PT96030B

PT96030B - Processo para a preparacao de aminocarbonilcarbamatos relacionados com fisoestigmina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96030B
Application number: PT96030A
Authority: PT
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-11-30
Filing date: 1990-11-29
Publication date: 1998-01-30
Also published as: JPH0723378B2; PT96030A; IL96498A; NO175310B; FI93451C; NO175310C; ATE143020T1; YU224790A; KR100215346B1; DE69028605T2; FI905855L; CZ594890A3; AU6708590A; HUT57773A; IE75716B1; CZ280888B6; JPH03181483A; AU626740B2; FI905855A0; DE69028605D1

Description

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I r₂

(I),

na qual

Z representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior;

R-L representa alquilo inferior, cicloalquilo ou άτι lo; e

R₂ representa alquilo inferior ou cicloalquilo;

compostos que são úteis para o alívio de várias disfunções da memória caracterizados por um défice colinérgico, tais como doença de Alzheimer, e como agentes analgésicos.

Excepto quando for expressamente referido o contrário, as definições adiante aplicam-se ao longo de toda a presente Memória Descritiva e das reivindicações anexas.

termo alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 7 átomos de carbono. Os exemplos destes grupos alquilo inferior incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, e ainda os grupos pentilo, hexilo e heptilo, tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada.

termo cicloalquilo significa um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 7 átomos de carbono no anel. Este grupo cicloalquilo pode ser substituído por 1 ou 2 grupos alquilo inferior.

termo halogéneo significa fluor, cloro, bromo ou iodo, termo arilo significa um grupo fenilo não substituído ou um grupo fenilo monossubstituído por alquilo inferior, halogéneo, nitro, alcoxi inferior, hidroxi ou trifluormetilo.

Os compostos da presente invenção são preparados utilizando o esquema sintético descrito adian te.

Nas fórmulas estruturais que representam os compostos da presente invenção, as linhas a cheio

( —) que partem do átomo de carbono 3a e do átomo de carbono 8a do sistema de anel l,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo[2,3-b]indol significam que os dois substituintes se encontram acima do plano médio do sistema de três aneis, enquanto que as linhas ponteadas ( ttUlUUiuillU ) significam que os dois substituintes se encontram abaixo do plano médio do sistema de três aneis, e as linhas onduladas (fWWV ) significam que os dois substituintes estão ambos ou para cima ou para baixo do referido plano médio. Devifo às restrições de conformação os dois substituintes nas posições 3a e 8a têm que estar ou ambos acima do plano médio, ou ambos abaixo do referido plano médio. Deste modo nas formulações (I) , (II) e (III) os substituintes nas posições 3a e 8a têm a configuração cis em virtude de estarem ambos do mesmo lado do sistema de três aneis. Sempre que os referidos substituintes estejam ambos acima do plano médio do sistema de três aneis a configuração será designada por 3aS-cis, e sempre que ambos os substituintes se encontrem abaixo do plano médio dos aneis, a configuração será designada por 3aR-cis. Estes dois tipos de configuração são representados abaixo.

*2

3aS-cis

R

(3aR-cis)

Em toda a presente Memória Descriti va e nas reivindicações anexas, quando os inventores pretendem designar por uma única fórmula (por economia de espaço) que o composto é um composto 3aS-cis, ou um composto 3aR-cis, ou um composto racémico ou uma mistura de ambos, aquela fórmula conterá linhas onduladas como se mostra a seguir.

Pretendem os presentes inventores reivindicar ambos os referidos isómeros cis, nomeadamente o isómero 3aS-cis e o isómero 3aR-cis para cada nome de composto de fórmula estrutural, embora por vezes apenas um dos isómeros seja referido na Especificação a fim de economizar espaço. É por conseguinte pretensão dos presentes inventores reivindicar todas as misturas dos isómeros 3aS-cis e 3aR-cis incluindo a mistura racémica (proporção 1:1 de 3aS-cis:3aR-cis).

