ezalezm e atom w od om , grupe m etylowa; jej geom etryczn e 1 optyczn e izom ery oraz racem aty, w przypadku gdy izom ery takie wystepuja, a takze jej farm aceutycznie dopu szczaln e so le addy- cyjne z kw asam i, z w ylaczen iem nastepujacych zw iazk ów 1-(2 ,4 -d im e ty lo o -o k sa z o lilo )-1-fenylom ctanoL 1 -(5 -tia zo h lo )-1 -fenylom etanol; 1 -(4 -o k sa z o lilo )-1 -fenylom etanol, oraz 1-( 2 ,4 -d im ety lo -5 -tia zo h lo )-1-(2-chlorofenylo)m etanol PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)metanołu, sposób wytwarzania nowej pochodnej (1 -fenylo-1 -heterocyklo)metanolu i kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych.
Istnieje duża grupa ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych, w przypadku których nie są obecnie dostępne bezpieczne i klinicznie skuteczne sposoby leczenia. Ta zróżnicowana grupa zaburzeń obejmuje szeroki zakres zjawisk wyjściowych, które charakteryzują się inicjowaniem postępujących procesów prowadzących wcześniej lub później do obumierania lub dysfunkcji komórek nerwowych. Udar, niedokrwienie mózgu, uraz lub choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera lub choroba Parkinsona, stanowią powszechnie występujące stany związane z neurozwyrodnieniem mózgu i/lub rdzenia kręgowego.
Rozwój badań nad potencjalnymi sposobami leczenia zaburzeń neurozwyrodnieniowych obejmuje badanie antagonistów pobudzających aminokwasów, inhibitorów peroksydacji lipidów, antagonistów kanałów wapniowych, inhibitorów dróg przemian w kaskadzie kwasu arachidonowego, agonistów κ-opioidów, agonistów adenozyny, antagonistów PAF i różnych innych czynników. Obecnie brak jest zgody odnośnie względnej ważności roli odgrywanej przez związki należące do którejkolwiek z tych ogólnych klas związków.
Środki przeciwdrgawkowe są powszechnie stosowane, zwłaszcza w leczeniu różnych rodzajów padaczki. Zazwyczaj mechanizm działania takich środków nie jest w pełni zrozumiały, a ponadto istnieje szerokie zapotrzebowanie na nowe, bezpieczne i skuteczne środki przeciwdrgawkowe.
179 015
W publikacji (J. Org. Chem., 1957, 22, 559-561) dotyczącej syntezy heterocyklicznych aminoeterów spokrewnionych z przeciwhistaminową difenylohydraminą opisano jako półprodukty l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometanoli l-(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-l-fenylometanol.
W J. Org. Chem., 1988, 53, 1748-1761 opisano l-(5-tiazolilo)-l-fenylometanol.
J. Org. Chem., 1991, 56, 449-452 opisano l-(4-oksazolilo)-l-fenylometanol.
W J. Med. Chem., 1984, 27, 1245-1253, ujawniono l-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)-l-(2-chlorofenylo)metanol jako półprodukt w syntezie pewnych heterocyklicznych analogów chlorocyklizyny o działaniu hipolipidemicznym.
Żadnemu z tych związków nie przypisano działania farmakologicznego. Pięć tych związków wykreślono z zakresu wynalazku poprzez wyłączenie w zastrz. 1.
W zgłoszeniu patentowym EP 351 194 ujawniono związki o wzorze
w którym R = H lub Me. Podstawnik 2-naftylometyloksy nie jest uj ęty w zakresie R6 według wynalazku.
Podstawowym celem wynalazku jet dostarczenie strukturalnie nowych związków heterocyklicznych, w przypadku których, z uwagi na profil farmakologiczny, oczekuje się, że będą przydatne jako środki chroniące komórki nerwowe, środki przeciwdrgawkowe i/lub uspokajaj ące/nasenne.
Środki chroniące komórki nerwowe są przydatne w leczeniu ostrych i przeciwlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych, które charakteryzują się postępującymi procesami prowadzącymi wcześniej lub później do obumierania lub dysfunkcji komórek nerwowych. Do zaburzeń takich należy udar; niedokrwienie mózgu zaburzenia wynikające z urazu mózgu i/lub rdzenia kręgowego; niedotlenienie narządów i tkanek, np. spowodowane utonięciem, obejmujące niedokrwieniowe zmartwicowe uszkodzenie mózgu okołoporodowe i u noworodków; otępienie spowodowane wieloma zawałami; otępienie związane z AIDS; choroby neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona, padaczka, stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne; zaburzenia pracy mózgu związane z operacjami chirurgicznymi, obejmującymi krążenie pozaustrojowe lub związane z chirurgią mózgu, w tym wycięcie błony wewnętrznej tętnicy szyjnej; oraz zaburzenia CNS (ośrodkowego układu nerwowego) spowodowane działaniem neurotoksyn lub promieniowania. Oznaką takiej przydatności jestnp. zdolność związków do inhibitowania obumierania komórek u gerbila z obustronnym zamknięciem tętnic jako modelu niedokrwienia.
Środki przeciwdrgawkowe są przydatne klinicznie w leczeniu różnego rodzaju stanów drgawkowych, takich jak np. padaczka, stan padaczkowy, stan przedrzucawkowy i ostry obłęd opilczy. Oznaką takiej przydatności jest np. zdolność związków do inhibitowania napadów wywołanych przez różne środki takie jak NMDLA.
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)metanolu o wzorze ogólnym (1)
179 015 w którym
X oznacza atom tlenu lub atom siarki;
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową;
W oznacza atom tlenu lub grupę NH;
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę etylową, grupę acetylową;
WR3 oznacza grupę azydo, acetamido, ftalimido;
Ar oznacza grupę 2-fiirylową, 3-furylową, 3-pirydylową, 4-piry dylową, 1-naftylową, 2-naftylową, 2-tienylową, 3-tienylową, 2-pirolilową, fenylową, ewentualnie podstawionąR6; a
R6 oznacza grupę nitrową w pozycjach 3 i 5, grupę metylową w pozycjach od 1 do 5, grupę F w pozycjach 2, 3, 4, grupę Cl w pozycjach 2, 3, 4, grupę metoksy w pozycjach 2 i 3, grupę 2,6-dimetoksy, grupę trifluorometylowąw pozycjach 2 i 3, grupę 2,4-dichloro, grupę 3,4-dichloro, 2,4-difluoro, 3-amino, grupę hydroksylową w pozycji 3, lub NR4R5, gdzie każdy z i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę metylową;
jej geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami;
z wyłączeniem następujących związków:
l-(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-l-fenylometanol;
-(5-tiazolilo)-1 -fenylometanol;
-(4-oksazolilo)-1 -fenylometanol; oraz l-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)-l-(2-chlorofenylo)metanol.
Korzystnie nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)metanolu ma wzór ogólny (2),
łZ Or 3 w którym
X oznacza atom tlenu lub atom siarki: a
R, oznacza atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową;
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę etylową, grupę acetylową, Ar ma wyżej podane znaczenie.
