RU2815370C1 - Новые гепатопротекторные средства и способы их получения - Google Patents
Новые гепатопротекторные средства и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815370C1 RU2815370C1 RU2023105416A RU2023105416A RU2815370C1 RU 2815370 C1 RU2815370 C1 RU 2815370C1 RU 2023105416 A RU2023105416 A RU 2023105416A RU 2023105416 A RU2023105416 A RU 2023105416A RU 2815370 C1 RU2815370 C1 RU 2815370C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- liver
- compounds
- hepatoprotective
- mmol
- Prior art date
Links
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 title abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- -1 that is Chemical class 0.000 description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N Anetholtrithion Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- DVASNQYQOZHAJN-UHFFFAOYSA-N flumecinol Chemical class C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 DVASNQYQOZHAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 7
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RQNDMQXNIOALFA-UHFFFAOYSA-N 3-propanoylbenzonitrile Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RQNDMQXNIOALFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- QSHLXVTVXQTHBS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 QSHLXVTVXQTHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 229960005238 anethole trithione Drugs 0.000 description 3
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 3,4-dimethoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-GQCTYLIASA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000004481 Choline Deficiency Diseases 0.000 description 2
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 2
- WSWOKFODOPIESP-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC(F)(F)C1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].FC(F)(F)C1=CC=CC([Mg+])=C1 WSWOKFODOPIESP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000021752 choline deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxymethane Chemical compound COP(Cl)(Cl)=O SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- WQDUFAAEIWFXPR-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-(prop-2-ynylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NCC#C WQDUFAAEIWFXPR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-dithiole-3-thione Chemical class S=C1C=CSS1 LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 244000178993 Brassica juncea Species 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029655 Caroli Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013003 Dilatation intrahepatic duct congenital Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018444 Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NFXKGLBUURRKEA-UHFFFAOYSA-N Isorosmaricine Natural products C1CCC(C)(C)C2C3C(N)C(C=C(C(=C4O)O)C(C)C)=C4C21C(=O)O3 NFXKGLBUURRKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023138 Jaundice neonatal Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000408747 Lepomis gibbosus Species 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057969 Reflux gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 201000001493 benign recurrent intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- IWBBKLMHAILHAR-UHFFFAOYSA-N chembl402341 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 IWBBKLMHAILHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004736 colon carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000013237 diet-induced animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 208000001031 fetal erythroblastosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NIXOIRLDFIPNLJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1=CC=[C-]C=C1 NIXOIRLDFIPNLJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002898 organic sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 235000020236 pumpkin seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinyl group Chemical group C1(O)=CC(O)=CC=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- NFXKGLBUURRKEA-SGVSLTFPSA-N rosmaricine Chemical compound C1CCC(C)(C)[C@H]2C3C(N)C(C=C(C(=C4O)O)C(C)C)=C4C21C(=O)O3 NFXKGLBUURRKEA-SGVSLTFPSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000001510 transient familial neonatal hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к группе соединений, которые могут найти применение в качестве средств, обладающих протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта, например, гепатопротекторных средств, а также к фармацевтической композиции, лекарственному средству и применению соединения в качестве средства, обладающего протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта. Технический результат: получены новые соединения с улучшенной гепатопротекторной активностью для расширения арсенала гепатопротекторных средств. 4 н.п. ф-лы, 1 табл., 7 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к областям химии, фармацевтики и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым соединениям - аналогам 5-(4-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S1) и производным 3-трифторметил-α-этилбензгидрола (соединение S2), которые могут найти применение для лечения таких заболеваний печени и билиарной системы, как, например, неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени (все стадии, включая стеатоз); стеатогепатит вирусной и невирусной этиологии; фиброз и цирроз печени; токсические поражения печени; состояния, сопровождающиеся внутри- и внепеченочным холестазом; наследственные и приобретенные состояния, сопровождающиеся гипербилирубинемией.
Уровень техники
На сегодняшний день заболевания печени являются одними из наиболее сложных и проблемных. Для них характерны неспецифические проявления, что обуславливает трудности в диагностике, особенно на ранних стадиях течения. Заболевания печени часто приводят к преждевременной смерти и наносят значительный социально-экономический ущерб обществу.
Одним из подходов к лечению и профилактике метаболических, воспалительных, инфекционных, холестатических, токсических и других заболеваний печени является применение средств, повышающих устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливающих ее детоксицирующую функцию, способствующих регрессу биохимических и гистологических изменений гепатобилиарной системы. Такие средства обладают протекторным действием в отношении печени и их выделяют в отдельную группу - гепатопротекторы. Известным примером гепатопротекторов является силибилин, который представляет собой алкалоид из экстракта плодов расторопши пятнистой. Его гепатопротекторное действие объясняется антиоксидантной активностью. Другими примерами гепатопротекторов являются катерген и ацетилцистеин. Значительное распространение на территории России нашли препараты природного происхождения, например, экстракты зверобоя, солодки и семян тыквы (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Т.1, 2002, М.: ООО Издательство Новая Волна, ISBN:5-7864-0128-6, Глава II. Гепатопротекторные средства, с.506-508).
