JP3094077B2 - ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール含有の医薬製剤 - Google Patents
５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール含有の医薬製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は治療に使用する５−（２−クロロ−１−ヒド
ロキシエチル）−４−メチルチアゾールおよびこの化合
物を含む薬剤配合物に関する。本発明はまたこの化合物
の薬剤製造への使用に関する。更なる態様では本発明は
このような化合物を充分な量で投与することにより、神
経変性を予防または治療する、または鎮静または抗けい
れん効果を得る方法に関する。本発明の他の態様は上記
化合物を有効成分として含む、神経変性の予防または治
療に使用するためのまたは鎮静または抗けいれん効果を
得るための薬剤配合物である。
ロキシエチル）−４−メチルチアゾールおよびこの化合
物を含む薬剤配合物に関する。本発明はまたこの化合物
の薬剤製造への使用に関する。更なる態様では本発明は
このような化合物を充分な量で投与することにより、神
経変性を予防または治療する、または鎮静または抗けい
れん効果を得る方法に関する。本発明の他の態様は上記
化合物を有効成分として含む、神経変性の予防または治
療に使用するためのまたは鎮静または抗けいれん効果を
得るための薬剤配合物である。
発明の背景 クロルメチアゾールの代謝に関しては種々の刊行物が
ある。本発明に関して特に興味ある代謝物質は式 を有する５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−
４−メチルチアゾールおよびその光学異性体、またはそ
の製薬的に受容しうる塩または溶媒和物である。この化
合物は文献中に主として質量分析法により同定された代
謝物質として報告されている。簡易化のためこの化合物
を以下５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４
−メチルチアゾールと云う。
ある。本発明に関して特に興味ある代謝物質は式 を有する５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−
４−メチルチアゾールおよびその光学異性体、またはそ
の製薬的に受容しうる塩または溶媒和物である。この化
合物は文献中に主として質量分析法により同定された代
謝物質として報告されている。簡易化のためこの化合物
を以下５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４
−メチルチアゾールと云う。
ヒト尿中のクロルメチアゾールの代謝物質の１つは５
−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル
チアゾールらしいことがM.Ende,G.Spiteller,G.Remberg
およびR.HeipertzによりArzneim.−Forsch./Drug Res.2
9（II）,Nr 11（1979）,pp.1655〜1658中に報告されて
いる（1658頁の物質９）。
−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル
チアゾールらしいことがM.Ende,G.Spiteller,G.Remberg
およびR.HeipertzによりArzneim.−Forsch./Drug Res.2
9（II）,Nr 11（1979）,pp.1655〜1658中に報告されて
いる（1658頁の物質９）。
R.PalおよびG.SpitellerはXenobiotica,1982,vol.12,
No.12,pp.813〜820中で５−（２−クロロ−１−ヒドロ
キシエチル）−４−メチルチアゾールを質量分析法を用
いるクロルメチアゾール代謝物質の比較に使用してい
る。
No.12,pp.813〜820中で５−（２−クロロ−１−ヒドロ
キシエチル）−４−メチルチアゾールを質量分析法を用
いるクロルメチアゾール代謝物質の比較に使用してい
る。
C.P.Offen,M.J.Frearson,K.WilsonおよびD.Burnettは
Xenobiotica,1985,vol.15,No.6,pp.503〜511中に尿中の
クロルメチアゾールの６つの主な代謝物質ピークを開示
している。ピーク４は５−（２−クロロ−１−ヒドロキ
シエチル）−４−メチルチアゾールと同定された。
Xenobiotica,1985,vol.15,No.6,pp.503〜511中に尿中の
クロルメチアゾールの６つの主な代謝物質ピークを開示
している。ピーク４は５−（２−クロロ−１−ヒドロキ
シエチル）−４−メチルチアゾールと同定された。
上記文献中に発表されたデータは、代謝物質の薬理学
的性質よりも主として構造同定に関する。斯て従来技術
は５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールの薬理学的性質を何ら開示していない。
的性質よりも主として構造同定に関する。斯て従来技術
は５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールの薬理学的性質を何ら開示していない。
発明の開示 本発明は或クロルメチアゾール代謝物質、即ち５−
（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチ
アゾール、その光学異性体または製薬的に受容しうる塩
または溶媒和物に関する。本発明の範囲内には２つの光
学異性体（＋および−）並びにラセミ体（±）がある。
（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチ
アゾール、その光学異性体または製薬的に受容しうる塩
または溶媒和物に関する。本発明の範囲内には２つの光
学異性体（＋および−）並びにラセミ体（±）がある。
本発明の異なる態様は以下のものである： −５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールまたはその光学異性体、製薬的に受容し
うる塩または溶媒和物を有効成分として含む薬剤配合
物； −療法に、特に神経変性の予防または治療剤としてまた
は抗けいれんまたは鎮静剤として、使用する５−（２−
クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾー
ルおよびその光学異性体または製薬的に受容しうる塩ま
たは溶媒和物； −５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールおよびその光学異性体または製薬的に受
容しうる塩または溶媒和物の、特に発作、脳虚血、低酸
素症、てんかんのような状態と関連した、およびアルツ
ハイマー病、多発梗塞痴呆およびハンチントン病のよう
な神経変性病における、神経変性の予防または治療用の
薬剤の製造；または抗けいれんまたは鎮静効果を有する
薬剤の製造への使用； −５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールまたはその光学異性体または製薬的に受
容しうる塩または溶媒和物の充分な量を投与することに
よる、特に発作、脳虚血、低酸素症、てんかんのような
状態と関連した、およびアルツハイマー病、多発梗塞痴
呆およびハンチントン病のような神経変性病における、
神経変性の予防または治療のための、または鎮静または
抗けいれん効果を、そのような処置を必要とする宿主中
に得るための方法； −５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールまたはその光学異性体または製薬的に受
容しうる塩または溶媒和物を有効成分として含む、特に
発作、脳虚血、低酸素症、てんかんのような状態と関連
した、およびアルツハイマー病、多発梗塞痴呆およびハ
ンチントン病のような神経変性病における、神経変性の
予防および治療に使用するための、または鎮静または抗
けいれん効果をそのような処置を必要とするホスト中に
得るのに使用するための製剤配合物。
チルチアゾールまたはその光学異性体、製薬的に受容し
うる塩または溶媒和物を有効成分として含む薬剤配合
物； −療法に、特に神経変性の予防または治療剤としてまた
は抗けいれんまたは鎮静剤として、使用する５−（２−
クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾー
ルおよびその光学異性体または製薬的に受容しうる塩ま
たは溶媒和物； −５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールおよびその光学異性体または製薬的に受
容しうる塩または溶媒和物の、特に発作、脳虚血、低酸
素症、てんかんのような状態と関連した、およびアルツ
ハイマー病、多発梗塞痴呆およびハンチントン病のよう
な神経変性病における、神経変性の予防または治療用の
薬剤の製造；または抗けいれんまたは鎮静効果を有する
薬剤の製造への使用； −５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールまたはその光学異性体または製薬的に受
容しうる塩または溶媒和物の充分な量を投与することに
よる、特に発作、脳虚血、低酸素症、てんかんのような
状態と関連した、およびアルツハイマー病、多発梗塞痴
呆およびハンチントン病のような神経変性病における、
神経変性の予防または治療のための、または鎮静または
抗けいれん効果を、そのような処置を必要とする宿主中
に得るための方法； −５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールまたはその光学異性体または製薬的に受
容しうる塩または溶媒和物を有効成分として含む、特に
発作、脳虚血、低酸素症、てんかんのような状態と関連
した、およびアルツハイマー病、多発梗塞痴呆およびハ
ンチントン病のような神経変性病における、神経変性の
予防および治療に使用するための、または鎮静または抗
けいれん効果をそのような処置を必要とするホスト中に
得るのに使用するための製剤配合物。
製薬的に受容しうる塩は新規でありそして塩酸塩、エ
タンジスルホン酸との塩、メタンポリスルホン酸、エタ
ンモノスルホン酸およびエタンポリスルホン酸との塩を
包含する。エタンジスルホン酸との塩および塩酸塩が好
ましい塩である。
タンジスルホン酸との塩、メタンポリスルホン酸、エタ
ンモノスルホン酸およびエタンポリスルホン酸との塩を
包含する。エタンジスルホン酸との塩および塩酸塩が好
ましい塩である。
５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールのラセミ体は標準的技法例えばHPLCまた
は塩の晶析を使用することにより分割しうる。
チルチアゾールのラセミ体は標準的技法例えばHPLCまた
は塩の晶析を使用することにより分割しうる。
臨床的に最も重要な使用分野は発作、脳虚血、多発梗
塞痴呆および低酸素症と関連した神経変性の予防および
／または治療および鎮静または抗けいれん効果をそのよ
うな処置を必要とするホスト中に得ることであると考え
られる。
塞痴呆および低酸素症と関連した神経変性の予防および
／または治療および鎮静または抗けいれん効果をそのよ
うな処置を必要とするホスト中に得ることであると考え
られる。
５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールの神経変性の予防または治療における本