Korzystnie nowąpochodną( 1 -fenylo-1 -heterocyklo)metanolu według wynalakzu stanowi
1- (3-furylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanol;
l-(2- furylo)-l-(4-metyło-5-tiazolilo)metanol;
-(4-metylo-5-tiazolilo)- l-(2-tienylo)metanol;
-(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -(3-tienylo)metanol;
-(2-fluorofenylo)-1 -(4-metylo-5-tiazolilo)metanol;
l-(3-chlorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanol;
l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-fenylometanol;
l-(4-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo)metanol;
1-(2-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo)metanol;
l-(3-aminofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanol; i
-(3-dimetyloaminofenylo)-1 -(4-metylo-5-tiazolilo)metanol;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
179 015
Sposób wytwarzania nowej pochodnej (1-fenylo-l -heterocyklo)metanolu według wynalazku, charakteryzuje się tym, że (I) w przypadku, gdy W oznacza O, (a) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (3) z pochodną metaloorganiczną ArM,
(3) ; albo (b) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (4) zpochodnąmetaloorganicznąo wzorze ogólnym (5)
Ar—CHO (4)
gdzie M oznacza Li lub Mg-chlorowiec;
przy czym reakcje (a) i (b) prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym w atmosferze gazu obojętnego;
(II) w przypadku, gdy W oznacza NH, (a) związek o wzorze (1), w którym WR3 oznacza OH poddaje się reakcji, otrzymując azydek lub ftalimidek, korzystnie w reakcji Mitsunobu, a następnie przeprowadza się redukcję lub hydrolizę.
Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych składająca się z substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika według wynalazku, charakteryzuje się tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze ogólnym (1)
w którym
X oznacza atom tlenu lub atom siarki;
R] oznacza atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową
W oznacza atom tlenu lub grupę NH;
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową grupę etylową grupę acetylową
WR3 oznacza grupę azydo, acetamido, ftalimido;
Ar oznacza grupę 2-furylową 3-furylową 3-pirydylową 4-pirydylową 1-naftylową 2-naftylową 2-tienylową 3-tienylową 3-pirolilową fenylową ewentualnie podstawioną!^;
179 015 a R^ oznacza grupę nitrowąw pozycjach 3 i 5, grupę metylową w pozycjach od 1 do 5, grupę F w pozycjach 2, 3, 4, grupę CI w pozycjach 2, 3, 4, grupę metoksy w pozycjach 2 i 3, grupę. 2,6-dimetoksy, grupę trifluorometylowąw pozycjach 2 i 3, grupę 2,4-dichloro, grupę 3,4-dichloro, 2,4-difluoro, 3-amino, grupę hydroksylowąw pozycji 3, lub NR4R5, gdzie każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę metylową;
jego geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami;
z wyłączeniem następujących związków;
l-(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-l-fenylometanol;
-(5-tiazolilo)-1 -fenylometanol;
-(4-oksazolilo)-1 -fenylometanol; oraz
-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)-1 -(2-chlorofenylo)metanol.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” obejmuje, ale nie wyłącznie, takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, etanodisulfonian, mesylan, fumaran, maleinian i bursztynian.
W sposobie wytwarzania związków o wzorze (1) odpowiednie grupy chroniące wprowadza się, a następnie usuwa się z różnych odczynników i półproduktów, sposobami łatwo zrozumiałymi dla specjalistów w syntezie organicznej. Dogodne procedury stosowania takich grup chroniących opisane są np. w „Protective Groups in Organie Synthesis”, T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981.
Procesy (a) lub (b) można przeprowadzić np. poddając reakcji aldehyd o wzorze (3) albo (4) ze wstępnie wytworzonąpochodnąmetaloorganiczną(5), w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub heksan albo mieszanina takich rozpuszczalników. Reakcję taką zazwyczaj przeprowadza się w odpowiedniej temperaturze, zwykle od -100 do +50°C, korzystnie w atmosferze obojętnej, zazwyczaj w atmosferze azotu lub argonu. W konkretnym wariancie roztwór aldehydu o wzorze (3) lub (4) w bezwodnym eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie wkrapla się do pochodnej metaloorganicznej o wzorze (5) w bezwodnym eterze dietylowym, tetrahydrofuranie lub heksanie, w temperaturze od około -50 do -78°C, w atmosferze azotu. Po odpowiednim czasie reakcji mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i reakcję przerywa się dodając wodę lub niższy alkohol. Pożądany produkt (1), w którym W oznacza OH, można następnie wydzielić, oczyszczać i charakteryzować w znany sposób.
Aldehydy o wzorach ogólnych (3) lub (4) są związkami dostępnymi w handlu lub opisanymi w literaturze, albo związkami, które można otrzymać stosując bezpośrednio znane sposoby.
W pochodnych metaloorganicznych o wzorze ogólnym (5) M oznacza resztę metalu, taką jak Li lub Mg-chlorowiec. Związki takie są dostępne w handlu lub zostały opisane w literaturze, albo stanowią związki, które można otrzymać stosując bezpośrednio znane sposoby chemii związków metaloorganicznych.
Pewne związki o wzorze ogólnym (1) zawierają centrum asymetrii i w związku z tym mogą występować w postaciach enancjomerycznych. Enancjomery takie można rozdzielać sposobami powszechnie znanymi specjalistom. Do sposobów tych należy np.
(i) bezpośrednie rozdzielanie metodą chiralnej chromatografii, np. HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) z zastosowaneim chiralnych kolumn;
(ii) bezpośrednia krystalizacja soli diastereoizomerycznych wytworzonych w reakcji zasady (1) z optycznie czynnym kwasem; albo (iii) wytwarzanie pochodnej związku o wzorze (1) w reakcji z optycznie czynnym reagentem, wydzielanie uzyskanych pochodnych diastereoizomerycznych, np. na drodze krystalizacji lub chromatografii, a następnie regeneracja związku o wzorze (1).
Związki o wzorze (1) można także otrzymać bezpośrednio w postaci optycznie czynnej, wykorzystując chemiczne lub enzymatyczne metody syntezy asymetrycznej.
Zdolność związków o wzorze (1) do ochrony komórek nerwowych można przedstawić na przykładzie ich zdolności do inhibitowania opóźnionego obumierania komórek nerwowych u gerbila z obustronnym zamknięciem tętnic jako modelu niedokrwienia.
Jako zwierzęta zastosowano samce gerbila mongolskiego (60-80 g). Leki rozpuszczano w izotonicznym roztworze soli zawierającym dimetylosulfotlenek.
179 015
Niedokrwienie wywoływano u gerbili zamykając na 5 minut obydwie tętnice szyjne, zgodnie z procedurą opisaną przez R. Gill'a, A.C. Fostera i G.N. Woodruffa, J. Neuroscience, 1987, 7, 3343-3349. Przez cały czas utrzymywano temperaturę ciała 37°C. Przywrócenie przepływu krwi po zamknięciu sprawdzano wzrokowo, po czym zwierzęta hodowano przez 4 dni i oceniono stopień zwyrodnienia neuronowego w hipokampie. Badane związki podawano dootrzewnowe w jednej dawce, 60 minut po zamknięciu tętnic. Nie podawano leków przed zamknięciem tętnic. Skuteczność związków o wzorze (1) w zmniejszeniu uszkodzeń neuronów CA 1/CA2 w hipokampie gerbili po udarze niedokrwieniowym wyraźnie ilustruje ich przydatność w zapobieganiu chorobom neurozwyrodnieniowym. W związku z tym oczekuje się, że związki takie będą przydatne w leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych charakteryzujących się postępującymi procesami prowadzącymi wcześniej lub później do obumierania lub dysfunkcji komórek nerwowych. Właściwości przeciwdrgawkowe związków o wzorze (1) można przedstawić na przykładzie ich zdolności do chronienia myszy przed napadami wywołanymi przez NMDLA. Zastosowano samce myszy TO (18-30 g).