ESQUEMA DE SÍNTESE

PASSO A

Partindo-se de um composto de fórmula II e utilizando o esquema de síntese apresentado por Julian et al (J. Chem. Soc., 1935. 563-566 e 755-757) podese preparar um composto de fórmula III como se mostra no diagrama a seguir. Para pormenores do esquema de síntese remete-se o leitor aos artigos originais.

I!

(II)

(III)

PASSO B

Quando se pretende obter um com| posto de fórmula I na qual é igual a R₂, faz-se reagir o composto III com um isocianato de fórmula R^NCO, na qual R₁! representa alquilo inferior ou cicloalquilo. É preferível que a relação molar entre o isocianato e o composto de fóri mula III seja pelo menos de 2:1. Como caso típico esta reaç ! ção é realizada adicionando uma apara de sódio metálico à mistura reactiva e na presença de um dissolvente apropriado,

I tal como por exemplo tetrahidrofurano ou diclorometano, a | uma temperatura desde cerca de 20SC até à temperatura de refluxo do dissolvente.

(Ia)

PASSO C

Quando se pretende preparar um composto de fórmula I na qual R^ não seja igual a R₂ faz-se rea _; gir o composto III com um isocianato de fórmula R₂NCO de i modo a obter-se um composto de fórmula IV, essencialmente do i

I

B;iàÈíá;i:

mesmo modo que no passo B, excepto que a quantidade do isocianato é de preferência de cerca de 1 equivalente relativamente à do composto III. Posteriormente faz-se reagir o composto IV com outro isocianato de fórmula R^CO, essencial mente do mesmo modo que anteriormente, para se obter o composto de fórmula I.

(III)+ r₂nco

RCH

Ó

(IV)

R₁NCO * (I)

Os compostos de fórmula I da presen te invenção são úteis para o tratamento de várias disfunções da memória caracterizadas por uma reduzida função colinérgica, tal como a doença de Alzheimer.

Esta utilidade é manifestada pela capacidade de estes compostos inibirem o enzima acetilcolinesterase e deste modo aumentarem os níveis de acetilcolina no cérebro.

ENSAIO DE INIBIÇÃO DE COLINESTERASE

As colinesterases encontram-se por todo o corpo, tanto no cérebro como no soro. Todavia, apenas a distribuição de acetilcolinesterase do cérebro (AChE)

está correlacionada com a inervação colinérgica central. Esta mesma inervação parece estar enfraquecida nos pacientes de Alzeheimer. Por conseguinte os inibidores específicos de AChE do cérebro (ao contrário da AChE do soro) darão origem j, a menores efeitos secundários e, consequentemente, a menor !' toxicidade, do que a fisoestigmina (um inibidor não especí! fico do AChE) . Determinámos in vitro a inibição de activida j! de de acetilcolinesterase no corpo estriado do rato. Os resultados deste ensaio para um composto representativo da pre sente invenção e para a fisoestigmina (composto de referênÍi cia) são apresentados no quadro 1.

INIBIÇÃO IN VITRO DA ACTIVIDADE DA ACETILCOLINESTERASE NO CORPO ESTRIADO DO RATO

A acetilcolinesterase (AChE), que é j' por vezes chamada colinesterase verdadeira ou específica, encontra-se em células nervosas, músculos do esqueleto, músii culos moles, em várias glândulas e nos glóbulos vermelhos. ·! A AChE pode ser distinguida de outras colinesterases por j

η especificidades do substrato e do inibidor e pela distribuiii ção regional. A sua distribuição no cérebro está correlah cionada com a inervação colinérgica e o subfraccionamento mostra o seu mais alto nível nos terminais nervosos.

