CZ279586B6 - Nové farmaceutické prostředky z 5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu - Google Patents
Nové farmaceutické prostředky z 5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279586B6 CZ279586B6 CS93166A CS1669391A CZ279586B6 CZ 279586 B6 CZ279586 B6 CZ 279586B6 CS 93166 A CS93166 A CS 93166A CS 1669391 A CS1669391 A CS 1669391A CZ 279586 B6 CZ279586 B6 CZ 279586B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chloro
- methylthiazole
- hydroxyethyl
- solvate
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- OOKATFCTRGAPQX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC=1N=CSC=1C(O)CCl OOKATFCTRGAPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- CDTFAUKXSYYPLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanol;ethane-1,2-disulfonic acid Chemical compound CC=1N=CSC=1C(O)CCl.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O CDTFAUKXSYYPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- CEOOVHSDNCNLRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1N=CSC=1C(O)CCl CEOOVHSDNCNLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 2-chloro-1-hydroxyethyl Chemical group 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSPHULWDVZXLIL-PHUNFMHTSA-N (1s)-1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-PHUNFMHTSA-N 0.000 description 3
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZURRKVIQUKNLHF-AYVLWNQUSA-N (4s)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(C(O)=O)CC1C2(C)C ZURRKVIQUKNLHF-AYVLWNQUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VPEGMKDOJGRBHW-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-pyrrole Chemical class ClCC1=CC=CN1 VPEGMKDOJGRBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QUAMMXIRDIIGDJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1C=C QUAMMXIRDIIGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012225 Delirium tremens Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- APKKOFQXABAIOR-UHFFFAOYSA-L calcium;ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O APKKOFQXABAIOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
5-(2-Chlor-1-hydroxyethyl)-4-methyl-thiazol, jeho optické isomery, jeho farmaceutické přijatelné soli a solvát, jsou vhodné pro použití v terapii. Farmaceutické prostředky obsahují takové sloučeniny jsou vhodné k prevenci nebo ošetřování neurodegenerace nebo k dosažení sedativního nebo antikonvulsního účinku.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek obsahující 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol, 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol pro použití v terapii a jeho soli.
Tento vynález se týká 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu, vhodného pro použití v terapii, a farmaceutických prostředků, které obsahují tuto sloučeninu. Vynález se také týká použití uvedené sloučeniny k výrobě léčiv, pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, nebo dosažení sedativního nebo antikonvulsního účinku. Dalším znakem vynálezu je farmaceutický prostředek k použití při prevenci nebo ošetřování neurodegenerace nebo k dosažení sedativního nebo antikonvulsního účinku, obsahující tuto sloučeninu jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Je řada publikací, týkajících se metabolismu chlormethiazolu. Metabolity zvláštního zájmu v souvislosti s tímto vynálezem jsou 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol vzorce
N·
a jeho optické isomery nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát. Tato sloučenina je uvedena v literatuře jako metabolit, identifikovaný především hmotnostní spektrometrií. Pro zjednodušení se tato sloučenina zde dále bude označovat jako 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol.
V Arzneim.-Forsch. (Drug Res. 29 (II), č. 11, 1655-1658 /1979/) M. Ende, G. Spiteller, G. Remberg a R. Heipertz uvádějí, že jeden z metabolitů chlormethiazolu v lidské moči patrně je
5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol (látka číslo 9 na straně 1658).
R. Pal a G. Spiteller v Xenobiotica 12, č. 12, 813-820 /1982/ používají 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol pro srovnání chlormethiazolových metabolitů za použití hmotnostní spektrometrie.
C.P. Offen, M.J. Frearson, K. Wilson a D. Burnett uvádějí v Xenobiotica 15 č. 6, 503-511 /1985/ šest hlavních metabolitových piku chlormethiazolu v moči. Pik 4 byl identifikován jako 5- ( 2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol.
Publikované údaje v dokumentech uvedených výše se spíše týkají zejména strukturní identifikace než farmakologických vlastností metabolitů. Dosavadní stav techniky tak neuvádí žádné farmakologické vlastnosti 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu.