В настоящей заявке раскрываются новые аналоги 5-(4-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тиона (соединение S1) и производные 3-трифторметил-α-этилбензгидрола (соединение S2) в качестве средств, обладающих протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта (например, гепатопротекторных средств).
5-(4-Метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион (соединение S1)
Для соединения S1 известно применение в лечении ксеростомии (T.HAMADA et al., Treatment of xerostomia with the bile secretion-stimulating drug anethole trithione: a clinical trial, THE AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES, 1999, V.318, N.3, pp.146-151, doi:10.1016/S0002-9629(15)40606-8), некоторых видов рака (B.S.REDDY et al., Chemoprevention of colon carcinogenesis by organosulfur compounds, CANCER RESEARCH, 1993, Т.53, N.15, pp.3493-3498). Сообщается о применении в качестве дополнительной терапии при холецистите, желчнокаменной болезни, расстройстве желудка и хроническом гепатите (CN 1771938 A).
Механизм действия соединения S1 на организм человека достоверно неизвестен. Считается, что в процессе его метаболизма в организме человека высвобождается сероводород (H2S), который в небольших концентрациях является сигнальной молекулой, запускающей модулирующее действие на слизистые оболочки. Такое действие обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект (L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V.54, N.15, pp.5478-5484, doi: 10.1021/jm2004514).
Несмотря на высокую активность и низкую токсичность, соединение S1 плохо растворимо в воде. С этим связаны ограничения в выборе лекарственных форм и в дальнейшем клиническом применении (M.BONA et al, Water/n-octanol partition coefficients of 1,2-dithiole-3-thiones, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 1995, V.84, N.9, pp.1107-1112, doi:10.1002/jps.2600840914). Поэтому проводятся исследования, направленные на поиск производных и пролекарств соединения S1 с оптимальным балансом активности и растворимости.
В статье P.CHEN et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of the aqueous prodrugs of desmethyl anethole trithione with hepatoprotective activity, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2010, V.45, N.7, p.3005-3010 получены производные соединения S1, замещенные диметиламино-группой, пиррилидинилом, морфолинилом, пиперидинилом и другими амино-группами. Исследования in vitro и in vivo указанных соединений показали, что они способны метаболизироваться в организме до десметилированного производного (соединение S3), которое обуславливает гепатопротекторную активность.
В статье S.HUANG et al. Synthesis, characterization, and in vivo evaluation of desmethyl anethole trithione phosphate prodrug for ameliorating cerebral ischemia-reperfusion injury in rats, ACS OMEGA, 2020, V.5, N.9, pp.4595-4602 было получено производное S1, содержащее фосфатную группу. Соединение в условиях in vivo обладает улучшенной растворимостью и быстро претерпевает метаболическое превращение в организме до соединения S3.
В научно-технической литературе также изучены конъюгаты соединения S1 с некоторыми другими лекарственными средствами. Так, в работе L.LAZZARATO et al., New nitric oxide or hydrogen sulfide releasing aspirins, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2011, V.54, N.15, pp.5478-5484 для увеличения противовоспалительного действия был получен конъюгат с аспирином.
Известен конъюгат соединения S1 с пропаргилцистеином, для которого в заявке WO2017202266A1 было продемонстрировано применение для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера.
Кроме того, в литературе, в статье E.GABRIELE et al., New sulfurated derivatives of cinnamic acids and rosmaricine as inhibitors of STAT3 and NF-κB transcription factors, JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY, 2017, V.32, N.1, pp.1012-1028, встречается исследования противоопухолевой активности производных соединения S1, например, такого как гибрид дитиолетион-кофеиновая кислота (соединение 24 в статье) и его метилированное производное (соединение 18).
3-Трифторметил-α-этилбензгидрол (соединение S2)
3-Трифторметил-α-этилбензгидрол (соединение S2) известен в качестве гепатопротекторного лекарственного средства зиксорин. Препарат индуцирует оксидазную ферментативную активность печени, усиливает выведение метаболитов и сам хорошо метаболизируется. Зиксорин применяют при функциональной гипербилирубинемии у больных с хроническими заболеваниями печени. Имеются данные об эффективности в терапии кожных заболеваний, например, дерматита и псориаза (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Т.1, 2002, М.: ООО Издательство Новая Волна, ISBN:5-7864-0128-6, Глава II. Гепатопротекторные средства, с.506-508).
В уровне техники известны производные соединения S2, содержащие карбаматную группу (US4564630), диэтилалкокси-группу (US4605672), пиперидиновую группу (US4551465) и соединения с резорциновым фрагментом (US4510338). Для полученных соединений раскрыто применение в лечении гиперлипидемии и алкогольной интоксикации.
Несмотря на разнообразие производных рассмотренных соединений, до сих пор ни одно из соединений не нашло широкого применения в клинической практике. Поэтому техническая задача, направленная на поиск новых гепатопротекторных средств, на настоящий момент является актуальной и своевременной.