;j É geralmente aceite que o papel fi11

H siológico da AChE é a rápida hidrólise e inactivação da ace!· tilcolina. Os inibidores de AChE evidenciam marcados efeiί tos colinomiméticos em orgãos motores inervados colinergicai mente e têm sido usados terapeuticamente no tratamento de I glaucoma, de miastenia grave e de íleo paralítico. Todavia, i etudos recentes sugerem que os inibidores de AChE também po: dem ser benéficos no tratamento de demência de Alzeheimer.

método descrito abaixo foi usado !

j na presente invenção para ensaiar a actividade anticoli; nesterase. Trata-se de uma modificação do método de Ellman j et al (Biochem. Pharmacol. 7, 98 (1961)).

' PROCESSO:

A. REAGENTES ' 1. Tampão de fosfato 0,05 M, pH 7,2 (a) 6,85 g de NaH₂PO₄,H₂0/100 ml de água des9

i (b) 13,40 g de Na₂HPO₄.7H₂0/100 ml de água des j tilada i (c) adicionar (a) a (b) até o pH alcançar o vaí lor 7,2 (d) diluir a 1:10

2. Tampão cromogéneo-substrato

Íi (a) 9,9 mg de ácido 5,5-ditiobisnitrobenzoico (DTNB) (0,25mM) ! (b) 99 mg de cloreto de S-acetiltiocolina (5mM) j (c) q.b. para 100 ml com tampão de fosfato 0,05

S M, pH 7,2 (reagente 1) _h 3. Para a maior parte dos ensaios prepara-se uma solução-mãe 2 mM da substância ensaiada num dissolvente apropriado e dilui-se em série de f modo que a concentração final no passo da préí| incubação oscile entre 10^-3 e 10^-6 M. Podem ser i usadas concentrações diferentes consoante a potência da sustância. ί B. PREPARAÇÃO DOS TECIDOS

I Ratos Wistar machos são decapitados, os cérebros são rapidamente removidos, os corpos estriados são dissecados separadamente, são pesados e homogeneizados em 19 volumes (aproximadamente 7 mg de proteína/ml) de ' tampão de fosfato 0,05 M, pH 7,2, utilizando um homoP geneizador Potter-Elvehjem. Adiciona-se uma parte h alíquota de 50 microlitros do homogeneizado a 50 mi! crolitros do veículo, a várias concentrações da substância ensaiada, e procede-se à pré-incubação durante 10 minutos à temperatura ambiente.

C. ENSAIO : ia Para determinações de rotina do valor IC₅₀ usaj -se o Abbott Bichromatic Analyzer, ABA-100, para determinar a actividade de acetilcolinesterase ! AJUSTAMENTOS DOS INSTRUMENTOS

Filtro: 450-415 ί temperatura de incubação: 30sc i ponto decimal: 0000.

tempo de análise: 5 minutos rotação do carrocei: 3 direcção de reacção: para baixo : ponto final placa de seringa: diluição 1:101.

Depois de 10 minutos de pré-incubação do tecido (enzima) com o inibidor, as amostras são mistura das com o tampão substrato cromogénio por meio do ABA-100. Utilizando os ajustamentos do instrumento indicados o ABA-100 lê automaticamente a reacção colorida e imprime o resultado em unidades de enzima após 15 minutos.

A actividade do enzima também pode ser medida com um espectrofotómetro Gilford 250. Este méto do é utilizado para medições cinéticas de maior precisão.

AJUSTAMENTOS DO INSTRUMENTO

Lâmpada:

filtro:

comprimento de onda: abertura de fenda: selecção:

absorvância calibrada:

velocidade do papel:

visível sem filtro 412 nm 0,2 mm pequena abertura 1,0 unidades de fim de escala 0,5 cm/minuto.