発明による使用の有効性は、アレチネズミの頸動脈を或
期間閉塞することにより虚血を起させ次に再潅流した後
のCA1/CA2海馬錐体細胞への損傷を減少させる能力によ
り立証しうる。海馬神経細胞の虚血により誘起される変
性の基礎となる詳細な機構は未だ尚解明されねばならな
いが、上記アレチネズミ試験法は神経保護活性の予言的
モデルとして広く用いられてきた（例えばB.J.Alps,C.C
alder,W.K.HassおよびA.D.Wilson,Brit.J.Pharmacol.,1
988,93,877〜883;R.Gill,A.C.FosterおよびG.N.Woodruf
f,J.Neuroscience,1978,７,3343〜3349参照）。
チルチアゾールの神経変性の予防または治療における本
発明による使用の有効性は、アレチネズミの頸動脈を或
期間閉塞することにより虚血を起させ次に再潅流した後
のCA1/CA2海馬錐体細胞への損傷を減少させる能力によ
り立証しうる。海馬神経細胞の虚血により誘起される変
性の基礎となる詳細な機構は未だ尚解明されねばならな
いが、上記アレチネズミ試験法は神経保護活性の予言的
モデルとして広く用いられてきた（例えばB.J.Alps,C.C
alder,W.K.HassおよびA.D.Wilson,Brit.J.Pharmacol.,1
988,93,877〜883;R.Gill,A.C.FosterおよびG.N.Woodruf
f,J.Neuroscience,1978,７,3343〜3349参照）。
本発明の化合物は虚血発作後にのみ投与した時でも、
そして虚血発作の数時間後に投与した時でさえ、神経変
性の予防および／または治療に有効であるということは
著しい特長である。虚血誘起後に投与した時の効力は有
望な臨床的有用性と特に関連していると期待されるべき
である。
そして虚血発作の数時間後に投与した時でさえ、神経変
性の予防および／または治療に有効であるということは
著しい特長である。虚血誘起後に投与した時の効力は有
望な臨床的有用性と特に関連していると期待されるべき
である。
鎮静を得るための本発明による使用における５−（２
−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾ
ールの有効性は、後述する移動活動（locomotoractivit
y）を抑制する化合物の能力により立証しうる（S.O.g
ren,Acta paychiatr.scand.Suppl.329,Vol.73,1986,13
〜29頁）。
−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾ
ールの有効性は、後述する移動活動（locomotoractivit
y）を抑制する化合物の能力により立証しうる（S.O.g
ren,Acta paychiatr.scand.Suppl.329,Vol.73,1986,13
〜29頁）。
抗けいれん効果を得るための本発明による使用におけ
る５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールの有効性は後述のようにして立証され
る。
る５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾールの有効性は後述のようにして立証され
る。
本発明の新規処置法における投与は経口、直腸内、ま
たは腸管外で、例えば約１〜3000mg/kg、好ましくは約1
0〜1000mg/kg、特に約25〜250mg/kgの投与量で行なうの
が好都合であり得、そして１日当り１〜４時間の規定で
投与しうる。投与量は投与経路に依存するであろう。特
に好ましい経路は５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエ
チル）−４−メチルチアゾール・エタンジスルホネート
含有水溶液、例えば５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ
エチル）−４−メチルチアゾール・エタンジスルホネー
ト8mg/ml含有水溶液の静脈内注入である。病気の重さ、
患者の年令および主治医により通常考慮される他の因子
が個々の患者に最も適当な規定および投与量に影響する
であろうことは理解されるであろう。
たは腸管外で、例えば約１〜3000mg/kg、好ましくは約1
0〜1000mg/kg、特に約25〜250mg/kgの投与量で行なうの
が好都合であり得、そして１日当り１〜４時間の規定で
投与しうる。投与量は投与経路に依存するであろう。特
に好ましい経路は５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエ
チル）−４−メチルチアゾール・エタンジスルホネート
含有水溶液、例えば５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ
エチル）−４−メチルチアゾール・エタンジスルホネー
ト8mg/ml含有水溶液の静脈内注入である。病気の重さ、
患者の年令および主治医により通常考慮される他の因子
が個々の患者に最も適当な規定および投与量に影響する
であろうことは理解されるであろう。
本発明の化合物を含む薬剤配合物は、経口投与には錠
剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒；非経
口投与には滅菌注射溶液または懸濁液；または直腸投与
には坐剤であるのが好都合でありうる。
剤、丸剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒；非経
口投与には滅菌注射溶液または懸濁液；または直腸投与
には坐剤であるのが好都合でありうる。
経口適用用の投与単位の形の本発明による化合物を含
有する薬剤配合物を製造するには、例えば乳糖、蔗糖、
