CN1047169C - (１－苯基－１－杂环基)甲醇和(１－苯基－１－杂环基)甲胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式(1)的新杂环化合物，具有治疗活性的这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，这些化合物的可药用酸加成盐和溶剂化物，
其中：
X为O、S或Se；R1为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-代级烷基或CF3；W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；Ar为任意被R6取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基或吡咯基；R6是选自低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR4R5的一个或多个基团，其中R4和R5可独立地为H、低级烷基或低级酰基，以及这些化合物的制备方法和制备中间体，含有所述化合物的药物制剂和所述化合物的医学用途。
Description
技术领域
本发明涉及具有治疗活性的新杂环化合物、制备它们的方法及中间体，含有所述化合物的药物制剂及所述化合物的医药用途。
背景技术
有大量目前还不能得到有效的临床治疗的急性和慢性神经精神疾病。这些不同的疾病包括广范围的初期症状，这些初期症状的特征在于迟早导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程的开始。中风、大脑缺血、外伤或神经变性疾病，例如阿尔茨海默症或帕金森症等都是与大脑和/或脊髓的神经变性有关的常见疾病。
目前对神经变性疾病可能的治疗方法的研究包括刺激性的氨基酸对抗剂、脂类过氧化抑制剂、钙通道对抗剂、廿碳四烯酸级联的特异性通道抑制剂、Kappa Opioid兴奋剂、腺苷兴奋剂、PAF对抗剂和其它各种试剂的研究。目前，对属于这些大类中任何一种的化合物所起作用的相对重要性还未有一致的意见。
抗惊厥试剂被广泛使用，尤其用于治疗各种癫痫。一般而言，此类试剂的作用机理还不甚清楚而且亟待开发新的安全有效的抗惊厥剂。
在一篇关于合成涉及抗组胺药苯海拉明的杂环氨基醚的文献(J.Org.Chem.,1957,22,559～561)中，公开了作为中间体的化合物1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基甲醇和1-(2,4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯基甲醇。
在J.Org.Chem.,1988,53,1748-1761中公开了1-(5-噻唑基)-1-苯基甲醇。
在J.Org.Chem.,1991,56,449-452中公开了1-(4-噁唑基)-1-苯基甲醇。
在J.Med.Chem.,1984,27,1245-1253中公开了在合成某些具有降血脂活性的氯环利嗪的杂环类似物中作为中间体的1-(2,4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-氯苯基)甲醇。
对上述几种化合物的药物活性均未有所阐述。这五种化合物通过权利要求1的放弃而从本发明的范围内删除。
在专利申请EP 351194中，公开了下式化合物：R=H或Me取代基2-萘基甲氧基不包括在本发明的R6的范围内。
本发明
本发明的主要目的在于提供结构新颖的杂环化合物。该类杂环化合物由其药理学特性而可望用作神经保护剂(neuroprotectiveagent)、抗惊厥剂和/或镇静-安眠药。
神经保护剂可用于治疗以迟早会导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病。这些疾病包括中风、大脑缺血、由大脑和/或脊柱创伤导致的机能障碍、氧不足和缺氧症，例如因溺水、并包括出生前后及新生儿缺氧性窒息的脑损伤：多梗塞痴呆、爱滋病(AIDS)痴呆：神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森症、享亭顿氏舞蹈病、癫痫、多重硬化和肌萎缩外侧硬化：与涉及体外循环的外科手术有关的或与脑外科手术(包括颈动脉的动脉内膜切除手术)有关的脑机能障碍；和暴露于神经毒素或辐射中所引起的CNS机能障碍。这种作用例如表现在局部贫血的沙土鼠双侧_模型中这些化合物可抑制廷缓的神经细胞的死亡。
抗凉厥剂在临床上可用于治疗不同种类的惊厥病症，例如，癫痫、癫痫持续状态、子痫前期和震颤性谵妄。这种作用例如表现在这些化合物可抑制由各种试制，如NMDLA，诱发的癫痫发作。
本发明涉及一种具有以下通式(1)的化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，以及这些化合物的可药用酸加成盐和这些化合物的溶剂化物：其中：X是O、S或Se：R1是H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3：R2是H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3：W是O、S、NH或N-低级烷完基：R3是H、低级烷基或低级酰基：Ar是任意性地被R5取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基或吡咯基：R5是一个或多个选自低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR4R5的基团，其中R4和R5独立地为H、低级烷基或低级酰基：条件是不包括以下五种化合物：1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇；1-(2,4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯甲醇；1-(5-噻唑基)-1-苯甲酵；1-(4-噁唑基)-1-苯甲醇；1-(2,4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-氯苯基)甲醇。