-1CZ 279586 B6
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká určitého chloromethylazolového metabolitu, a to 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu, jeho optických isomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu. Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají optické isomety (+ a -), stejně jako racemická forma (±).
Různými znaky toho vynálezu jsou:
farmaceutický prostředek, obsahujícími 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl ) -4-methylthiazol nebo jeho optické isomery, farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, jako účinnou složku,
5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol a jeho optické isomery nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát pro použití terapií, zvláště jako prostředek k prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, nebo jako antikonvulsní nebo sedativní prostředek,
- použití 5-(2-chloř-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu a jeho optických isomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, zvláště v souvislosti se stavem mrtvičného záchvatu, cerebrální ischemie, hypoxie, epilepsie a při neurodegenerativnich chorobách, jako je Alzheimerova choroba, multiinfarktní demence a Huntingtonova choroba, nebo pro výrobu léčiva, která má antikonvulsní nebo sedativní účinek a farmaceutický prostředek pro použití při prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, zvláště v souvislosti se stavy, jako je mrtvičný záchvat, cerebrální ischemie, hypoxie, epilepsie a neurodegenerativní choroby, jako je Alzheimerova choroba, multiinfarktní demence a Huntingtonova choroba, pro použití k dosažení sedativního nebo antikonvulsního účinku u pacienta, potřebujícího takové ošetřování, které zahrnuje podání 5-(2-chlór-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu nebo jeho optických isomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jako účinné látky.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou nové sloučeniny a zahrnují hydrochlorid, sůl s kyselinou ethandisulfonovou, soli kyseliny methanpolysulfonové, kyseliny ethanmonosulfonových a kyselin ethanpolysulfoňových. Sůl s kyselinou ethandisulfonovou a hydrochlorid jsou soli zvláště výhodné.
Racemát 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu se může rozštěpit za použití standardního technického postupu, například vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) nebo krystalizace solí.
Jako klinicky nejvýznamnější oblasti použití se bere v úvahu prevence anebo ošetřování neurodegenerace v souvislosti s mrtvičným záchvatem, cerebrální ischemií, multiinfarktní demencí a hypoxií, a dosažení sedativního nebo antikovulsního účinku u pacienta, který potřebuje takové léčení. Aplikace spočívá ve způsobu prevence nebo ošetřování neurodegenerace, zvláště ve spojení se stavy, jako je mrtvičný záchvat, cerebrální ischemie,
-2CZ 279586 B6 hypoxie, epilepsie a při neurodegenerativních chorobách, jako je Alzheimerova choroba, multiinfarktní demence a Huntingtonova choroba, nebo pro dosažení sedativního nebo antikonvulsního účinku u pacienta, který potřebuje takové ošetřování, podáním dostatečného množství 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu nebo jeho optických isomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Účinnost 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu při použití podle tohoto vynálezu k prevenci nebo ošetřování neurodegenerace se může doložit schopností snížit poškození Cal/CA2 hippokampálních pyramidálních neuronů u gerbil (Gerbillinae) po íschemii, vyvolané periodou podvázání krkavice s následující novou perfusí. Detailní mechanismus, jak dochází k degeneraci hippokampálních neuronů, vyvolané íschemii, byl již objasněn, avšak svrchu popsaný testovací systém na gerbilách se široce používá jako prediktivní model neuroprotektivní aktivity (viz například B. J. Alps, C Calder, W. K Hass a A. D .Wilson, Brit. J. Pharmocol, 93 , 877-883 /1988/, R. Gill, A C. Foster a G. N.
Woodruff, J. Neuroscience, 7 3343-3349, /1987/).
Zvláštním znakem je, že sloučenina podle tohoto vynálezu je účinná při prevenci anebo ošetřování neurodegenerace, i když se podává samotná po ischemickém poškození, dokonce až za několik hodin po ischemickém poškození. Dá se předpokládat, že účinnost, pokud se látka podává po vyvolání ischemie, je zvláště významná pro pravděpodobné klinické použití.