Os reagentes são adcionados ao lado de referência e da amostra de uma cuvette fendida, do seguinte modo:

Referência

0,8 ml de tampão de fosfato 0,05 M

0,8 ml de tampão cromogéneo-substrato

Amostra

0,8 ml de tampão de fosfato 0,05 M

0,8 ml de tampão cromogéneo-substrato microlitros de enzima (homogeneizado de tecido)

Determina-se primeiro a actividade não inibida do enzima (homogeneisado de tecido). As substâncias ensaiadas são introduzidas num dissolvente apropriado e são adicionadas em diluições apropriadas ao veículo de tampão. A velocidade da reacção é determinada pelo declive da curva de variação de absorvância registada. A velocidade real (mole/litro/minuto) pode ser calculada como se descreve na seguinte fórmula:

(velocidade (mole/litro/minuto)=declive/(1,36 x 10⁴)

QUADRO 1

Comoosto	Concentração AChE de	inibitória (10 ⁶ M) célula
metil[[(3-clorofenil)-amino]carbonil] carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-5-ilo		0,207
Composto de referência
fisoestigmina		0,034

Esta utilidade é demonstrada ainda pela capacidade destes compostos restaurarem a memória colinergicamente deficiente no teste de fuga ao escuro.

Teste de fuga ao escuro

Neste teste ensaiam-se ratos, quanto à sua capacidade de se lembrarem de um estímulo desagradável durante um período de 24 h. Um rato é colocado numa câmara que contém um compartimento escuro; uma lâmpada

incandescente forte atrai o rato para o compartimento escuro onde lhe é aplicado um choque eléctrico através de placas metálicas no piso. 0 animal é removido do aparelho de ensaio e é submetido de novo ao ensaio 24 h mais tarde, quanto à capacidade de recordar o choque eléctrico.

Se for administrada escopolamina, um anti-colinérgico que é conhecido como causando um enfraquecimento da memória, antes da exposição inicial de um animal à camara de ensaio, o animal reentra no compartimento escuro imediatamente depois de ser colocado na câmara de ensaio 24 h mais tarde. Este efeito da escopolamina é bloqueado por um composto de ensaio activo,resultando num maior intervalo antes da reentrada no compartimento escuro.

Os resultados para um composto acti vo são expressos como percentagem de um grupo de animais no qual o efeito da escopolamina foi bloqueado, que se manifesta por um aumento do intervalo entre a colocação na câmara de ensaio e a reentrada no compartimento escuro.

Os resultados deste ensaio para alguns dos compostos da presente invenção e para fisoestigmina (composto de referência) são apresentados no quadro 2.

QUADRO 2

Composto	Dose (mg/kg de peso corporal, s.c.)	% de animais com défice inverso de memória induzida por escopolamina
oxalato de propil[(propilano)-carbonil]-carbamato (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-5-ilo	0,16 2,50	40% 36%
metil[(metilano)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l, 3a,8-trimetilpir rolo[2,3-b]indol-5-ilo	0,16	20%
Composto de referência f isoestigmina	0,31	20%

Os compostos de fórmula I da presen te invenção são também úteis como agentes analgésicos, devido ã sua capacidade de alívio da dôr em mamíferos. A actii' vidade dos compostos é demonstrada no teste de contorção em l· ratos (PQW) induzida por 2-fenil-l,4-benzoquinona, um ensaio Standard para analgésicos [Proc.Soc.Exptl.Biol.Med, 95, 729 í (1957)].

Inibição de contorção em ratos induzida por fenilquinona (PQW) :i ií

Administra-se a ratos fenil-p-benzo quinona numa concentração de 0,125% numa solução aquosa a 5% de álcool etílico (10 ml/kg, ip). Isto produz uma contorçãocaracterística que é definida como uma rotação para dentro de uma ou mais patas, com torção e volta do tronco, encolhimento da parede abdominal, lordose e arqueamento do dorso. Empregam-se, por cada tempo de resposta, um total de ratos macho CD-I Charles River (18-30 g) . Os animais receberam água e alimento ad libitum durante a sua estadia nas suas gaiolas antes do ensaio. Os compostos são ensaiados a 20 mg/kg, sc e são preparados com água destilada, e no caso de serem insolúveis adiciona-se uma gota do agente tensio-activo Tween-80. Os compostos são administrados num volume de dose de 10 ml/kg.