Grupom po 8 myszy wstrzyknięto NMDLA (300 mg/kg, dootrzewnowe), po czym wyznaczono liczbę myszy, u których wystąpiły toniczne skurcze w ciągu 15 minut. Leki podawano 15 minut przed wstrzyknięciem NMDLA. Wyniki wyrażano jako dawkę niezbędnądo obniżenia liczby przypadków tonicznych skurczy o 50% (ED50).
Właściwości uspokajające związków o wzorze (1) można przedstawić na przykładzie ich zdolności do hamowania aktywności lokomotorycznej u myszy.
Badany lek podawano myszom i po upływie 20 minut rozpoczęto rejestrowanie aktywności lokomotorycznej, prowadzone przez 10 minut. Aktywność rejestrowano z wykorzystaniem ukłądu przerywania wiązki promieniowania podczerwonego w klatkach o wymiarach 40 x 40 cm. Wyniki wyrażano jako dawkę niezbędnądo zmniejszenia aktywności lokomotorycznej o 50% (ED50).
Tabela.
Farmakologiczna aktywność związków według wynalazku
Nr przykładu gerbil właściwości uspokajające aktywność przeciwdrgawkowa
% ochrony ED50 mg/kg ED50 mg/kg
1 35 60
3 12
5 40 85 25
11 35 30
14 35 75 30
15 25
19 15
23 18
29 5
33 2,5
34 7
46 7,5
56 98
58 66
179 015
Związki według wynalazku można dogodnie podawać doustnie, doodbytowo, miejscowo lub pozajelitowo w dawkach np. od 0,01 do 1000 mg/kg, korzystnie około 1,0 - 500 mg/kg, a zwłaszcza około 5,0 - 200 mg/kg, przy czym podawać można lub stosować 1-4 dawki dziennie. Dawka zależeć będzie od sposobu podawania, przy czym do korzystnych sposobów należy podawanie doustne lub dożylne. Zrozumiałe jest, że ostrość choroby, wiek pacjenta oraz inne wyniki zazwyczaj uwzględniane przez nadzorującego lekarza będą wpływać na dobór najlepszego sposobu stosowania i dawki w przypadku określonego pacjenta.
Do kompozycji farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku należą tabletki, pigułki, kapsułki, syropy, proszki lub granulaty do podawania doustnego; sterylne roztwory do podawaniapozajelitowego; czopki do podawania doodbytowego; oraz odpowiednie środki do stosowania miejscowego. Znane sposoby doboru i wytwarzania odpowiednich kompozycji farmaceutycznych opisane sąnp. w „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design”, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego substancję czynną można wymieszać ze środkiem pomocniczym/nośnikiem takim jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia, taka jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodne celulozy, spoiwo, takie jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, oraz środek smarujący, taki jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafina itp., a następnie sprasować tabletkę. Jeśli wymagane są tabletki powlekane, rdzenie wytworzone w sposób opisany powyżej powlekać można stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską żelatynę, talk, ditlenek tytanu itp. Tabletkę można także powlekać znanym polimerem rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do powłok dodawać można barwniki, tak aby rozróżnić tabletki zawierające różne substancje czynne lub różne ilości substancji czynnych.
Przy wytwarzaniu miękkich kapsułek żelatynowych substancję czynną wymieszać można np. z olejem roślinnym lub glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej otrzymane z wykorzystaniem wyżej wspomnianych wypełniaczy tabletek, np. laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitolu, skrobi (np. skrobi ziemniaczanej, skrobi kukurydzianej lub amylopektyny), pochodnych celulozy lub żelatyny. Twarde kapsułki żelatynowe wypełniać można także ciekłymi lub półstałymi formami leku.
Dawki jednostkowe do stosowania doodbytowego mogąstanowić roztwory lub zawiesiny, albo też mogą to być czopki zawierające substancję czynną w mieszaninie obojętnego podłoża tłuszczowego, albo też żelatynowe kapsułki doodbytowe zawierające substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym lub olejem parafinowym.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą być w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających od około 0,02 do około 20% wagowych substancji czynnej według wynalazku, a resztę stanowi cukier i mieszanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Takie ciekłe preparaty mogą ewentualnie zawierać środki barwiące, środki zapachowe, sacharynę oraz karboksymetylocelulozę, jako środek zagęszczający, albo też inne dodatki znane specjalistom.
Roztwory do podawania pozajelitowego przez iniekcję wytwarzać można w postaci wodnego roztworu rozpuszczalnej w wodzie farmaceutycznie dopuszczalnej soli substancji czynnej, korzystnie o stężeniu od około 0,5 do około 10% wagowych. Roztwory takie mogą także zawierać środki stabilizujące i/lub środki buforujące, a ponadto w ich skład mogą wchodzić środki powierzchniowo czynne zwiększające rozpuszczalność. Można je dogodnie stosować w ampułkach zawierających różne dawki jednostkowe.
Niezbędne materiały wyjściowe stosowane we wszystkich syntezach i przykładach stanowiły produkty dostępne w handlu, z wyjątkiem następujących związków:
4-metylo-5-tiazolokarboaldehyd (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4934-43);
2-furylkolit (J. Org. Chem., 1962, 27, 1216).
179 015
Przykład 1. Wytwarzanie l-(3-furylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
4-metylotiazol (3 g) w suchym eterze dietylowym wkroplono do mieszanego roztworu n-butylolitu (1,6M roztwór w heksanach, 21 ml) w eterze dietylowym (20 ml) w -78°C w atmosferze suchego azotu. Po 30 minutach dodano chlorek trimetylosililu (3,9 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0°C. Mieszaninę ponownie schłodzono do -78°C i dodano kolejną porcję n-butylolitu (21 ml). Mieszaninę ogrzano do 0°C. Po 30 minutach mieszaninę ponownie schłodzono do -78°C i dodano 3-furyloaldehyd (5 g) w eterze dietylowym (10 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i po 30 minutach dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem dietylowym w zwykły sposób uzyskując surowy produkt, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Temperatura topnienia 44-46°C.
l3C NMR (CDC13): 14,8, 62,4, 108,8, 128,3, 135,7, 139,4, 143,5, 148,1 i 150,9 ppm. Stwierdzono: C, 55,0; H, 4,7; N, 7,0.
Dla C9H9NO2S wyliczono C, 55,4; H, 4,6; N, 7,2%
Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1 i stosując odpowiedni aldehyd, otrzymano związki z przykładów 2 -23.
Przykład 2. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(4-pirydylo)metanolu.
Temparatura topnienia 131-132°C.
