SK160095A3 - Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives - Google Patents

Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK160095A3
SK160095A3 SK1600-95A SK160095A SK160095A3 SK 160095 A3 SK160095 A3 SK 160095A3 SK 160095 A SK160095 A SK 160095A SK 160095 A3 SK160095 A3 SK 160095A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
lower alkyl
group
methyl
formula
compound
Prior art date
Application number
SK1600-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard R Boar
Alan J Cross
Duncan A Gray
Alfred R Green
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9302334A external-priority patent/SE9302334D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SK160095A3 publication Critical patent/SK160095A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(1-Fenyl-1-heterocyklyl)metanolové a (i-fenyl-1-heterocyklyl)metylamínové deriváty
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka- heterocyklických zlúčenín, ktoré majú terapeutický účinok, spôsobu ich výroby, medziproduktov pre ich výrobu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a lekárske použitie týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Vyskytuje sa veľká skupina akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch, pre ktoré bezpečné a klinicky účinné ošetrovanie nie je v súčasnej dobe dostupné. Táto škodlivá skupina porúch zahŕňa široké spektrum počiatočných prípadov, ktoré sú charakterizované začiatkom progresívnych procesov, ktoré skôr alebo neskôr vedú ku odumieraniu neuronálnych buniek a dysfunkcii. Mŕtvicový záchvat, cerebrálna ischémia, trauma alebo neurodegeneratívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba alebo Parkinsonova choroba, sú vo všetkých prípadoch všeobecne sa vyskytujúce stavy, ktoré sú spojené s neurodegradáciou mozgu a/alebo miechy.
Stále pokračujúce hľadanie potenciálneho ošetrovania neurodegeneratívnych porúch zahŕňalo nájdenie excitačných antagonistov aminokyselín, inhibítorov peroxidácie lipidov, antagonistov vápnikových kanálikov, inhibítorov špecifických ciest kaskády kyseliny arachidonovej, kappa-opioidových agonistov, adenozínových agonistov, PAF antagonistov a iných rozličných prostriedkov. V súčasnej dobe nie je zhodná mienka na relatívnu dôležitosť úlohy, ktorú hrajú zlúčeniny patriace ku niektorej z týchto všeobecných skupín.
Protikŕčové prostriedky sa široko používajú, zvlášť pre ošetrovanie rôznych typov epilepsie. Všeobecne sa mechanizmu účinku takýchto prostriedkov málo rozumie a tak zostáva skutočná potreba vyvinúť nové bezpečné a účinné protikŕčové prostriedky.
V štúdii (J. Org. Chem. 22, 559-561 /1957/) o syntéze heterocyklických aminoéterov, ktorá sa týka antihistamínového difenylhydramínu, sú popísané ako medziprodukty zlúčeniny l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetanol a l-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-l-fenylmetanol.
V J. Org. Chem. 53, 1748-1761 /1988/ je uvedený
1-(5-tiazolyl)-l-fenylmetanol.
V J. Org. Chem. 56, 449-452 /1991/ je popísaný l-(4-oxazolyl)-l-fenylmetanol.
i
V J. Med. Chem. 27, 1245-1253 /1984/ je uvedený l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-1-(2-chlórfenyl)metanol ako medziprodukt pre syntézu určitých heterocyklických analógov chlórcyklizínu s hypolipidemickým účinkom.
Žiadny farmakologický účinok nie je pripisovaný niektorej z vyššie uvedných zlúčenín. Týchto päť zlúčenín je vyňatých z rozsahu tohoto vynálezu formou vzdania sa, ktoré je uvedené v nároku 1.
V európskom patentovom spise č.351 194 sú uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca
v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu
Podstata vynálezu
Prvým predmetom tohoto vynálezu je poskytnutie heterocyklických zlúčenín, u ktorých sa v dôsledku dobrých vlastností ich farmakologického profilu očakáva, že budú hodnotné ako neuroprotektívne prostriedky, ako protikŕčové prostriedky a/alebo ako sedatívne pôsobiace hypnotiká.
Neuroprotektívne prostriedky sú vhodné na ošetrovanie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú ku odumretiu neuronálnych buniek a ich dysfunkcii. Také poruchy zahŕňajú mŕtvicový záchvat, cerebrálnu ischémiu, dysfunkciu vyplývajúcu z mozgovej a/alebo miešnej traumy, hypoxiu a anoxiu ako následok utopenia a zahŕňajú tiež perinatálne alebo neonatálne hypoxické asfyktické poškodenie mozgu, demenciu spôsobenú väčším počtom infarktov, demenciu ako dôsledok AIDS, neurodegeneratívne poruchy ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Hunghtingtnova chorea, epilepsia, roztrúsená skleróza a amytrofná laterálna skleróza, mozgová dysfunkcia v spojení s chirurgickým zákrokom zahŕňajúcim mimotelovú cirkuláciu alebo súvisiacu s chirurgiou mozgu, vrátane endarterektómie karotických tepien a dysfunkcia centrálneho nervového systému ako výsledok vystavenia vplyvom neurotoxínov alebo žiarenia. Toto použitie je doložené napríklad schopnosťou týchto zlúčenín inhibične pôsobiť na neskoršie neuronálne odumretie na modeli ischémie pri obojstrannej oklúzii gerbil.
Protikŕčové prostriedky sú vhodné v klinickej praxi na ošetrovanie rôznych typov kŕčových stavov, ako je napríklad epilepsia, status epilepticus, preeklampsia a delírium tremens. Táto schopnosč je doložená napríklad schopnosťou týchto zlúčenín zabrániť záchvatom vyvolaným rôznymi prípravkami, ako je NMDLA.
Tento vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu,
R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
R znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
W znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,
R znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,
Ar predstavuje fenyl, furyl, tienyl, naftyl, pyridyl alebo pyrolyl, prípadne substituované R6,
R8 znamená jednu alebo väčší počet skupín, zvolených z nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny alebo skupiny vzorca NR4R5, kde R4 a R5 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, ich geometrické a optické izoméry a racemáty, pokial také izo5 méry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a ich solváty, a s podmienkou, že je vyňatých týchto päť zlúčenín:
1-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-fenylmetanol,
1-(2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-fenylmetanol,
1-(5-tiazolyl)-1-fenylmetanol, l-(4-oxazolyl)-1-fenylmetanol a
1-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-1-(2-chlórfenyl)metanol.
Pod výrazom farmaceutický prijateľné adičné soli á kyselinami sa myslí zahrnúť tiež také soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, hydrogénsulfát, dihydrogénfosfát, etándisulfonát, mezylát, fumarát, maleát a sukcinát, ale výpočet týchto solí nie je obmedzený.
Výhodné uskutočnenie tohoto vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca II
v ktorom /
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a q p o * x
R , R , R a Ar majú význam uvedený vyššie.
Analogické zlúčeniny, kde X znamená atóm selénu, sú napríklad
1-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-selenazolyl)metanol a
1-(2-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-selenazolylJmetanol, ktoré sú jednotlivo zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.
V tomto popise a pripojených patentových nárokoch každý uvedený chemický vzorec alebo názov má zahŕňať všetky geometrické a optické izoméry a ich racemáty, pokial takéto izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a solváty takýchto látok, ako napríklad hydráty.
Ďalej uvedené vymedzenie sa má aplikovať na popis a pripojené patentové nároky.
Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz nižšia alkylová skupina alebo nižší alkyl označuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady nižších alkylových skupín zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl a priamy alebo rozvetvený pentyl a hexyl.
Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz nižšia acylová skupina alebo nižší acyl označuje priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu, obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady nižších acylových skupín zahŕňajú formyl, acetyl, propionyl, izobutyryl, valeryl a pivaloyi.
Pokial nie je stanovené inak, výraz nižšia alkoxyskupina označuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec. Príklady takýchto nižších alkoxyskupín zahŕňajú metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terc.-butoxyskupinu a priamu alebo rozvetvenú pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.
Pokial nie1 je stanovené alebo uvedené inak, výraz atóm halogénu znamená atóm fluóru, chlóru, brómu, alebo jódu.