Účinnost 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu pro použití podle tohoto vynálezu k dosažení uklidnění se může názorně prokázat schopností sloučeniny potlačit lokomotorickou aktivitu, jak je popsáno dále (S. 0. Ógren, Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 329, 73, 13-29 /1986/).
Účinnost 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu pro použití podle tohoto vynálezu k dosažení antikonvulsního účinku je prokázána, jak je popsáno dále.
Využitelnost
Podávání při novém způsobu ošetřování podle tohoto vynálezu může být obvykle perorální, rektální nebo parenterální, při úrovni dávky například zhruba od 10 do 3 000 mg/kg, s výhodou přibližně od 10 do 1 000 mg/kg a zvláště výhodně asi od 25 do 250 mg/kg a může se podávat v režimu 1 až 4 hodin za den. Dávka bude záviset na způsobu podání, přičemž zvláště výhodnou cestou je intravenózní infuze vodného roztoku, obsahující ethandisulfonát 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu, například vodného roztoku, obsahujícího 8 mg/ml ethandisulfonátu 5-(2-chlor-lhydroxyethyl ) -4-methylthiazolu. Přitom se má vzít v úvahu, že obtížnost choroby, věk pacienta a další okolnosti obvykle uvažované ošetřujícím lékařem, budou ovlivňovat individuální režim a nejvhodnější dávku pro jednotlivého pacienta.
Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu podle vynálezu, mohou obvykle mít formu tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí pro perorální podání, sterilních parenterál
-3CZ 279586 B6 nich roztoků, suspenzí pro parenterální podání nebo mohou mít formu čípků pro rektální podání.
K výrobě farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu, ve formě dávkové jednotky pro perorální podání se používá například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivá, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluzné látky, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom se sloučenina podle vynálezu a pomocné látky slisují do tablet. Pokud se požadují povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno výše, se mohou povléci koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Podle jiného provedení se tablety mohou povlékat rozpouštědlem známým odborníkovi v oboru, které je rozpuštěno v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi takových organických rozpouštědel. K povlakům se mohou přidávat barviva k snadnému rozlišení mezi tabletami, obsahujícími rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účinných sloučenin.
Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se účinná látka může s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. obsahovat granule účinné látky pomocných sorbitolem, smíchat například
Tvrdé želatinové kapsle mohou s kteroukoli z výše uvedených například, laktózou, sacharózou, (například bramborovým škrobem, tinem), deriváty celulózy nebo želatinou. Do tvrdých želatinových kapslí se mohou také plnit kapalné nebo polotuhé produkty z léčivé látky.
látek pro tablety, mannitolem, škroby kukuřičným škrobem nebo amylpekDávkové jednotky pro rektální použití mohou být roztoky nebo suspenze, nebo se mohou připravovat ve formě čípků, zahrnujících účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo želatinových rektálních kapslí, obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem parafinovým.
Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků, obsahujících od přibližně 0,2 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky výše popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovací prostředek, nebo jiné pomocné látky, které jsou známy odborníkovi v oboru.
Roztoky pro parenterální použití v injekcích se mohou vyrábět ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky, rozpustné ve vodě, zvláště v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla anebo pufry a mohou se obvykle zpracovávat v různých dávkových jednotkách do ampulí.
Příklady provedení vynálezu
Způsob výroby 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu a jeho solí
Ethandisulfonát 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu
K suspenzi 8,76 g (70 mmol) 4-methyl-5-vinylthiazolu v 80 ml vody a 8 ml kyseliny octové se za teploty místnosti během 45 minut přidá 7,8 g (72 mmol) terc.-butylhypochloritu. Vše se míchá po dobu jedné.hodiny za teploty místnosti, poté se přidá 100 ml diethylethérú' a fáze se rozdělí. Rozpouštědlo se odpaří z organické fáze a odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, čímž se dostane 1,85 g oleje.