Przykład 3. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(3-pirydylo)metanolu
Tytułowy związek przekształcono w chlorowodorek stosując chlorowodór w etanolu i eterze dietylowym.
Temperatura topnienia 180-184°C (rozkład).
Przykład 4. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(2-naftylo)metanolu
Tytułowy związek scharakteryzowano jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 176-180°C (rozkład).
Przykład 5. Wytwarzanie l-(2-furylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Temperatura topnienia 50-51 °C.
'HNMR(CDC13): 2,35 (3H, s), 6,08 (1H, s), 6,19 (1H, dt), 6,33 (1H, dq), 7,39 (1H, q) i 8,6 (1H, s) ppm.
Stwierdzono: C, 55,1; H, 4,8; N, 6,8.
DlaC9H9NO2S wyliczono C, 55,4; H, 4,6; N, 7,2%
Przykład 6. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(2-tienylo)metanolu Temperatura topnienia 75-77°C.
Ή NMR (CDC13): 2,4 (3H, s), 3,46 (1H, d), 6,34 (1H, d), 6,95 (2H, m), 7,29 (1H, m) i 8,6 (1H, s) ppm.
Przykład 7. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(5-nitro-2-furylo)metanolu
Temperatura topnienia 127-129°C.
Przykład 8. Wytwarzanie l-(5-metylo-2-furylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu Temperatura topnienia 123-125°C.
Przykład 9. Wytwarzanie l-(l-metylo-2-pirolilo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu Temperatura topnienia 142-147°C (rozkład).
Przykład 10. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(3-tienylo)metanolu 'HNMR(CDC13): 2,43 (3H, s), 6,2 (1H, s), 7,06,7,27 i 7,34 (każdy lH,m)18,62 (1H, s)ppm. Przykład 11. Wytwarzanie l-(2-fluorofenylo)-1 -(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu Temperatura topnienia 100-101°C.
'HNMR(CDC13): 2,45 (3H, s), 2,8 (1H, d), 6,42 (1H, d), 7,04,7,19,7,3017,56 (każdy 1H, m) i 8,62 (1H, s) ppm.
Stwierdzono: C, 58,95; H, 4,6; N, 6,0.
Dla ChH|0FNOS wyliczono C, 59,2; H, 4,5; N, 6,3%
179 015
Przykład 12. Wytwarzanie l-(3-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu Temperatura topnienia 74-75,5°C.
Stwierdzono: C, 59,2; H, 4,4; N, 6,0.
Dla CnHl0FNOS wyliczono C, 59,2; H, 4,4; N, 6,3%.
Przykład 13. Wytwarzanie l-(4-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Temperatura topnienia 98,5-100°C.
Przykład 14. Wytwarzanie l-(3-chlorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Temperatura topnienia 97-98°C.
Ή NMR (CDC13): 2,41 (3H, s), 3,37 (1H, d), 6,07 (1H, d), 7,26 (3H, m), 7,41 (1H, m), i 8,59 (1H, s) ppm.
Stwierdzono: C, 55,2; H, 4,25; N, 5,65.
Dla CuH|0ClNOS wyliczono C, 55,1; H, 4,2; N, 5,8%
Przykład 15. Wytwarzanie l-(3-metoksyfenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Temperatura topnienia 87-88°C.
Stwierdzono: C, 60,0; H, 5,7; N, 5,75.
Dla C12Hi3NO2S· 0,25 H2O wyliczono C, 60,1; H, 5,7; N, 5,8%
Przykład 16. Wytwarzanie l-(2-metoksyfenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Temperatura topnienia 121-122°C.
Przykład 17. Wytwarzanie l-(2-chlorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Temperatura topnienia 122-123°C.
Stwierdzono: C, 55,05; H, 4,3; N, 5,8.
Dla CUHIOC1NOS wyliczono C, 55,1; H,4,2; N, 5,8%
Przykład 18. Wytwarzanie l-(2-metylofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu Temperatura topnienia 141,5-143°C.
Stwierdzono: C,65,7; H, 6,2: N, 6,25.
DlaC12H13NOS wyliczono C, 65,7; H, 6,0; N, 6,4%
Przykładl9. Wytwarzanie l-(3-metylofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu Temperatura topnienia 103-104,5°C.
Stwierdzono: C5 65,8; H, 6,25; N, 6,4.
Dla C12H13NOS wyliczono C, 65,7; H, 6,0; N, 6,4%
Przykład 20. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(3-nitrofenylo)metanolu
Temperatura topnienia 119,5-121°C.
Przykład21. Wytwarzanie 1 -(2,6-dimetoksyfenylo)-1 -(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Temperatura topnienia 125-126°C.
Przykład 22. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(l-naftylo)metanolu
Temperatura topnienia 115,5-116,5°C.
Przykład 23.Wytwarzanie 1 -(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -(3-trifluorometylofenylo)metanolu
Temperatura topnienia 73,5-75°C.
Stwierdzono: C, 52,6; H, 3,5; N, 5,0.
Dla CI2H10F3NOS wyliczono C, 52,7; H, 3,7; N, 5,1%
Przykład 24. Wytwarzanie l-(4-chlorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Do 4-metylotiazolu dodano kolejno n-butylolit, chlorek trimetylosililu, n-butylolit i chlorek trimetylosililu, zgodnie ze sposobem opisanym w J. Org. Chem., 1988, 53, 1748-61. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej otrzymano 4-metylo-5-trimetylosililotiazoL
4-metylo-5-trimetylosililotiazol (3 g), 4-chlorobenzaldehyd (4,9 g) i fluorek cezu (2,7 g) w suchym tetrahydrofuranie (150 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicązwrotnąprzez 30 godzin. Mieszaninę schłodzono, odparowano do sucha, a uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek
Temperatura topnienia 133,5-134,5°C.
Chlorowodorek, temperatura topnienia 167,5-172,5°C.
Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 24 i stosując odpowiedni aldehyd, otrzymano związki z przykładów 25 i 26.
179 015
Przykład 25. Wytwarzanie l-(2,4-dichlorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu Temperatura topnienia 163-164°C.
Przykład 26. Wytwarzanie l-(3,4-dichlorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu Temperatura topnienia 143-144°C.
Chlorowodorek, temperatura topnienia 180-188°C (rozkład). Metanosulfonian, temperatura topnienia 147-148°C.
Przykład 27. Wytwarzanie l-(3,4-dichlorofenylo)-l-(5-tiazolilo)metanolu
2-bromotiazol (5 g) w suchym eterze dietylowym (20 ml) wkroplono do mieszanego roztworu n-butylolitu (1,6 M roztwór w heksanach, 21 ml) w eterze dietylowym (20 ml) w -70°C w atmosferze suchego azotu. Po 30 minutach dodano chlorek trimetylosililu (3,9 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 0°C. Mieszaninę schłodzono do -70°C i dodano kolejnąporcję n-butylolitu (21 ml). Mieszaninę ogrzano do 0°C, po 30 minutach ponownie schłodzono do -70°Ć i dodano 3,4-dichlorobenzaldehyd (5,8 g) w eterze dietylowym (40 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i po 30 minutach dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, a uzyskany materiał oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek. Otrzymano następnie chlorowodorek o temperaturze topnienia 167-170°C.