Раскрытие сущности изобретения
Химические соединения
Технические результаты, на достижение которых направлено настоящее изобретение, заключаются в:
- повышении растворимости и биодоступности новых соединений, в частности, по сравнению с известными гепатопротекторными средствами (5-(4-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион - соединение S1 и 3-трифторметил-α-этилбензгидрол - соединение S2);
- проявлении увеличенной гепатопротекторной активности;
- снижении токсичности новых соединений, в частности, по сравнению с известными гепатопротекторными средствами (5-(4-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион - соединение S1 и 3-трифторметил-α-этилбензгидрол - соединение S2);
-изменение метаболической стабильности и времени пребывания в организме в фармакологически активной форме;
-расширении арсенала гепатопротекторных средств
Кроме того, осуществление настоящего изобретения позволяет достичь дополнительных фармакологических эффектов, связанных с влиянием на инсулинорезистентность и липидный профиль. А именно, такие фармакологические эффекты заключаются в уменьшении инсулинорезистентности; достижении оптимального соотношения фракций холестрин, триглицериды, липопротеины крови; достижении оптимального состав липидов в гепатоцитах.
Указанная техническая проблема решается, а заявленные технические результаты достигаются благодаря новым химическим соединениям. В одном из вариантов соединение выбрано из группы:
В случае возможных расхождений между названиями соединений и их структурными формулами, то приоритетными являются структурные формулы.
Настоящее изобретение также относится к стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.
Термин стереоизомеры означает пространственные изомеры указанного соединения, то есть соединения имеющие одинаковую структуру, но отличающиеся пространственным расположением атомов. К стереоизомерам относятся энантиомеры (оптические изомеры), диастереомеры (включая цис-/транс-изомеры, Z-/E-изомеры) и конформеры. Все стереоизомеры соединений настоящего изобретения также включены в объем настоящего изобретения.
Термин конъюгат означает химическое соединение, которое содержит в своем составе две или более молекул с разными химическими свойствами.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, имеющихся в соединениях по настоящему изобретению. Например, изотопы водорода включают 1H, 2H и 3H. Изотопы углерода включают12C, 13С и 14С.
Настоящее изобретение относится также и к фармацевтически приемлемым солям указанных выше соединений. Под фармацевтически приемлемой солью понимают соль, состоящую из катиона (катионов) и аниона (анионов), в которой соединение является или катионом, или анионом. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению является нетоксичной для животных и/или человека.
Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения является, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, например, соль натрия, калия, кальция, магния, а также соль аммония, соль с органическим основанием, например, с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином и т.д.
Также подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения настоящего изобретения может быть соль, полученная присоединением кислоты, например, соляной, серной, малеиновой или трифторуксусной кислоты. Кроме того, могут быть выбраны и другие органические и неорганические кислоты.
Фармацевтическая композиция
Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря фармацевтической композиции, обладающей протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта, включающей соединение настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Под фармацевтической композицией понимается пригодная для использования для людей или животных композиция (смесь, состав и т.д.), включающая активную фармацевтическую субстанцию. Активная фармацевтическая субстанция в фармацевтической композиции включает действующее вещество - соединение настоящего изобретения. Специалисту в данной области будет понятно, что к фармацевтической композиции настоящего изобретения будут относиться также композиции, содержащие одно или несколько других активных фармацевтических субстанций, например, другие гепатопротекторные или противовоспалительные средства.
Понятие «включает» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции (лекарственные средства, группы компонентов и т.д.) включают перечисленные далее компоненты/ингредиенты, но не исключают включение других компонентов/ингредиентов.
Количественное содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтической композиции выбирается из диапазона от 0.01 до 99.99 мас.%, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мас.%, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас.%, например, 5.00 мас.%, 10.00 мас.%, 15.00 мас.%, 20.00 мас.%, 25.00 мас.%, 30.00 мас.%, 35.00 мас.%, 40.00 мас.%, 45.00 мас.%, 50.00 мас.%, 55.00 мас.%, 60.00 мас.%.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает соединение настоящего изобретения в эффективном количестве.
Понятие «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, являющийся носителем действующих веществ, обеспечивающий требуемый объем/массу и необходимые характеристики лекарственного средства в определенной лекарственной форме. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент, который выбирают из группы, включающей наполнитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, разрыхляющее вещество, скользящее вещество, консервант, корригент, краситель.
Наполнители (носители, разбавители) добавляются для получения определенной массы лекарственной формы. Примерами наполнителей являются крахмал, сахара, оксид магния, целлюлоза, карбонат кальция, декстрин, амилопектин, сорбит, маннит, пектин.
Связывающие вещества добавляются для заполнения межчастичного пространства и для увеличения контактной поверхности частиц, что необходимо для таблетирования твердых лекарственных форм. Примерами связывающих веществ являются альгинат натрия, сахар, желатин, крахмал, поливиниловый спирт, производные целлюлозы, поливинилпирролидон (повидон).
Скользящие вещества добавляются для уменьшения шероховатости твердой лекарственной формы, что облегчает ее высыпание. Примерами скользящих веществ являются крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил.
Смазывающие вещества облегчаются выталкивание твердой формы (например, таблетки из матрицы). Примерами смазывающих веществ являются стеариновая кислота и ее соли (стеарат магния), жиры.
Разрыхляющие вещества (дезинтегрант, диспергирующий агент) облегчают растворение фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами разрыхляющих веществ являются гидрокарбонат натрия, твин-80, альгинат натрия.
Корригенты используются для улучшения вкуса (подсластитель) и запаха (ароматизатор). К ним относятся сахар, какао, ванилин.