“可药用酸加盐”拟包括(但不限于)如下这些盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、乙烷二磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和丁二酸盐。
本发明的优选实施方案涉及具有以下通式(2)的化合物
其中：X是O或S：和R1、R2、R3和Ar与前面所述定义相同。
其中X为Se时的类似化合物，例如，1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-硒唑基)甲醇和1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-硒唑基)甲醇也具体包括在本发明范围内。
在本说明书和所附的权利要求中，所给出的化学式或名称将包括所有的几何和光学异构体及外消旋体，如果这类异构体存在的话，以及可 药用酸加成盐以及溶剂化物，例如水合物。
下列定义将适用于整个说明书和权利要求书。
如无另外说明和指示。术语“低级烷基”表示具有1～6 个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和直链以及支链的戊基和己基。
如无另外说明和指示；则术语“低级酰基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链酰基。所述低级酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基。
如无另外说明和指示。则术语“低级烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基基团。所述低级烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链及支链的戊氧基和己氧基。
如无另外说明和指示，则术语“卤素”将表示氟、氯、溴或碘。
如无另外说明和指示，则术语“低级烷氧基-低级烷基”表示被以上定义的低级烷氧基基团取代的以上定义的低级烷基基团。所述低级烷氧基-低级烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
如无另外说明和指示。则术语“芳基-低级烷基”表示被本身可被任意性地进一步取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基基团取代的以上所定义的低级烷基基团。所述的芳基-低级烷基的例子包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、4-氟苯甲基、糠基、3-呋喃基甲基、甲苯基乙基和噻吩甲基。
本发明式(1)化合物中最优选的化合物是：
1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)甲醇；
1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)甲醇；
1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(3-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯甲醇；
1-(4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇；
1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇；
1-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(3-二甲基氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)
甲醇；以及上述化合物的可药用酸加成盐或溶剂化物。
本发明还涉及制备式(1)化合物的方法。在下面对率方法总的描述中，应领会的是，在适宜时，应按照有机合成领域的熟练人员容易理解的方法。在各种反应物和中间体上加上适宜的保护基并随后脱除，使用这些保护基团的常规方法已描述于。例如“ ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,T.W.Green,Wiley-Interscience,New York,1981。
其中W是O的所述化合物可由下列方法制备：
(a)使具有通式(3)的化合物与有机金属衍生物ArM反应：或
(b)使具有通式(4)的化合物与具有通式(5)的有机金属衍生物反应；或Ar—CHO(4)
(c)通过还原具有通式(6)的化合物并用质子源(R3为H)或烷基化试剂(R3为低级烷基)或酰基化试剂(R3为低级酰基)淬灭反应混合物；
或者先按上述方法制备其中W为O以及R3为H的式(1)化合物，然后再转化成其中R3为低级烷基或低级酰基的化合物。
例如方法(a)或(b)能够通过在合适的无水溶剂、如二乙醚、四氢呋喃、正己烷或其混合物中，将具有结构(3)或(4)的醛分别与预先制备的有机金属衍生物ArM或(5)反应实现。所述反应在合适的温度下，一般在-100℃至+50℃之间并且优选在惰性气氛中、-般在氮气或氩气中进行。在一个特定的变化中。在温度为约-50℃至-78℃下，并在氮气气氛下，将具有结构(3)或(4)的醛在无水二乙醚或四氢呋喃中的溶液分别滴加到在无水二乙醚、四氢呋喃、正己烷或其混合物中的有机金属衍生物ArM或(5)中。在合适的一段时间后，反应混合物自行温热到室温，然后加入水或低级醇淬灭。将所要的其中WR3为OH的产物(1)分离和纯化，然后用标准方法鉴定。
具有通式(3)或(4)的醛和具有通式(6)的酮可购得、或早已在文献中描述、或者可直接用已知的方法制备。
因此，本发明还涉及一些具有通式(6)的新的中间体，即：
通式(6)的化合物,其中R1、R2、X和Ar与前面定义的一样，但前提条件是当Ar代表苯基时，R1、R2和R6不全是H：而且不包括以下三种化合物：
4-溴苯基·5-噻唑基酮；
4-甲基-5-噻唑基·苯酮；
4-甲氧基苯基·4-甲基-5-噻唑基酮。
在通式ArM或(5)的有机金属衍生物中，M代表金属残基，如Ki或卤素镁。这些化合物可购得，或已在文献中早有描述，或者通过用有机金属化学已知的方法直接制备。