Tento olej se rozpustí v 3,5 ml isopropanolu, 3 ml vody a 0,5 g koncentrované kyseliny sírové. K roztoku se přidá 1,15 g ethandisulfonátu vápenatého a směs se míchá za teploty 40 °C po dobu 3 hodin. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří s trojím postupným přidáním isopropanolu. Odparek se rekrystaluje z roztoku 20 ml diisopropyletheru, 30 ml ethanolu a 15 ml methanolu. Získá se 1,35 g bílého krystalického produktu, který má teplotu tání 165 až 168 °C.
LH NMR spektrum ethandisulfonátu (v DMSO): 2,5 (3H, s), 2,85 (2H, s), 3,85 (2H, d), 4,8 (široký), 5,25 (1H, t), 9,25 (1H, s), ppm.
Hydrochlorid 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu
Volná báze 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu se zpracuje s roztokem chlorovodíku v ethanolu. Poté se přidá diethylether a výsledná sraženina se zachytí a rekrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Dostane se hydrochlorid, který má teplotu tání 136 až 136,5 “C.
ΧΗ NMR spektrum (v DMSO): 2,5 (3H, s), 3,85 (2H, d), 5,25 (1H, t), 8,4 (2H, široký) a 9,45 (1H, s) ppm.
13C NMR spektrum (v DMSO): 13,9, 49,4, 65,8, 135,9, 145,0 a 153,5 ppm.
Způsoby optického štěpení 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu
a) 2 g 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu ve 200 ml suchého dichlormethanu se uvede do styku s 10 ml triethylaminu a poté 9,7 g chloridu kýseliny (lS)-(-)-kamfanové. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a poté se promyje 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane olej. Tento olej se čistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Dostane se tak ester 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu s kyselinou (1S)-(-)-kamfanovou (diastereomerní směs), který je ve formě rychle tuhnoucího oleje. 3H NMR spektrum
-5CZ 279586 B6 tohoto materiálu v deuterovaném chloroformu ukazuje postupně píky při 0,89 a 0,94 (kombinovaný souhrn 3H), 1,04 a 1,06 (kombinovaný souhrn 3H) a 1,10 (3H, široký singlet) ppm.
b) Diastereomerni směs esterů, získaných jak je popsáno pod
a) výše, se dělí na jednotlivé diastereomery vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií za použití silikagelu polygosil 7 μιη, 2x25 cm kolona, eluční činidlo: 70 % hexanu a 30 % ethylacetátu, průtoková rychlost 20 ml/min, detektor ultrafialového záření.
Diastereomer 1: teplota tání 127 až 128 °C, XH NMR spektrum (CDClj): 0,94, 1,04 a 1,10 (vždy 3H, s) ppm.
Diastereomer 2: teplota tání 120 až 121 °C, NMR spektrum (CDC13): 0,89, 1,06 a 1,10 (vždy 3H, s) ppm.
c) 5 g diastereomerni směsi esterů, získané jak je uvedeno pod a) výše, v 100 ml acetonu se zpracuje s roztokem 1,3 g kyseliny (lS)-(+)-10-kafrsulfonové ve 100 ml acetonu. Směs se míchá za teploty místnosti, dokud nevykrystaluje pevná tuhá látka. Tato látka se zachytí filtrací, promyje a vysuší. Získá se tak sloučenina o teplotě tání 178 až 179 °C, která je podle NMR spektroskopické analýzy opticky čistá /0,88, 1,0, 1,07, 1,08 a 1,14 (vždy 3H, s) ppm/. Tato sůl se znovu převede na volnou bázi a dostane se ester 5-(2-chlor-l-hydroxyéthyl)-4-methylthiazolu s kyselinou (lS)-(-)-kamfanovou, diastereomer l/^H NMR 0,94, 1,04 a 1,1 (vždy 3H, s) ppm/. Vysokoúčinná kapalinová chromatografie ukazuje, že tato látka je opticky čistá a je identická s diastereomerem 1, získaným pod b) výše preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatograf ií.