A 20 ratos (5 por grupo) adminisj tra-se o composto ensaiado a vários tempos de pré-tratamento í| h (por exemplo, 15, 30, 45 e 60) minutos antes da injecção da fenilquinona. Os animais de controle (2 por grupo) receJ beram um volume igual do veículo. Depois da administração li de fenilquinona os ratos são colocados separadamente em II copos de 1 litro e deixam-se passar 5 minutos. Os ratos são depois observados durante um período de 10 minutos e rei| gista-se o número de contorções por cada animal. A fórmula i para o cálculo de inibição em percentagem é i

Ji π (X contorções no grupo de controle) - (X contorções no grupo de ensaio

- _{χ 100%}

X contorções no grupo de controle

período de tempo com a máxima per ;í ... .

!| centagem de inibição é considerado o pico de tempo. A curva |i dose-resposta é reservada para compostos com interesse de J! entre aqueles que inibem a contorção em 70% ou mais. A í curva dose-resposta é obtida do mesmo modo que a curva tempo-resposta excepto por se ensaiarem 10 animais por grupo no pico de tempo da actividade da substância.

Empregam-se 50 animais divididos por 4 grupos de substância e um grupo de controle de veícuí lo. Aos ratos administram-se normalmente 4 doses da subsI tância, sendo cada uma o dobro da quantidade da dose precedente. Calcula-se um valor ED_5Q por uma análise de regressão linear por meio de computador.

ji , ! Os resultados deste ensaio para alh guns dos compostos da invenção e para salicilato de eseII rolina (composto de referência) são apresentados no quadro H 3.

QUADRO 3

ACTIVIDADE ANALGÉSICA

Composto	POW (mg/kg, s.c.)
metil[(metilamino)carbonil] carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-5-ilo	8,0
metil[[(3-clorofenil)amino]carbonil] carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-5-ilo	0,15
metil[(metilamino)carbonil] carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,7,8-tetrametilpirrolo[2,3-b]indol-5-ilo	0,81
(Composto de referência) Salicilato de eserolina	0,52

I í

^I i

II

As quantidades efectivas dos compos tos da presente invenção podem ser administradas a um pacien te por qualquer de vários métodos, por exemplo, oralmente, tal como em cápsulas ou comprimidos, por via parentérica na forma de soluções ou suspensões estéreis, e em alguns casos por via intravenosa na forma de soluções estéreis. Os produ tos finais na forma de bases livres, embora sejam eficazes por si próprios, podem ser formulados e administrados na forma dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com a finalidade de melhor estabilidade, conveniência de cristalisação, maior solubilidade e semelhantes.

Os ácidos úteis para a preparação dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem ácidos inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, azótico, fosfórico e perclórico, bem como ácidos orgânicos, tais como os ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo com um diluente inerte ou com um veículo edível, ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina,ou podem ser comprimidos, na de forma de comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral os compostos activos da invenção podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Estas composições devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas podem variar consoante a forma particular e preferivelmente podem conter entre 4% até cerca de 70% do peso da unidade. A quantidade do composto activo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem conveniente. As composições preferidas e os preparados de acordo com a presente invenção são preparados de forma que uma unidade de dosagem oral contenha entre 1,0 e 300 mg do composto activo.