Przykład 28. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-fenylometanolu
4-metylo-5-oksazolokarboaldehyd (600 mg) w suchym tetrahydrofuranie (10 ml) wkroplono do mieszanego roztworu fenylolitu (2,0 M roztwór w cykloheksanie i eterze dietylowym, 2,8 ml) w tetrahydrofuranie (20 ml) w -70°C w atmosferze suchego azotu. Po 1 godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po kolejnej godzinie dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
Temperatura topnienia 79-81°C.
Ή NMR (CDC13): 2,14 (3H, s), 5,94 (1H, s), 7,3-7,5(5H, m) i 7,75 (1H, s) ppm.
Przykład 29. Wytwarzanie l-(4-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo)metanolu 4-metylo-5-oksazolokarboaldehyd (770 mg) w suchym tetrahydrofuranie (15 ml) wkroplono do mieszanego roztworu bromku 4-fluorofenylomagnezowego (IM roztwór w tetrahydrofuranie, 7,3 ml) w tetrahydrofuranie (30 ml) w -70°C w atmosferze suchego azotu. Po 1 godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i wylano ją do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po ekstrakcji octanem etylu i oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej uzyskano tytułowy związek.
Temperatura topnienia 102,5-104°C.
'HNMR(CDC13): 2,09 (3H, s), 3,68 (1H, s), 5,88 (1H, s), 7,04 (2H, m), 7,38 (2H, m) 17,66 (1H, s) ppm.
Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 291 stosując odpowiedni odczynnik Grignarda, otrzymano związki z przykładu 30 i 31.
Przykład 30. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-(2-metylofenylo)metanolu Temperatura topnienia 122-123°C.
Pr z y kład 31. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-(4-metylofenylo)metanolu Temperatura topnienia 125-127°C.
Przykład 32. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-(3-metylofenylo)metanolu n-butylolit (2,5M roztwór w heksanach, 3,9 ml) wkroplono do mieszanego roztworu 3-bromotoluenu(l,l ml) w suchym tetrahydrofuranie (20 ml) w -70°C w atmosferze suchego azotu. Po 20 minutach dodano 4-metylo-5-oksazolilokarboaldehyd (1,15 g) w tetrahydrofuranie (10 ml). Po 1 godzinie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Schłodzony roztwór wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po ekstrakcji octanem etylu i oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej uzyskano tytułowy związek.
Temperatura topnienia 76,5-77,5°C.
179 015
Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 29 i stosując odpowiedni bromek lub jodek arylu, otrzymano związki z przykładów 33 - 36.
Przykład 33. Wytwarzanie l-(2-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo)metanolu
Ή NMR (CDC13): 2,14 (3H, s), 3,02 (1H, br s), 6,22 (1H, s), 6,98-7,37 (3H, m) i 7,67 (2H, m) ppm.
Przykład 34. Wytwarzanie 1 -(2,4-difluorofenylo)-1 -(4-metylo-5-oksazolilo)metanolu
Temperatura topnienia 116-117,5°C.
Przykład 35. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-oksazolilo)-l-(2-trifluorometylofenylo)metanolu
Temperatura topnienia 105,5-107,5°C.
Stwierdzono: C, 56,2; H, 3,7; N, 5,4.
Dla C12H10F3NO2 wyliczono C, 56,0; H, 3,9; N, 5,45%
Przykład 36. Wytwarzanie l-(2-chlorofenylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo)metanolu
Temperatura topnienia 127-128°C.
Przykład37. Wytwarzanie eteru metylo-1 -(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -fenylometylowego
Wodorek sodowy (80% dyspersja w oleju mineralnym, 80 mg) dodano do mieszanego roztworu l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometanolu (500 mg) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) w 0°C. Po 10 minutach dodano jodek metylu (0,15 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i po kolejnych 30 minutach odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
Ή NMR (CDC13): 2,46 i 3,39 (każdy 3H, s), 5,52 (1H, s), 7,28-7,4 (5H, m) i 8,64 (1H, s) ppm.
Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 37 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe otrzymano związki z przykładów 38-43.
Przykład 38. Wytwarzanie eteru metylo-1-(3,4-dichlorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metylowego
Chlorowodorek, temperatura topnienia 170-176°C (rozkład).
Przykład 39. Wytwarzanie eterumetylo-1 -(2,4-dichlorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metylowego
Temperatura topnienia 55-56°C.
Przykład 40. Wytwarzanie eteru etylo-1 -(3-furylo)-1 -(4-metylo-5-tiazolilo)metylowego 13C NMR (CDC13): 13 15,1, 15,3, 64,3, 69,6, 109,0, 126,4, 133,1, 139,9, 143,6, 149,5 i 151,3 ppm.
Przykład 41. Wytwarzanie eteru 1 -(3-furylo)- l-(4-metylo-5-tiazolilo)metylo-metylowego 'HNMR(CDC13): 2,45 i 3,36 (każdy 3H, s), 5,52 (1H, s), 6,34 (1H, m), 7,38 (2H, m), i 8,68 (1H, s) ppm.
Przykład 42. Wytwarzanie eteru 1 -(2-furylo)-1 -(4-metylo-5-tiazolilo)metylo-metylowego
Ή NMR (CDC13): 2,44 i 3,39 (każdy 3H, s), 5,57 (1H, s), 6,27 i 6,32 (każdy 1H, m), 7,41 (1H, m) i 8,7 (1H, s) ppm.
Przykład 43. Wytwarzanie eteru l-(2-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metylo-metylowego
ΉNMR (CDC13): 2,48 i 3,39 (każdy 3H, s), 5,86 (1H, s), 6,98-7,35 (3H, m), 7,52 (1H, m) i 8,65 (1H, s) ppm.
Przykład 44. Wytwarzanie octanu l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometylu
Chlorek acetylu (0,6 ml) dodano do roztworu l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometanolu (800 mg) i pirydyny (0,5 ml) w dichlorometanie w 0°C w atmosferze suchego azotu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Po odparowaniu i oczyszczaniu pozostałości metodą chromatografii rzutowej otrzymano tytułowy związek.
Ή NMR (CDC13): 2,15 i 2,51 (każdy 3H, s), 7,16 (1H, s), 7,35 (5H, m) 18,66 (1H, s) ppm.
Przykład 45. Wytwarzanie octanu l-(2-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metylu
Wychodząc z l-(2-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)-metanolu sposobem według przykładu 44 otrzymano tytułowy związek.
Temperatura topnienia 53-56°C.
Przykład 46. Wytwarzanie 1 -(3-aminofenylo)-l -(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
179 015 l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(3-nitrofenylo)metanol (2 g) i 10% pallad na węglu drzewnym (200 mg) w etanolu (60 ml) wytrząsano przez noc w atmosferze wodoru. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość przekształcono w chlorowodorek, krystalizowano i ponownie przekształcono w tytułowy związek.
Temperatura topnienia 137-138°C.
'HNMR(CDC13): 2,38 (3H, s), 2,44 (1H, d), 3,65 (2H, br), 5,95 (1H, d), 6,56 (1H, m), 6,7 (2H, m), 7,08 (1H, m) i 8,57 (1H, s) ppm.
Stwierdzono; C, 59,9; H, 5,55; N, 12,4.