Красители (пигменты) используются для улучшения внешнего вида фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами красителей являются диоксид титана, индигокармин.
Количество, состав и форма фармацевтически приемлемого эксципиента могут быть выбраны специалистом в данной области произвольно при условии полного или частичного сохранения активности соединения настоящего изобретения.
Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря лекарственному средству, обладающему гепатопротекторной активностью, которое включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтическое применение
Соединения настоящего изобретения, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты обладают протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта, в частности, являются гепатопротекторами и пригодны для лечения или профилактики заболеваний печени. При этом новые, полученные соединения обладают улучшенной гепатопротекторной активностью, в частности, по сравнению с аналогами, например, с соединениями S1 и S2, как показано в примере 7 таблица 1.
Соединения настоящего изобретения могут применяться для получения фармацевтической композиции для лечения или предотвращения таких заболеваний печени и билиарной системы, как: неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени (все стадии, включая стеатоз); стеатогепатит вирусной и невирусной этиологии; фиброз и цирроз печени; токсические поражения печени; состояния, сопровождающиеся внутри- и внепеченочным холестазом; наследственные и приобретенные состояния, сопровождающиеся гипербилирубинемией. Примерами заболеваний печени также являются ассоциированный холангит, муковисцидоз, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, гемолитическая болезнь новорожденных, наследственный микросфероцитоз, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, синдром Криглера-Найяра, синдром Люцея-Дрисколла, галактоземия, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, физиологическая желтуха новорожденных, билиарный рефлюкс-гастрит, синдром Жильбера, синдром Кароли, синдром Алажилля.
Варианты осуществления изобретения
В одном из вариантов настоящего изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из
или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, обладающая протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта, включает соединение по настоящему изобретению, выбранное из соединения J1, соединения J2, соединения J3, соединения J4, соединения J5 или соединения J6, в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство, обладающее протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта, включает фармацевтическую композицию, описанную выше, в эффективном количестве.
В другом варианте осуществления изобретения соединение, выбранное из группы, состоящей из: соединения J1, соединения J2, соединения J3, соединения J4, соединения J5 или соединения J6 можно применять в качестве гепатопротекторного средства.
В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию, описанную выше, можно применять в качестве гепатопротекторного средства.
В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство, описанное выше, можно применять в качестве гепатопротекторного средства.
В другом варианте осуществления изобретения соединение, выбранное из группы, состоящей из: соединения J1, соединения J2, соединения J3, соединения J4, соединения J5 или соединения J6 обладает протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта.
В другом варианте осуществления изобретения соединение, выбранное из группы, состоящей из: соединения J1, соединения J2, соединения J3, соединения J4, соединения J5 или соединения J6 можно применять в качестве средства, обладающего протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта.
В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию, описанную выше, можно применять в качестве средства, обладающего протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта.
В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство, описанное выше, можно применять в качестве средства, обладающего протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта.
Термины и сокращения
HATU - гексафторфосфат азабензотриазол тетраметилуроний;
DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин;
DCM - дихлорметан;
DMF - N,N-диметилформамид (ДМФА);
THF - тетрагидрофуран (ТГФ);
МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ПЭ - петролейный эфир;
ЭА - этилацетат.
Осуществление изобретения
Для иллюстративных целей далее представлены примеры, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. Получение
этил(4-(3-тиоксо-3H-1,2-дитиол-5-ил)фенил)сукцинат (соединение J1)
Соединение J1 получали согласно следующей схеме:
К суспензии 600 мг (2.65 ммоль) соединения PP-1 в 10 мл сухого CH2Cl2 последовательно добавляют 439 мг (3 ммоль, 1.1 экв) кислоты 1, 1.42 г (3.75 ммоль, 1.4 экв) HATU и 1.5 мл (8.4 ммоль, 3.2 экв) DIPEA. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч (контроль ТСХ CH2Cl2-MeOH 95:5), затем обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют CH2Cl2 (2×25 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2-MeOH 98:2) и перекристаллизовывают из 40 мл EtOH. После сушки в вакууме при 80°C получают 684 мг (73%) соединения J1 в виде порошка оранжевого цвета.
ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ: 7.98 (д, J = 8.8 Гц, 2H), 7.82 (с, 1H), 7.29 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 4.10 (к, J = 7.1 Гц, 2H), 2.87 (дд, J = 7.4, 5.5 Гц, 2H), 2.69 (дд, J = 7.5, 5.5 Гц, 2H), 1.19 (т, J = 7.2 Гц, 3H).
Пример 2.
Получение 4-(3-тиоксо-3H-1,2-дитиол-5-ил)фенил 3-(3,4-диметоксифенил)акрилат (соединения J2)
Соединение J2 может быть получено по следующей схеме:
Далее представлено подробное экспериментальное описание примера получения соединения J2 настоящего изобретения.