ソルビット、マンニット、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱
粉またはアミロペクチンのような澱粉、セルロース誘導
体、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合
剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフ
ィン等のような滑剤と配合し、そして次に錠剤に圧縮す
る。被覆錠が必要なら、上記のようにして製造したコア
に例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタ
ン等を含有してもよい濃厚砂糖溶液を被覆しうる。代り
に、錠剤を易揮発性有機溶剤または有機溶剤混合物に溶
解した当業者に知られているポリマーで被覆することも
できる。異なる活性物質または異なる量の活性化合物を
含有する錠剤を容易に識別するために染料をこれら被覆
に加えてもよい。
有する薬剤配合物を製造するには、例えば乳糖、蔗糖、
ソルビット、マンニット、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱
粉またはアミロペクチンのような澱粉、セルロース誘導
体、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合
剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフ
ィン等のような滑剤と配合し、そして次に錠剤に圧縮す
る。被覆錠が必要なら、上記のようにして製造したコア
に例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタ
ン等を含有してもよい濃厚砂糖溶液を被覆しうる。代り
に、錠剤を易揮発性有機溶剤または有機溶剤混合物に溶
解した当業者に知られているポリマーで被覆することも
できる。異なる活性物質または異なる量の活性化合物を
含有する錠剤を容易に識別するために染料をこれら被覆
に加えてもよい。
軟質ゼラチンカプセルの製造には、活性物質を例えば
植物油またはポリエチレングリコールと混合しうる。硬
質ゼラチンカプセルは、上記錠剤用賦形剤例えば乳糖、
蔗糖、ソルビット、マンニット、澱粉（例えば馬鈴薯澱
粉、トウモロコシ澱粉またはアミロペクチン）、セルロ
ース誘導体かまたはゼラチンを用いて活性物質の顆粒を
含有させうる。液体または半固体の薬物も硬質ゼラチン
カプセル中に充填しうる。
植物油またはポリエチレングリコールと混合しうる。硬
質ゼラチンカプセルは、上記錠剤用賦形剤例えば乳糖、
蔗糖、ソルビット、マンニット、澱粉（例えば馬鈴薯澱
粉、トウモロコシ澱粉またはアミロペクチン）、セルロ
ース誘導体かまたはゼラチンを用いて活性物質の顆粒を
含有させうる。液体または半固体の薬物も硬質ゼラチン
カプセル中に充填しうる。
直腸適用用投与単位は溶液または懸濁液であることが
でき、または中性脂肪ベースと混合した活性物質を含む
坐剤、または植物油またはパラフィン油と混合した活性
物質を含むゼラチン直腸用カプセルの形に製造すること
ができる。
でき、または中性脂肪ベースと混合した活性物質を含む
坐剤、または植物油またはパラフィン油と混合した活性
物質を含むゼラチン直腸用カプセルの形に製造すること
ができる。
経口適用用液体製剤はシロップまたは懸濁液、例えば
ここに記載した活性物質約0.2〜約20重量％を含有し、
残余が砂糖およびエタノール、水、グリセリンおよびプ
ロピレングリコールの混合物である溶液の形であること
ができる。場合によりこのような液体製剤は着色剤、付
香剤、サッカリンおよび濃稠化剤としてのカルボキシメ
チルセルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤
を含有しうる。
ここに記載した活性物質約0.2〜約20重量％を含有し、
残余が砂糖およびエタノール、水、グリセリンおよびプ
ロピレングリコールの混合物である溶液の形であること
ができる。場合によりこのような液体製剤は着色剤、付
香剤、サッカリンおよび濃稠化剤としてのカルボキシメ
チルセルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤
を含有しうる。
注射による非経口適用用溶液は活性物質の製薬的に受
容しうる水溶性塩の、好ましくは約0.5〜約10重量％の
濃度の、水溶液として製造しうる。これら溶液は安定剤
および／または緩衝剤をも含有し得、そして種々の投与
単位アンプルとして用意するのが好都合であり得る。
容しうる水溶性塩の、好ましくは約0.5〜約10重量％の
濃度の、水溶液として製造しうる。これら溶液は安定剤
および／または緩衝剤をも含有し得、そして種々の投与
単位アンプルとして用意するのが好都合であり得る。
５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルチアゾールおよびその塩の製造方法 ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルチアゾール・エタンジスルホネート ４−メチル−５−ビニルチアゾール（8.76g,70ミリモ
ル）を水80mlおよび酢酸8ml中に懸濁させた液に第３ブ
チルハイポクロライト（7.8g,72ミリモル）を周囲温度
で45分で添加する。室温で１時間撹拌後、ジエチルエー
テル100mlを添加しそして相を分離する。有機相から溶
媒を除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ
により精製して油状物1.85gを得る。
ルチアゾールおよびその塩の製造方法 ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルチアゾール・エタンジスルホネート ４−メチル−５−ビニルチアゾール（8.76g,70ミリモ
