PT98646B

PT98646B - Processo para a preparacao de carbamoil-1-(piridinalquil)-1h-indois indolinas e os seus analogos

Info

Publication number: PT98646B
Application number: PT98646A
Authority: PT
Inventors: Gordon Edward Olsew; Richard Charles Effland Davis
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-08-13
Filing date: 1991-08-12
Publication date: 1999-01-29
Also published as: JPH0670034B2; EP0471298B1; CS249091A3; ES2079532T3; NO178372B; ATE129710T1; MX9100640A; PT98646A; FI913801A0; DE69114210T2; GR3018068T3; JPH05125075A; DK0471298T3; CA2048931A1; EP0471298A1; FI104554B; IL99167A; HUT58723A; HU912675D0; IE912852A1

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, NJ 08876, Estados Unidos da América, (inventores; Richard Charles Effland Larry Davis e Gordon E. Olsen, residentes nos E.U.A.), paras PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CARBAMOIL-1-(PIRXDINALQUIL)-1H-INDÓIS. INDOLINAS E OS SEUS ANÁLOGOS.

Descrição que têm a formula

A presente invenção refere-se a geral compostos

« 1 =

na qual

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior;

K₂ é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, formilo ou ciano;

R^ é hidrogénio ou alquilo inferior;

R^ é alquilo inferior, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo, arilo, hetero-arilo, hetero-aril-alquilo infeR_

R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo;

Rg é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, formilo, alcanoílo inferior ou aril-alcanoílo inferior;

X e Y são, independentemente um do outro, hi drogénio, nitro, amino, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi;

, ou aos seus sais de adição de ácido farmacêu ’ ticamente aceitáveis e, quando aplicáveis, aos isómeros geomé= 2 =

Os compostos de acordo com a presente inven ção são úteis no tratamento de várias perturbaçães da memória caracterizadas pela diminuição da função colinêrgica, como, por exemplo, a doença de Alzheimer.

A linha tracejada representada na fórmula geral (i) significa uma ligação dupla opcional. Quando a ligação dupla está presente, a fórmula geral (i) representa a fórmula de indóis.

Em toda a presente memória descritiva e nas reivindicaçSes anexas, uma dada fórmula química ou nome deve compreender todos os isómeros geométricos e ópticos e misturas racémicas quando esses isómeros e misturas existam.

A não ser que se declare ou indique outra significação, as definiçães seguintes aplicam-se ao longo de toda a presente memória descritiva e das reivindicaçães anexas.

A expressão alquilo inferior” refere-se a um radical hidrocarbonado de cadeia linear ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, neopentilo, n-hexilo, etc.

termo ciclo-alquilo refere-se a um subs tituinte monovalente que consiste num hidrocarboneto saturado que possui pelo menos um anel carbocíclico com três até oito átomos de carbono, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.

termo arilo refere-se a um grupo fenilo opcionalmente mono-substituido ou di-substituído por um grupo alquilo inferior, alcóxi inferior, halogéneo ou triflúor-metilo termo hetero-arilo refere-se a furanilo, tienilo, pirrolilo ou piridinilo.

0 termo alcanoílo refere-se a grupos de fórmula RC- na qual R é alquilo, por exemplo, acetilo.

termo alcenilo refere-se a radicais de hidrocarbonetos acíclicos com uma ligação dupla de fórmula ge

ral θ_ηΗ_2η» por exemplo, etileno, butileno, etc.

termo alcinilo” refere-se a radicais derivados de hidrocarbonetos acíclicos com uma ligação tripla de fórmula geral ₂» P°^r exemplo, acetileno, butino, etc.

termo halogêneo” refere-se a um elemento da família dos halogéneos que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo.

Os compostos de acordo com a presente invenção preparam-se como se descreve em seguida. Os substituintes ^Rl* ^R2* ^{X e} Y ^s^° ^{como se} definiu acima, a não ser que se indique de maneira diferente.

Faz-se reagir o composto de fórmula geral (II)

com um cloridrato de halogeno-alquil-piridina de fórmula

Hal ch₂

X' • HCl na qual Hal ê halogêneo, para se obter o composto de fórmula geral (iii)

(III) sença de uma base de um dissolvente dimetil-formamida, horas.