Dla ChH12N2OS wyliczono C, 60,0; H, 5,5; N, 12,7%
Przykład 47. Wytwarzanie l-(3-dimetyloaminofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Tytułowy związek otrzymano z 4-metylo-5-tiazolokarboaldehydu i 3-bromo-N,N-dimetyloaniliny sposobem według przykładu 32.
Temperatura topnienia 135-138°C.
Ή NMR (CDC13): 2,44 (3H, s), 2,75 (1H, s), 2,96 (6H, s), 6,04 (1H, s), 6,65-6,8 (3H, m), 7,23 (1H, t) i 8,60 (1H, s) ppm.
Przykład 48. Wytwarzanie l-(3-hydroksyfenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu l-(3-metoksyfenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanol (1 g) w suchym dichlorometanie (10 ml) wkroplono do tribromku boru (IM roztwór w dichlorometanie, 25 ml), w 0°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 15 minut. Mieszaninę wylano do lodu (40 g) i wody amoniakalnej o gęstości 0,88 (10 ml). Wytrącony osad odsączono i oczyszczano chromatograficznie otrzymując tytułowy związek.
Temperatura topnienia 181-184°C.
Przykład 40. Wytwarzanie l-(2-furylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Tytułowy związek otrzymano z 4-metylo-5-oksazolilokarboaldehydu i 2-furylolitu sposobem według przykładu 28.
Temperatura topnienia 52-54°C.
Ή NMR (CDC13): 2,16 (3H, 2,7 (1H, br), 5,92, 6,32, 6,40, 7,44 i 7,80 (każdy 1H).
Stwierdzono: C, 60,0; H, 5,1; N, 7,9.
Dla C9H9NO3 wyliczono C, 60,3; H, 5,1; N, 7,8%
Przykład 50. Rozdzielanie 1 -(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometanolu
Octan l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometylu zawieszono w buforze opH 7,5 w 37°C, po czym dodano do niego esterazę ze świńskiej wątroby. Uzyskany produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej uzyskując po krystalizacji l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometanol, który na podstawie chiralnej HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) stanowił w ponad 98% jeden enancjomer. Octan l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometylu, który również otrzymano z chromatografii rzutowej, poddano hydrolizie zasadowej i produkt rekrystalizowano uzyskując drugi enancjomer tytułowego związku.
Przykład 51. Rozdzielanie l-(2-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanolu
Tytułowy związek rozdzielono metodąpreparatywnej HPLC w kolumnie Chiracel OD, stosując 2-propanol w heksanie jako rozpuszczalnik. Enancjomery wykazywały [a]D 20 odpowiednio +61° i -60°.
Przykład 52. Wytwarzanie 4-metylo-5-oksazolokarboaldehydu
Do chlorku 4-metylo-5-oksazolokarbonylu (Indian J. Chem., Sect. B, 1985, 24B, 535-8) w suchym tetrahydrofuranie dodano w -78°C wodorek tri-tertbutoksyglinowo-litowy (IM roztwór w tetrahydrofuranie). Po obróbce w zwykły sposób otrzymano tytułowy związek.
Ή NMR (CDC13): 2,55 (3H, s), 8,03 (1H, s) i 9,92 (1H, s) ppm.
Przykład 53. Wytwarzanie l-azydo-l-(3-furylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanu
Kompleks tri fluorku boru z eterem dietylowym (8 mmoli) dodano do mieszaniny produktu z przykładu 1 (4 mmole) i azydku trimetylosililu (8 mmoli) w suchym benzenie (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni, po czym rozcieńczono jąoctanem etylu (50 ml). Po przemyciu wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą fazę organiczną oddzielono i wysuszono. Po odparowaniu uzyskano tytułowy związek w postaci oleju.
,3C NMR (CDC13): 15,1,53,9, 108,8, 123,9, 129,9, 140,0, 143,9, 150,3 i 151,4 ppm.
179 015
Przykład 54. Wytwarzanie l-azydo-l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometanu
Wychodząc z l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometanolu i postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 53 otrzymano tytułowy związek. .
13C NMR (CDC13): 15,4,61,4, 126,6, 128,5 128,8, 131,0, 138,5, 150,1 i 151,6 ppm.
Przykład 55. Wytwarzanie chlorowodorku l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(N-ftałimido)-1 -fenylometanu l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometanol (30 mmoli), trifenylofosfinę (40 mmoli), ftalimid (40 mmoli) i azodikarboksylan dietylu (40 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę odparowano do sucha, a pozostałośćć oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Uzyskany materiał przekształcono w znany sposób w chlorowodorek.
Temperatura topnienia 194-196°C.
13C NMR (CDC13): 12,6, 49,1, 124,1, 127,0, 129,2, 129,4, 131,2, 134,7, 135,0, 135,8, 144,8, 154,7 i 167,2 ppm.
Przykład 56. Wytwarzanie l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometyloaminy
Produkt z przykładu 55 (1,3 mmola) i hydrat hydrazyny (1,8 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w etanolu (10 ml) przez 2 godziny. Wytrącony ftalimid odsączono, a przesącz odparowano do sucha. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
13C NMR (CDC13): 15,4, 53,1, 126,4, 127,5, 128,6, 137,8, 143,9, 147,6 i 150,2 ppm.
Przykład 57. Wytwarzanie N-(l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-fenylometylo)acetamidu
Chlorek acetylu dodano do roztworu produktu z przykładu 56 i trietyloaminy w suchym dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym przemyto ją wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
13C NMR (CDC13): 15,3, 22,9, 50,1, 126,7, 128,0, 128,8, 133,5, 140,4, 150,0, 150,2 i 169,0 ppm.
Przykład 58. Wytwarzanie l-(3-furylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metyloaminy
Produkt z przykładu 5 3 wytrząsano z 10% palladem na węglu drzewnym w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano do sucha. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
13C NMR (CDC13): 14,7,44,9, 108,6, 128,9, 137,0, 138,4, 142,9, 147,2 i 149,7 ppm.
Poniższe przykłady ilustrująodpowiednie kompozycje farmaceutyczne według wynalazku.
Kompozycja 1 - Tabletki
Związek z przykładu 3310 g
Laktoza 94g
Celuloza mikrokrystaliczna 86g
Poliwinylopirolidon 8g
Stearynian magnezowy 2g
Związek z przykładu 33, laktozę, celulozę i poliwinylopirolidon przesiano i wymieszano. Stearynian magnezowy przesiano i wymieszano z powyższą mieszanką. W wyniku sprasowania z zastosowaniem odpowiednich stempli uzyskano 1000 tabletek, każda o zawartości 10 mg substancji czynnej. W razie potrzeby na uzyskane tabletki można nanieść powłokę w postaci błony.
Kompozycja 2 - Tabletki
Związek z przykładu 11 50g
Laktoza 80g
Celuloza mikrokrystaliczna 20 g
Skrobia kukurydziana40 g
Poliwinylopirolidon 8g
Stearynian magnezowy2 g
Związek z przykładu 11, laktozę, celulozę i części skrobi wymieszano i zgranulowano z 10% pastą skrobiową. Uzyskaną mieszankę wysuszono i wymieszano z resztą skrobi, poliwi
179 015 nylopirolidonem i przesianym stearynianem magnezu. Uzyskaną mieszankę sprasowano otrzymując 1000 tabletek, każda o zawartości 10 mg substancji czynnej.