d) 200 mg diastereomerni směsi esterů, získané jak je uvede- no pod a) výše v minimálním objemu acetonu se zpracuje se 117 mg kyseliny (lS)-(-)-kamfanové, rovněž v minimálním objemu acetonu. Výsledný roztok se nechá stát přes noc za teploty -20 C. Oddělená bílá tuhá látka se zachytí, promyje a vysuší. Dostane se tak látka, která podle NMR chromatografie je opticky čistá /0,90, 1,02, 1,08, 1,105,..1,115 a 1,14 (vždy 3H, s) ppm/. Tato sůl se opět převede ná volnou bázi, čímž se dostane ester 5-(2-chlor-lhydroxyethyl)-4-methylthiazolu s kyselinou (lS)-(-)-kamfanovou, diastereomer 2 /1^. NMR 0,89, 1,06 a 1,10 (vždy 3H, s) ppm/. Vysokoúčinná kapalinová chromatografie ukazuje, že tato sloučenina je opticky čistá a je identická s diastereomerem 2, získaným preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, popsanou výše pod b).
e) Ester 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl-4-methylthiazolu s kyselinou (lS)-(-)-kamfanovou, diastereomer 1 /získaný jak je popsáno výše pod b) nebo c) /diastereomer 2 / získaný jak je popsáno výše
b) nebo d/ se odděleně hydrolyzuje za použití přebytku 5-molární kyseliny chlorovodíkové v methanolu při teplotě 60 °C. Dostanou se (+)- a (-)-isomery 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu ve formě oleje.
1H NMR spektrum (CDC13): 2,5 (3Ή, s), 3,7 (2H), 5,1 (1H) a
8,7 (1H) ppm.
-6CZ 279586 B6
Vysokoúčinná kapalinová chromatografie, použitá k analytickým účelům, na sloupci chirálniho AGP s využitím fosfátového pufru o hodnotě pH 7,3 ukazuje, že každý isomer je v rozmezí detekce opticky čistý.
Farmakologické testy
Při testech se používají samčí krysy kmene Wistar o hmotnosti 140 až 170 g a samčí myši kmene TO o hmotnosti 18 až 30 g.
Všechny léčivé. látky se rozpouštějí v isotonickém roztoku chloridu sodného. Uváděné hmotnosti se vztahují na volnou bázi.
Neuroprotekční studie
U gerbilů se vyvolá ischemie podvázáním krkavice podle obecně přijímaného postupu, jak je popsáno například v evropském patentu číslo 230 370 a jak také popsal R. Gill, A. C. Foster a G. N. Woodrugg v J. Neuroscience 7, 3343-3349, /1987/.
Obvyklý způsob a výsledky dosažené při experimentech jsou tyto:
Podávání testované sloučeniny po vyvolání ischemie
Ischemie se vyvolá u zvířat po pětiminutovém podvázání obou krkavic. Přitom se udržuje tělesná teplota 37 ’C. Obnovení průtoku krve po podvázání se kontroluje vizuálně a zvířata se nechají přežívat 4 dny. Potom se ohodnotí rozsah neuronální degenerace v hippokampu. Testované sloučeniny se podávají (i.p.) v jediné dávce 60 minut po podvázání. Před podvázáním se zvířatům nepodá žádná látka. Typické výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Jak je zřejmé z tabulky 1, hydrochlorid 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-me-
| thylthiazolu je pálních neuronů. Tabulka 1 | účinný při snižování | poškození | CA1/CA2 hippokam- | |
| Testovaná sloučenina | Dávka | Čas uplynulý od vyvoláni ischemie do podání dávky | Počet zvířat | % poškození CA1/CA2 hippokampálních neuronů |
| žádná | — | — | 12 | 92 + 7 |
| hydrochlorid 5-(2-chlor-l-hydro- | lOOmg/kg | 60 minut | 8 | 64 +8 |
xyethyl)-4-methylthiazolu
-7CZ 279586 B6
Studie uklidnění
Testovaná léčivá látka se podává myši a počínaje 20 minutou poté se zaznamenává po dobu 30 minut lokomotorická aktivita. Aktivita se sleduje za použití systému, přerušujícího paprsek infračerveného světla, v kleci o rozměrech 40 x 40 cm. Údaje se vyjadřují jako dávka, potřebná ke snížení lokomotorické aktivity o 50 % (ED50). Typické výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Antikonvulsní studie
Záchvaty způsobené pentylentetrazolem (PTZ)