Esta reacção realiza-se tipicamente na precomo, por exemplo, hidróxido de potássio, e como, por exemplo, sulfóxido de dimetilo ou à temperatura ambiente, durante uma a vinte composto de fórmula geral (iii) está comercialmente disponível ou pode sintetizar-se a partir de compostos conhecidos, de acordo com processos conhecidos na técnica.

Os compostos de fórmula geral (iii) é hidrogenado de acordo com a maneira de proceder habitual, por e xemplo, utilizando um catalisador de um metal nobre sob atmosfera de hidrogénio, para se obter o composto de fórmula geral (IV)

HOXX (IV)

XX

X= 5 = catalisador ό escolhido de paládio ou pia tina sobre carvão, A reacção realiza-se tipicamente a temperatu ras compreendidas entre cerca de 20 e 70° θ» durante uma a vinte horas.

Como variante, para preparar compostos em que R^ / H, faz-se reagir o composto de formula geral (líl) com n-butil-lítio e um halogeneto de fórmula geral ϊ^-Hal na qual R^ é como se definiu anteriormente e Hal ó cloro ou bromo, para se obter um composto de fórmula geral (illa)

• 6 4

Tipicamente, esta reacção realiza-se no seio de tetra-hidrofurano ou de éter, a temperaturas compreendidas entre -80 e 0° C, durante uma a seis horas.

composto de fórmula geral (illa) é subsequentemente hidrogenado de maneira semelhante à que se descreveu acima, para se obter o composto de fórmula geral (iv), na qual Rq ψ H.

Faz-se reagir o composto de fórmula geral (IV) com um isocianato de fórmula R^—N=C=0 na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, no seio de um dissolvente apropriado, como, por exemplo, tetra-hidrofurano, a temperaturas compreendidas entre cerca de 15 e cerca de 50° C, durante uma a cinquenta horas, para se obter o composto de fórmula geral (l). Como variante, faz-se reagir o composto de fórmula geral (IV) com carbonil-diimidazol e uma amina de fórmula

da maneira usual, para se obter o composto de fórmula geral (i).

Os novos compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de perturbações de memória caracterizadas por uma diminuição da função colinórgica, como, por exemplo, a doença de Alzheimer.

Esta utilidade é manifestada pela capacidade de esses compostos inibirem a enzima acetil-colinesterase e de aumentarem assim os níveis de acetil-colina presentes no cérebro. Ensaio de inibição da colinesterase

As colinesterases encontram-se em todo o corpo, tanto no cérebro como no soro. No entanto, só a distribuição da acetil-colinesterase (AChE) cerebral está correlaciona da com a inervação colinórgica central. Esta mesma inervaçâo su

geriu-se que estivesse enfraquecida nos pacientes que sofrem da doença de Alzheimer. A Requerente determinou a inibição in vitro da actividade da acetil-colinesterase em estriatos de ratazana de acordo com o processo descrito seguidamente.

Inibição ”in vitro” da actividade da acetil-colinesterase em tecido estriado de ratazana

A acetil-colinesterase, por vezes chamada colinesterase verdadeira ou específica, é encontrada em células nervosas, músculos do esqueleto, músculos lisos, várias glândulas e glóbulos vermelhos do sangue. A AChE pode ser distinguida de outros colinesterases pela especificidade do substrato e do inibidor e pela distribuição regional. A sua distribuição no cé rebro está correlacionada com a inervação colinérgica e o subfraccionamento mostra que o nível mais alto se encontra nos ter minais nervosos.

tí geralmente aceite que o papel fisiológico da AChE ó a hidrólise rápida e a inactivação da acetil-colina. Os inibidores da AChE possuem acentuados efeitos colinomiméticos em órgãos efectuadores inervados colinergicamente e têm sido utilizados terapeuticamente no tratamento do glaucoma, miastenia grave e íleo paralisado. No entanto, estudos recentes sugeriram que os inibidores da AChE podem também ser benéficos no tratamento da demência de Alzheimer.

método que se desvreve seguidamente foi utilizado na presente invenção para ensaiar a actividade anticolinesterase. $ uma modificação do método de Ellman e col., Biochem. pharmacol. θ® (19^1).

Maneira de Proceder

1. Tampão de fosfato 0,05 M, pH 7,2 s

a) 6,85 gramas de NaHgPO^.HgO/lOO ml de HgO destilada?

b) 13,^0 gramas de Νο₂ΗΡ0^.7Η₂0/ΐ00 ml de HgO destilada

c) adiciona-se a) a b) até o pH atingir o valor de 7»2j e = 8 =

d) dilui-se na proporção de 1 : 10.