例如，其中W是NH或N-低级烷基的式(1)的化合物可以如下方法制备：
(a)通过对具有通式(6)的酮进行还原性胺化；或
(b)通过将具有通式(6)的酮转化为肟的衍生物，接着还原；或
(c)通过(例如)Mitsunobu反应将其中WR3为OH的通式(1)的化合物转化为相应的叠氮化物或邻苯二甲酰亚胺。然后分别还原或水解。
具有通式(1)的化合物包括一不对称中心，因此能够以对映体形式存在。这些对映体可使用本领域的技术人员所熟知的方法分离。这些方法包括，例如：
(ⅰ)利用手性色谱法直接分离，例如，通过使用手性色谱柱的高压液相色谱(HPLC)；或
(ⅱ)将由碱(1)与旋光活性的酸反应制得非对映的盐再结晶；或
(ⅲ)通过与旋光活性的试剂反应衍生式(1)的化合物，通过(例如)结晶或色谱法分离生成的非对映异构体衍生物，然后通过将式(1)的化合物再生。
式(1)的化合物也可以通过使用基于化学的或酶催化的不对称合成的方法直接以旋光活性的形式获得。药理学
式(1)的化合物的神经保护性能可通过该类化合物在局部贫血的沙土鼠双侧_模型中抑制延缓的神经细胞死亡的能力来举例说明。
使用的动物为雄性蒙古沙土鼠(60-80克)。药物溶解在含有二甲基亚砜的等渗盐水中。
局部贫血是通过采用R.Gill,A.C.Foster和G.N.Woodruff,J.Neuroscience.1987,7.3343-3349中描述的方法使沙土鼠双侧颈动脉闭塞５分钟引起的。整个过程体温保持在37℃。
目测闭塞后血液流动的恢复。并且使动物存活四天。然后评价在海马中的神经细胞变性的程度。在闭塞60分钟后被试验化合物作为单剂给药(腹膜内)。在闭塞之前不给药。式(1)的化合物在降低沙土鼠由局部贫血损伤所造成的对CA1/CA2海马神经细胞的损害的有效性可清楚地说明此类化合物在防止神经变性方面的有用性。因此这些化合物可望在治疗以迟早会导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病中有价值。
式(1)的化合物的抗惊厥性能可通过此类化合物保护老鼠免于NMDLA诱发的癫痫发作给予例证。使用雄性TO老鼠(18-30g)。
对八只一组的老鼠注射NMDLA(300mg/kg、腹膜内给药)，然后记录15分钟内老鼠出现强直性惊厥的数目。在注射NMDLA前15分钟给药。数据以降低强直性惊厥发病率50％所需的药剂(ED50)表示。
式(1)的化合物的镇静作用可通过这些化合物抑制老鼠的运动活性的能力给以例证。
对老鼠给予试验药物，然后在20分钟后记录其运动活性10分钟。在尺寸为40cm/40cm的笼中用远红外光束中断系统监测活性。数据以降低运动活性50％所需的药剂(ED50)表示。药物制剂
在本发明的新的治疗方法中给药可以按剂量(例如)约0.01～1000mg/kg、优选约1.0～500mg/kg、以及特别是约5.0～200mg/kg方便地口服、直肠的、局部的或不经肠胃给药，并可以按每天1～4剂或治疗方式给药。剂量取决于给药途径，优选的给药途径是口服或静脉注射给药。可以理解一般为主治医生所考虑的疾病的严重性、病人的年龄以及其他因素将影响对某一特定病人的最适合的个别的给药方式和剂量。
包括本发明化合物的药物制剂可以是方便地适于口服用药的片剂、丸剂、胶囊、糖浆、粉剂或粒剂；适于不经肠胃用药的不经肠胃的无菌溶液或悬浮液；或作为适于直肠用药的栓剂；或作为合适的局部给药的制剂。选择和制备合适的药物制剂的常用方法描述于(例如)“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Design”,M.E.Aulton,Churchill Livingston,1988中。
为生产口服使用的药剂单剂形式的包含本发明化合物的药物制剂，可将活性物质与辅药/载体，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物、粘合剂如明胶(gelatine)或聚乙烯吡咯烷酮、和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等混合，然后压成片剂。如果需要包覆的药片，则如上所述制备的药片芯可用浓缩的糖溶液包覆，该糖溶液可包括阿拉伯树胶、胶质、滑石、二氧化钛等。另外也可用本领域技术人员所熟知的、溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物中的聚合物来包覆片剂。可在这些包覆物中加入染料以便易于区别包含不同的活性物质或包含 不同量的活性化合物的片剂。
在制备软胶囊时，可将活性物质与如植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊可包含用上述制备片剂的赋形剂或胶质制成的活性物质颗粒，这些赋形剂的例子如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇糖、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍主物。液状或半固体状药物也可装入硬胶囊中。
直肠给药的单剂可以是溶液或悬浮液，或可以以包括混有中性脂肪基质的活性物质的栓剂形式或以包括混有植物油或石蜡油的活性物质的直肠胶囊的形式制备。
口服的液体制剂可以是糖浆或悬浮液形式，例如包含约0.02wt％至约20wt％的本文所述的活性物质(余量为糖以及乙醇、水、甘油及丙二醇混合物)的溶液。这些液体制剂可任意含有染色剂、香味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所知的赋形剂。
适于不经肠胃使用的注射溶液可制成活性物质的水溶性可药用盐的水溶液形式，该盐的浓度优选为约0.5wt％至约10wt％。这些溶液还可含有稳定剂和/或缓冲剂，而且可包括使用可改善溶解性的表面活性剂。药物可方便地以各种单位剂量的安瓿提供。
除下列物质外，所需的所有实施例起始物均可购得：
4-甲基-5-噻唑甲醛(J.Amer.Chem.Soc.,1982,104,4934-4943)：
2-呋喃基锂(J.Org.Chem.,1962,27,1216)。
实施例11-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇
于-78℃下在干燥的氮气气氛中将无水二乙醚中的4-甲基噻唑(3g)滴加到二乙醚(20ml)中的搅拌的正丁基锂(1.6M正己烷溶液，21ml)中。30分钟后，加入三甲基甲硅烷基氯化物(3.9ml)并使混合物自行温热至0℃。然后将混合物降至-78℃继续加入正丁基锂(21ml)。将混合物温热至0℃。30分钟后将混合物再次降温至-78℃然后加入二乙醚(10ml)中的3-糠醛(5g)。使混合物自行升至室温并在30分钟后加入饱和碳酸氢钠水溶液。按常规方法用二乙醚萃取反应混合物得到粗产物，然后用硅胶闪色谱纯化得到标题化合物。M.P.(熔点)44-46℃。13C Nmr(CDCl3)14.8,62.4,108.8,128.3,135.7,139.4,143.5,148.1和150.9ppm.实测值：C,55.0；H,4.7；N,7.0. C9H9NO2S理论值 C,55.4；H,4.6；N,7.2％
按照实施例1的一般方法并使用适当的醛，制备实施例2至23的化合物。
实施例21-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(4-吡啶基)甲醇M.P.131-132℃。
实施例31-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-吡啶基)甲醇
标题化合物可通过使用在乙醇和二乙醚中的氯化氢转化为盐酸盐。M.P.180-184℃(分解)。
实施例41-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-萘基)甲醇
标题化合物以其盐酸盐表征。M.P.176-180℃(分解)
实施例51-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.50-51℃。1H Nmr(CDCl3)2.35(3H,s),6.08(1H,s),6.19(1H,dt),6.33(1H,dq),7.39(1H,q)和8.6(1H,s)ppm.实测值：C,55.1；H,4.8；N,6.8.C9H9NO2S理论值 C,55.4；H,4.6；N,7.2％
实施例61-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)甲醇M.P.75-77℃。1H Nmr(CDCl3)2.4(3H,s),3.46(1H,d),6.34(1H,d),6.95(2H,m),7.29(1H,m)和8.6(1H,s)ppm.
实施例71-(4-甲基-５-噻唑基)-1-(5-硝基-2-呋喃基)甲醇M.P.127-129℃。
实施例81-(5-甲基-2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.123-125℃。
实施例91-(1-甲基-2-吡咯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.142-147℃(分解)。
实施例101-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)甲醇1H Nmr(CDC13)2.43(3H,s),6.2(1H,s),7.06,7.27和7.34(各自1H,m)和8.62(1H,s)ppm.
实施例111-(2-氟苯基)-1-( 4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.100-101℃。1H Nmr(CDCl3)2.45(3H,s),2.8(1H,d),6.42(1H,d),7.04,7.19,7.30和7.56(各自1H,m)和8.62(1H,s)ppm.实测值：C,58.95；H,4.6；N,6.0. C11H10FNOS理论值C,59.2；H,4.5；N,6.3％
实施例121-(3-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.74-75.5℃。实测值：C,59.2；H,4.4；N,6.0. C11H10FNOS理论值 C,59.2；H,4.5；N,6.3％
实施例131-(4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.98.5-100℃。
实施例141-(3-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.97-98℃。1H Nmr(CDCl3)2.41(3H,s),3.37(1H,d),6.07(1H,d),7.26(3H,m),7.41(1H,m)和8.59(1H,s)ppm.实测值：C,55.2；H,4.25；N,5.65.C11H10ClNOS理论值C,55.1；H,4.2；N,5.8％
实施例15
1-(3-甲氢基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.87-88℃。实测值：C,60.0；H,5.7；N,5.75.C12H13NO2S.0.25H2O理论值 C,60.1；H,5.7；N,5.8％ 实施例161-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.121-122℃。
实施例171-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.122-123℃。实测值：C,55.05；H,4.3；N,5.8.C11H10ClNOS理论值 C,55.1；H,4.2；N,5.8％
实施例181-(2-甲基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M P.141.5-143℃。实测值：C,65.7；H,6.2；N,6.25.C12H13NOS理论值 C,65.7；H,6.0；N,6.4％
实施例191-(3-甲基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.103-104.5℃。实测值：C,65.8；H,6.25；N.6.4.C12H13NOS理论值 C,65.7；H,6.0；N,6.4％