[I

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes podem também conter os seguintes ingredientes :

um aglutinante, tal como celulose microcristalina, goma de ' tragacanto ou gelatina;

um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, primogel, fécula de milho e j semelhantes;

um lubrificante como por exemplo estearato de magnésio ou Sterotex;

um lubrificante superficial tal como sílica coloidal;

_; e pode-se adicionar um agente edulcorante, tal como sacarose ou sacarina, ou um agente aromatisante como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a unidade | de dosagem é uma cápsula pode conter adicionalmente aos I produtos descritos acima um veículo líquido como por exemplo um óleo gordo. Outras formas de unidades de dosagem podem conter outros materiais que modifiquem a forma física da uni ! dade de dosagem, por exemplo na forma de revestimento. Deste modo os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcares, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter,adicionalmente ao composto acti vo, sacarose como agente edulcorante e alguns conservantes, corantes, e aromas. Os materiais usados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Tendo em vista a administração tera ! peutica parentérica, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas composições deverão conter pelo menos 0,1 % do composto activo, ; mas este pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do peso da composição. A quantidade do composto activo nestas composiI ções é tal que se obtenha uma dosagem conveniente. As composições e preparados preferidos de acordo com a presente invenção são preparados de modo que uma unidade de dosagem !

ί parentérica contenha entre 0,5 e 100 mg do composto activo. ί As soluções ou suspensões também i podem incluir os seguintes componentes:

um diluente estéril, tal como a água para injecções, soro fisiológico, óleos fixos, polietilenoglicois, glicerina, pro pilenoglicol ou outros dissolventes sintéticos;

agentes anti-bacterianos, tais como álcool benzilico ou i metil-parabenos;

anti-oxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de j sódio;

;í agentes quelantes, tais como ácido etilenodiamino-tetracético;

' tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes !] para o ajustamento da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A composição parentérica pode ser embalada em ’’ seringas descartáveis ou frascos doseados múltiplos, feitos > de vidro ou plástico.

!' Os exemplos de composto da invenção

I , incluem os que são referidos adiante, bem como os seus isómeros 3aR-cis e misturas dos isómeros 3aS-cis e 3aR-cis, incluindo as misturas racémicas:

metil-[(metilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,7, 8-trimetilpirrolo“[2,3 b]mdol-5-ilo;

li ! metil-[(metilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a, 8,8a-hexahidro-l, 3a, 8-tetrametilpirroloi; -[2,3-b] indol-5-ilo;

( metil-[(metilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)! -7-bromo-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilj pirrolo-[2,3-b]indol-5-ilo;

propil-[(propilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo-[2,3-b]indol-5-ilo;

! metil-[[(3-clorofenil)-amino]-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo-[2,3-b]indol-5-ilo;

I • heptil-[(heptilamino)-carbonil]-carbamato de (3aSI

-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo-[2,3-b]indol-5-ilo;

metil-[(heptilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS! -cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo-[2,3-b]indol-5-ilo;

íj metil-[ (ciclohexilamino) -carbonil]-carbamato de (3aSH -cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo* -[2,3-b]indol-5-ilo;

r

I- heptil-[(propilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirroloI -[2,3-b]indol-5-ilo;

' metil-[(fenilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)j -1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo-[2,3i -b]indol-5-ilo;

metil-[[(4-metilfenil)-amino]-carbonil]-carbamato de L (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo-[2,3-b]indol-5-ilo;

metil-[[(3-clorofenil)-amino]-carbonil]-carbamato de -(3aR-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpir , rolo-[2,3-b]indol-5-ilo;

e propil-[(propilamino)-carbonil]-carbamato de cis(±)I

-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo-[2,3-b]indol-5-ilo;

i

Γ í Os exemplos que se seguem são aprei i sentados com a finalidade de ilustrar a invenção.

j: EXEMPLO 1 ί Metil-r(metilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)~ í

I -1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirroloΓ2,3! -blindol-5-ilo

Uma solução isenta de gases, de fisoestigmina (3,0 g) em tetrahidrofurano (13 ml) foi tratada com isocianato de metilo (1,3 ml) e uma apara de sódio metálico, sob atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 18 ί h e em seguida foi aquecida a 45^C durante 3,5 h. No termo do período da reacção a solução foi concentrada

até à forma de uma espuma oleosa, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre uma coluna de silica-gel. 0 produto sólido resultante (1,3 g) foi recristalisado com diclorometano (4 ml) e éter isopropílico (40 ml) obtendo-se cristais, 1,03 g, pf. 157-1582C.