Стадия 1:
К раствору 15.2 г (0.10 моль) ванилина в 150 мл безводного DMF прибавляют 27.6 г (0.20 моль) свежепрокаленного в вакууме поташа, смесь перемешивают в течение 30 мин и прибавляют по каплям 11.4 мл (0.12 моль) диметилсульфата. Смесь перемешивают 12 часов при температуре 50°С, растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 500 мл воды, продукт экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединённые органические фазы промывают водой (5х100 мл), рассолом (1х100 мл), сушат над безводным Na2SO4, растворитель удаляют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают: 11.8 г вератрового альдегида в виде белого кристаллического порошка (выход 71%).
ЯМР 1Н (ДМСО-d 6, 300.13 МГц, δ, м.д.): 9.86 (1Н, с), 7.56 (1Н, д, J=8.2 Гц), 7.41 (1Н, с), 7.18 (1Н, д, J=8.2 Гц), 3.89 (3Н, с), 3.85 (3Н, с).
Стадия 2:
К раствору 914 мг (7.5 ммоль) вератрового альдегида в 20 мл безводного THF прибавляют 1460 мг (8.0 ммоль) триметилфосфоноацетата, реакционную смесь дегазируют, заполняют аргоном, охлаждают до -10°С и вносят без доступа влаги и кислорода воздуха 340 мг (~8.5 ммоль) гидрида натрия в виде 60% суспензии в минеральном масле. Реакционную смесь перемешивают 12 часов при комнатной температуре, после чего прибавляют 10 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Далее реакционную смесь перемешивают еще 10 часов при комнатной температуре. ТГФ удаляют в вакууме, остаток подкисляют 2 н. водном раствором соляной кислоты до рН ~ 4. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают: 1296 мг (Е)-3,4-диметоксикоричной кислоты (выход 83%).
ЯМР 1Н (ДМСО-d 6, 300.13 МГц, δ, м.д.): 7.53 (2Н, д, J=15.9 Гц), 7.30 (1Н, с), 7.21 (1Н, д, J=8.2 Гц), 6.98 (1Н, д, J=8.2 Гц), 6.44 (1Н, д, J=15.9 Гц), 3.81 (3Н, с), 3.79 (3Н, с).
Стадия 3:
К раствору 400 мг (1.7 ммоль) 5-(4-гидроксифенил)-3H-1,2-дитиол-3-тиона в 8.0 мл безводного DMF прибавляют 0.45 мл (~2.5 ммоль) безводного DIPEA и 416 мг (2.0 ммоль) высушенной в вакууме (Е)-3,4-диметоксикоричной кислоты. Смесь перемешивают 10 минут до полного растворения и прибавляют 0.760 мг (2 ммоль) HATU. После этого смесь перемешивают еще 4 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным ДМФА (2х3 мл), водой (3х10 мл), а затем ацетоном (2х10 мл), сушат в вакууме. Получают 573 мг (81%) продукта J2 в виде оранжевого порошка.
ЯМР 1Н (СD3CN, 500.13 МГц, δ, м.д.): 8.51 (1Н, д, J=8.4 Гц), 8.79 (1Н, д, J=15.6 Гц), 8.07 (1Н, д, J=8.4 Гц), 7.88 (1Н, тд, J 1=8.2 Гц, J 2=0.8 Гц), 7.65 (1Н, тд, J 1=8.2 Гц, J 2=0.8 Гц), 7.58 (1Н, д, J=15.6 Гц), 7.42 (1Н, д, J=0.8 Гц), 7.40 (1Н, дд, J 1=8.2 Гц, J 2=0.8 Гц), 7.04 (1Н, д, J=8.2 Гц), 3.90 (3Н, с), 3.93 (3Н, с).
HRMS: [M+Na]+ Вычислено: 439.0103/ Найдено: 439.0090
Элементный анализ С20H16O4S3: Вычислено/Найдено С: 57.67 / 57.46, H: 3.87 / 3.91, S: 23.09 / 22.94.
Пример 3. Получение
этил(метокси(4-(3-тиоксо-3H-1,2-дитиол-5-ил)фенокси)фосфорил)глицинат (соединение J3)
Соединение J3 получают согласно следующей схеме:
Смесь 293 мг (2.1 ммоль) гидрохлорида этилглицината 1 и 1.17 мл (8.4 ммоль) триэтиламина в 17 мл сухого CH2Cl2 охлаждают до 0°C, добавляют 313 мг (2.1 ммоль) метилдихлорфосфата 2, после чего продолжают перемешивание, выдерживая температуру реакционной смеси около 0°C. Добавляют 475 мг (2.1 ммоль) PP-1, охлаждение убирают, смесь постепенно нагревается до комнатной температуры. Анализ методом тонкослойной хроматографии (CH2Cl2-MeOH, 97:3) свидетельствует о наличии продукта реакции, который выделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2-MeOH 98:2) в виде оранжевого смолообразного вещества, 602 мг. Соединение J3 перекристаллизовывают из МТБЭ. После сушки в вакууме при 45°C получают 251 мг соединения J3 в виде оранжевого кристаллического вещества (выход 29%).
ЯМР 1H (CDCl3), δ: 7.64 (д, J = 8.7 Гц, 2H), 7.38 (с, 1H), 7.36 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 4.22 (к, J = 7.1 Гц, 2H), 3.86 (д, J = 11.5 Гц, 3H), 3.79 (дд, J = 9.9, 6.1 Гц, 2H), 3.51 (дт, J = 11.7, 6.1 Гц, 1H), 1.28 (т, J = 7.1 Гц, 3H).