实施例201-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-硝基苯基)甲醇M.P.119.5-121℃。
实施例211-(2.6-二甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.125-126℃。
实施例221-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(1-萘基)甲醇M.P.115.5-116.5℃。
实施例231-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-三氟甲基苯基)甲醇M.P.73.5-75℃。实测值：C,52.6；H,3.5；N,5.0.C12H10F3NOS理论值 C,52.7；H,3.7；N,5.1％
实施例241-(4-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇
根据J.Org.Chem,1988,53,1748-61的方法，将4-甲基噻唑依次用正丁基锂、三甲基甲硅烷基氯化物、正丁基锂和三甲基甲硅烷基氯化物处理。然后用硅胶柱色谱处理得到4-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻唑。
将4-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻唑(3g)、4-氯苯甲醛(4.9g)和氟化铯(2.7g)置于干燥的四氢呋喃(150ml)中加热回流30小时。将混合物冷却、蒸发至干，将得到的残余物用闪色谱纯化得到标题化合物。M.P.133.5-134.5℃。盐酸化物：m.p.167.5-172.5℃。
按与实施例24相同的一般方法并使用适当的醛；制备实施例25和26的化合物。
实施例251-(2,4-二氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.163-164℃。
实施例261-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇M.P.143-144℃。盐酸化物：m.p.180-188℃(分解)。甲磺酸盐：m.p.147-148℃。
实施例271-(3,4-二氯苯基)-1-(5-噻唑基)甲醇
于-70℃在干燥的氮气气氛中将干燥的二乙醚(20ml)中的2-溴噻唑(5g)滴加到二乙醚(20ml)中的搅拌的正丁基锂(1.6M正己烷溶液、21ml)溶液中。30分钟后，加入三甲基甲硅烷基氯化物(3.9ml)。并将混合物升温至0℃。然后将混合物降温至-70℃并继续加入正丁基锂。将混合物升温至0℃。30分钟以后再降至-70℃并加入存在于二乙醚(40ml)中的3，4-二氯苯甲醛(5.8g)。然后再将混合物升至室温并在30分钟后加入饱和的碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取混合物并将萃取物用硅胶色谱纯化得到标题化合物。制备其盐酸盐。M.P.167-170℃。
实施例281-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯甲醇
于-70℃在干燥的氮气气氛下将存在于干燥的四氢呋喃(10ml)中的4-甲基-5-噁唑甲醛(600mg)滴加到存在于四氢呋喃(20ml)的搅拌的苯基锂(2.0M，环己烷和二乙醚溶液，2.8ml)溶液中。一小时后将混合物升至室温。再过一个小时后加入饱和的碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。用闪色谱纯化产物，得到标题化合物。M.P.79-81℃。1H Nmr(CDCl3)2.14(3H,s),5.94(1H,s),7.3-7.5(5H,m)和7.75(1H,s)ppm.
实施例291-(4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇
于-70℃在干燥的氮气气氛下将存在于干燥的四氢呋喃(15ml)中的4-甲基-5-噁唑甲醛(770mg)滴加到存在于四氢呋喃(30ml)中的搅拌的4-氟苯基溴化镁(1M四氢呋喃溶液、7.3ml)溶液中。1小时后将混合物升至室温并倾入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取并用闪色谱纯化得到标题化合物。M.P.102.5-104℃。1H Nmr(CDCl3)2.09(3H,s),3.68(1H,br),5.88(1H,s),7.04(2H,m),7.38(2H,m)和7.66(1H,s)ppm.
通过实施例29的一般方法并使用适当的格氏试剂，可制备实施例30和31的化合物。
实施例301-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-甲基苯基)甲醇M.P.122-123℃。
实施例311-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(4-甲基苯基)甲醇M.P.125-127℃。
实施例321-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-甲基苯基)甲醇
于-70℃在干燥的氮气气氛中将正丁基锂(2.5M正己烷溶液，3.9ml)滴加到存在于干燥的四氢呋喃(20ml)中的搅拌的3-溴甲苯溶液(1.1ml)中。20分钟后，加入存在于四氢呋喃(10ml)中的4-甲基-5-噁唑甲醛(1.15g)。1小时后将混合物升至室温然后加热回流一小时。然后将冷却的产品倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取。用闪色谱处理得到标题化合物。M.P.76.5-77.5℃。
通过实施例32的一般方法并使用适当的芳基溴化物或碘化物，制备实施例33至36的化合物。
实施例331-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-噁唑基)甲醇1H Nmr(CDCl3)2.14(3H,s),3.02(1H,brs),6.22(1H,s),6.98-7.37(3H,m)和7.67(2H,m)ppm.