Práh záchvatu se stanovuje na krysách měřením dávky pentylentetrazolu, potřebného k vyvolání záchvatu, přičemž infuze se provádí do ocasní žíly. Do ocasní žíly se zavádí 10 mg/ml pentylentetrazolu v dávce 2,6 ml/min a měří se doba do prvních klonických křečí. Práh záchvatu se vypočte jak popsali Green a Murray v J. Pharm. Pharmacol, 41, 879-880 /1989/. Léčivá sloučenina se podává 15 minut před zavedením pentylentetrazolu. údaje jsou vyjádřeny jako dávka, potřebná ke snížení prahu záchvatu o 50 % (ΤΙ50>·
Záchvaty způsobené N-methyl-D-aspartátem (NMDA)
Skupině osmi myší se injekcí i.p. zavede 300 mg/kg N-methyl-D-aspartátu a zaznamená se počet myší, u kterých se projevily tonické křeče v následujícím období 15 minut. Léčivá látka se podává 15 minut před zavedením N-methyl-D-aspartátu a údaje se vyjadřují jako dávka, potřebná ke snížení příznaků tonických křečí o 50 % (ED50).
Typické výsledky stanovení křečí jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 ethandisulfonátová sůl
5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu
Sedativní účinek52 (ED50 mg/kg)
PTZ záchvat34 (TI50 mg/kg)
NMDA záchvat (ED50 mg/kg)40
Závěry
Jak je doloženo výsledky uvedenými výše, účinnost 5-(2-óhlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu při ubývajícím poškození CA1/CA2 hippokampálních neuronů u gerbil, následujícím
-8CZ 279586 B6 poškození, jasně neurodegenerace. prevenci anebo se stavy, hypoxie, epilepsie j ako j e ischemické k prevenci vhodnou k v souvislosti ischemie, bách, jako je Alzheimerova a Huntingtonova choroba.
ilustruje
Sloučenina ošetřování j ako j e a při choroba, multiinfarktní vhodnost této sloučeniny se má proto pokládat za neurodegenerace, zvláště mrtvičný záchvat, cerebrální neurodegenerativních chorodemence
Jak je doloženo výsledky uvedenými výše, schopnost 5-(2-chlor-l-lhydroxyethyl)-4-methylthiazolu snižovat lokomotorickou aktivitu zajišťuje sedativní a hypnotické vlastnosti, svědčící o podobné klinické použitelnosti jako má sedativum.
Jak je doloženo výsledky uvedenými výše, schopnost 5-( 2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu zabránit záchvatům zajišřují antikonvulsní vlastnosti, které svědčí o vhodnosti látky pro ošetřování různých typů stavů, vyvolaných křečemi, jako jsou například epileptické stavy, pre-eklampsie a delirium tremens, v klinické praxi.
Claims (26)
1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol vzorce nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, jako účinnou látku.
2. 5-(2-Chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát k použití v terapii.
3. 5-(2-Chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát jako prostředek k prevenci nebo ošetřování neurodegenerace.
4. 5-(2-Chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát jako antikonvulsní prostředek.
5. 5-(2-Chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát jako sedativní prostředek.
-9CZ 279586 B6
6. Použití 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace.
7. Použití podle nároku 6 k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s mrtvičným záchvatem.
8. Použití podle nároku 6 k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s cerebrální ischemií.
9. Použití podle nároku 6 k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s hypoxií.
10. Použití podle nároku 6 k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s multiinfarktní demencí.
11. Použití podle nároku 6 k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s Alzheimerovou chorobou.
12. Použití podle nároku 6 k výrobě léčiva pro prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s Huntingtonovou chorobou.