Пример 4. Получение 3-(1-Гидрокси-1-фенилпропил)бензонитрил (соединение J4)
Соединение J4 получают согласно следующей схеме в две стадии:
Соединение J4 получают согласно следующей схеме в две стадии:
Стадия 1.
Получение 3-пропионилбензонитрил (6)
Смесь 5 г (23.5 ммоль) 3-пропионил-1-бромбензола 5 и 2.5 г (28.3 ммоль, 1.2 экв) CuCN в 20 мл DMF кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ar в течение 7.5 ч (контроль ТСХ CH2Cl2-ПЭ 1:1). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20 мл водного раствора аммиака (25%) и перемешивают в течение 1 ч, затем разбавляют 80 мл воды и экстрагируют этилацетатом (4×25 мл). Объединенные экстракты промывают 20 мл воды, сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент CH2Cl2-ПЭ 1:2 затем 2:1). Выход соединения 6 3.28 г (88%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Стадия 2.
Получение 3-(1-Гидрокси-1-фенилпропил)бензонитрил (соединение J4)
К охлажденному до -50°C раствору 1 г (6.36 ммоль) 3-пропионилбензонитрила в 20 мл абс. THF в атмосфере Ar добавляют по каплям 4 мл (8 ммоль) 2М эфирного раствора PhMgBr в течение 30 мин. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при -50°C еще 2.5 ч (контроль ТСХ CH2Cl2-ПЭ 1:1). Затем реакционную смесь разбавляют 30 мл насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают хроматографией на нейтральной окиси алюминия (элюент ПЭ-ЭА 95:5) после чего затирают с пентаном. После сушки в вакууме при 30°C получают 724 мг соединения J4 в виде бесцветного порошка (выход 48%).
ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ: 7.86 (с, 1H), 7.76 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 7.64 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.52 - 7.43 (м, 3H), 7.29 (т, J = 7.7 Гц, 2H), 7.18 (т, J = 7.3 Гц, 1H), 5.69 (с, 1H), 2.29 (к, J = 7.2 Гц, 2H), 0.74 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
Пример 5. Получение 1-(Фенил-d
5
)-1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2,2-d
2
-1-ол (соединение J5)
Соединение J5 получают согласно следующей схеме в три стадии:
Стадия 1.
Получение 1-фенил-d5-пропан-1-он
К суспензии 9.9 г (74 ммоль, 1.25 экв) AlCl3 в 10 мл сухого CS2 в атмосфере Ar добавляют по каплям 5.1 мл (60 ммоль, 1 экв) пропионилхлорида в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают до кипения и добавляют по каплям раствор 5.3 мл (60 ммоль, 1 экв) C6D6 в 5 мл CS2 в течение 10 мин. По окончании добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере Ar в течение 8 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл холодной воды и экстрагируют CH2Cl2 (5×7 мл), объединенные экстракты сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают перегонкой в вакууме, собирая фракцию с Тк 100-101°C (18 мм рт. ст.). Выход 1-фенил-d5-пропан-1-она 7 г (84%) в виде бесцветной жидкости.
Стадия 2.
Получение 1-фенил-d5-(пропан-2,2-d2)-1-он
К 9 мл D2O в атмосфере Ar добавляют 32 мг (1.4 ммоль, 0.1 экв) Na. К полученному раствору добавляют 1.39 г (10 ммоль, 1 экв) 1-фенил-d5-пропан-1-она, полученного на стадии 1 и перемешивают при 70°C в атмосфере Ar в течение 24 ч. Реакционную смесь экстрагируют CH2Cl2 (5×3 мл), сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток подвергают повторной обработке по вышеуказанной процедуре с получением 1.04 г (74%) 1-фенил-d5-(пропан-2,2-d2)-1-она.
Стадия 3.
Получение 1-(Фенил-d
5
)-1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-2,2-d
2
-1-ол (J5)
К охлажденному до -10°C 1.49М раствору (3-(трифторметил)фенил)магнийбромида (4.7 мл, 7 ммоль, 2 экв) добавляют по каплям раствор 494 мг (3.5 ммоль, 1 экв) 1-фенил-d5-(пропан-2,2-d2)-1-она в 4 мл абс. эфира в течение 20 мин, поддерживая температуру реакционной смеси не выше -10°C. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при -10°C еще 30 мин, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до +2°C, разбавляют 20 мл насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют петролейным эфиром (3×7 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент ПЭ-ЭА 98:2), получая 848 мг соединения J5 в виде светло-желтого вязкого масла (выход 85%).
ЯМР 1H (CDCl3), δ: 7.75 (с, 1H), 7.54 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.48 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.41 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 2.08 (уш. с, 1H), 0.87 (с, 3H).