2. Substrato em tampão :

a) 198 mg de cloreto de acetil-tiocolina (lO mM)$ e

b) quantidade suficiente para perfazer 100 ml com tampão de fosfato 0,05 M, pH 7,2 (reagente l).

3. Solução de ácido 5,5-ditio-bis-nitrobenzóico (DTNB) em tampão

a) 19,δ mg d® ácido 5,5-ditio-bis-nitrobenzóico (DTNB) (0,5 n*l)

b) quantidade suficiente para perfazer 100 ml com tampão 0,05 M de fosfato, pH 7,2 (reagente 2).

4. Prepara-se uma solução de armazenagem 2 mM do fármaco de ensaio num dissolvente apropriado e com a quantidade suficiente para diluir até ao volume com solução 0,5 mM de DTNB (reagente 3).

As soluções dos fármacos são diluídas em série (l : io) de tal modo que a concentração final (na ouvete) seja igual

-4 <

a 10 Me ensaiada relativamente a actividade. Se forem activas, determinam-se os valores de ΟΙ^θ a partir da actividade inibitória das concentrações subsequentes,

B. Preparação de tecido

Decapitam-se ratazanas Wistar do sexo raass culino, retiram-se rapidamente os cérebros, dissecam-se os corpos estriados livres, pesam-se e homogeneizam-se em 19 volumes (aproximadamente 7 mg) de proteína/ml) de tampão de fosfato 0,05 M, pH 7,2, usando um homogeneizador Potter-Elvehjem. Adicio na-se uma toma de 25 microlitros do material homogeneizado a 1 ml de veículo ou várias concentrações do fármaco de ensaio e pré^ -incuba-se a 37° C durante dez minutos.

C. Ensaio

Mede-se a actividade da enzima com um es

pectrofotémetro Beckman DU-50. Este método pode ser utilizado nas determinações de ΟΙ^θ ^θ P^{ara me}d±^ as constantes cinéticas. Regulações do Instrumento

Kinetics Soft-Pac modulo n9 598273 (lo)

Programa n9 6 de Kindata :

Fonte - Vis

Comprimento de onda - 412 nm

Chupador - nenhum

Cuvetes - cuvetes de 2 ml utilizando um auto-amostrador 6

Branco - 1 por cada concentração de substrato

Tempo de intervalo - 15 segundos (15 ou 30 segundos de acordo com a cinética)

Tempo total - 5 minutos (5 ou 10 minutos de acordo com a cinética)

Representação gráfica - sim

Alcance - escala automática

Inclinação - crescente

Resultados - sim (indica inclinação)

Factor - 1.

do branco e

Introduzem-se os reagentes das cuvetes da amostra da seguinte forma s

Branco

0,8 ml de tampão de fosfato/DTNB 0,8 ml de tampão/substrato

Controlo

0,8 ml de 0,8 ml de tampão de fosfato/DTNB/enzima tampão de fosfato/substrato

Fármaco

0,8 ml de 0,8 ml de tampão de fosfato/DTNB/fármaco/enzima tampão de fosfato/substrato.

Determinam-se os valores do ensaio em branco de cada experiência para controlar a hidrólise não snzimática do substrato e estes valores são automaticamente subtraídos pelo programa Kindata disponível sobre o módulo da cinética soft-pac. Este programa também calcula a velocidade da alteração da absorvância em cada cuvete.

= 10 =

Dilui-se 1:2a concentração do substra to 10 mM de maneira a obter-se a concentração final do ensaio igual a 5 mM. A concentração do DTNB é 0,5 mM, que origina 0,25 mM de concentração final.

inclinação de controlo - inclinação com o # de inibição = fármaco_XlOO inclinação de controlo

Os valores de ΟΙ^θ calculam-se a partir de uma análise de probitos logarítmicos.

Os resultados deste ensaio relativamente aos compostos representativos de acordo com a presente invenção e de fisostigmina estão indicados na Tabela 1 :

TABELA 1

Inibição da actividade da aoetil-colinesterase do cérebro

CIwq (/uM) do Concentração inibitória composto

1—(4—Piridinilmetil)—ÍH—indol—5-H^-metilcarbamato 6,83 l-(4-Piridinilmetil)-lH-indol-5-il- 12,48

-fenilmetilcarbamato

Fisostigmina (Composto de referência) 0,006

Quantidades eficazes dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um paciente por um qualquer dos vários métodos conhecidos, por exemplo, por via oral, sob a forma de cápsulas ou de comprimidos, por via parentérica, sob a forma de soluções ou suspensões esterilizadas e, em alguns casos, intravenosamente, sob a forma de , soluções esterilizadas.