ANÁLISE:

Calculado para C₁₇H₂₄N₄O₃: 61,43%C 7,28%H 16,85%N Determinado: 61,31%C 7,26%H 16,80%N

EXEMPLO 2

Metil-Γ(metilamino)-carbonill-carbamato de (3aS-cis)~

-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,7,8-tetrametilpirro1οΓ2,3-blindol-5-ilo

Uma solução isenta de gases,de 7-metil-eserolina (500 mg) em tetrahidrofurano (8 ml) foi tratada com uma apara de sódio (_3 mg) e isocianato de metilo (0,7 ml) à temperatura ambiente durante 20 min. A reacção foi acompanhada sobre uma placa de cromatografia de camada delgada. A apara de sódio foi removida e a solução foi concentrada até à secura. O resíduo foi extraído com éter (100 ml) e filtrou-se para remoção dos insolúveis. O produto bruto da fase em éter foi purificado por cromatografia instantânea sobre uma coluna de sílica-gel. O produto oleoso assim obtido (400 mg) foi dissolvido em éter (30 ml) e filtrado uma vez, e em seguida concentrado de novo até à forma de óleo. O óleo solidificou em éter isopropílico (1 ml) . A recristalização do sólido do éter isopropílico (4 ml) originou cristais (358 mg) com pf. 147-1492C ANÁLISE:

Calculado para C₁₈H₂₆N₄O₃: 62,41%C 7,56%H 16,17%N Determinado: 62,40%C 7,59%H 16,08%N

EXEMPLO 3

Metil-Γ(metilamino)-carbonill-carbamato de (3aS-cis)~

7-bromo-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirroloΓ2,3-blindol-5-ilo hemihidrato

Uma solução de 7-bromo-fisoestigmina (l,87g) em tetra hidrofurano (20 ml) foi adicionada de isocianato de metilo (1,0 g) e de uma quantidade catalítica de sódio. A mistura foi aquecida uma noite a 50^c. A solução reactiva foi concentrada até à forma de óleo. 0 óleo foi purificado por cromatografia instantânea 2 vezes uma coluna de sílica-gel. As fracções mais puras foram combinadas, obtendo-se um óleo incolor (650 mg). A cristalisação a partir de uma pequena quantidade de éster produziu 420 mg de cristais, pf. 105-108SC.

Este produto parecia ser hemihidrato e era puro segun do análise cromatogrãfica em camada delgada sobre placas de sílica-gel.

ANÁLISE:

Calculado para a ^c]_7^H23^BrN4°3-.0,5 H₂0: 48,58%C

Determinada: 48,56%c

EXEMPLO 4

5,75%H

5,70%H

13,33%N 13,16%N

Oxalato de propil-Γ(propilamino)-carbonill-carbamato de f3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolor2,3-blindol-5-ilo

Uma solução de eserolina (1,7 g) e de isocianato de n-propilo (1,5 g, 2,2 equivalentes) em 50 ml de tetrahidrofurano anidro isento de gases,foi tratada com um pedaço de sódio metálico (0,2 g) e agitou-se à tem peratura ambiente. Após 16 h a solução foi aquecida ao refluxo durante 4 h e em seguida foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea, obtendo-se 2,1 g de um óleo. Este óleo foi tomado em éter e foi tratado com ácido oxálico (0,8 g) e concentrado. O residuo foi recristalizado de metanol/éter, obtendo-se 1,9 g de cristais.

pf. 125-1272C.

