JPH03218359A

JPH03218359A - ９―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体

Info

Publication number: JPH03218359A
Application number: JP2300860A
Authority: JP
Inventors: Kunihiro Ninomiya; 二宮　邦博; Kenichi Saito; 健一斎藤; Mamoru Kanno; 管野　守; Akihiro Tobe; 戸部　昭広; Yasuhiro Morinaka; 盛中　泰洋
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1989-11-08
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 1991-09-25
Anticipated expiration: 2015-04-17
Also published as: JP3033181B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、機能低下したコリン作動性神経を賦活する、
新規で有用な９−ジアシルアミノテトラヒドロアクリジ
ン誘導体その光学対掌体または薬学上許容されうるその
酸付加塩に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする問題点）マルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’　　ｓｄｉｓ
ｅａｓｅ）のような、コリン作動性神経機能の低下によ
って特徴づけられる種々の記憶障害の治療法として、ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤を用いてアセチルコリ
ン含量を高めようという試みがある。たとえば、フィゾ
スチグミンを用いた検討がニューロロジー（Ｎｅｕｒｏ
ｌｏｇｙ）８，３９７　（１９７Ｂ）に報告されている
。さらに特開昭６１−１４８１５４号、特開昭６３−１
４１９８０号、特開昭６３−２２５３５８号、特開昭６
　３−２　３　８　０　６　３号、特開昭６３−２３９
２７１号、特開昭６３−２８４１７５号、特開昭６３−
２９７３６７号、特開昭６４−７３号、特開平１−１３
２５６６号、ＥＰ−Ａ−２　６　８　８　７１号、国際
公開８　Ｂ／０　２　２　５　６号の各公報には、特定
の９−アミノテトラヒドロアクリジン誘導体がアセチル
コリンエステラーゼ阻害作用を有し、アルツハイマー病
の治療に有効であると報告されている。

また、サマーズ（Ｓｕｍｍｅ　ｒ　ｓ）はザ　ニュイン
グランド　ジャーナル　オブ　メディシン（Ｔｈｅ　　
Ｎｅｗ　　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ
　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），３１５．１２４１　（１９８
６）で９−アミノー１，２．３．４テトラヒドロアクリ
ジン（タクリン）がレシチンとの併用でヒトのアルツハ
イマー病に有効と報告されている。しかしながら、充分
な改善が達成されなかったり、副作用の発現が問題とな
っており、新しい治療法の出現が望まれている。

一方、公知の９−アシルアミノテトラヒドロアクリジン
の例としては、ジャーナル　オブ　ケミカル　ソサエテ
ィ（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　
Ｓｏｃｉｅｔｙ），６３４　　（１９４７）に９−アセ
チルアミノテトラヒドロアクリジン及び９−ジアセチル
アミノテトラヒド口アクリジンが記載されており、ケミ
ケ　リスティ（Ｃｈｅｍ．ｌｉｓｔｙ）．５土，１９０
７　（１９５７）に９−クロロアセチルアミノテトラヒ
ド口アクリジン及び９−ジエチルアミノアセチルアミノ
テトラヒドロアクリジンが記載されており、後者が局所
麻酔作用を有することが記されている。また、ジャーナ
ル　オブ　メディシナル　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ），上８，１０５６　　（１９７５）には、９−ア
ミノテトラヒド口アクリジン誘導体のアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害活性の構造活性相関が記載されており、
９−アセチルアミノテトラヒドロアクリジン及び９−ペ
ンゾイルアミノテトラヒド口アクリジンは、９−アミノ
テトラヒドロアクリジンに比べ、活性が１／１０００に
なることが記されている。また前記の特許（特開昭６３
−１６６８８１号、特開昭６３−２０３６６４号、特開
昭６３−２３８０６３号、特開昭６３−２３９２７１号
、特開昭６３−２８４１７５号、特開昭６４−７３号及
び特開平１−１３２５６６号の各公報）の中には、その
特許請求の範囲に９−アシルアミノテトラヒドロアクリ
ジン誘導体を包含するものが有るが、そのいずれにも９
−ジアシルアミノ基を有する化合物の具体的な合成例及
び薬理活性は記載されていない。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、アルツハイマー病を含む老年性痴呆の治
療薬を提供することを目的として種々の検討を重ねた結
果、特定の９−ジアシルアミノテトラヒド口アクリジン
誘導体、その光学対掌体または薬学上許容され得るその
酸付加塩が、従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害作
用を有する化合物とは異なったメカニズムで、アルツハ
イマー病等の記憶障害を改善する薬剤となり得ることを
見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）｛式中、Ｒはアルキル基を表わし、Ｒ２はアルｎおよびＲ４はアルキル基を表わし、ｍば１〜３の整数を表わす。