* Os compostos de acordo com a presente in= 11 =

venção, conquanto sejam eficazes em si próprios, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição far maceuticamente aceitáveis para finalidades de estabilidade, con veniência de cristalização, aumento de solubilidade e semelhantes.

Os sais de adição de ácidos farmacêutica mente aceitáveis preferidos incluem os sais dos ácidos inorgâni cos, tais como sais dos ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, assim como os sais de ácidos orgânicos, tais como ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico.

Os compostos activos de acordo com a pre sente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com uma substância veicular comestível, Podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou transformados em comprimidos. Para a finalidade de administração terapêutica por via oral, os compostos podem ser incorporados em excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elexires, suspensões, xaropes, hóstias, gomas de mascar e semelhantes.

Estas preparações devem conter pelo menos 0,5# de composto activo, mas a referida quantidade pode variar dependendo da forma particular e pode convenientemente estar compreendida entre cerca de h e cerca de 75# do peso da unidade. A quantidade de composto presente nessa composição é tal que se obtenha a dosagem apropriada. As composições e as preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de maneira que uma forma de unidade de dosagem por via oral contenha entre 1,0 e 300 mg de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, troeis cos e semelhantes podem também conter os seguintes ingredientes: um agente ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose; um agente desintegrante, tal como ácido algínico, primogel amido de cereais e semelhantes; um agente lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotex '; um agente auxi12 liar de deslizamento, tal como dióxido de silício coloidalj e um agente edulcorante, tal como sacarose ou sacarina ou um agente apaladante, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou um agente apaladante de laranja.

Quando a forma de unidade de dosagem é a cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo acima referido, um agente veicular líquido, tal como um óleo gorduroso. Outras formas de unidade de dosagem podem conter outros diversos materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pí lulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agen tes de revestimento entéricos. Os xaropes podem conter, além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos agentes preservantes, corantes e pigmentos e apaladantes.

Os materiais utilizados na preparação destas diversas composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Com a finalidade de administração terapêutica por via parentérica, os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão· Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% do acima referido composto, mas a sua quantidade pode variar entre 0,5 β 30% aproximadamente do peso total. A quantidade de compos^ to activo presente nestas composições é tal que se obtenha a dosagem apropriada. As composições e as preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de tal maneira que a unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 e 100 mg de composto activo.

As soluções ou as suspensões podem também incluir os seguintes componentes : um diluente esterilizado, tal como água para injecções, solução salina fisiológica, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros dissolventes sintéticos} agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil-paraben} agentes anti-oxidantes, como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio} agentes quelantes, tais como ácido etilenodiamino-tetracético} tampões tais como

acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustamento da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose· A preparação parentéríca pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de piás tico.

Em seguida, encontra-se uma lista de com postos de acordo com a presente invenção que interessam:

l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-metil-carbamato $ l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-butil-carbamato;

l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-fenil-metil-carbamato;

1-2, 1—( 4-piridinil-butil27“lH-indol-5-il-me til-carbamato;

1-2*1(4-piridinil-butil}7-lH-indol-5-il-fenil—metil-carbamato;

3-metil-l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-metil-carbamato;

l-27l-(3-flúor-4-piridinil)-butil7-lH-indol-5-il-etil-carbamato

1-27·*·“( 4-piridinil-butil27~m-indol-5-il-dimetil-carbamato j

6-flúor-l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-butil-carbamato j l-27”l“(3“f^,lúor-4-piridinil)-butil7~3-nietil-lH-indol-5“il-metil-carbamatoj

2.3- di-hidro-l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-metil-carbamato;

2.3- di-hidro-l-/l-( 4-pirxdinil-butilJ7“l^H~i^nd°l~5“il-tnetil-carbamato;

2.3- di-hidro-l-271~(3-flúor-4-piridinil)-butil7“TH-indol-5-il-metil-carbamato;

2.3- di-hidro-l-( 4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-di»netil-carbamato;