Пример 6. Получение 1-(Фенил-d
5
)-1-(3-(трифторметил)фенил)пропан-1-ол (соединение J6)
Соединение J6 получают согласно следующей схеме:
К охлажденному до -10°C 1.7М раствору (3-(трифторметил)фенил)магнийбромида (4 мл, 6.8 ммоль, 2 экв) добавляют по каплям раствор 473 мг (3.4 ммоль, 1 экв) 1-фенил-d5-пропан-1-она в 4 мл абс. эфира в течение 20 мин, поддерживая температуру реакционной смеси не выше -10°C. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при -10°C еще 30 мин, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до +2°C, разбавляют 20 мл насыщенного раствора NH4Cl и экстрагируют петролейным эфиром (3×7 мл). Объединенные экстракты сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент ПЭ-ЭА 98:2) получая 844 мг соединения J6 в виде светло-желтого вязкого масла (выход 87%).
ЯМР 1H (CDCl3), δ: 7.76 (с, 1H), 7.55 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 7.48 (д, J = 7.7 Гц, 1H), 7.41 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 2.34 (кд, J = 7.2, 4.7 Гц, 2H), 2.10 (с, 1H), 0.89 (т, J = 7.3 Гц, 3H).
Гепатозащитные свойства предлагаемых лекарственных средств установлены впервые.
Оценку гепатозащитной активности предлагаемых лекарственных средств проводили на модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у мышей в дозе 10 мг/кг при внутрижелудочном введении испытуемых образцов и препаратов сравнения.
Результаты изучения гепатопротекторной активности полученных соединений приведены ниже, в примере 7.
Функциональное состояние печени оценивали, используя биохимические методы исследования сыворотки крови и печени.
Пример 7. Исследование гепатопротекторной активности полученных соединений на модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), индуцированного метионин-холин дефицитной (МХД) диетой у мышей.
Метионин-холин дефицитная (МХД) диета наиболее часто используется для воспроизведения экспериментальной модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Применение данной диеты вызывает повышение уровня трансаминаз и гистологические изменения печени, характеризующие стеатоз, фокусное воспаление и некроз гепатоцитов (M.E.RINELLA and R.M.GREEN, The methionine-choline deficient dietary model of steatohepatitis does not exhibit insulin resistance, JOURNAL OF HEPATOLOGY, 2004, V.40, N.1, pp.47-51; E.IP et al., Administration of the potent PPARα agonist, Wy-14,643, reverses nutritional fibrosis and steatohepatitis in mice, HEPATOLOGY, 2004, V.39, N.5, pp.1286-1296; K.YAMAGUCHI et al., Inhibiting triglyceride synthesis improves hepatic steatosis but exacerbates liver damage and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis, HEPATOLOGY, 2007, V.45, N.6, pp.1366-1374).
В данном исследовании в качестве тест-системы были использованы половозрелые самцы мышей линии C57bl, так как данная линия имеет выраженную генетическую предрасположенность к развитию НАСГ. Так, установлено, что самцы более чувствительны к нарушениям питания, и у них легче и быстрее развивается экспериментальная патология, чем у самок (М.Н.МАКАРОВА и В.Г.МАКАРОВ, Диет-индуцированные модели метаболических нарушений. Сообщение 5: экспериментальная артериальная гипертензия, Лабораторные животные для научных исследований, 2019, N.1, c.1-9). Возраст животных к началу эксперимента составлял 12 недель.
Сообщается, что применение МХД диеты приводит к патологическим структурным и функциональным нарушениям печени. В том числе к статистически значимому увеличению активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) уже через 2 недели содержания на МХД диете (более чем в 2 раза) и спустя 3 недели (более чем в 3 раза) (H.ITAGAKI et al. Morphological and functional characterization of non-alcoholic fatty liver disease induced by a methionine-choline-deficient diet in C57BL/6 mice, INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY, 2013, V.6, N.12, pp.2683-2696).
Количество животных, используемое в исследовании: 1 интактная группа 10 животных и 23 группы по 16 мышей, получающих модифицированную метионин-холин дефицитную диету.
Предварительно был проведен этап постепенной адаптации животных к МХД диете. Длительность полного перевода животных на МХД диету составляла 15 дней. Приучение животных к диете осуществлялось следующим образом: в первый-третий день адаптации животные получат 75% стандартной диеты и 25% МХД, на 4-7-й день 50% МХД и 50% стандартной диеты, на 8-й - 75% МХД и 25% стандартной диеты и т.д. На протяжении всего предварительного этапа животные из интактной группы получали стандартную диету.
После завершения периода адаптации к МХД исследуемые препараты вводили экспериментальным животным ежедневно, внутрижелудочно, поскольку этот способ является аналогом перорального, который планируется использовать в клинической практике. Введение препаратов начали на следующий день после распределения по группам и проводили в течение 28 дней, на 29-ый день определяли уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови экспериментальных животных.
Для исследуемых препаратов была выбрана доза 10 мг/кг.
Исследуемые препараты вводили животным многократно (при необходимости дробно), ежедневно в виде предварительно приготовленной суспензии в носителе, с помощью специальных зондов и шприцев. В качестве носителя использовали 1% раствор крахмала в воде.
Контрольные животные группы №1 и животные, получающие МХД диеты группы №2, получали носитель тестируемых соединений в объеме, соответствующем объему введения дозы тестируемого препарата.
На 29-ый день исследования проводили биохимический анализ крови и определяли уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Для проведения биохимического анализа образцы крови центрифугировали для получения сыворотки.