ル）を水80mlおよび酢酸8ml中に懸濁させた液に第３ブ
チルハイポクロライト（7.8g,72ミリモル）を周囲温度
で45分で添加する。室温で１時間撹拌後、ジエチルエー
テル100mlを添加しそして相を分離する。有機相から溶
媒を除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ
により精製して油状物1.85gを得る。
この油状物をイソプロパノール3.5ml、水3mlおよび濃
硫酸（0.5g）中に溶解する。エタンジスルホン酸カルシ
ウム（1.15g）を添加後混合物を40゜で３時間撹拌す
る。沈殿を濾過しそして濃液を逐次３回イソプロパノー
ルを添加して蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテ
ル20ml、エタノール30mlおよびメタノール15mlの溶液か
ら再結晶して白色結晶性生成物1.35gを得る。融点165〜
168℃。
硫酸（0.5g）中に溶解する。エタンジスルホン酸カルシ
ウム（1.15g）を添加後混合物を40゜で３時間撹拌す
る。沈殿を濾過しそして濃液を逐次３回イソプロパノー
ルを添加して蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテ
ル20ml、エタノール30mlおよびメタノール15mlの溶液か
ら再結晶して白色結晶性生成物1.35gを得る。融点165〜
168℃。
エタンジスルホネートの1H NMRスペクトル（DMSO中）
は2.5（3H,s）,2.85（2H,s）,3.85（2H,d）,4.8（ブロ
ード）,5.25（1H,t）,9.25（1H,s）ppmである。
は2.5（3H,s）,2.85（2H,s）,3.85（2H,d）,4.8（ブロ
ード）,5.25（1H,t）,9.25（1H,s）ppmである。
５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルチアゾール塩酸塩 ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾール遊離塩基を塩化水素のエタノール溶液で
処理した。ジエチルエーテルを添加しそして生じた沈殿
を捕集し、メタノール−ジエチルエーテル混合物から再
結晶して塩酸塩（融点136〜136.5℃）を得た。
ルチアゾール塩酸塩 ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルチアゾール遊離塩基を塩化水素のエタノール溶液で
処理した。ジエチルエーテルを添加しそして生じた沈殿
を捕集し、メタノール−ジエチルエーテル混合物から再
結晶して塩酸塩（融点136〜136.5℃）を得た。
1H NMRスペクトル（DMSO中）は2.5（3H,s）,3.85（2
H,d）,5.25（1H,t）,8.4（2H,ブロード）および9.45（1
H,s）ppm、13C NMRスペクトル（DMSO中）は13.9,49.4,6
5.8,135.9,145.0および153.5ppmである。
H,d）,5.25（1H,t）,8.4（2H,ブロード）および9.45（1
H,s）ppm、13C NMRスペクトル（DMSO中）は13.9,49.4,6
5.8,135.9,145.0および153.5ppmである。
５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチ
ルチアゾールの光学分割法 （ａ）乾燥ジクロロメタン（200ml）中の５−（２−ク
ロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール
（2g）をトリエチルアミン（10ml）で、次に（1S）−
（−）−カンファン酸クロライド（9.7g）で処理した。
混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化
ナトリウム溶液で、次に水で洗浄した。有機層を分離
し、乾燥しそして減圧で蒸発させて油状物を得た。この
油状物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィに
より精製して５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルチアゾールの（1S）−（−）−カンフ
ァン酸エステル（ジアステレオマー混合物）を油状物と
して得、これは容易に固化した。この物質のCDCl3中で
の1H NMRスペクトルは部分的に、0.89および0.94（結合
した一体的3H）、1.04および1.06（結合した一体的3H）
および1.10（3H,ブロードｓ）ppmにピークを示した。
ルチアゾールの光学分割法 （ａ）乾燥ジクロロメタン（200ml）中の５−（２−ク
ロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール
（2g）をトリエチルアミン（10ml）で、次に（1S）−
（−）−カンファン酸クロライド（9.7g）で処理した。
混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化
ナトリウム溶液で、次に水で洗浄した。有機層を分離
し、乾燥しそして減圧で蒸発させて油状物を得た。この
油状物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィに
より精製して５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルチアゾールの（1S）−（−）−カンフ
ァン酸エステル（ジアステレオマー混合物）を油状物と
して得、これは容易に固化した。この物質のCDCl3中で
の1H NMRスペクトルは部分的に、0.89および0.94（結合