Kompozycja 3 - Kapsułki
Związek z przykładu 1 100 g
Wstępnie żelatynizowana skrobia 98 g
Stearynian magnezowy 2 g
Związek z przykładu 1 i skrobię przesiano i wymieszano, po czym dodano środek smarujący, przesiany stearynian magnezu. Mieszankę zastosownao do napełnienia 1000 twardych kapsułek żelatynowych odpowiedniej wielkości. Każda kapsułka zawierała 100 mg substancji czynnej.
Kompozycja 4 - Preparat do iniekcji
Związek z przykładu 46 0,5-10 g
Polietoksylowany olej rycynowy 15 g
Woda do iniekcji do 100 g
Dodać można chlorek sodowy w celu nastawienia toniczności roztworu, a pH można nastawić tak, aby uzyskać jak największą trwałość i/lub ułatwić rozpuszczanie związku według wynalazku, stosując rozcieńczony kwas lub zasadę albo dodając odpowiednie sole buforowe. Można także dodać antyutleniacze i sole chelatujące metale.
Roztwór po przygotowaniu klaruje się, po czym nalewa się do butelek odpowiedniej wielkości, które następnie zamyka się. Preparat można sterylizować przez ogrzewanie w autoklawie. Roztwór można także sterylizować przez filtrację i napełniać wyjałowione butelki w aseptycznych warunkach. Roztwór można dozować w atmosferze azotu.
Kompozycja 5 - Preparat do iniekcji
Związek z przykładu 1 0,5-10 g
Polietoksylowany olej rycynowy 15 g
Glikol prolylenowy 20 g
Blokowy kopolimer poiioksyetylenowo- polioksypropylenowy (Pluronic F68) 10 g
Woda do iniekcji do 100 g
Związek według wynalazku dodano do mieszaniny polietoksylowanego oleju rycynowego, glikolu propylenowego i środka Pluronic F68. Mieszaninę łagodnie ogrzano w celu uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ten wysterylizowano ogrzewając go w autoklawie lub na drodze filtracji. Uzyskano w ten sposób stężony sterylny roztwór nadający się do rozcieńczania sterylną wodą aby uzyskać kompozycję przydatną do stosowania pozajelitowego.
Kompozycja 6 - Preparat do iniekcji
Związek z przykładu 5 0,5-10 g
Hydroksypropylo-β-cyklodekstryna 10 g
Woda do iniekcji do 100 g
Wodę do iniekcji dodano do mieszaniny związku według wynalazku i hydroksypropyΙο-β-cyklodekstryny. Mieszaninę łagodnie wymieszano w celu uzyskania klarownego roztworu. Roztworem napełniono butelki, które następnie wysterylizowano przez ogrzewanie w autoklawie. Roztwór można także sterylizować przez filtrację.
179 015
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)metanolu o wzorze ogólnym (1)
    Λ // \\ (i)
    H WR3 w którym
    X oznacza atom tlenu lub atom siarki;
    Rt oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową;
    W oznacza atom tlenu lub grupę NH;
    R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę etylową, grupę acetylową;
    WR3 oznacza grupę azydo, acetamido, ftahmido;
    Ar oznacza grupę 2-furylową, 3-furylową, 3-pirydylową, 4-pirydylową, 1-naftylową, 2-naftylową, 2-tienylową, 3-tienylową, 2-pirolilową, fenylową, ewentualnie podstawioną!^; a
    R6 oznacza grupę nitrową w pozycjach 3 i 5, grupę metylową w pozycjach od 1 do 5, grupę F wpozycjach 2,3,4 grupę Cl w pozycjach 2,3,4, grupę metoksy w pozycjach 2 i 3, grupę 2,6-dimetoksy, grupę trifluorometylową w pozycjach 2 i 3, grupę 2,4-dichloro, grupę 3,4-dichloro, 2,4-difluoro, 3-amino, grupę hydroksylową w pozycji 3, lub NR4R5, gdzie każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę metylową;
    jej geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami;
    z wyłączeniem następujących związków:
    l-(2,4-dimetyIo-5-oksazolilo)-l-fenylometanol;
    l-(5-tiazolilo)-l-fenylometanol;
    1 -(4-oksazolilo)-1 -fenylometanol; oraz l-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)-l-(2-chlorofenylo)metanol.
  2. 2. Nowa pochodna (1 -fenylo-l-heterocyklo)metanolu o wzorze ogólnym (2) według zastrz. 1,
    OR3 w którym
    X oznacza atom tlenu lub atom siarki; a
    179 015
    R] oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową
    R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową grupę etylową grupę acetylową Ar ma wyżej podane znaczenie w zastrz 1.
  3. 3. Nowa pochodna (l-fenylo-l-heterocyklo)metanolu według zastrz. 1, którą stanowi
    1 -(3-fury lo)-1 - (4-mety lo-5 - tiazoli lo)metanol;
    1 -(2-furylo)-1 -(4-metylo-5-tiazolilo)metanol;
    l-(4-metylo-5-tiazolilo)-l-(2-tienylo)metanol;
    1 -(4-metylo-5-tiazolilo)-1 -(3-tienylo)metanol;
    l-(2-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanol;
    l-(3-chlorofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanol;
    1 -(4-metylo-5-oksazolilo)-1 -feny lometanol;
    l-(4-fluorofenylo)-l-(4-metylo-5-oksazolilo)metanol;
    1 -(2-fluorofenylo)-1 -(4-metylo-5-oksazolilo)metanol;
    l-(3-aminofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanol; i l-(3-dimetyloaminofenylo)-l-(4-metylo-5-tiazolilo)metanol;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowej pochodnej (l-fenylo-l-heterocyklo)metanolu, znamienny tym, że (I) w przypadku, gdy W oznacza O, (a) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (3) z pochodnąmetaloorganiczną ArM,
    (3) ; albo (b) poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (4) z pochodnąmetaloorganicznąo wzorze ogólnym (5)
    Ar—CHO (4 )
    gdzie M oznacza Li lub Mg-chlorowiec;
    przy czym reakcje (a) i (b) prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku eterowym w atmosferze gazu obojętnego;
    (Π) w przypadku, gdy W oznacza NH, (a) związek o wzorze (1), w którym WR3 oznacza OH poddaje się reakcji, otrzymując azydek lub ftalimidek, korzystnie w reakcji Mitsunobu, a następnie przeprowadza się redukcję lub hydrolizę.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia ostrych i przewlekłych zaburzeń neuropsychiatrycznych składająca się z substancji czynnej i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze ogólnym (1)
    179 015
    H7 XWR3 w którym
    X oznacza atom tlenu lub atom siarki;
    R[ oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową;
    W oznacza atom tlenu lub grupę NH;
    ą, grupę etylową, grupę acetylową;
    WR3 oznacza grupę azydo, acetamido, ftalimido;
    Ar oznacza grupę 2-furylową, 3-furylową, 3-pirydylową, 4-pirydylową, 1-naftylową, 2-naftylową, 2-tienylową, 3-tienylową, 2-pirolilową, fenylową, ewentualnie podstawionąR6; a
    R6 oznacza grupę nitrowąw pozycjach 3 i 5, grupę metylowąw pozycjach od 1 do 5, grupę F w pozycjach 2, 3, 4, grupę Cl w pozycjach 2, 3, 4, grupę metoksy w pozycjach 2 i 3, grupę 2,6-dimetoksy, grupę trifluorometylową w pozycjach 2 i 3, grupę 2,4-dichloro, grupę 3,4-dichloro, 2,4-difluoro, 3-amino, grupę hydroksylową w pozycji 3, lub NR4R5, gdzie każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę metylową;
    jego geometryczne i optyczne izomery oraz racematy, w przypadku gdy izomery takie występują, a także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami;
    z wyłączeniem następujących związków:
    l-(2,4-dimetylo-5-oksazolilo)-l-fenylometanol;
    1 -(5-tiazolilo)-1 -fenylometanol;
    1 -(4-oksazolilo)-1 -fenylometanol; oraz l-(2,4-dimetylo-5-tiazolilo)-l-(2-chlorofenylo)metanol.