13. Použití 5-(2-čhlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu nebo jeho optických isomerů, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k výrobě léčiva s antikonvulsním účinkem.
14. Použití 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu nebo jeho optických isomerů, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k výrobě léčiva se sedativním účinkem.
15. Farmaceutický prostředek k použití při prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, vyznačuj ící se tím, že obsahuje 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou látku.
16. Farmaceutický prostředek k použití pří prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s mrtvičným záchvatem, vyznačující se tím, že obsahuje 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou látku.
17. Farmaceutický prostředek k použití při prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s cerebrální ischemií, vyznačující se tí m, že obsahuje 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl )-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou látku.
18. Farmaceutický prostředek k použití při prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s hypoxií, vyznačuj íc í se t í m, že obsahuje 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4methylthiazol nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou látku.
19. Farmaceutický prostředek k použití při prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s multiinfarktní demencí, vyznačující se tím, že obsahuje 5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou látku.
20. Farmaceutický prostředek k použití při prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s Alzheimerovou chorobou, vyznačující se tím, že obsahuje 5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou látku.
21. Farmaceutický prostředek k použití při prevenci nebo ošetřování neurodegenerace, související s Huntingtonovou chorobou, vyznačující se tím, že obsahuje 5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou látku.
22. Farmaceutický prostředek k použití pro dosažení uklidnění u pacienta, potřebujícího takové ošetření, vyznačuj í c í se tím, že obsahuje 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou látku.
23. Farmaceutický prostředek k použití pro dosažení antikonvulsního účinku u pacienta, potřebujícího takové ošetřeni, vyznačující se tím, že obsahuje 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazol nebo jeho optické isomery, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako účinnou látku.
24.Soli 5-( 2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu.
25.Sůl podle nároku 24, kterou je ethandisulfonát 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu.
26.Sůl podle nároku 24, kterou je hydrochlorid 5-(2-chlor-l-hydroxyethyl )-4-methylthiazolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002659A SE9002659D0 (sv) | 1990-08-15 | 1990-08-15 | New pharmaceutical formulations |
| PCT/SE1991/000522 WO1992003134A1 (en) | 1990-08-15 | 1991-08-07 | New pharmaceutical formulations of 5-(2-chloro-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ16693A3 CZ16693A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ279586B6 true CZ279586B6 (cs) | 1995-05-17 |
Family
ID=20380161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS93166A CZ279586B6 (cs) | 1990-08-15 | 1991-08-07 | Nové farmaceutické prostředky z 5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5385921A (cs) |
| EP (1) | EP0619734B1 (cs) |
| JP (1) | JP3094077B2 (cs) |
| AT (1) | ATE164066T1 (cs) |
| AU (1) | AU657490B2 (cs) |
| BG (1) | BG97446A (cs) |
| CA (1) | CA2088775A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279586B6 (cs) |
| DE (1) | DE69129126T2 (cs) |
| DK (1) | DK0619734T3 (cs) |
| ES (1) | ES2114891T3 (cs) |
| FI (1) | FI930608A0 (cs) |
| HU (1) | HUT65821A (cs) |
| IE (1) | IE912818A1 (cs) |
| IL (1) | IL99169A (cs) |
| IS (1) | IS3743A7 (cs) |
| LT (1) | LT3978B (cs) |
| LV (1) | LV10921B (cs) |
| NO (1) | NO303447B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ239329A (cs) |
| PT (1) | PT98688B (cs) |
| RO (1) | RO112994B1 (cs) |
| RU (1) | RU2093155C1 (cs) |
| SE (1) | SE9002659D0 (cs) |
| SK (1) | SK8793A3 (cs) |
| WO (1) | WO1992003134A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9901658D0 (sv) * | 1999-05-06 | 1999-05-06 | Astra Ab | New formulation |
| SE9904177D0 (sv) * | 1999-11-18 | 1999-11-18 | Astra Ab | Novel compounds |
| AU2002314744A1 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-28 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
| CN103772313B (zh) * | 2014-01-02 | 2015-10-14 | 郑桂富 | 一种4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑的合成方法 |
| CN112262814A (zh) * | 2020-10-26 | 2021-01-26 | 宜宾学院 | 油樟叶渣发酵床养鸡方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2825966A1 (de) * | 1978-06-14 | 1980-01-03 | Basf Ag | Saures galvanisches nickelbad, das sulfobetaine als glanz- und einebnungsmittel enthaelt |
| GB8600783D0 (en) * | 1986-01-14 | 1986-02-19 | Merck Sharp & Dohme | N-methyl-d-aspartate receptor antagonists |
-
1990
- 1990-08-15 SE SE9002659A patent/SE9002659D0/xx unknown
-
1991
- 1991-08-07 EP EP91915138A patent/EP0619734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 HU HU9300388A patent/HUT65821A/hu unknown
- 1991-08-07 SK SK8793A patent/SK8793A3/sk unknown
- 1991-08-07 CA CA002088775A patent/CA2088775A1/en not_active Withdrawn
- 1991-08-07 CZ CS93166A patent/CZ279586B6/cs unknown
- 1991-08-07 WO PCT/SE1991/000522 patent/WO1992003134A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-07 RO RO93-00194A patent/RO112994B1/ro unknown
- 1991-08-07 AU AU84092/91A patent/AU657490B2/en not_active Ceased
- 1991-08-07 JP JP03514007A patent/JP3094077B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 ES ES91915138T patent/ES2114891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 FI FI930608A patent/FI930608A0/fi unknown
- 1991-08-07 AT AT91915138T patent/ATE164066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 RU RU9193004984A patent/RU2093155C1/ru active
- 1991-08-07 DK DK91915138T patent/DK0619734T3/da active
- 1991-08-07 DE DE69129126T patent/DE69129126T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-09 IE IE281891A patent/IE912818A1/en unknown
- 1991-08-09 NZ NZ239329A patent/NZ239329A/en unknown
- 1991-08-12 IL IL9916991A patent/IL99169A/en active IP Right Grant
- 1991-08-14 IS IS3743A patent/IS3743A7/is unknown
- 1991-08-14 PT PT98688A patent/PT98688B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-14 US US07/744,914 patent/US5385921A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-09 NO NO930452A patent/NO303447B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-02-15 BG BG97446A patent/BG97446A/xx unknown
- 1993-08-10 LV LVP-93-1024A patent/LV10921B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1714A patent/LT3978B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69122084T2 (de) | 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel | |
| DE69321087T2 (de) | Alpha-aminoketon Derivate | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JPH02207070A (ja) | アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体 | |
| CZ279586B6 (cs) | Nové farmaceutické prostředky z 5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu | |
| SK159995A3 (en) | Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents | |
| US20110269838A1 (en) | Novel processes and pure polymorphs | |
| US5712299A (en) | (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl methylamine derivatives | |
| JP2020510073A (ja) | デューテトラベナジンの類似体、その調製及び使用 | |
| EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| BRPI0614279A2 (pt) | atorvastatina sódica cristalina e amorfa | |
| CA2990734A1 (en) | Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method and application thereof | |
| CA2108064C (fr) | Nouveaux composes de thiazolidine dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CN110452168B (zh) | N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途 | |
| RU2155763C2 (ru) | Производные 1,1-бис(гетероазолил)алканов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения с использованием этих соединений | |
| JP2579116B2 (ja) | 新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| RU2815370C1 (ru) | Новые гепатопротекторные средства и способы их получения | |
| JP3001975B2 (ja) | 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途 | |
| CA3038382A1 (en) | Substituted phenylpropionic acid enantiomer and manufacturing method, composition, and application of same | |
| US4199598A (en) | Method of treating noradrenaline dysfunction or for dopamine-β-hydroxylase inhibition |