Pokial nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz (nižšia alkoxy)(nižšia alkylová) skupina označuje nižšiu alkylovú skupinu, ako je vymedzená vyššie, substituovanú nižšou alkoxyskupinou, ako je definovaná vyššie. Príklady takýchto (nižších
Ί alkoxy)(nižších alkylových) skupín zahŕňajú metoxymetyl, etoxymetyl, metoxyetyl a etoxyetyl.
Pokiaľ nie je stanovené alebo uvedené inak, výraz arylová skupina alebo aryl označuje fenylovú, naftylovú, furylovú, tienylovú, pyrolylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované. Príklady takýchto aryl-(nižších alkylových) skupín zahŕňa benzyl, fenetyl, fenylpropyl, 4-fluórfenylmetyl, furfuryl, 3-furylmetyl, tolyletyl a tienyl.
Medzi najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohoto vynálezu patria:
1—(3-furyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol,
1-(2-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolylJmetanol, l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-(2-tienyl)metanol,
1-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(3-tienyl)metanol, l-( 2-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol,
1-(3-chlórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol,
1-(4-metyl-5-oxazolyl)-1-fenylmetanol,
1-(4-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)metanol,
1- (2-^f luórf enyl) -1- (4-metyl-5-oxazolyl Jmetanol, l-(3-aminofenyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol a
1- ( 3-dimetylaminof enyl) -1- (4-metyl-5-tiazolyl Jmetanol, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo ich solváty.
Tento vynález sa tiež týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca I. V ďalej uvedenom všeobecnom popise takýchto spôsobov sa má rozumieť, že pokiaľ je to žiadúce, vhodné chrániace skupiny sa zavádzajú a následne odstraňujú za použitia rôznych reakčných činidiel a medziproduktov spôsobom, ktorý je ľahko zrozumiteľný odborníkovi v odbore organickej chémie. Zvyčajné spôsoby pre použitie takýchto chrániacich skupín sú popísané napríklad v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, Wiley-Interscience, New York /1981/.
Zlúčenina, v ktorej W predstavuje atóm kyslíka sa môže vyrobiť
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III
s organokovovým derivátom všeobecného vzorca
ArM, alebo
b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
Ar—CHO (IV) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca V
(V) alebo
c) redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI
-Ar (VI) a ukončením reakcie tým, že sa reakčná zmes uvedie do styku so zdrojom protónov (R3 znamená atóm vodíka), alkylačným činidlom (R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu), alebo acylačným činidlom (R3 znamená nižšiu acylovú skupinu).
Podlá iného uskutočnenia sa môže najskôr ziskat zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom W znamená atóm kyslíka a R3 predstavuje atóm vodíka, ako to je popísané vyššie, a potom sa získaná zlúčenina môže konvertovať na zlúčeninu, kde R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu.
Spôsoby a) alebo b) sa môžu dosiahnúť napríklad vzájomnou reakciou aldehydu všeobecného vzorca III alebo IV s vopred pripraveným organokovovým derivátom všeobecného vzorca ArM alebo všeobecného vzorca V vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo hexán alebo v ich zmesi. Táto reakcia by sa mala uskutočňovať pri vhodnej teplote, obyčajne medzi -100 a +50 ’C, a s výhodou pod inertnou atmosférou, obyčajne dusíka alebo argónu. Pri zvláštnych úpravách sa roztok aldehydu všeobecného vzorca III alebo IV v bezvodom dietyletéri alebo tetrahydrofuráne prikvapká ku organokovovému derivátu všeobecného vzorca ArM alebo všeobecného vzorca V v bezvodom dietyléteri, tetrahydrofuráne alebo hexáne ich zmesi pri teplote od približne -50 do -78’C pod dusíkovou atmosférou. Po vhodnom časovom období sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa reakcia ukončí pridaním vody alebo nižšieho alkoholu. Požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorém WR3 znamená hydroxyskupinu sa môže potom izolovať, čistiť a charakterizovať za použitia bežného technického postupu.
i
Aldehydy všeobecného vzorca III alebo IV a ketóny všeobecného vzorca VI sú zlúčeniny, ktoré sú buď komerčne dostupné, alebo boli už skôr popísané v literatúre, alebo ide o zlúčeniny, ktoré sa môžu vyrobiť priamo aplikáciou známych spôsobov.
Tak tento vynález sa tiež vzťahuje ku určitým novým medziproduktom všeobecného vzorca VI.
V zlúčenine všeobecného vzorca VI
II (VI)
R R , X a Ar majú význam uvedený vyššie, s podmienkou, že keď Ar predstavuje fenylovú skupinu, potom R1, 9 fi
R a R neznamenajú vždy atóm vodíka a že sú vylúčené tieto zlúčeniny:
4-brómfenyl-5-tiäzolylketón,
4-metyl-5-tiazolylfenylketón a
4-metoxyf enyl-4-metyl-5-tiazolyketón.
U organokovových derivátov všeobecného vzorca ArM alebo všeobecného vzorca V znamená M kovový zvyšok, ako je lítium alebo Mg-halogén. Takéto zlúčeniny sú buď komerčne dostupné, alebo boli už skôr popísané v literatúre, alebo sa môžu vyrobí t priamo aplikáciou spôsobov známych z chémie organokovových zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom W znamená skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu sa môžu vyrobiť napríklad
a) reduktívnou amináciou ketónu všeobecného vzorca VI,
b) konverziou ketónu všeobecného vzorca VI na oximový derivát s nasledujúcou redukciou, alebo
c) konverziou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom WR3 znamená hydroxyskupinu, na zodpovedajúci azid alebo ftali11 mid, za použitia napríklad Mitsunobu-ovej reakcie a potom redukciou alebo hydrolýzou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú asymetrický stred a tak sa môžu vyskytovať v enantiomérnej forme. Tieto enantioméry sa môžu oddeľovať za použitia spôsobov, ktoré sú dobre známe odborníkovi v odbore. Také spôsoby zahŕňajú napríklad
i) priame delenie pomocou chirálnej chromatografie, napríklad vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou za použitia chirálnej kolóny, ii) rekryštalizáciou diastereomérnych solí vzniknutých reakciou na báze všeobecného vzorca I s opticky aktívnou kyselinou, alebo iii) derivatizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou s opticky aktívnym činidlom, oddelenie výsledných diastereomérnych derivátov, napríklad kryštalizáciou alebo chromatograf iou, s nasledujúcou regeneráciou zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Podľa iného uskutočnenia sa zlúčeniny všeobecného vzorca
I môžu získať priamo v opticky aktívnej forme, za použitia spôsobu asymetrickej syntézy, založenej na chemickom alebo enzymatickom základe.
Farmakológia
Neuroprotektívne vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I sú doložené na príkladoch ich schopnosti zastaviť oneskorené neuronálne odumieranie na modeli ischémie pri obojstrannej
I oklúzii u gerbil.
Použitými zvieratami sú samci mongolských gerbil s hmotnosťou 60 až 80 g. Liečivo sa rozpustí v izotonickom roztoku chloridu sodného, ktorý obsahuje dimetylsulfoxid.
Ischémia sa vyvoláva u gerbil päťminútovou oklúziou oboch karitoidných tepien spôsobom, ktorý popísal R.Gill, A.G.Foster a G.N. Woodruff v J.Neuroscience 7, 3343-3349 /1987/. Telesná teplota sa priamo udržuje na 37 °C. Obnovenie prietoku krvi po oklúzii sa kontroluje vizuálne a zvieratá sa nechajú prežívať počas 4 dní. Potom sa stanoví rozsah neuronálnej degenerácie v hippokampe. Testované zlúčeniny sa podávajú (i.p.) ako jediná dávka za 60 minút po oklúzii, pričom sa pred oklúziou nevykonáva žiadne podávanie. Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I pri znižovaní poškodenia CA1/CA2 hippokampáIných neurónov u gerbil po ischemickom poškodení jasne ilustruje vhodnosť týchto zlúčenín pri prevencii neurodegradácie. U týchto i zlúčenín sa preto predpokladá, že sú hodnotné pri ošetrovaní akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr či neskôr vedú ku odumieraniu neuronálnych buniek a disfunkcii.