）を表わすか、ＲｌとＲ２は互い（Ｒｓは、水素原子またはハロゲン原子を表わす．）、ｐ６（　Ｒｓはアリール基を表わし、ｑは１〜５の整数き、Ｒ′およびＲ２は同時にメチル基を表わさない。｝
で表わされる９−ジアシルアミノテトラヒド口アクリジ
ン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容されうるそ
の酸付加塩に存する。

以下本発明を説明するに、本発明の９−ジアシルアミノ
テトラヒドロアクリジン誘導体は、前記一般式（１）で
表わされる。

（１）式において、Ｒｌ　，Ｒ４　、Ｒ６及びＲ７で表
わされるアルキル基としては、Ｃ．−Ｃ６のアルキル基
、好ましくはメチル基、エチル基、ｎプロビル基、イソ
ブロビル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒ　ｔ−ブチル基等のＣ，〜Ｃ４のアルキ
ル基が挙げられる。Ｒ５で表わされるハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。

また、Ｒ６で表わされるアリール基としては、フェニル
基、ナフチル基、トリル基、キシリル基等のアリール基
が挙げられる。

本発明の（１）式で表わされる化合物の中で、好ましい
置換基の例としては、以下のものが挙げられる。

（１）　　Ｒ’がメチル基、エチル基またはｎ−プロビ
ル基であり、Ｒ２がメチル基、エチル基、ｎ１０ある置換基。

Ｒ２は同時にメチル基を表わさない。

かかる好ましい置換基等を有する本発明化合物の具体例
を下記表−１に示す。

１１１２１３１４１７１８１５１６２１２２１９２０２３２４（Ｉ）式で表わされる化合物の塩類としては、生理的に
許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、及
びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が
挙げられる。（１）式の化合物及びその塩は水和物又は
溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和
物及び溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、例えば以下のいずれかの方法により製
造することができる。

（１）下記反応式２５Ｒ１Ｒ２（Ｉ）の定義は、前記したとおりである。）により、（Ｉ）式
の本発明化合物を製造できる。

すなわち、（ＩＩ）式で表わされるモノアシル化合物に
、三級アミンの存在下で（Ｉ［ｌ）式で表わされる対称
酸無水物を反応させることにより、（Ｉ）式の化合物が
得られる。

三級アミンとしては、ピリジン、アルキル置換ピリジン
、ジアルキルアニリン、トリエチルアミン等が好ましい
。

上記の反応においては、通常は過剰の酸無水物及び三級
アミンを溶媒兼用で用いるが、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロロベンゼン、ニトロベ２６ンゼン、１．２−ジクロロエタン、１，１，２．２−テ
トラクロロエタン等の不活性な溶媒を用いても良い。

また、触媒としてジメチルアミノピリジン等を用いるの
も好ましい方法の一つである。

反応温度は２０〜１６０゜Ｃ，好まし《は７０〜１３０
゜Ｃの範囲で行われる。また、原料物質となる（Ｉｆ）
式で表わされる化合物は、特開平１−２５０３５３号、
特開平２−１５２９６７号、及び特願平１−１３７６４
５号に記載されている方法と同様な方法により容易に製
造することができる。

（２）一般式（Ｉ）において、ＲｌおよびＲ２がともに
同一のアルキル基である場合、下記反応式２７ＲｌＲ２（１）Ｒｌの定義は前記したとおりである。）により、対称ジ
アシル体の本発明化合物を得ることができる。