实施例341-(2,4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇M.P.116-117.5℃。
实施例351-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-三氟甲基苯基)甲醇M.P.105.5-107.5℃。实测值：C,56.2；H,3.7,N,5.4.C12H10F3NO2理论值 C,56.0；H,3.9；N,5.45％
实施例361-(2-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇M.P.127-128℃。
实施例37甲基·1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基醚
在0℃时将氢化钠(在矿物油中的80％分散液、80mg)加到存在于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基-甲醇(500mg)溶液中。10分钟后，加入甲基碘(0.15ml)。将混合物加热至室温，再过30分钟后将混合物蒸发至干。将残余物用闪色谱纯化得到标题化合物。1H Nmr(CDCl3)2.46和3.39(各自3H,s),5.52(1H,s),7.28-7.4(5H,m)和8.64(1H,s)ppm.
通过实施例37的一般方法并使用适当的起始物质，制备实施例38-43的化合物。
实施例38甲基·1-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)-甲基醚盐酸化物，m.p.170-176℃(分解)。
实施例39甲基·1-(2.4-二氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)-甲基醚M.P.55-56℃。
实施例40乙基·1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基醚13C Nmr(CDCl3)15.1,15.3,64.3,69.6,109.0,126.4,133.1,139.9,143.6,149.5和151.3 ppm.
实施例411-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基·甲基醚1H Nmr(CDC13)2.45和3.36(各自3H,s),5.52(1H,s),6.34(1H,m),7.38(2H,m)和8.68(1H,s)ppm.
实施例421-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基·甲基醚1H Nmr(CDCl3)2.44 and 3.39(各自3H,s),5.57(1H,s),6.27和6.32(各自1H,m),7.41(1H,m)和8.7(1H,s)ppm.
实施例431-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基·甲基醚1H Nmr(CDCl3)2.48和3.39(各自3H,s),5.86(1H,s),6.98-7.35(3H,m),7.52(1H,m)和8.65(1H,s)ppm.
实施例441-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基乙酸酯
于0℃在干燥的氮气气氛下将乙酰氯(0.6ml)加到存在于二氯甲烷(30ml)中的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇(800mg)和吡啶(0.5ml)中。将混合物加热至室温，然后搅拌过夜。蒸发，用闪色谱纯化残余物得到标题化合物。1H Nmr(CDCl3)2.15和2.51(各自3H,s),7.16(1H,s),7.35(5H,m)和8.66(1H,s)ppm.
实施例451-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲基乙酸酯
以1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5～噻唑基)甲醇为起始物并采用实施例44的方法制备标题化合物。M.P.53-56℃。
实施例461-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇
在氢气气氛下将1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-硝基苯基)甲醇(2g)和10％Pd/C(200mg)在乙醇中振荡过夜。将混合物过滤并将滤液蒸发至干。将残余物转化为盐酸盐，重结晶并将其再转化为标题化合物。M.P.137-138℃。1H Nmr(CDCl3)2.38(3H,s),2.44(1H,d),3.65(2H,br),5.95(1N,d),6.56(1H,m),6.7(2H,m)7.08(1H,m)和8.57(1H,s)ppm.实测值：C,59.9；H,5.55；N,12.4.C11H12N2OS理论值 C,60.0；H,5.5；N,12.7％
实施例471-(3-二甲基氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇
用实施例32的方法以4-甲基-5-噻唑甲醛和3-溴-N,N-二甲基苯胺为起始物制备标题化合物。M.P.135-138℃。1H Nmr(CDCl3)2.44(3H,s),2.75(1H,s),2.96(6H,s),6.04(1H,s),6.65-6.8(3H,m),7.23(1H,t)和8.60(1H,s)ppm.
实施例481-(3-羟基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇
于0℃下将在干燥的二氯甲烷(10ml)中的1-(3-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇(1g)滴加到三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，25ml)。将混合物加热至室温并将其搅拌15分钟，将混合物倾至冰(40g)和0.88氨(10ml)上。将沉淀物过滤并用色谱纯化得到标题化合物。M.P.181-184℃。
实施例491-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇
用实施例28的方法，并以4-甲基-5-噁唑甲醛和2-呋喃基锂制备标题化合物。M.P.52-54℃。1H Nmr(CDCl3)2.16(3H),2.7(1H,br),5.92,6.32,6.40,7.44和7.80(各自1H).实测值：C,60.0；H,5.1；N,7.9.C9H9NO3理论值：C,60.3；H,5.1；N,7.8％
实施例50拆分1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇
于37℃用猪肝酯酶处理悬浮于pH7.5的缓冲溶液中的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基乙酸酯。将产物用闪色谱处理，结晶后得到用手性高效液相色谱显示其中-种对映体超过98％的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇。将也由闪色谱得到的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基乙酸酯进行碱水解，重结晶产品得到标题化合物的另一对映体。
实施例51拆分1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇
将际题化合物用制备高压液相色谱在Chiralcel OD柱上以正己烷中的2-丙醇拆分。对映体分别显示[α]D 20+61°和-60°。
实施例524-甲基-5-噁唑基甲醛
于-70℃在干燥的四氢呋喃中将4-甲基-5-噁唑碳酰氯(Indian J.Chem.,Sect.B,1985,24B,535-8)用三-叔丁氧基氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液)处理。用常规方法处理得到标题化合物。1H Nmr(CDC13)2.55(3H,s),8.03(1H,s)和9.92(1H,s)ppm.