Protikŕčové vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I sa stanovujú napríklad na ich schopnosti chrániť myši pred záchvatom, vyvolaným NMDLA. K tomuto sa používajú samčie myši kmeňa TO s hmotnosťou 18 až 30 g.
Skupinám a zaznamenáva kŕče v priebehu NMDLA a hodnoty poklesu výskytu myší sa injekčné podá 300mg/kg NMDLA (i.p.) sa počet myší, u ktorých sa prejavujú tonické 15 minút. Liečivá látka sa podá 15 minút pred sa vyjadria ako dávka vyžadovaná ku dosiahnutiu tonických kŕčov o 50% (ED5Q).
Sedatívne vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I sa stanovujú napríklad na ich schopnosti inhibovať lokomotorickú aktivitu u myší.
Testované liečivé látky sa podávajú myšiam a o 20 minút neskôr sa začne zaznamenávať lokomotorická aktivita v priebehu 10 minút. Aktivita sa sleduje za použitia systému prerušujúceho zväzok infračervených lúčov v klietke o rozmeroch 40 x 40 cm. Hodnoty sa vyjadrujú ako dávka vyžadovaná pre zníženie lokomotorickej aktivity o 50% (ED^q).
Vyžitelnosť
Farmaceutické prostriedky
Podávanie pri novom spôsobe ošetrovania podlá tohoto vynálezu môže byt obvykle orálne, rektálne, lokálne alebo parenterálne, pri úrovni dávky napríklad zhruba od 0.01 do 1000 mg/kg, s výhodou približne od 1.0 do 500 mg/kg, a zvlášť výhodne asi od 5.0 do 200 mg/kg, a môže sa vykonávať v režime 1 až 4 dávky alebo ošetrenia za deň. Dávka bude závisieť na ceste podania, pričom zvlášť výhodnou cestou je orálne alebo intravenózne podanie. Pritom sa má zobrať do úvahy, že obtiažnost choroby, vek pacienta a ďalšie okolnosti bežne uvažované ošetrujúcim lekárom budú ovplyvňovať individuálny režim a dávku najvhodnejšiu pre jednotlivého pacienta.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podlá vynálezu môžu mať obvykle formu tabliet, piluliek, kapsiel, sirupov, práškov alebo granúl pre orálne podanie, sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií pre parenterálne podanie, môžu mať však formu čípkov pre rektálne podanie, alebo môžu mať formu vhodných lokálnych prostriedkov. Obvyklé spôsoby výberu a prípravy vhodných farmaceutických prostriedkov sú popísané napríklad v publikácii Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design, M.E. Aulton, Churchill Livingstone /1988/.
Na výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich: zlúčeninu podlá tohoto vynálezu vo forme dávkových jednotiek pre orálne podanie sa účinná látka môže zmiešať s pomocnou a/alebo nosnou látkou, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby ako zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy, spojivom ako je želatína alebo polyvinylpyrrolidon a klznou látkou, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafinické látky a podobne a potom sa zlúčenina podlá vynálezu a takéto látky zlisujú do tabliet. Pokial sa požadujú potiahnuté tablety, jadrá vyrobené ako je popísané vyššie sa môžu potiahnuť koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Podľa iného uskutočnenia sa tabletky môžu povliekať polymérom známym odborníkovi v odbore, ktorý j'e rozpustený v ľahko prchavom rozpúšťadle alebo zmesi takýchto organických rozpúšťadiel. K povlakom sa môžu pridávať farbivá na ľahšie rozlíšenie medzi tabletami, obsahujúcimi rozdielne účinné látky, alebo odlišné množstvá účinných zlúčenín.
Pri výrobe mäkkých želatínových kapsúlí sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastliným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinnej látky s ktoroukoľvek z vyššie uvedených pomocných látok pre tablety, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi (napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom), derivátmi celulózy alebo želatínou. Do tvrdých želatínových kapsulí sa môžu tiež plniť kvapalné alebo polotuhé produkty z liečivej látky.
Dávkové jednotky pre rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripravovať vo forme čípkov, zahŕňajúcich účinnú látku v zmesi s neutrálnym tukovým základom alebo želatínových rektálnych kapsulí, obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinnými olejmi alebo olejmi parafínovými.
Kvapalné prostriedky pre perorálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0.02 do zhruba 20% hmotnostných účinnej látky tu vyššie popísanej, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody z glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prostriedky môžu podľa potreby obsahovať farbivá, ochuťovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahustovací prostriedok, alebo iné pomocné látky, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.
Roztoky pre parenterálne použitie v injekciách sa môžu vyrábať vo vodnom roztoku z farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky rozpustenej vo vode, zvlášť v koncentrácii od približne 0.5 do zhruba 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufre a môžu vyžadovať použitie povrchovo aktívnych látok na zlepšenie rozpustnosti. Tieto roztoky sa môžu obvykle dodávať v ampuliach, ktoré obsahujú rôzne dávkové jednotky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nevyhnutné východiskové zlúčeniny pre všetky prípravy a príklady sú dostupné na trhu s týmito výnimkami:
4-metyl-5-tiazolkarbaldehyd (J. Amer. Chem. Soc. 104, 4934-4943 /1982/),
2-furyllítium (J. Org. Chem. 27, 1216 /1962/).
Príklad 1
Spôsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metanolu g 4-metyltiazolu v suchom dietyléteri sa prikvapká ku miešanému roztoku 21 ml 1.6 molárneho roztoku n-butyllítia v hexánoch, ktorý je v 20 ml dietyléteru, pri teplote -78°C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa pridá 3.9 ml trimetylsilylchloridu a zmes sa nechá zohriať na teplotu 0°C. Zmes sa potom ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa ďalších 21 ml n-butyllítia. Po 30 minútach sa zmes znova ochladí na teplotu -78’C a pridá sa 5 g 3-furaldehydu v 10 ml dietyléteru. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom obvyklým spôsobom a získa sa surová látka, ktorá sa potom čistí veimi rýchlou chromatografiou na silikageli, čím sa získa zlúčenina nazvaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 44 až 46 ’C.
13C NMR spektrum (CDC13) 14.8, 62.4, 108.8, 128.3, 135.7,
139.4, 143.5, 148.1 a 150.9 ppm.
Analýza pre CgHgN02S:
Nájdené: 55.0% C, 4.7%H, 7.0% N, Vypočítané: 55.4% C, 4.6%H, 7.2% N.
Podľa všeobecného spôsobu z príkladu 1 a za použitia vhodného aldehydu sa vyrobí zlúčenina z príkladu 2 až 23.
Príklad 2 l-(4-Metyl-5-tiazolyl)-1-(4-pyridyljmetanol
Zlúčenina má teplotu topenia 131 až 132 'C.
Príklad 3
1-(4-Metyl-5-tiazolyl)-1-(3-pyridýlJmetanol
Zlúčenina nazvaná v nadpise sa prevedie na hydrochloridovú soľ za použitia chlorovodíka v etanole a dietyléteri. Zlúčenina má teplotu topenia 180 až 184 ’C (rozklad).
Príklad 4 l-(4-Metyl-5-tiazolyl)-l-(2-naftylJmetanol
Zlúčenina nazvaná v nadpise sa charakterizuje ako hydrochlorid. Jeho teplota topenia je 176 až 180 ’C (rozklad).
Príklad 5
1-(2-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolylJmetanol
I
Zlúčenina má teplotu topenia 50 až 51 ’C.
1H NMR spektrum (CDCl3) 2.35 (3H,s), 6.08 (lH,s), 6.19 (lH,dt), 6.33 (lH,dq), 7.39 (lH,q) a 8.£ (lH,s) ppm.
Analýza pre CgH9NO2S:
Nájdené: 55.1% C, 4.8%H, 6.8% N,
Vypočítané: 55.4% C, 4.6%H, 7.2% N.