すなわち、（ＩＶ）式で表わされる芳香環一級アミンに
、三級アミンの存在下、（ＩＩＩ）式で表わされる対称
酸無水物を２当量以上反応させると、（Ｉ）式で表わさ
れる本発明化合物の中の対称ジアシル体が得られる。

反応条件は、酸無水物が２当量以上必要なことを除けば
、前記（１）項と同一条件で行うことができる。

（３）一般式（Ｉ）において、Ｒｌ，Ｒ！が互い２８反応式（ＩＶ）（１）２９よびＲ２の定義は前記したとおりである。）により、本
発明化合物を合成することができる。

すなわち、（ＩＶ）式で表わされる芳香環一級アミンに
、２当量以上の対応する環状酸無水物を反応させて、（
Ｉ）式で表わされる本発明化合物の中の環状イミド化合
物が得られる。このとき、三級アミンを存在させても構
わない。反応条件は、三級アミンの存在下で行う場合、
前記（１）および（２）項と全く同一であり、三級アミ
ンの非存在下では、反応温度は１００〜１８０゜Ｃ，好
ましくは１２０〜１７０℃の範囲で行われる。

上記（２）または、（３）の方法において原料物質とな
る（ＩＶ）式で表わされる化合物は、例えば（ａ）　　
テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
　Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２７７　（１９６３）（ハ）コレクション　オブ　チェコスロバックケミカル
　コミュニケーションズ（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ
．　　　Ｃｈｅｍ．　　Ｃｏｍｍｕｎ．）、土２，２８
０２　（１９７７）３０（Ｃ）　　アクタ　ケミカ　スカンジナビ力（Ａｃｔａ
　　Ｃｈｅｍｉｃａ，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｊｃａ）Ｂ，
３主，３１３　（１９７９）等に記載の方法、またはこ
れに準ずる方法によって容易に合成できる。

また、特開昭６１−１４８１５４号、特開昭６３−１４
１９８０号、特開昭６３−１６６８８１号、特開昭６３
−２０３６６４号、特開昭６３２２５３５８号、特開昭
６３−２３８０６３号、特開昭６１−２３９２７１号、
特開昭６３−２９７３６７号、特開昭６４−７３号、特
開平１−１３２５６６号、フランス特許第１５１４０１
０号及びＢＰ−Ａ−２　６　８　８　７　１号の各公報
に記載されている方法に準じて合成することもできる。

以下の表−２に、上記文献に記載の方法に準じて合成し
た、（ＩＶ）式で表わされる化合物の具体例およびその
物性を示す。

３１３２本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独または薬
学的に可能な担体と複合して投与する。

その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、
投与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、細粒
剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロッ
プ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の剤形にして、経口投
与しても良いし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与
、皮下投与してもよい。

また、注射用の粉末にして用事調整して使用しても良い
。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬用
の有機または無機の、固体または液体の担体若しくは希
釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。固形製
剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳
糖、シヨ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキスト
リン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口
投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁
剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈荊、例
えば水又は植物油等を含む。この製剤３３は不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補
助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むこと
ができる。液体製剤にしてゼラチンのような吸収されう
る物質のカプセル中に含ませても良い。非経口投与の製
剤、即ち注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤
としては、たとえば水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エ
チル、レシチン等が挙げられる。製剤の調整方法は常法
によればよい。

臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に
対し本発明の化合物として、一般には、１日量１〜１０
００■であり、好ましくは１〜１００■であるが、年令
、病状、症状、同時投与の有無により適宜増滅すること
が更に好ましい。前記１日量の本発明化合物は、１日に
１回、または適当間隔において１日に２若しくは３回に
分けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。

また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明
の化合物として、１日量０．１〜１００■３４であり、好ましくは０．　１〜５０■である。