实施例531-叠氮基-1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲烷
将三氟化硼二乙醚配合物(8mmole)加到在干燥的苯(4ml)中的实施例1的产物(4mmole)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(8mmole)的混合物中。将混合物在室温下搅拌4天然后用乙酸乙酯(50ml)稀释。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，将有机相分离并干燥，蒸发得到油状标题化合物。13C Nmr(CDCl3)15.1,53.9,108.8,123.9,129.9,140.0,143.9,150.3和151.4ppm.
实施例541-叠氮基-1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲烷
用实施例53的一般方法以1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇为起始物，制备标题化合物。13C Nmr(CDCl3)15.4,61.4,126.6,128.5,128.8,131.0,138.5,150.1和151.6ppm.
实施例551-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(N-苯二酰亚氨基)-1-苯基-甲烷盐酸化物
在干燥的四氢呋喃中将1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇(30mmole)、三苯基膦(40mmole)、邻苯酰亚氨(40mmole)和偶氮二羧酸二乙酯(40mmole)在室温下搅拌3天。将混合物蒸发至干，并将残余物用住色谱在硅胶上纯化。用标准方法将产物转化为盐酸盐。M.p.194-196℃.13C Nmr(CDCl3)12.6,49.1,124.1,127.0,129.2,129.4,131.2,134.7,135.0,135.8,144.8,154.7和167.2ppm.
实施例561-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲胺
将实施例55的产物(1.3mmole)和水合肼(1.8mmole)在乙醇(10ml)中加热回流2小时。将沉淀的苯邻二甲酰亚胺滤掉并将滤液蒸发至干。用闪色谱纯化得到的残余物，制得标题化合物。13C Nmr(CDCl3)15.4,53.1,126.4,127.5,128.6,137.8,143.9,147.6和150.2ppm.
实施例57N-(1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲基)乙酰胺
将乙酰氯加到实施例56的产品和三乙胺于干燥二氯甲烷的溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相分离、干燥并蒸发，然后将残余物用闪色谱纯化得到标题化合物。13C Nmr(CDCl3)15.3,22.9,50.1,126.7,128.0,128.8,133.5,140.4,150.0,150.2和169.0 ppm.
实施例581-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲胺
在氢气气氛中将乙醇中的实施例53的产物及10％Pd/C振摇3小时，将催化剂过滤掉并将滤液蒸发至干。用闪色谱处理残余物得到标题化合物。13C Nmr(CDCl3)14.7,44.9,108.6,128.9,137.0,138.4,142.9,147.2和149.7ppm.
药学实施例
以下实施例说明将按本发明方法使用的合适的药物组合物。
组合物1-片剂
实施例33的化合物 10g
乳糖 94g
微晶纤维素 86g
聚乙烯吡咯烷酮 8g
硬脂酸镁 2g
将实施例33的化合物、乳糖、纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过筛并掺混。将硬脂酸钠过筛并掺混到上述混合物中。使用合适的冲压机压制，由此生产出各含有10mg活性成分的1000片药。如果需要，可在制备的片剂上包覆膜。
组合物2-片剂
实施例11的化合物 50g
乳糖 80g
微晶纤维素 20g
马铃薯淀粉 40g
聚乙烯吡咯烷酮 3g
硬脂酸镁 2g
将实施例11的化合物、乳糖、纤维素和部分淀粉混合并用10％的淀粉糊制粒。将反应混合物干燥并与剩余的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和过筛的硬脂酸镁掺混。将得到的掺混物压制得到各含50mg活性组分的1000片药片。
组合物3-胶囊
实施例1的化合物 100g
预胶化淀粉 98g
硬脂酸镁 2g
将实施例1的化合物与淀粉过筛、掺混然后用过筛的硬脂酸镁润滑。将此掺混物装入1000个适当大小的硬胶囊中，每个胶囊含活性组分100mg。
组合物4-注射制剂
实施例46的化合物 0.5-10g
聚乙氧基化蓖麻油 15g
注射用水 达到100g
可加入氯化钠调节溶液的渗透压并通过用稀酸或稀碱或通过加入适当的缓冲性盐调至最大稳定度和/或有助于此化合物具有最大稳定性的pH。也可包括抗氧剂和金属螯合盐。
制备溶液，澄清后装入适当大小的小瓶中并密闭。将此制剂于高压灭菌器中加热杀菌。另外，也可在无菌环境下将此溶液过滤灭菌、装入无菌瓶中。溶液可在氮气保护下封装。
组合物5-注射制剂
实施例1的化合物 0.5至10g
聚乙氧基化蓖麻油 15g
丙二醇 20g
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物
(Pluronic F68) 10g
注射用水 达到100g