1-2 ^”( 4-piridinil-butil27”lH-indol-5-il-2-fenil-ciclopropil-carbamato;

1-2“l-(4-piridinil-propilj7“ÍH-indol-5-ciclo-hexil-carbamato;

3-etil-l-(3-flúor-4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-(4-fenil-metil-piperazinil)-carbamato;

1-2“l-(4-piridinil-butilj7-lH-indol-5“il“PÍP^eri^diⁿil“^carbamato $ 1-271-( 3-í‘lúor-4-piridinil-propilJ7ÍH-indol-5-il-morf olinil-carbamato;

2.3- di-hidro-l-27^1_(4-piridinil-propil}7“^1H“^indol~5-il-ciclo-hexil-carbamato;

= 14 2.3- di-hxdro-l-/1-( 4-pirxdinxl-propil27-^1H-indol-5-il-2-fenil-ciclopropil-carbamato j

2.3- dx-hidro-l-/l-( 3-f lúor-4-piridinil-propilj_7-lH-indol-5-il-piperidinil-carbamato; e

2.3- di-hidro-6-flúor-l-(4-piperidinil-butil)-lH-indol-5-il-metxl-carbamato.

Os seguintes Exemplos são referidos na presente memória descritiva com finalidades ilustrativas e não se destinam de forma alguma a limitar a presente invenção. Todas as temperaturas são expressas em graus centígrados (° c), a não ser que se indique de maneira diferente.

EXEMPLOS

Exemplo 1 l-(4-Pirxdinil-metxl)-lH-indol-5-xl-metxl-carbamato

A uma solução de 1-(4-piridxnil-metil)-lH-indol-5-ol (2,4 gramas) em 50 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se ^K2^C03 gramas) moído, seguido de isocianato de me tilo (0,65 ml).

Depois de se agitar à temperatura ambiente durante três horas, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado de maneira a obter-se um sólido (3 gramas), com o ponto de fusão igual a 170° C. Eluiu-se este material numa coluna de gel de sílica com 2$ de metanol/dxclorometano por cromatografia em fase líquida sob alta pressão (HPLC) e reuniram-se as fracções pretendidas e seguxdamente evaporaram-se para se obterem 2,4 gramas de l-(4-piridinxl-metil)-lH-xndol-5-xl-metil-carbamato, sob a forma de sólido, ponto de fusão 179 - l80° C.

Análise

Calculada para : 68,31$ Cj 5»38$ H; 14,94$ N

Valores determinados : 68,28$ Cj 5,47$ Hj 14,97$ N.

= 15 =

Exemplo 2

Cloridrato de l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-butil-carbamato

A uma solução de l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-ol (3 gramas) em 5θ ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se K₂ ^C°3 moído (l,8 gramas), seguido de isocianato de butilo (l,5 ml). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante quatro horas, filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado de maneira a obter-se um óleo (cerca de 4,5 gramas), que se eluíu numa coluna contendo gel de sílica com acetato de etilo/diclorometano (l : l) por meio de HPLC. Combinaram-se as fracçães pretendidas e evaporaram-se para se obterem 3,6 gramas de um sólido, ponto de fusão 135 - 137° C. Dissolveu-se este material em metanol, ajustou-se o pH de maneira a ser igual a 1 com HCl etéreo e diluíu-se com éter. Colectou-se o precipitado resultante e secou-se para se obterem 3 gramas de cloridra to de l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-butil-carbamato, com o ponto de fusão igual a 230° C (decomposição).

Análise

Calculada para C^H^N^ .HCl : 63,41# C; 6,l6# H; 11,68# N Valores determinados ! 63,48# C; 6,l8# Hj 11,68# N.

Exemglo^ l-(4-Piridinil-metil)-lH-indol-5-il-fenil-metil-çarbamato

A uma solução de l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-ol (2,2 gramas) em 5θ ml de tetra-hidrofurano, adi. cionou-se K₂ ^C03 ^mo^^do (^ΧΛ gramas), seguido de isocianato de fenil-metilo (l,2 ml). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante vinte horas, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado de maneira a obter-se um óleo (cerca de

3,5 gramas), que se eluíu numa coluna contendo gel de sílica com acetato de etilo/diclorometano (l : l) por meio de HPLC. Combinaram-se as fracçães pretendidas e evaporaram-se para se obterem 2,8 gramas de l-(4-piridinil-metil)-lH-indol-5-il-fenil-metil-carbamato com o ponto de fusão igual a 112 - ll4° C.