Príklad 6
1-(4-Metyl-5-tiazolyl)-1-(2-tienylJmetanol
Zlúčenina má teplotu topenia 75 až 77 ‘C.
^H NMR spektrum (CDC13) 2.4 (3H,s), 6.46 (lH,d), 6.34 (lH,d), 6.95 (2H,m), 7.29 (lH,m) a 8.6 (lH,s) ppm.
Príklad 7
1-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(5-nitro-2-furyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 127 až 129 ’C.
Príklad 8
1-(5-metyl-2-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolylJmetanol
Zlúčenina má teplotu topenia 123 až 125 ’C.
Príklad 9
1-(l-metyl-2-pyrolyl)-1-(4-metyl-5-tiazolylJmetanol
Zlúčenina má teplotu topenia 142 až 147 °C (rozklad).
Príklad 10
1-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(3-tienyl)metanol 1H NMR spektrum (CDClg) 2.43 (3H,s), 6.2 (lH,s), 7.06
7.27 a 7.34 (každý lH,m) a 8.62 (lH,s) ppm.
Príklad 11
1-(2-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 100 až 101 “C.
1H NMR spektrum (CDC13) 2.45 (3H,s), 2.8 (lH,d), 6.42 (lH,d), 7.04, 7.19, 7.30 a 7.56 (každý lH,m) a 8.62 (lH,s) ppm
Analýza pre C-^H^qFNOS:
Nájdené: 58.95% C, 4.6% H, 6.0% N,
Vypočítané: 59.2% C, 4.5%H, 6.3% N.
Príklad 12
1-(3-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolylJmetanol
Zlúčenina má teplotu topenia 74 až 75.5 ’C.
Analýza pre chhioFNOS:
Nájdené: 59.2% C, 4.4% H, 6.0% N,
Vypočítané: 59.2% C, 4.5%H, 6.3% N.
Príklad 13 i 1-(4-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 98.5 až 100 ’C.
Príklad 14 l-(3-Chlórfenyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 97 až 98 ’C.
1H NMR spektrum (CDC13) 2.41 (3H,s), 3.37 (lH,d) (lH,d), 7.26 (3H,m), 7.41 (lH,m) a 8.59 (lH,s) ppm.
Analýza pre ciiH10ClNOS:L Nájdené: 55.2%C, 4.25% H, 5.65% N,
Vypočítané: 55.1% C, 4.2%H, 5.8% N.
Príklad 15
1-(3-metoxyfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolylJmetanol
Zlúčenina má teplotu topenia 87 až 88’C.
Analýza pre ci2Hl3NO2s . 0.25 H2O:
Nájdené: 60.0%C, 5.7% H, 5.75% N,
Vypočítané: 60.1% C, 5.7%H, 5.8% N.
Príklad 16
6.07
1-(2-metoxyfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 121 až 122 ’C.
Príklad 17
1-(2-chlórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolylJmetanol
Zlúčenina má teplotu topenia 122 až 123 ’C.
Analýza pre C^^H^^qCINOS:
Nájdené: 55.05% C, 4.3% H, 5.8% N,
Vypočítané: 55.1% C, 4.2% H, 5.8% N.
Príklad 18
1-(2-metylfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 141.5 až 143 ‘C.
Analýza pre C12H13NOS:
Nájdené: 65.7% C, 6.2% H, 6.25% N,
Vypočítané: 65.7% C, 6.0% H, 6.4% N.
Príklad 19 l-(3-metylfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 103 až 104.5 ’C.
Analýza pre ci2H13NOS:
Nájdené: 65.8% C, 6.25% H, 6.4% N,
Vypočítané: 65.7% C, 6.0% H, 6.4% N.
Príklad 20
1-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(3-nitrofenyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 119.5 až 121 ’C.
Príklad 21
1-(2,6-dimetoxyfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 125 až 126 ’C.
Príklad 22
1-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(1-naftyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 115.5 až 116.5 C.
Príklad 23
1-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(3-trifluórmetylfenyl)metanol /
Zlúčenina mä teplotu topenia 73.5 až 75 'C.
Analýza pre C12H10F3NOS:
Nájdené: 52.6% C, 3.5% H, 5.0% N,
Vypočítané: 52.7% C, 3.7% H, 5.1% N.
Príklad 24
Spôsob výroby l-(4-chlórfenyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metanolu
4-metyltiazol sa postupne spracuje s n-bytyllítiom, a trimetylsilylchloridom, podía spôsobu popísaného v J. Org. Chem. 53, 1748-1761 /1988/. Stĺpcová chromatografia na silikagéli potom poskytne 4-metyl-5-trimetylsilyltiazol.
g 4-metyl-5-trimetylsilyltiazolu, 4.9 g 4-chlórbenzaldehydu a 2.7 g fluoridu cézneho v 150 ml suchého tetrahydrofuránu sa varí pod spätným chladičom počas 30 hodín. Zmes sa ochladí, odparí do sucha a takto získaný odparok sa'očistí velmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina nazvaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 133.5 až 134.5 'C.
Hydrochlorid má teplotu topenia 167.5 až 172.5 ’C.
Podlá všeobecného spôsobu z príkladu 24 a za použitia vhodného aldehydu sa vyrobí zlúčenina z príkladu 25 a 26.
Príklad 25
1-(2,4-dichlórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 163 až 164 °C.
Príklad 26
1-(3,4-dichlórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 143 až 144 °C.
Hydrochlorid má teplotu topenia 180 až 188°C (rozklad). Metánsulfonát má teplotu topenia 147 až 148 ’C.
Príklad 27
Spôsob výroby l-(3,4-dichlórfenyl)-1-(5-tiazolyl)metanolu g 2-bromtiazolu v 20 ml suchého dietyléteru sa prikvapká ku miešanému roztoku 21 ml 1.6 molárneho n-butyllítia v hexánoch, ktorý je v 20 ml dietyléteru, pri teplote -70°C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa pridá 3.9 ml trimetylsilylchloridu a zmes sa nechá zohriať na teplotu O’C. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu -70°C a ďalej sa pridá 21 ml n-butyllítia. Vzniknutá zmes sa nechá zohriať na teplotu O’C a po 30 minutách sa znovu ochladí'na teplotu -70°C a pridá sa 5.8 g 3,4-dichlórbenzaldehydu v 40 ml dietyléteru. Zmes sa potom nechá zohriať na teplotu miestnosti a po 30 minútach sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a takto získaná látka sa čistí veími rýchlou chromatografiou na silikagéli, aby sa získala zlúčenina nazvaná v nadpise. Vyrobí sa hydrochlorid, ktorý má teplotu topenia 167 až 170’C.
Príklad 28 i
Spôsob výroby l-(4-metyl-5-oxazolyl)-l-fenylmetanolu
600 mg 4-metyl-5-oxazolkarbaldehydu v 10 ml suchého tetrahydrof uránu sa prikvapká ku miešanému roztoku 2.8 ml 2.0 molárneho roztoku fenyllítia v cyklohexáne a dietyléteri, ktorý je v 20 ml tetrahydrofuránu pri teplote -70°C pod atmos22 férou suchého dusíka. Po 1 hodine sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po ďalšej hodine sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Látka sa čistí veími rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina nazvaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 79 až 81°C.
1H NMR spektrum (CDC13) 2.14 (3H,s), 5.94 (lH,s), 7.3 - 7.5 (5H,m), a 7.75 (lH,s) ppm.
Príklad 29
Spôsob výroby l-(4-fluórfenyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)metanolu
770 mg 4-metyl-5-oxazolkarbaldehydu v 15 ml suchého tetrahydrofuránu sa prikvapká ku 7.3 ml miešaného 1-molárneho roztoku 4-fluórfenylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne, ktorý je v 30 ml tetrahydorfuránu, pri teplote -70“C pod atmosférou suchého dusíka. Po 1 hodine sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa vyleje na nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Extrakciou etylacetátom s nasledujúcou veími rýchlou chromatografiou sa získa zlúčenina nazvaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 102.5 až 104°C.