Эти данные были подтверждены в ходе настоящего эксперимента, а также показано, что исследуемые соединения способствуют снижению последствий МХД диеты и обладают улучшенными гепатопротекторными свойствами (Таблица 1).
| Таблица 1. Результаты определения показателей крови у экспериментальных животных после приема исследуемых препаратов при МХД диете, доза 10 мг/кг. | ||||
| Тестируемое соединение | Структурная формула | Диета | АЛТ, IUM | АСТ, IUM |
| Носитель: 1% раствор крахмала | Стандартная | 0 | 50 ± 3 | |
| Носитель: 1% раствор крахмала | Метионин-холин дефицитная | 180 ± 12 | 170 ± 10 | |
| S1 | 141 ± 12 | 122 ± 7 | ||
| S2 | 129 ± 8 | 131 ± 10 | ||
| J1 | 124 ± 10 | 105 ± 8 | ||
| J2 | 100± 6 | 108 ± 7 | ||
| J3 | 86 ± 9 | 98 ± 10 | ||
| J4 | 130 ± 11 | 87 ± 11 | ||
| J5 | 112 ± 9 | 100 ± 15 | ||
| J6 | 97 ± 14 | 115 ± 9 | ||
Claims (6)
1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта, включающая соединение по п.1 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
3. Лекарственное средство, обладающее протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта, включающее фармацевтическую композицию по п.2 в эффективном количестве.
4. Применение соединения по п.1, фармацевтической композиции по п.2 или лекарственного средства по п.3 в качестве средства, обладающего протекторным действием в отношении печени и билиарного тракта.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2815370C1 true RU2815370C1 (ru) | 2024-03-13 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU649306A3 (ru) * | 1973-08-15 | 1979-02-25 | Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие) | Способ получени -замещенных производных бензгидрола или их солей |
| US4510338A (en) * | 1982-12-28 | 1985-04-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4551465A (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4564630A (en) * | 1982-12-28 | 1986-01-14 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Carbamyloxybenzhydrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4605672A (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2414476C2 (ru) * | 2005-05-27 | 2011-03-20 | Антиб Терапьютикс Инк. | Производные 4- или 5-аминосалициловой кислоты |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU649306A3 (ru) * | 1973-08-15 | 1979-02-25 | Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие) | Способ получени -замещенных производных бензгидрола или их солей |
| US4510338A (en) * | 1982-12-28 | 1985-04-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4551465A (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-05 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4564630A (en) * | 1982-12-28 | 1986-01-14 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Carbamyloxybenzhydrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4605672A (en) * | 1982-12-28 | 1986-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2414476C2 (ru) * | 2005-05-27 | 2011-03-20 | Антиб Терапьютикс Инк. | Производные 4- или 5-аминосалициловой кислоты |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| P.CHEN et al. Design, synthesis, and pharmacological evaluation of the aqueous prodrugs of desmethyl anethole trithione with hepatoprotective activity, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2010, v. 45, no. 7, pp. 3005-3010. S.HUANG et al. Synthesis, characterization, and in vivo evaluation of desmethyl anethole trithione phosphate prodrug for ameliorating cerebral ischemia-reperfusion injury in rats, ACS OMEGA, 2020, v. 5, no. 9, pp. 4595-4602. Gachalyi, B. Et al, European Journal of Clinical Pharmacology, 1978, vol. 13, no. 4, pp. 299-302. * |
| СЫРОЕШКИН А. В., и др. Влияние дейтерия на свойства фармацевтических субстанций (обзор), Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020; 9(2): 24-32. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2150275C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция | |
| RU2712033C2 (ru) | Дейтерированное производное хенодезоксихолевой кислоты и фармацевтическая композиция, содержащая данное соединение | |
| EP0851855B9 (fr) | Derives acyles de la melatonine et d'analogues en tant que medicament | |
| JP2703408B2 (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| EP0370901B1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPH07223953A (ja) | 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物 | |
| FR2823209A1 (fr) | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique | |
| KR102365535B1 (ko) | 2,6-디아미노 피리딘 화합물 | |
| US20230109134A1 (en) | Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof | |
| FR2639942A1 (fr) | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO2012175049A1 (zh) | 酰胺类化合物、其制备方法及应用 | |
| EP2330098B1 (en) | COMPOUND WITH AGITATION EFFECT ON PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR SUBTYPE delta, AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF | |
| PT96030B (pt) | Processo para a preparacao de aminocarbonilcarbamatos relacionados com fisoestigmina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP4215531A1 (en) | Compound for preventing and treating liver diseases and pharmaceutical use thereof | |
| ES2257027T3 (es) | Derivados de dibenzo(a,g) quinolizinio y sus sales. | |
| RU2815370C1 (ru) | Новые гепатопротекторные средства и способы их получения | |
| RU2812847C2 (ru) | Новые гепатопротекторные средства | |
| US4946963A (en) | Compounds for the control of hyperlipidemia using N-substituted isoxazolidine-3,5-diones | |
| WO2021103749A1 (zh) | 一类左旋双环吗啉及其盐，其制备方法、药物组合物和应用 | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| WO2013114040A1 (fr) | Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux | |
| WO2023106973A1 (ru) | Новые гепатопротекторные средства | |
| US4999366A (en) | Isoxazolidine-3,5-diones, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| PT88089B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 |