将本发明的比合物加至聚乙氧基化蓖麻油、丙二醇和Pluronic F68的混合物中。将混合物温和加热直至得到澄清溶液。将此溶液用高压杀菌器加热或者通过过滤的方法杀菌。由此得到浓缩无菌溶液，用无菌水稀释可将其制成适合不经肠胃给药用的组合物。
组合物6-注射制剂
实施例5的化合物 0.5-10g
羟丙基-B-环糊精 10g
注射用水 达到100g
将注射用水加至本发明的化合物和羟丙基-B-环糊精的混合物中。将混合物轻轻搅拌直至得到澄清溶液。将混合物填装入瓶中，然后密闭并用高压灭菌器加热灭菌，也可用过滤的方法灭菌。
Claims (11)
1．一种具有通式(1)的化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，这些化合物的可药用酸加成盐和这些化合物的溶剂化物，
其中：X为O或S；
R1为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或CF3；
R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或CF3；
W为O、S、NH或N-低级烷基；
R3为H、低级烷基或低级酰基；
Ar为任意被R5取代的苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、吡啶基或吡咯基；
R6为选自低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR4R5的一个或多个基团，其中R4和R5独立地为H、低级烷基或低级酰基；
但前提条件是不包括以下五种化合物：
1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯甲醇；
1-(2,4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯甲醇；
1-(5-噻唑基)-1-苯甲醇；
1-(4-噁唑基)-1-苯甲醇；
1-(2,4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-氯苯基)甲醇。
2．根据权利要求1的化合物，为具有通式(2)的化合物，其中各符合定义如权利要求1。
3．根据权利要求1的化合物，它是
1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)甲醇；
1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)甲醇；
1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(3-氯苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-甲醇；
1-(4-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇；
1-(2-氟苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇；
1-(3-氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
1-(3-二甲基氨基苯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇；
或这些化合物的可药用酸加成盐或溶剂化物。
4．制备权利要求1的化合物的方法：
(Ⅰ)在W是O时：
(a)通过使通式(3)的化合物与有机金属衍生物ArM反应；或
(b)通过使通式(4)的化合物与通式(5)的有机金属衍生物反应；或
M代表金属残基，如Li或Mg-卤素；
(c)通过还原通式(6)的化合物，并当R3为H时，用质子源；或当R3为低级烷基时，用烷基化试剂；或当R3为低级酰基时，用酰基化试剂淬灭反应混合物，
(Ⅱ)当R3为低级烷基或低级酰基时，可用上述方法先制得其中W为O及R3为H的通式(Ⅰ)的化合物，然后将其转化R3为低级烷基或低级酰基的化合物；
(Ⅲ)当W为NH或N-低级烷基时，可用下列方法：
(a)对通式(6)的酮进行还原性胺化；或
(b)将通式(6)的酮转化为肟衍生物接着还原；或
(c)将其中WR3为OH的通式(1)的化合物转化为相应的叠氮化物或苯邻二甲酰亚胺，可通过Mitsunobu反应，然后再分别还原或水解。
5．含有活性组分和可药用载体的药物制剂，其中活性组分为通式(1)化合物、这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体、这些化合物的可药用酸加成盐和这些化合物的溶剂化物，
其中X、R1、R2、W、R3和Ar如权利要求1中定义。
6．通式(Ⅰ)的化合物、所述化合物的几何和旋光异构体以及外消旋体以及这些化合物的可药用酸加成盐及溶剂化物在生产治疗神经变性疾病和/或惊厥症和/或焦虑以及睡眠障碍的药物的用途，
其中X、R1、R2、W、R3和Ar如权利要求1中定义。
7．按照权利要求6的用途，用于生产治疗以迟早会导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病和治疗不同种类的惊厥症的药物。
8．按照权利要求7的用途，用于生产治疗急性或慢性神经精神疾病的药物。
9．按照权利要求8的用途，其中急性或慢性神经精神疾病为中风、大脑缺血、由大脑和/或脊柱创伤引起的机能障碍、供氧不足和缺氧症、多梗塞痴呆、爱滋病痴呆、神经变性疾病、与外科有关的脑机能障碍以及暴露于神经毒素和辐射所引起的CNS机能障碍。
10．按照权利要求7的用途，用于生产治疗不同种类的惊厥病症的药物。
11．按照权利要求10的用途，其中惊厥病症为癫痫、癫痫持续状态、子痫前期和震颤性谵妄。
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