NMR spektrum (CDC13) 2.09 (3H,s), 3.68 (1H, široký signál), 5.88 (lH,s), 7.04 (2H,m), 7.38 (2H,m) a 7.66 (lH,s) ppm.
Podía všeobecného spôsobu z príkladu 29 a za použitia vhodného Grignardového činidla sa vyrobí zlúčenina z príkladu 30 a 31.
Príklad 30 1
1-(4-metyl-5-oxazolyl)-1-(2-metylfenyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 122 až 123 ’C.
Príklad 31
1- (4-metyl-5-oxazolyl) -1- (4-metylf enyl )metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 125 až 127 ’C.
Príklad 32
Spôsob výroby l-(4-metyl-5-oxazolyl)-l-(3-metylfenyl)metanolu
3.9 ml 2.5 molárneho roztoku n-butyllítia v hexánoch sa prikvapká ku miešanému roztoku 1.1 ml brómtoluénu v 20 ml suchého tetrahydrofuránu pri teplote -70°C pod atmosférou suchého dusíka. Po 20 minútach sa pridá 1.15 g 4-metyl-5-oxazolkarbaldehydu v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa varí pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Vychladnutý roztok sa vyleje na nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Extrakciou etylacetátom a velmi rýchlou chromatografiou sa potom získa zlúčenina nazvaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 76.5 až 77.5 ’C.
Podlá všeobecného spôsobu z príkladu 32 a za použitia vhodného arylbromidu alebo aryljodidu sa vyrobia zlúčeniny z príkladu 33 až 36.
Príklad 33 l-( 2-f luórf enyl )-l-(4-metyl-5-oxazolyl )metanol
NMR spektrum (CDC13) 2.14 (3H,s), 3.02 (1H, široký singlet), 6.22 (lH,s), 6.98 - 7.37 (3H,m) a 7.67 (2H,m) ppm.
Príklad 34
1- ( 2,4-dif luórf enyl) -l-( 4-metyl-5-oxazolyl )metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 116 až 117.5 ’C.
* 24 Príklad 35
1— (4-metyl-5-oxazolyl) -1- (2-trifluórmetylfenyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 105.5 až 107.5 °C.
Analýza pre C12H10F3N02:
Nájdené: 56.2% C, 3.7% H, 5.4% N,
Vypočítané: 56.0% C, 3.9% H, 5.45% N.
Príklad 36
1-(2-chlórfenyl)-1-(4-metyl-5-oxazolyl)metanol
Zlúčenina má teplotu topenia 127 až 128 C.
Príklad 37
Spôsob výroby metyl-l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetyléteru mg 80% disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji sa pridá ku roztoku 500 mg l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetanolu v 10 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote 0’C. Po 10 minútach sa ku reakčnej zmesi pridá 0.15 ml metyljodidu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a po ďalších 30 minútach sa zmes odparí do sucha. Odparok sa čistí velmi rýchlou chromatograf iou, aby sa získala zlúčenina nazvaná v nadpise.
NMR spektrum (CDC13) 2.46 a 3.39 (každý 3H,s), 5.52 (lH,s), 7.28 - 7.4 (5H,m) a 8.64 (lH,s) ppm.
Podlá všeobecného spôsobu z príkladu 37 a za použitia vhodných východiskových látok sa vyrobí zlúčenina z príkladu 38 až 43.
Príklad 38
Metyl-1- ( 3,4-dichlórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metyléter
Hydrochlorid má teplotu topenia 170 až 176 ’C (rozklad).
Príklad 39
Metyl-l-(2,4-dichlórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metyléter
Zlúčenina má teplotu topenia 55 až 56 ’C.
Príklad 40
Etyl-1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metyléter
Zlúčenina má teplotu topenia 55 až 56 ’C.
13C NMR spektrum (CDC13) 15.1, 15.3, 64.3, 69,6, 109.0,
126.4, 133.1, 139.9, 143.6, 149.5 a 151.3 ppm.
Príklad 41
1-(3-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metyl-metyléter 1H NMR spektrum (CDC13) 2.45 a 3.36 (každý 3H,s), 5.52 (lH,s), 6.34 (lH,m), 7.38 (2H,m) a 8.68 (lH,s) ppm..
Príklad 42 l-(2-furyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metyl-metyléter 3Η NMR spektrum (CDC13) 2.44 a 3.39 (každý 3H,s), 5.57 (lH,s), 6.27 a 6.32 (každý lH,m), 7.41 (lH,m) a 8.7 (lH,s) ppm.
i
Príklad 43
1-(2-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metyl-metyléter 3H NMR spektrum (CDC13) 2.48 a 3.39 (každý 3H,s), 5.86 (lH,s), 6.98 - 7.35 (3H,m), 7.52 (lH,m) a 8.65 (lH,s) ppm.
Príklad 44
Spôsob výroby l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetylacetátu
0.6 ml acetylchloridu sa pridá ku roztoku 8Ó0 mg l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetanolu a 0.5 ml pyridylu v 30 ml dichlórmetánu pri teplote O’C pod atmosférou suchého dusíka. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas noci. Odparením a čistením odparku veľmi rýchlou chromatograf iou sa získa zlúčenina nazvaná v nadpise.
(1H,S),
Príklad
NMR spektrum (CDClj) 2.15 a 2.51 (každý 3H,s), 7.35 (5H,m) a 8.66 (lH,s) ppm.
7.16
Spôsob výroby l-(2-fluórfenyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metylacetátu
Zlúčenina nazvaná v nadpise sa vyrobí, pokiaľ sa vychádza z l-(2-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanolu a použije sa spôsob z príkladu 44. Táto zlúčenina má teplotu topenia 53 až 56 ’C.
Príklad 46
Spôsob výroby l-(3-aminofenyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metanolu g l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-(3-nitrofenyl)metanolu a 200 mg 10% paládia na aktívnom uhlí v 60 ml etanolu sa trepe počas noci pod vodíkovou atmosférou. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí do sucha. Odparok sa konvertuje na hydrocňloridovú soľ, ktorá sa rekryštalizuje a potom znova konvertuje na zlúčeninu nazvanú v nadpise, ktorá má teplotu topenia 137 až 138’C.
1H NMR spektrum (CDC13) 2.38 (3H,s), 2.44 (lH,d), 3.65 (2H,široký signál), 5.95 (lH,d), 6.56 (lH,m), 6.7 (2H,m), 7.08 (lH,m) a 8.57 (lH,s) ppm.
Analýza pre C11H12 N20S:
Nájdené: 59.9% C, 5.55% H,12.4% N,
Vypočítané: 60.0% C, 5.5% H, 12.7% N.
Príklad 47
Spôsob výroby l-(3-dimetylaminofenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanolu
Zlúčenina nazvaná v nadpise sa vyrobí zo 4-metyl-5-tiazolkarbaldehydu a 3-bróm-N,N-dimetylanilínu za použitia spôsobu z príkladu 32. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 135 až 138°C.
1H NMR spektrum (CDCl3) 2.44 (3H,s), 2.75 (lH,s), 2.96 (6H,s), 6.04 (lH,s), 6.65 - 6.8 (3H,m), 7.23 (lH,t) a 8.60 (lH,s) ppm.
Príklad 48
Spôsob výroby 1-(3-hydroxyfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanolu g l-(3-metoxyfenyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metanolu v 10 ml suchého dichlórmetánu sa prikvapká ku 25 ml 1-molárneho roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne pri teplote 0°C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 15i minút. Reakčná zmes sa vyleje na 40 g ladu a 10 ml amoniaku s hustotou 0.88. Zrazenina sa odfiltruje a čistí chromá tograficky. Získa sa tak zlúčenina nazvaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 181 až 184 C.
Príklad 49
Spôsob výroby l-(2-furyl)-l-(4-metyl-5-oxazolyl)metanolu
Zlúčenina nazvaná v nadpise sa vyrobí zo 4-metyl-5-oxazolkarbaldehydu a 2-furyllítia za použitia spôsobu z príkladu 28. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 52 až 54“C.