した一体的3H）、1.04および1.06（結合した一体的3H）
および1.10（3H,ブロードｓ）ppmにピークを示した。
（ｂ）上記（ａ）におけるようにして得られたエステル
のジアステレオマー混合物をポリコジルシリカ、７μ
ｍ、２×25cmカラム、溶離剤70％ヘキサン:30％酢酸エ
チル；流量20ml/分;UV検出器を使用するHPLCにより個々
のジアステレオ異性体に分離した。
のジアステレオマー混合物をポリコジルシリカ、７μ
ｍ、２×25cmカラム、溶離剤70％ヘキサン:30％酢酸エ
チル；流量20ml/分;UV検出器を使用するHPLCにより個々
のジアステレオ異性体に分離した。
ジアステレオマー1:融点127〜128℃。1H NMR（CDC
l3）0.94、1.04および1.10（それぞれ3H,s）ppm。
l3）0.94、1.04および1.10（それぞれ3H,s）ppm。
ジアステレオマー2:融点120〜121℃。1H NMR（CDC
l3）0.89、1.06および1.10（それぞれ3H,s）ppm。
l3）0.89、1.06および1.10（それぞれ3H,s）ppm。
（ｃ）アセトン（100ml）中の上記（ａ）におけるよう
にして得られたエステルのジアステレオマー混合物（5
g）をアセトン（100ml）中の（1S）−（＋）−10−樟脳
スルホン酸（1.3g）の溶液で処理した。混合物を室温で
撹拌したところ白色固体が晶出した。この固体を濾過捕
集し、洗浄し、乾燥して融点178〜179℃の物質を得、こ
れはNMRスペクトル法により光学的に純粋であることが
示された〔0.88,1.0,1.07,1.08および1.14（それぞれ3
H,s）ppm〕。この塩を遊離塩基に再転化して５−（２−
クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾー
ルの（1S）−（−）−カンファン酸エステルジアステレ
オ異性体１（1H NMR0.94,1.04および1.1（それぞれ3H,
s）ppm）を得た。HPLCはこの物質が光学的に純粋なこと
および調製用HPLC分離により上記（ｂ）で得られたジア
ステレオ異性体１と同一であることを示した。
にして得られたエステルのジアステレオマー混合物（5
g）をアセトン（100ml）中の（1S）−（＋）−10−樟脳
スルホン酸（1.3g）の溶液で処理した。混合物を室温で
撹拌したところ白色固体が晶出した。この固体を濾過捕
集し、洗浄し、乾燥して融点178〜179℃の物質を得、こ
れはNMRスペクトル法により光学的に純粋であることが
示された〔0.88,1.0,1.07,1.08および1.14（それぞれ3
H,s）ppm〕。この塩を遊離塩基に再転化して５−（２−
クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾー
ルの（1S）−（−）−カンファン酸エステルジアステレ
オ異性体１（1H NMR0.94,1.04および1.1（それぞれ3H,
s）ppm）を得た。HPLCはこの物質が光学的に純粋なこと
および調製用HPLC分離により上記（ｂ）で得られたジア
ステレオ異性体１と同一であることを示した。
（ｄ）最小容量のアセトン中の上記（ａ）におけるよう
にして得られたエステルのジアステレオマー混合物（20
0mg）をやはり最小容量のアセトン中の（1S）−（−）
−カンファン酸（117mg）で処理した。得られた溶液を
−20℃で一夜放置した。析出した白色固体を捕集し、洗
浄し、乾燥してNMRスペクトル法により光学的に純粋で
あることが示された物質〔0.90,1.02,1.08,1.105,1.115
および1.14（それぞれ3H,s）ppm〕を得た。この塩を遊
離塩基に再転化して５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ
エチル）−４−メチルチアゾールの（1S）−（−）−カ
ンファン酸エステルジアステレオ異性体２（1H NMR0.8
9,1.06および1.10（それぞれ3H,s）ppm）を得た。HPLC
はこの物質が光学的に純粋なことおよび調製用HPLC分離
により上記（ｂ）で得られたジアステレオ異性体２と同
一であることを示した。
にして得られたエステルのジアステレオマー混合物（20
0mg）をやはり最小容量のアセトン中の（1S）−（−）
−カンファン酸（117mg）で処理した。得られた溶液を
−20℃で一夜放置した。析出した白色固体を捕集し、洗
浄し、乾燥してNMRスペクトル法により光学的に純粋で
あることが示された物質〔0.90,1.02,1.08,1.105,1.115
および1.14（それぞれ3H,s）ppm〕を得た。この塩を遊
離塩基に再転化して５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ
エチル）−４−メチルチアゾールの（1S）−（−）−カ
ンファン酸エステルジアステレオ異性体２（1H NMR0.8
9,1.06および1.10（それぞれ3H,s）ppm）を得た。HPLC
はこの物質が光学的に純粋なことおよび調製用HPLC分離
により上記（ｂ）で得られたジアステレオ異性体２と同
一であることを示した。
（ｅ）５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４
−メチルチアゾールの（1S）−（−）−カンファン酸エ
ステルジアステレオ異性体１（上記（ｂ）または（ｃ）
におけるようにして得られた）またはジアステレオ異性
体２（上記（ｂ）または（ｄ）におけるようにして得ら
れた）を別々にメタノール中の5M塩酸を過剰に用いて60
℃で加水分解して５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエ
チル）−４−メチルチアゾールの（＋）−および（−）
−異性体を油状物として得た。
−メチルチアゾールの（1S）−（−）−カンファン酸エ