    * * *
PL94312428A 1993-07-06 1994-07-05 Nowa pochodna (1-fenylo-1-heterocyklo)metanolu i sposób wytwarzania nowej pochodnej (1 -fenylo-1 -heterocyklo)metanolui kompozycja farmaceutycznado leczenia ostrych i przewleklych zaburzen neuropsychiatrycznych PL PL179015B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302334A SE9302334D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 New compounds
PCT/SE1994/000665 WO1995001968A1 (en) 1993-07-06 1994-07-05 Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives
US08/379,469 US5712299A (en) 1993-07-03 1994-07-05 (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl methylamine derivatives
US45663795A 1995-06-02 1995-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312428A1 PL312428A1 (en) 1996-04-29
PL179015B1 true PL179015B1 (pl) 2000-07-31

Family

ID=27355726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94312428A PL179015B1 (pl) 1993-07-06 1994-07-05 Nowa pochodna (1-fenylo-1-heterocyklo)metanolu i sposób wytwarzania nowej pochodnej (1 -fenylo-1 -heterocyklo)metanolui kompozycja farmaceutycznado leczenia ostrych i przewleklych zaburzen neuropsychiatrycznych PL

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5712299A (pl)
EP (1) EP0707574A1 (pl)
JP (1) JPH08512314A (pl)
CN (1) CN1047169C (pl)
AU (1) AU691821B2 (pl)
BR (1) BR9406925A (pl)
CA (1) CA2164960A1 (pl)
CZ (1) CZ4296A3 (pl)
FI (1) FI960078A (pl)
HU (1) HUT74671A (pl)
IL (1) IL110158A (pl)
MX (1) MX9405111A (pl)
NO (1) NO305953B1 (pl)
NZ (1) NZ268691A (pl)
PL (1) PL179015B1 (pl)
SG (1) SG48081A1 (pl)
SK (1) SK160095A3 (pl)
WO (1) WO1995001968A1 (pl)
ZA (1) ZA944647B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9507595A (pt) * 1994-05-02 1997-09-16 Zeneca Ltd Composto composição herbicida processo para controlar vegetação indesejável
CA2328973A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 Akio Ojida Naphthalene derivatives, their production and use
SE9904177D0 (sv) * 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab Novel compounds
MXPA03004623A (es) 2000-11-27 2003-09-05 Pfizer Prod Inc Agonistas selectivos del receptor ep4 en el tratamiento de la osteoporosis.
GB0711776D0 (en) * 2007-06-18 2007-07-25 Syngenta Participations Ag Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides
CN102958924B (zh) * 2010-05-05 2017-06-27 伊利诺伊大学评议会 治疗脑病症的化合物和方法
JP2014525442A (ja) * 2011-08-30 2014-09-29 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 金属酵素阻害化合物
CN103214396B (zh) * 2013-04-10 2015-01-21 湖北工业大学 3-氰基苯甲酸的生产方法
CN103193658A (zh) * 2013-04-18 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种（r）-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2164960A1 (en) 1995-01-19
NZ268691A (en) 1997-09-22
CN1126991A (zh) 1996-07-17
CN1047169C (zh) 1999-12-08
CZ4296A3 (en) 1996-06-12
BR9406925A (pt) 1996-07-30
NO305953B1 (no) 1999-08-23
EP0707574A1 (en) 1996-04-24
SG48081A1 (en) 1998-04-17
US5712299A (en) 1998-01-27
ZA944647B (en) 1995-01-06
HU9503743D0 (en) 1996-02-28
IL110158A0 (en) 1994-10-07
WO1995001968A1 (en) 1995-01-19
FI960078A0 (fi) 1996-01-08
MX9405111A (es) 1995-01-31
NO960030L (no) 1996-01-04
JPH08512314A (ja) 1996-12-24
IL110158A (en) 1999-07-14
FI960078A (fi) 1996-01-08
AU7197994A (en) 1995-02-06
NO960030D0 (no) 1996-01-04
HUT74671A (en) 1997-01-28
AU691821B2 (en) 1998-05-28
SK160095A3 (en) 1997-06-04
PL312428A1 (en) 1996-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4714686B2 (ja) 新規のγ−セクレターゼ阻害剤
AU597696B2 (en) Benzimidazole derivatives
US20040077699A1 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
WO2017107864A1 (zh) 苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用
EA006300B1 (ru) Производные фталазинона
PT1506190E (pt) (imidazol-1-il-metil)-piridazina como bloqueador do receptor nmda
CA2528093A1 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
PL179015B1 (pl) Nowa pochodna (1-fenylo-1-heterocyklo)metanolu i sposób wytwarzania nowej pochodnej (1 -fenylo-1 -heterocyklo)metanolui kompozycja farmaceutycznado leczenia ostrych i przewleklych zaburzen neuropsychiatrycznych PL
PL176471B1 (pl) Nowe pochodne (1-heteroazolilo-1-heterocyklo)alkanów, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
PL179021B1 (pl) Nowa pochodna (1-fenylo-1-heterocyklo)alkanu,sposób wytwarzania nowej pochodnej (1-fenylo-1-heterocyklo)alkanui kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL
KR20030013360A (ko) 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체의 제조 방법
US5538966A (en) Carbonic anhydrase inhibitors
US5326785A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4903355B2 (ja) フタラジノン誘導体
RU2139863C1 (ru) Производные оксазолил- или тиазолилметанола, способы их получения (варианты), фармацевтический препарат и способ лечения нейро-дегенеративных нарушений
FR2911136A1 (fr) Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique.
EP1841754A1 (fr) Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS61275275A (ja) １，３−ジチオ−ル−２−イリデン誘導体
JPS60161981A (ja) ジヒドロピリジン抗虚血および抗高血圧剤
JPH062742B2 (ja) 新規２‐ピラゾリン類及びそれを有効成分とする脳血管障害治療剤
RU2155763C2 (ru) Производные 1,1-бис(гетероазолил)алканов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения с использованием этих соединений
JPH06500097A (ja) ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール含有の医薬製剤
JPH07133274A (ja) ピロール誘導体
CN113354616B (zh) 二芳基-1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途
JP2018108988A (ja) ピラゾール誘導体の製造方法