1H NMR spektruiri (CDC13) 2.16 (3H), 2.7 (1H,široký signál), 5.92, 6.32, 6.40, 7.44 a 7.80 (každý 1H) ppm.
Analýza pre CgHgN03:
Nájdené: 60.0% C, 5.1% H, 7-9% N,
Vypočítané: 60.3% C, 5.1% H, 7.8% N.
Príklad 50
Spôsob štiepenia l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetanolu
1-(4-metyl-5”tiazolyl)-l-fenylmetylacetát suspendovaný v pufri s hodnotou pH 7.5 pri teplote 37 ’C sa spracuje s esterázou z prasačej pečene. Výsledná látka sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii a po kryštalizácii *sa získa l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetanol, ktorý ako ukazuje chirálna vysoko účinná kvapalinová chromatografia je viac ako z 98% jediným enantiomeróm. l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetylacetát, ktorý sa takto získal z veľmi rýchlej chromatografie, sa podrobí hydrolýze pri bázických podmienkach a získaná látka sa rekryštalizuje, aby sa získal druhý enantiomér zlúčeniny nazvanej v nadpise.
Príklad 51
Spôsob štiepenia l-(2-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolylJmetanolu
Zlúčenina nazvaná v nadpise sa rozštiepi preparatívnou vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou na kolóne Chiralcel OD za použitia 2-propanolu v hexáne ako rozpúšťadla. Enantioméry majú hodnotu [a]D 20 zodpovedajúcu +61 ' a -60 ’.
Príklad 52
Spôsob výroby 4-metyl-5-oxazolkarbaldehydu
4-metyl-5-oxazolkarbonylchlorid (Indián J.Chem., čast B, 24B, 535-538 /1985/) v suchom tetrahydrofuráne sa spracuje pri teplote -78°C s 1-molárnym roztokom lítium-tri-terc.-butoxyalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Spracovanie obvyklým spôsobom poskytne zlúčeninu, ktorá je nazvaná v nadpise.
1H NMR spektrum (CDCl3) 2.55 (3H,s), 8.03 (1H,s) a 9.92 (lH,s) ppm.
Príklad 53
Spôsob výroby l-azido-l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metánu mmol bórtrifluorid-dietyléteru sa pridá ku zmesi 4 mmol látky z príkladu 1 a 8 mmol trimetylsilylazidu v 4 ml suchého benzénu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 dní a potom sa zriedi 50 ml etylacetátu. Po premytí vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného vodou sa organická fáza oddelí a vysuší. Získame zlúčeninu nazvanú v nadpise, ktorá je vo forme oleja.
13C NMR spektrum (CDC13) 15.1, 53.9, 108.8, 123.9, 129.9,
140.0, 143.9, 150.3 a 151.4 ppm.
Príklad 54
Spôsob výroby 1-azido-l-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-fenylmetánu
Zlúčenina nazvaná v nadpise sa vyrobí, pokial sa vychádza z l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetanolu za použitia spôsobu z príkladu 53.
13C NMR spektrum (CDC13) 15.4, 61.4, 126.6, 128.5, 128.8, 131.0, 138.5, 150.1 a 151.6 ppm.
Príklad 55
Spôsob výroby hydrochloridu l-(4-metyl-5-tiazolyl)-1-(N-ftalimido)-1-fenylmetánu mmol l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetanolu, 40 mmol trifenylfosfínu, 40 mmol ftalimidu a 40 mmol dietylazodikaboxylátu v 15 ml suchého tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní. Zmes sa odparí do sucha a odparok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Látka takto získaná sa prevedie na hydrochloridovú soí za použitia normálneho postupu. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 194 až 196°C.
13C NMR spektrum (CDC13) 12.6, 49.1, 124.1, 127.0, 129.2, 129.4, 131.2, 134.7, 135.0, 135.8, 144.8, 154.7 a 167.2 ppm.
Príklad 56
Spôsob výroby l-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetylamínu
1.3 mmol látky z príkladu 55 a 1.8 mmol hydrazínhydrátu sa varí pod spätným chladičom v 10 ml etanolu počas 2 hodín. Vyzrážaný ftalimid sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Takto získaný odparok sa čistí velmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina nazvaná v nadpise.
13C NMR spektrum (CDC13) 15.4, 53.1, 126.4, 127.5, 128.6,
137.8, 143.9, 147.6 a 150.2 ppm.
Príklad 57
Spôsob výroby N-/i-(4-metyl-5-tiazolyl)-l-fenylmetyl/acetamidu . Acetylchlorid sa pridá ku roztoku zlúčeniny z príkladu 56 a trietylamínu v suchom dichlórmetáne. Zmes sa mieša pri teplo• te miestnosti cez noc a potom sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší a odparí a odparok sa čistí velmi rýchlou chromatografiou, aby sa získala zlúčenina nazvaná v nadpise.
13C NMR spektrum (CDC13) 15.3, 22.9, 50.1, 126.7, 128.0,
128.8, 133.5, 140.4, 150.0, 150.2 a 169.0 ppm.
Príklad 58
Spôsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-metyl-5-tiazolyl)metylamínu
Zlúčenina z príkladu 53 v etanole sa trepe s 10% paládiom na aktívnom uhlí pod vodíkovou atmosférou počas troch hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí dosucha. Velmi rýchlou chromatografiou takto získaného odparku sa získa zlúčenina nazvaná v nadpise.
13C NMR spektrum (CDC13) 14.7, 44.9, 108.6, 128.9, 137.0,
138.4, 142.9, 147.2 a 149.7 ppm.
Farmaceutické príklady
Ďalej zaradené príklady ilustrujú vhodné farmaceutické prostriedky, ktoré sú určené na použitie pri spôsobe podlá tohoto vynálezu.
Prostriedok 1 - tablety
Zlúčenina z príkladu 33 10 g
Laktóza 94 g
Mikrokryštalická celulóza 86 g
Polyvinylpyrolidón 8 g
Stearát horečnatý 2 g
Zlúčenina z príkladu 33, rolidon sa preosejú a zmiešajú a zamieša do vyššie uvedenej vhodného ražníku sa potom získa laktóza, celulóza a polyvinylpyStearát horečnatý sa preoseje zmesi. Zlisovaním za použitia 1000 tabliet, z nich každá obsahuje 100 g účinnej zložky. Pokial je to žiadúce, získarié tablety sa môžu potom potiahnúť filmom.
Prostriedok 2 - tablety
Zlúčenina z príkladu 11 Laktóza
Mikrokryštalická celulóza g 80 g 20 g
Zemiakový škrob Polyvinylpyrolidon Stearát horečnatý g 8 g 2 g
Zlúčenina z príkladu 11, laktóza, celulóza a časť škrobu sa zmiešajú a granulujú s 10% škrobovou pastou. Výsledná zmes sa usuší a zmieša so zostávajúcim škrobom/ pylyvinylpyrolidonom a preosiatým stearátom horečnatým. Výsledná zmes sa potom zlisuje a získa sa 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 50 mg účinnej látky.
Prostriedok 3 - kapsuly
Zlúčenina z príkladu 1 100 g
Preželatinizovaný škrob 98 g
Stearát horečnatý 2 g
Zlúčenina z príkladu 1 a škrob sa preosejú, zmiešajú spolu a potom sa zvýši kĺzavosť vzniknutej zmesi pridanín preosiateho stearátu horečnatého. Zmes sa použije na naplnenie 1000 tvrdých želatínových kapsulí s vhodnou veľkosťou. Každá kapsula obsahuje 100 mg účinnej látky.
Prostriedok 4 - injekčný prostriedok
Zlúčenina z príkladu 46 0.5 až 10 g
Polyetoxylovaný ricínový olej 15 g
Voda pre injekcie do 100 g
K úprave tonicity roztoku sa môže pridať chlorid sodný. Hodnota pH sá môže upraviť, aby sa dosiahla maximálna stabilita a/alebo sa ulahčilo získanie roztoku zlúčeniny podlá tohoto vynálezu, za použitia zriedenej kyseliny alebo alkálie alebo pridaním vhodných pufrovacích solí. V prostriedku môžu byt tiež obsiahnuté antioxidačné prostriedky a kovové chelatizačné soli.