ステルジアステレオ異性体１（上記（ｂ）または（ｃ）
におけるようにして得られた）またはジアステレオ異性
体２（上記（ｂ）または（ｄ）におけるようにして得ら
れた）を別々にメタノール中の5M塩酸を過剰に用いて60
℃で加水分解して５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエ
チル）−４−メチルチアゾールの（＋）−および（−）
−異性体を油状物として得た。
1H NMR（CDCl3）2.5（3H,s）,3.7（2H）,5.1（1H）お
よび8.7（1H）ppm。
よび8.7（1H）ppm。
pH7.3の燐酸塩緩衝液を用いるキラルAGPカラム上の分
析用HPLCは各異性体が検出限界内で光学的に純粋である
ことを示した。
析用HPLCは各異性体が検出限界内で光学的に純粋である
ことを示した。
薬理試験 使用した動物は雄ウィスターラット（140〜170g）お
よび雄TOマウス（18〜30g）であった。
よび雄TOマウス（18〜30g）であった。
すべての薬物を等張塩水中に溶解した。重量は遊離塩
基に関する。
基に関する。
神経保護試験 例えばEP 230 370およびR.Gill,A.C.FosterおよびG.
N.Woodruff,J.Neuroscience,1987,７,3343〜3349に記載
されているような容認された一般的手順に従い、頸動脈
を閉塞することによりアレチネズミに虚血を誘起させ
た。
N.Woodruff,J.Neuroscience,1987,７,3343〜3349に記載
されているような容認された一般的手順に従い、頸動脈
を閉塞することによりアレチネズミに虚血を誘起させ
た。
代表的手順および結果を以下に例示する： 虚血誘起後の試験化合物投与 両頸動脈の５分間閉塞により動物に虚血を誘起させ
た。体温はずっと37℃に維持した。閉塞後血流の回復を
肉眼でチェックしそして動物を４日間生存させた。次に
海馬における神経細胞の変性の程度を評価した。閉塞の
60分後に試験化合物を１回投与として投与（i.p.）し
た。閉塞前には投与しなかった。代表的結果を表１に示
す。表１中にみられるように、５−（２−クロロ−１−
ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール塩酸塩はCA
1/CA2海馬神経細胞への損傷を低下させるのに有効であ
った。
た。体温はずっと37℃に維持した。閉塞後血流の回復を
肉眼でチェックしそして動物を４日間生存させた。次に
海馬における神経細胞の変性の程度を評価した。閉塞の
60分後に試験化合物を１回投与として投与（i.p.）し
た。閉塞前には投与しなかった。代表的結果を表１に示
す。表１中にみられるように、５−（２−クロロ−１−
ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール塩酸塩はCA
1/CA2海馬神経細胞への損傷を低下させるのに有効であ
った。
鎮静試験 試験薬物をマウスに投与しそして20分後から出発して
30分間移動活動を記録した。40cm×40cmの寸法のケージ
中で赤外線ビーム中断システムを使用して活動を監視し
た。データは移動活動を50％だけ減少させるに必要な投
与量（ED50）として表わされる。代表的結果を表２に示
す。
30分間移動活動を記録した。40cm×40cmの寸法のケージ
中で赤外線ビーム中断システムを使用して活動を監視し
た。データは移動活動を50％だけ減少させるに必要な投
与量（ED50）として表わされる。代表的結果を表２に示
す。
抗けいれん試験 ペンチレンテトラゾール（PTZ）発作 ラットに尾静脈を通してPTZを注入した時発作を引起
すに要するPTZ投与量を測定することにより発作閾値を
定めた。PTZ（10mg/ml）を尾静脈中に2.6ml/分の割合で
注入しそして最初の間代性けいれん迄の時間を測定し
た。GreenおよびMurrayによりJ.Pharm.Pharmacol.,198
9,41:879〜880に記載されているようにして発作閾値を
計算した。PTZの15分前に薬物を投与した。データは発
作閾値を50％だけ増大させるに必要な投与量（TI50）と
して表わされる。
すに要するPTZ投与量を測定することにより発作閾値を
定めた。PTZ（10mg/ml）を尾静脈中に2.6ml/分の割合で
注入しそして最初の間代性けいれん迄の時間を測定し
た。GreenおよびMurrayによりJ.Pharm.Pharmacol.,198
9,41:879〜880に記載されているようにして発作閾値を
計算した。PTZの15分前に薬物を投与した。データは発
作閾値を50％だけ増大させるに必要な投与量（TI50）と
して表わされる。
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）発作 一群８匹のマウスの群にNMDA（300mg/kg,i.p.）を注
射しそして続く15分以内に強直性けいれんを示すマウス
の数を記録した。NMDAの15分前に薬物を投与し、そして
データは強直性けいれんの出現を50％だけ減少させるに
必要な投与量（ED50）として表わされる。
射しそして続く15分以内に強直性けいれんを示すマウス
の数を記録した。NMDAの15分前に薬物を投与し、そして
データは強直性けいれんの出現を50％だけ減少させるに
必要な投与量（ED50）として表わされる。
代表的発作結果を表２に示す。
結論 上記結果により明示されるように、アレチネズミにお
ける虚血発作後のCA1/CA2海馬神経細胞への損傷の低減
における５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−
４−メチルチアゾールの有効性は、神経変性の防止にお
けるこの化合物の有用性を明瞭に説明する。従ってこの
化合物は、特に発作、脳虚血、低酸素症、てんかんのよ
うな容態と関連した、およびアルツハイマー病、多発梗
塞痴呆およびハンチントン病のような神経変性病におけ
る、神経変性の予防および／または治療に有用であると
考えられる。
ける虚血発作後のCA1/CA2海馬神経細胞への損傷の低減
における５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−
４−メチルチアゾールの有効性は、神経変性の防止にお
けるこの化合物の有用性を明瞭に説明する。従ってこの
化合物は、特に発作、脳虚血、低酸素症、てんかんのよ
うな容態と関連した、およびアルツハイマー病、多発梗
塞痴呆およびハンチントン病のような神経変性病におけ
る、神経変性の予防および／または治療に有用であると
考えられる。
上記結果により明示されるように、５−（２−クロロ
−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾールの移
動活動を低下させる能力は、鎮静剤としての有望な臨床
的有用性を示す鎮静／催眠性を確証する。
−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾールの移
動活動を低下させる能力は、鎮静剤としての有望な臨床
的有用性を示す鎮静／催眠性を確証する。
上記結果により明示されるように、５−（２−クロロ
−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾールの発
作を防ぐ能力は、例えばけいれん重積状態、子癇前症お
よび振戦せん妄のような種々のタイプのけいれん状態の
処置のための診療所における有用性を示す抗けいれん性
を確証する。
−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾールの発
作を防ぐ能力は、例えばけいれん重積状態、子癇前症お
よび振戦せん妄のような種々のタイプのけいれん状態の
処置のための診療所における有用性を示す抗けいれん性
を確証する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/28 25/28 43/00 １０５ 43/00 １０５ (72)発明者 グリーン，アルフレツド・リチヤード イギリス国オツクソン．オー・エツクス 13 ５デイー・ジー．アビングドン．サ ウスモーア．ローレルドライブ22 (72)発明者 ハーグベルイ，クルト―エーリツク スウエーデン国エス―194 51 ウプラ ンツヴエスビユー．トウナヴエイエン24 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/22 - 277/30 A61K 31/425 - 31/427 A61P 9/10 A61P 25/00 - 25/28 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (6)
- 【請求項１】５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルチアゾールまたはその光学異性体また
は製薬的に受容しうる塩または溶媒和物を有効成分とし
て含む、神経変性の予防または治療用医薬製剤。 - 【請求項２】神経変性が発作、脳虚血、低酸素症、多発
梗塞痴呆、アルツハイマー病またはハンチントン病と関
連している請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項３】５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルチアゾールまたはその光学異性体また
は製薬的に受容しうる塩または溶媒和物を有効成分とし
て含む、鎮静用医薬製剤。 - 【請求項４】５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルチアゾールまたはその光学異性体また
は製薬的に受容しうる塩または溶媒和物を有効成分とし
て含む、抗けいれん用医薬製剤。 - 【請求項５】５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルチアゾール塩。 - 【請求項６】５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルチアゾール・エタンジスルホネートま
たは塩酸塩からなることを特徴とする請求項５記載の
塩。
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|---|---|---|---|
| SE9002659-2 | 1990-08-15 | ||
| SE9002659A SE9002659D0 (sv) | 1990-08-15 | 1990-08-15 | New pharmaceutical formulations |
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|---|---|
| JPH06500097A JPH06500097A (ja) | 1994-01-06 |
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Family
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|---|---|---|---|
| JP03514007A Expired - Lifetime JP3094077B2 (ja) | 1990-08-15 | 1991-08-07 | ５−（２−クロロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール含有の医薬製剤 |
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