« 16 -

Análise

Calculada para ^C22^H19^N3°2 * 73,93# Cj 5,36# H; 11,76# N Valores determinados j 73,90# Cj 5,45# Hj 11,68# N.

Exemplo 4

1-/, l-(4-Piridinil-butil27-lH-indol-5-il-metil-carbamato

A uma solução de l-/l-(4-piridinil-butilJ7-lH-indol-5-ol (2,4 gramas) em 50 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se KgCO^ moído (l,3 gramas), seguido de isocianato de metilo (O,53 ml). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante três horas, filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado de maneira a obter-se um óleo (3 gramas), que se eluiu numa coluna contendo gel de sílica com acetato de etilo por meio de HPLC, Evaporou-se a fracção pretendida de maneira a obterem-se

2,2 gramas de 1-/^1-(4-piridinil-butil27-lH-indol-5-il-metil-carbamato, sob a forma de um sólido, ponto de fusão 128 - 129^o C.

Análise

Calculada para ! 7O,56#>, 6,55# H; 12,99# N

Valores determinados : 70,31# Cj 6,42# Hj 12,87# N.

Exemplo 5 l-/~l-(4-Piridinil-butil27~lH-indol-5-il-fenil-metil-carbamato

A uma solução de 1-^1-( 4-piridinil-butilj7-lH-indol-5-ol (2,2 gramas) em 50 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se KgCO^ moído (l,29 gramas), seguido de isocianato de fenil-metilo (l ml). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante vinte horas, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado de maneira a obter-se um óleo (3,3 gramas) que se eluiu numa coluna contendo gel de sílica com acetato de etilo/diclorometano (l : l) por meio de HPLC, Evaporou-se a fracção pretendida de maneira a obter-se 2,6 gramas de -(4-piridinil-butilJ7-lH-indol-5-il-fenil-metil-carbamato sob forma de sólido com o ponto de fusão igual a 119 - 121° C.

a = 17 »

Calculada para C^H^N^Og : 75,l6# C; 6,31# H; 10,52# N Valores determinados : 75,11% C; 6,39# Hj 10,47# N.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1* Processo para a preparação por síntese de carbamoil-l-(piridinalquil)-lH-indóis, indolinas e os seus análogos de fórmula na qual

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arxl-alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcinilo inferior;

Rg é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, formilo ou ciano;

R^ é hidrogénio ou alquilo inferior;

R^ é alquilo inferior, aril-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, = 18 =

R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo$

Rg é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arxl-alquilo inferior, formilo, alcanoilo inferior ou aril-alcanoxlo inferior;

X e Y são, independentemente um do outro, hidrogénio, nitro, amino, halogéneo, alquilo inferior, alcóxi inferior ou hidroxi ;

ou dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, quando aplicável, os seus isómeros geométricos e ópticos e as suas misturas racêmicas, caracterizado por compreender fazer-se reagir um composto de fórmula

HO — « 19 = com um isocianato de fórmula

R^_N=C=O na qual

R^ é alquilo inferior, aril-alquilo inferior, cicloalquilo, arilo ou na presença de uma base e no seio de um dissolvente apropriado.

- 2* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o isocianato ser escolhido de isocianato de metilo, isocianato de butilo e isocianato de fenilmetilo.

- Processo para a preparação de um composto como se definiu na reivindicação 1 por síntese, caracterizado por compreender fazer-se reagir um composto de fórmula

HO' •N

CH,

XN'

R, com carbonil-diimidazol e uma amina de fórmula Η - N

R.

20 = na presença de uma base e no seio de um dissolvente apropriado

- 4* Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a base ser carbonato de potássio e o dissolvente ser tetra-hidrofurano:

- 5» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter

a) metilcarbamato de l-(4-piridinilmetil)-lH-indol-5-ilo;

b) butilcarbamato de l-(4-piridinilmetil)-lH-indol-5-ilo ou o seu cloridrato;

c) fenilmetilcarbamato de l-(4-piridinilmetil)-lH-indol-5-ilo;

d) metilcarbamato de l-/~l-(4-piridinilbutilJ7-5-ilo; e

e) fenilmetilcarbamato de 1-^1-(4-piridinilbutilJ7~lH-indol—5-ilo·

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 13 de Agosto de 1990, sob o número de série 566,724.