Roztok sa pripraví, čistí a plní do fľaštičiek s vhodnou veľkosťou, ktoré sa vzduchotesne uzavrú. Prostriedok sa potom sterilizuje zohrievaním v autokláve. Podlá iného prevedenia sa roztok môže sterilizovať filtráciou a plniť do sterilných flaštičiek pri aseptických podmienkach. Roztok sa môže plniť pod dusíkovou ochrannou atmosférou.
Prostriedok 5 - injekčný prostriedok
Zlúčenina z príkladu 1
Polyetoxylovaný ricínový olej Propylénglykol
Polyoxyetylén-polyoxypropylénový blokový kopolymér (Pluronic F68) Voda pre injekcie
0.5 až 10 g 15 g 20 g g
do 100 g
Zlúčenina podía vynálezu sa pridá ku zmesi polyetoxylovaného ricínového oleja, propylénglykolu a Pluronic F 68. Roztok sa opatrne zohrieva, až sa získa číry roztok. Tento roztok sa sterilizuje zahrievaním v autokláve, alebo podlá iného prevedenia, procesom filtrácie. Získa sa tak koncentrovaný sterilný roztok, ktorý je vhodný pre riedenie sterilnou vodou za účelom prípravy prostriedku vhodného ku parenterálnemu podaniu.
Prostriedok 6 - injekčný prostriedok
Zlúčenina z príkladu 5 0.5 až 10 g
Hydroxypropyl-p-cyklodextrín 10 g
Voda pre injekcie do 100 g
Voda pre injekcie sa pridá ku zmesi zlúčeniny podlá tohoto vynálezu a hydroxypropyl-p-cyklodextrínu. Zmes sa opatrne mieša, pokiál sa nezíska číry roztok. Tento roztok sa plní do flaštičiek, ktoré sa potom vzduchotesne uzavrú a sterilizujú zohrievaním v autokláve, alebo podlá iného prevedenia procesom filtrácie.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (1-Fenyl-1-heterocyklyl)metanolové a (1-fenyl-l-heterocyklyl)metylamínové deriváty všeobecného vzorca I ^--Ar \ 3
    WR (D ktorom
    X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu,
    R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
    R znamena atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
    W znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu, n
    R znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,
    Ar predstavuje fenyl, furyí, tienyl, naftyl, pyridyl alebo pyrolyl, prípadne substituované R6, /r
    RD znamená jednu alebo väčší počet skupín, zvolených z nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny alebo skupiny vzorca NR4R5,
    35 kde R4 a R5 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, ich geometrické a optické izoméry a racemáty, pokial také izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a ich solváty, a s podmienkou, že je vyňatých týchto päť zlúčenín:
    1-(4-metyl-5-tiazolyl )-l-fenylmetanol,
    1- (2,4-dimetyl-5-oxazolyl)-1-fenylmetanol, . 1- (5-tiazolyl)-1-fenylmetanol, l-(4-oxazolyl)-1-fenylmetanol a
    1- (2,4-dimetyl-5-tiazolyl )-1-( 2-chlórfenyl)metanol.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom
    X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a n n q
    R , R , RJ a Ar majú význam uz vymedzený v nároku 1.
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku I, ktorou je
    1- (3-f uryl) -1- (4-metyl-5-tiazolyl )metanol,
    1- (2-furyl) -1- (4-metyl-5-tiazolyl )metanol,
    1- (4-metyl-5-tiazolyl)-1-(2-tienyl)metanol,
    1- (4-metyl-5-tiazolyl) -1- (3-tienyl )metanol,
    1- (2-fluórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol,
    1- (3-chlórfenyl)-1-(4-metyl-5-tiazolyl)metanol,
    1- (4-metyl-5-oxazolyl) -1-f enylmetanol,
    1- (4-f luórf enyl) -1- (4-metyl-5-oxazolyl)metanol,
    1- (2-f luórf enyl) -1- (4-metyl-5-oxazolyl )metanol,
    1- ( 3-aminofenyl) -1-(4-metyl-5-tiazolyl )metanol a
    1- (3-dimetylaminof enyl) -1- (4-metyl-5-tiazolyl) metanol, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo ich solváty.
  4. 4. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku Ivyznačuj úci s a t ý m, že
    I) v prípade že W predstavuje atóm kyslíka,
    a) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca III x 'CHO (III) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca
    ArM, alebo
    b) nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
    Ar — CHO (IV) s organokovovým derivátom všeobecného vzorca V
    X (V) alebo
    c) redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) a reakcia sa ukonči uvedením reakčnej zmesi do styku so zdrojom protónov (R3 znamená atóm vodíka), alkylačným činidlom (R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu) alebo acylačným činidlom (R3 znamená nižšiu acylovú skupinu),
    II) v prípade, že R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca I, z o v ktorom W znamená atóm kyslíka a R predstavuje atóm vodíka, sa môže najskôr získať, ako je popísané vyššie, a potom sa získaná zlúčenina môže konvertovať na zlúčeninu, kde R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,
    III) v prípade, že W znamená skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu, napríklad
    a) reduktívne sa amínuje ketón všeobecného vzorca VI,
    b) ketón všeobecného vzorca VI sa podrobí konverzii na oxi'mový derivát s nasledujúcou redukciou, alebo
    c) zlúčenina všeobecného vzorca 1, v ktorom WR3 znamená hydroxyskupinu, sa podrobí konverzii na zodpovedajúci azid alebo ftalimid, za použitia napríklad Mitsunobu-ovej reakcie, a potom redukcii alebo hydrolýze.
    - 38
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom c , ' 8 R1, R2, X a Ar majú význam definovaný v nároku 1, s podmienkou, že keď Ar predstavuje fenylovú skupinu, potom R1, R2, R6 neznamenajú vždy atóm vodíka a že sú vylúčené tieto zlúčeniny:
    4-brómfenyl-5-tiazolylketón,
    4-metyl-5-tiazolylfenylketón a 4-metoxyf enyl-4-metyl-5-tiazolyketón.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I « v ktorom,
    X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu,
    R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovu skupinu,
    W znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,
    R3znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,
    Ar predstavuje fenyl, furyl, tienyl, naftyl, pyridyl alebo pyrolyl, prípadne substituované R6,
    R6 znamená jednu alebo väčší počet skupín, zvolených z nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny alebo skupiny vzorca NR4R5,
    A C kde R* a R3 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, ich geometrické a optické izoméry a racemáty, pokial také izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a ich solváty, ako účinnú zložku a farmaceutický prijateľnú nosnú látku.
  7. 7. .Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
    X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu,
    R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
    W znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,
    R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,
    Ar predstavuje fenyl, furyl, tienyl, naftyl, pyridyl alebo pyrolyl, prípadne substituované R6,
    R6 znamená jednu alebo väčší počet skupín, zvolených z nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny alebo skupiny vzorca NR4R5, kde R4 a R5 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, ich geometrické a optické izoméry a racemáty, pokial také izoméry^ existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a ich solváty, pre použitie v terapii.
  8. 8. Zlúčenina podlá nároku 7, na použitie ako neuroprotektívny prostriedok a/alebo protikŕčový prostriedok a/alebo sedatívne pôsobiaci prostriedok.
  9. 9. Zlúčenina podlá nároku 8, na použitie ako prípravok na ošetrovanie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú ku odumieraniu neuronálnych buniek a disfunkcii a na ošetrovanie rôznych typov kŕčových stavov.
  10. 10. Zlúčenina podlá nároku 9, na použitie pri ošetrovaní akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch, ako mŕtvicového záchvatu, cerebrálnej ischémie, disfunkcii vyplývajúcich z mozgovej a/alebo miešnej traumy, hypoxie a anoxie, demencie spôsobenej väčším počtom infarktov, demencie ako dôsledku AIDS, neurodegeneratívnych porúch, mozgovej disfunkcie v spojení s chirurgickým zákrokom a disfunkcie centrálneho nervového systému ako výsledku vystavenia neurotoxínom alebo žiareniu.