このようにして得られた一般式（１）にて表わされる本
発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用
が公知の９−アミノテトラヒドロアクリジンの１／１　
０　０以下と弱いものの、コリン作動性神経のプレシナ
ブティック側を活性化して、神経伝達を高めることがで
きる。具体的には、ＡＦ６４Ａ（エチルコリンアジリジ
ニウムイオン：ｅｔｈｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　　ａｚｉｒ
ｉｄｉｎｉｕｍ　　ｉｏｎ）（ジャーナル　オブ　ファ
ーマコロジー　アンド　イクスベリメンタル　セラポイ
ティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ，Ｔｈｅｒ
．）．２２２．１４０　（１９８２）；−’−ユーロフ
ァーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．），
２６，３６１　　（１９８２））を脳室内に投与された
ラットの、海馬シナプトゾームの高親和性コリン取り込
み能を改善する（試験例１）。この作用は、９−アミノ
テトラヒドロアクリジンでは見られない。

また、本発明の化合物は、９−アミノテトラヒ３５ドロアクリジンに比べ非常に毒性が弱く、副作用が少な
いので、アルツハイマー病等の記憶障害に対し有用な治
療薬となり得る。

（発明の効果）本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、薬理学的
に活性な価値有る化合物である。特にこれらの化合物は
、障害されたコリン作動性神経を直接活性化する作用を
有するので、老年性痴呆、アルツハイマー病等の記憶障
害の治療に使用しうる医薬品として、有用である。

老年性痴呆、特にアルツハイマー病では、脳内コリン作
動性神経の機能が低下しており、この低下と記憶障害の
程度とは、良い相関性がある。

一方ＡＦ６４Ａは、フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）（Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，），　叉Ｉ
Ｉ，１４０　　（１９８２）］およびレベンター（Ｌｅ
ｖｅｎｔｅｒ）（（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）
，２６．３６１　　（１９８７）が報告したように、コ
リン作動性神経を選択的にかつ長期的に障害させ、ＡＦ
６４Ａを投与したラ〕３Ｇットでは記憶学習障害が認められ〔ブレイン　リサーチ
（Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅｓ，），３２１．９１（１９８４
））、アルツハイマー病の良いモデルである。従ってＡ
Ｆ６４Ａの投与により低下した脳内コリン作動性神経の
機能を直接活性化させることのできる本発明の化合物は
、アルツハイマー病を含む老年性痴呆の治療に有用と考
えられる。

（実施例）以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例に
限定されるものではない。

実施例ＩＮ−ブチリルーＮ−　（５，６，７．８−テトラヒドロ
ーチェノ（２．３−ｂ）キノリン−４−イル）アセタミ
ド（表−１の化合物Ｎｏ．　２　６　）の合成Ｎ−　（
５，６，７．８−テトラヒドローチェノ（２．３−ｂ）
キノリン−４−イル）ブタナミド３．　０　４　ｇに、
ピリジン２２ｍｊ！及び無水酢酸２２曽！を加え、５時
間加熱還流する。揮発性物質を減圧留去し、クロロホル
ム１００ＩＩｌｉ！．及び水１０３７Ｏ　ｍｊ２を加え、攪拌しつつ濃アンモニア水２．５ｍ
ｌを加える。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、シリカゲルクロマトグラフイー（クロロホルム）
で精製する。メタノールで再結晶して、目的化合物３．
　０　３　ｇを得た。

融点　１２４〜１２５゜Ｃ実施例２〜１２下記表−３に示す化合物を、実施例ｌと同様にして合成
した。

３８実施例１３Ｎ一（２−ベンジル−１．２，３．４−テトラヒドロー
ベンゾ（ｂ）　（１．６）ナフチリジンー１０−イル）
ジブタナミド（表−１の化合物Ｎα１７）の合成１０−アミノー２−ベンジルー１．２，３．４テトラヒ
ドローベンゾ（ｂ〕　（１．６）ナフチリジン１．　５
　５　ｇにビリジンｌｌｍｌと無水ｎ一酪酸８．５ｍｆ
を加え、１０時間加熱還流する。揮発性物質を減圧留去
し、クロロホルム１００ｍｉ！．及び水５０ｍｆｆｉを
加え、攪拌しつつ濃アンモニア水０．５ｍＩ！．を加え
る。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し
、油状の目的化合物１．　９　４　ｇを得た。

これを酢酸エチル４０ｔａｌｌにとかし、蓚酸・２水和
物０．　４　１　ｇのメタノール溶液８　１ｍｌを加え
て一晩静置し、析出した結晶を濾取し、蓚酸塩（１：１
）を得た。

融点　１４０〜１４３゜Ｃ１分解。

４１実施例１４〜１６下記表−４に示す化合物を、実施例ｌ３と同様にして合成した。

４２４３実施例１７Ｎ−　（５，６，７．８−テトラヒドローチェノ（２．
３−ｂ）キノリン−４−イル）スクシニミド（表−１の
化合物Ｎα４４）の合成４−アミノー５，６，７．８−テトラヒドローチェノ（
２．３−ｂ）キノリン２．０５ｇをＮ−メチルピロリド
ン５ＩＩＩｌにとかし、無水コハク酸５ｇを加え、１６
５℃で１時間反応させる。溶媒を減圧留去し、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、メタ
ノールから再結晶し目的化合物２．　２　９　ｇを得た
。

融点　２５４〜２５６゜Ｃ実施例１８〜１９下記表−５に示す化合物を、実施例１７と同様にして合
成した。

４４４５試験例ＩＡＦ６４Ａ処理ラット脳のＮａ’依存性高親和性コリン
取り込み（ＨＡＣＵ）に対する作用（方法）ＡＦ６４ＡはＦｉｓｃｈｅｒらの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ
．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２２２，１４０　　（１９
Ｂ２））に従ってＡＦ６４から調整した。ＡＦ６４Ａ　
（１．５　ｎｍｏｉ！．／１．５μｊ２／ｓ　ｉｄｅ）
をラット両側脳室に注入する。一週間後に断頭し海馬の
みを取り出す。０．３２Ｍシュークロースでホモジェナ
イズし、１０００ｇで１０分間遠心し、その上清をさら
に２００００ｇで２０分間遠心し、粗シナプス分画を得
る。粗シナプス分画と本発明の化合物を３７゜Ｃで３０
分間インキユベーションし、〔３Ｈ〕コリン（１μＭ）
を加え、さらに３７゜Ｃで１０分間インキユベーション
する。

コントロールとしては、粗シナプス分画を３７゜Ｃで１
０分間インキユベーションしたものを用いた。

反応はＷｈａｔｍａｎ　　ＧＦ／Ｂフィルター上に吸引
濾過することにより停止した。フィルター上４６の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し
、これをＨＡＣＵ量とした。タンパク量は、ブラッドフ
ォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）の方法〔アナリティカル　
バイオケミストリー（Ａｎａ１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．），
７２，２４８　　（１９７６）〕に従って定量した。試
験結果を下記表−６に示す。

４７

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ＾１はアルキル基を表わし、Ｒ＾２はアルキ
ル基、▲数式、化学式、表等があります▼（ｌは、１〜
３の整数を表わす。）または▲数式、化学式、表等があります
▼（Ｒ＾３およびＲ＾４はアルキル基を表わし、ｍは１〜３の整数
を表わす。）を表わすか、Ｒ＾１とＲ＾２は互いに連結
して、▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは、２〜
６の整数を表わす。）を表わす。▲数式、化学式、表等がありま
す▼は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾５は、水素原子またはハロゲン原子を表わす。）
、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｒ＾６およびＲ＾７はアルキ
ル基を表わす。）を表わし、▲数式、化学式、表等があ
ります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、（ｐは、１〜５の整数を表わす。）または▲数式、化学式、表等が
あります▼ （Ｒ＾８はアリール基を表わし、ｑは１〜５の整数を表
わす。）を表わす。但し、 ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
表等があります▼を表わし、かつ▲数式、化学式、表等
があります▼が ▲数式、化学式、表等があります▼を表わすとき、Ｒ＾
１およびＲ＾２は同時にメチル基を表わさない。｝で表
わされる９−ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘
導体、その光学対掌体または薬学上許容されうるその酸
付加塩。