ANÁLISE:

Calculado para C₂₁H₃₂N₄O₃-.C₂H₂O₄: 57,72%C 7,16%H 11,71%N

Determinado: 57,72%C 7,44%H 11,76%N

EXEMPLO 5

Metil-ΓΓ(3-clorofenil)-aminol-carbonill-carbamato de

-(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo-r2,3-blindol-5-ilo;

Uma solução, isenta de gases, de fisoestigmina (2,75 g) em tetrahidrofurano (30 ml) foi adicionada de isocianato de 3-clorofenilo (1,65 g, 1,1 equivalentes) e uma pequena apara de sólido.

A mistura foi agitada 1 h e concentrada, obtendo-se uma espuma. 0 resíduo foi triturado com éter e filtrado. O sólido foi recristalisado com diclorometano/éter isopropílico (10 ml:10 ml) obtendo-se 3,4 g. pf. 144-1462C.

ANÁLISE:

Calculado para C₂₂H₂₅C1N₄O₃: 61,61%C 5,88%H 13,06%N Determinado: 61,31%C 5,91%H 12,94%N

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de um composto de fórmula I

R il

I na qual

Z representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior;

R^ representa alquilo inferior, cicloalquilo ou arilo; e

R₂ representa alquilo inferior ou cicloalquilo;

do seu isoméro 3aS-cis ou do seu isómero 3aR-cis, ou de uma mistura dos dois isómeros incluindo a mistura racémica, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender.

a) a reacção de um composto de fórmula III (III) na qual

Z é definido como anteriormente, no caso de e

R₂ serem iguais, com um isocianato de fórmula R^NCO na qual R-|_ representa alquilo inferior ou cicloalquilo e em que a relação molar entre o isocianato e o composto III é pelo menos de 2:1, ou

b) a reacção de um composto de fórmula III anterior, no caso de R^ e R₂ serem diferentes, com um isocianato de fórmula R₂NCO na qual R₂ é definido como anteriormente e na qual a quantidade do isocianato é de cerca de 1 equivalente relativamente à do composto III, e em seguida a reacção do produto de carbamato resultante com um isocia nato de fórmula R-^NCO na qual é definido como an teriormente.

_ ₂ã Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por as fórmulas R·^ representar alquilo inferior ou arilo, e R₂ representar alquilo inferior.

_ ₃a _

Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter o metil-[(metilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8 -trimetilpirrolo[2,3-b-]indol-5-ilo, ou o seu isómero 3aR26

-cis, ou a mistura racémica ou outra mistura dos dois compostos.

- 43 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter metil-[(metilamino)-carbonil] -carbamato de (3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,7,8-tetrametilpirrolo[2,3-b-]indol-5-ilo ou o seu isómero 3aR-cis, ou a mistura racémica ou outra mistura dos dois compostos.

- 5â Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter metil-[(metilamino)-carbonil] -carbamato de (3aS-cis)-7-bromo-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b-]indol-5-ilo ou o seu isómero 3aR-cis, ou a mistura racémica ou outra mistura dos dois compostos.

- 63 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter o propil-[(propilamino)-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b-]indol-5-ilo ou o seu isómero 3aR-cis, ou a mistura racémica ou outra mistura dos dois compostos.

- 73 Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se obter o metil-[(3-clorofenil)-amino]-carbonil]-carbamato de (3aS-cis)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b-]indol-5-ilo ou o seu isómero 3aR-cis, ou a mistura racémica ou outra mistura dos dois compostos.

- 83 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica destinada a aliviar diversas disfunções da memória que se caracterizam por um défice colinérgico, tal como a doença de Alzheimer, e/ou de uma composição analgésica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de acordo com a invenção, quando preparado por um processo de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com substâncias auxiliares correntes, contendo a composição pelo menos 0,5% activo e de pre1 i ferência de 4% a 70% em peso quando se destinar a administração oral, e contendo pelo menos 0,1% e de preferência de 0,5% a 30% em peso quando se destinar a administração parentérica.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 30 de Novembro de 1989, sob o número de série 443,682.

Lisboa, 29 de Novembro de 1990