  11. 11. Zlúčenina podlá nároku 9 na použitie pri ošetrovaní rôznych typov kŕčových stavov, ako je epilepsia, status epilepticus, preeklampsia a delírium tremens.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    X'znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu, i .
    R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluormetylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluormetylovú skupinu,
    W znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,
    R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,
    Ar predstavuje fenyl, furyl, tienyl, naftyl, pyridyl alebo pyrolyl, prípadne substituované R6,
    R6 znamená jednu alebo väčší počet skupín, zvolených z nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny alebo skupiny vzorca NR4R5, /
    kde R4 a R5 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, ich geometrické a optické izoméry a racemáty, pokial také izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a ich solváty, pre výrobu liečiva na ošetrovanie neurodegeneratívnych porúch a/alebo kŕčových stavov a/alebo porúch spôsobených vzrušením a porúch spánku.
  13. 13. Použitie podlá nároku 12 na výrobu liečiva pre ošetrovanie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú ku odumieraniu neuronálnych buniek a disfunkcii a pre ošetrovanie rôznych typov kŕčových stavov.
  14. 14. Použitie zlúčeniny podlá nároku 13 na výrobu liečiva pre ošetrovanie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch, ako mŕtvicového záchvatu, cerebrálnej ischémie, disfunkcií vyplývajúcich z mozgovej a/alebo miešnej traumy, hypoxie a anoxie, demencie spôsobenej väčším počtom infarktov, demencie ako dôsledku AIDS, neurodegeneratívnych porúch, mozgovej disfunkcie v spojení s chirurgickým zákrokom a dis43 funkcie centrálneho nervového systému ako výsledku vystavenia neurotoxínom alebo žiareniu.
  15. 15.Použitie zlúčeniny podlá nároku 9 na výrobu liečiva na ošetrovanie rôznych typov kŕčových stavov ako je epilepsia, status epilepticus, preeklampsia a delírium tremens.
  16. 16.Spôsob ošetrovania neurodegeneratívnych porúch a/alebo kŕčových stavov a/alebo porúch spôsobených vzrušením a porúch spánku vyznačujúci sa tým, že. sa pacientovi potrebujúcemu takéto ošetrenie podáva dostatočné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu,
    R1 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, (nižšiu alkoxy)(nižšiu alkylovú) skupinu, aryl-(nižšiu alkylovú) skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,
    W znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu vzorca NH alebo N-(nižšiu alkylovú) skupinu,
    R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu,
    Ar predstavuje fenyl, furyl, tienyl, naftyl, pyridyl alebo pyrolyl, prípadne substituované R6,
    R znamená jednu alebo väčší počet skupín, zvolených z nižšej alkylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny alebo skupiny vzorca NR4R5, kde R4 a R5 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu acylovú skupinu, ich geometrické a optické izoméry a racemáty, pokial také izoméry existujú, rovnako ako ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a ich solváty.
SK1600-95A 1993-07-06 1994-07-05 Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives SK160095A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302334A SE9302334D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 New compounds
PCT/SE1994/000665 WO1995001968A1 (en) 1993-07-06 1994-07-05 Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives
US08/379,469 US5712299A (en) 1993-07-03 1994-07-05 (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl methylamine derivatives
US45663795A 1995-06-02 1995-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK160095A3 true SK160095A3 (en) 1997-06-04

Family

ID=27355726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1600-95A SK160095A3 (en) 1993-07-06 1994-07-05 Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5712299A (sk)
EP (1) EP0707574A1 (sk)
JP (1) JPH08512314A (sk)
CN (1) CN1047169C (sk)
AU (1) AU691821B2 (sk)
BR (1) BR9406925A (sk)
CA (1) CA2164960A1 (sk)
CZ (1) CZ4296A3 (sk)
FI (1) FI960078A0 (sk)
HU (1) HUT74671A (sk)
IL (1) IL110158A (sk)
MX (1) MX9405111A (sk)
NO (1) NO305953B1 (sk)
NZ (1) NZ268691A (sk)
PL (1) PL179015B1 (sk)
SG (1) SG48081A1 (sk)
SK (1) SK160095A3 (sk)
WO (1) WO1995001968A1 (sk)
ZA (1) ZA944647B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2313995A (en) * 1994-05-02 1995-11-29 Zeneca Limited Herbicidal hydroxybenzyl-substituted heteroaryl compounds and derivatives thereof
ATE293102T1 (de) 1998-04-23 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
SE9904177D0 (sv) * 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab Novel compounds
PT1339678E (pt) 2000-11-27 2007-11-30 Pfizer Prod Inc Agonistas selectivos do receptor ep4 no tratamento de osteoporose
GB0711776D0 (en) * 2007-06-18 2007-07-25 Syngenta Participations Ag Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides
AU2011248124B2 (en) * 2010-05-05 2016-07-21 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds and methods of treating brain disorders
AU2012300275A1 (en) * 2011-08-30 2014-03-06 Innocrin Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN103214396B (zh) * 2013-04-10 2015-01-21 湖北工业大学 3-氰基苯甲酸的生产方法
CN103193658A (zh) * 2013-04-18 2013-07-10 苏州永健生物医药有限公司 一种（r）-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL179015B1 (pl) 2000-07-31
HUT74671A (en) 1997-01-28
AU691821B2 (en) 1998-05-28
NO305953B1 (no) 1999-08-23
NO960030L (no) 1996-01-04
IL110158A0 (en) 1994-10-07
CA2164960A1 (en) 1995-01-19
CN1047169C (zh) 1999-12-08
NO960030D0 (no) 1996-01-04
AU7197994A (en) 1995-02-06
SG48081A1 (en) 1998-04-17
HU9503743D0 (en) 1996-02-28
CN1126991A (zh) 1996-07-17
WO1995001968A1 (en) 1995-01-19
BR9406925A (pt) 1996-07-30
IL110158A (en) 1999-07-14
JPH08512314A (ja) 1996-12-24
MX9405111A (es) 1995-01-31
NZ268691A (en) 1997-09-22
PL312428A1 (en) 1996-04-29
FI960078A (fi) 1996-01-08
ZA944647B (en) 1995-01-06
FI960078A0 (fi) 1996-01-08
EP0707574A1 (en) 1996-04-24
CZ4296A3 (en) 1996-06-12
US5712299A (en) 1998-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101855471B1 (ko) 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
FR2823209A1 (fr) Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
EA002763B1 (ru) Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов
SK160095A3 (en) Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives
CA2149691A1 (en) Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
JPH10512252A (ja) １−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチルアミノインダンの鏡像異性体
RU2137763C1 (ru) Производные (1-фенил-1-гетероциклил)алкана, способ их получения, фармацевтический препарат, обладающий нейрозащитным действием при ишемии головного мозга, способ лечения гипоксических и асфиксических поражений мозга
CN104884436B (zh) 苯并氮杂衍生物及其医药用途
EP0929550A1 (fr) DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
EP0306825B1 (en) N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JP3094077B2 (ja) ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール含有の医薬製剤
RU2139863C1 (ru) Производные оксазолил- или тиазолилметанола, способы их получения (варианты), фармацевтический препарат и способ лечения нейро-дегенеративных нарушений
JP4378616B2 (ja) ２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのカルバメート
CA2432959A1 (fr) Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
JPH10503172A (ja) 新しい１，１−ビス（ヘテロアゾリル）アルカン誘導体および神経保護剤としてのその使用
FR2757512A1 (fr) Utilisation de benzoylalkyl-1-1,2,3,6-tetrahydropyridines
BE1009520A5 (fr) Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique.
KR20090100443A (ko) 심혈관 질환 치료용 1,3-디히드로이미다졸
JPH0352888A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
FR2707986A1 (fr) Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
JPH07500571A (ja) Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途
FR2734818A1 (fr) Acide (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazine-1-yl- phenoxy}-butyrique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant
CS228943B2 (cs) Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu
FR2729148A1 (fr) Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques
FR2729149A1 (fr) Nouveaux derives de carboline, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques