JPS61204186A

JPS61204186A - ピリダジノピロロイソキノリン誘導体

Info

Publication number: JPS61204186A
Application number: JP61004892A
Authority: JP
Inventors: バルダー　ローゼル; オツトー　ルース; ゲルト　スクノレンベルグ; リカルト　ライクスル; ヘルムツト　エンシンゲル
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 1985-01-14
Filing date: 1986-01-13
Publication date: 1986-09-10
Anticipated expiration: 2010-07-12
Also published as: KR860005819A; PL257472A1; IE58701B1; PT81828A; ES8707533A1; FI82467C; NZ214815A; FI860127A; YU4286A; NO162468B; EP0190563A1; EP0190563B1; AU591646B2; AU5228486A; IE860085L; HU196203B; PH27043A; DK14686A; PL147961B1; DK14686D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式で示される１２１アミノ−ピリダジノ（ａ／　、　Ｓ／
　：６．４〕ピロロＣ２，１−ａ〕イソキノリンならび
にその生理的に許容される酸付加塩に関する。

式中、Ｒ１およびＲ２は互いに同種でも異種でもよく、
水素；Ｃ３〜フ一シクロアルキル％Ｃ２〜５−アルケニ
ル；フェニル（こり場合フェニル環は１個または２個り
ハロゲンま′ｒ−はメトキシ基で置換されていてもよい
）；プロパルギル：直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もし
くは不飽和Ｃ１〜５−アルキル基を意味し、このアルキ
ル基は、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ハｃ！／
７＃７、ＮＨ２，ＮＨ−Ｃｊｌ−２−アルキル、Ｎ、Ｎ
−ジーＣ１〜４−アルキル、ＮＨ−０２〜４−アシル、
Ｃ３〜フーシクロアルキル、フェニル（’　Ｃ’）　８
　＆　フェニル環はハロゲン、Ｃ１〜２−アルキル、０
１〜２−アルコキシ、ＮＨ−０１〜２−アルキル、Ｎ、
Ｎ−ジーＣ１〜２−アルキル、ＮＨ２、Ｎ−０２〜３−
アシルまたはアルキルスルホニルアミノで、置換すれて
いてもよい）、フリル、チェニル、窒素原子１個を言む
５もしくは６員の異項環（さらに１個Ｑ）＃を素または
硫黄原子を富有してもよく、また環はＣ１〜４−アルキ
ルでｉｔ換されていてもよい）で１１罠されて論でもよ
く、またＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒Ｘ原子とともに６
〜７員の環を形成することを意味し、この場合こり）環
はさもＶｃｌｌｌＩＣＩ）酸素または窒素原子を富有し
てもよく、また環（エフユニルーＣ１−４−アルキル（
この場合、フェニル環は１個または２個のハロゲンまた
はメトキシ基で置換されていてもよい）で１１換されて
いてもよく、またＲ工が水素原子を意味する場合にはＲ２はＮＨ２、ジー
ｃｌ〜２−アルキルアミノ、アセトニルアミノ、−ＮＨ
−Ｃ２〜３−アシル、アルキル部分は炭素原子１〜６個
を胃するアルキルスルホニルもシくハアルコキシカルざ
ニル、ジインプロピリデンアミノさらに１個の＃索、窒
素もしく１２＠ｃ黄原子を含んでめでもよい５〜６員環
を意味し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに同種でも異種でもよく、
水素または０ｌ−４−アルキル基を意味し、Ｒ，および
Ｒ８は互いに同種でも異種でもよく、ヒドロキシ、Ｃ１
〜４−アルコキシまたはＣ１〜４−アルキルチオを意味
し、Ｒ６およびＲ９は互いに同種でも異種でもよく、水素、
ヒドロキシ、０１〜４−アルコキシ、０１〜４−水素ま
たは０１〜４−アルキル、Ｒ１１は０１〜４−アルキル
であり、この場合アルキル基はヒドロキシ。

メトキシまたはフルフリルで置換されてＡてもよい）を
意味する。

本発明はさらに、一般式■の化合物の生理的に許容され
る酸付加塩を包富する。

一般式Ｉにおいて、Ｒ４およびＲ２は互いに同種または
異種であって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状の０
１〜５−アルキル基であるか、またはＲ１は水素であり
、Ｒ２ｋｌアミノ、メチルアミノ。

ジメチルアミノ、インプロビリデンイミノ、ジメチルア
ミノ−０１〜、−アルキル、メトキシ−０１〜４−アル
キル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ｐ−ハロゲノフ
ェニル、フェニルエチル（これらの場合、フェニル環は
さらに１個または２個りメトキシ基でＷＬ換されてｂて
もよい）またはビラ・戸すルであるか、またを工Ｒ１お
よびＲ２ヲ１それらが結合する窒素原子とともにモルホ
リノ環またはピペラジン環な形成することな意味し、Ｒ
フおよびＲ８はメトキシを意味する化合物ならびにその
生理的に許容される酸付加塩はと〈Ｋ好ましｂ化合物で
ある。

本発明の新規化合物は、一般式■ （式中、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５％Ｒ６％Ｒ）、Ｒ８および
Ｒ９は先に定義したと同義である）で示される３゜４−
ジヒドＴ：ｘ−１２−メチルメルヵゾトーぎリダジノ（
４’、５’：３．４：ｌピロロＣ２，１−ａ〕イソキノ
リンを一般弐■ （式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義したと同義である）
で示される化合物によって置換することにより製造でき
る。

この場合、一般式■の出発原料を高沸点不活性溶媒たと
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミｒ、ク
ロロベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等に溶解
し、一般式■のアミン成分と反応が終了するまで還流下
に加熱する。反り時間は約１時間から１５ＦＩ＃間まで
の間で、使用する出発原料に依存する。

反Ｃ！のアミンをアルコールまたはテトラヒドロフラン
のよ５な溶媒に洛かして使用することもでき、この場合
、置換はオートクレーブ中で行うのが好ましい。

加えるアミンが液体でかつ十分に高い沸点を有する場合
は、他の溶媒を用いないで、過剰のアミン中で反応を行
うこともできる（たとえば、アニリン、モルホリン、フ
ェニルエチルアミンの場合λこの場合、反応は必要に応
じて窒素気流下に実施する。　　　− また場合により、置換の際に溶媒として働くと同時に反
応中に分解して必要なアミンを供給する反応原料、たと
えばジメチルホルムアミドな使用することもできる。

本発明の１２−アミノ−ピリダジノ−ビラテロ−イソキ
ノリンは塩基であり、慣用方法に従って、無機または有
機酸により、任意の生理的に危険のない酸付加塩に変換
することができる。

塩の形成に適当な酸としては、たとえば、塩酸、臭化水
嵩酸、ヨー化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、ハレリア
ン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、乳酸、酒石酸。

クエン酸、りンプ酸、安息香１！ｌ！、　ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル酸、桂皮＊、
サリチル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸等を挙
げることができる。

上述の方法により、以下の最終生成物を得ることができ
る。

６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−Ｎ、Ｎ
−ジメテルアミノエチルアミノービリダジノＣ４’　、
　５’　：　３　、４　］ピロロ［２，１−ａ〕イソキ
ノリン塩酸塩６．４−ジヒｌ−”ｅｉ−６，７−ジメトキシ−１２−
ヒドラジノ−ピリダジノ（４’、５’：３．４］ピｃ２
ｅＩＣ２，１−ａ〕イソキノリン３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ジメチ
ルアミノ−ピリダジノ［ａ’　−ｓ’　：　３１４：１
ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩３．４−ジヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−１２−モルホリノ−ピリダ
ジノ（４’、　５’：　３　、４　］ぎロロ［２，１−
ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−ピリダジノ（４’、５’：３．４］ピロロ［
２，１−ａ〕イソキノリン−１２−アセトニルヒドラゾ
ン　　　−３，４−！／ヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１２−アニリノ−ぎリダジノ（４’、５’：３．４］ピ
ロロ［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−メチル
アミノ−ピリダジノ［４’、　５’：　３．４）ピロロ
（２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１２−二チルアミノ−ピリダジノ
［４’、５’：３，４］ピロロＣ２，１−ａ〕イソキノ
リン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１
２−ジエチルアミノ−ピリダジノＩ：　４’、　５’：
　３．４］ビロー＝［２，１−ａ）イソキノリン塩酸塩
３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−シクロ
プロピルアミノ−ピリダジノＣａ／　、　ｓ／　：６．
４〕ピロロ［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−インプ
ロピルアミノ−ピリダジノ（４’　、　５’　：６．４
〕ピロロＣ２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ブチル
アミノ−ピリダジノ（４’、５’：！ｔ、４］ピロロＣ
２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６
＃７−ジメトキシ−１２−Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラジノ
−ピリダジノ［４′。

５’：！１．４］ピロロ（２，１−ａ］イソキノリン塩
酸塩３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（２−
メトキシエチル）アミノ−ピリダジノ１：４’、５’：
３．４）ピロロ（２，１−ａ）イソキノリン塩酸塩３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−［２−
（３＋４−ジメトキシフェニル）エチルコアミノ−ピリ
ダジノ［４’、５’：３．４］ピロロ（２，１−ａ〕イ
ソキノリン塩酸塩３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（６−
アミツピラデリル）−ピリダジノＣ４’　、　５’：３
．４）ピロロ［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−シクロ
ペンチルアミノ−ピリダジノ（ａ’、ｓ’：６．４〕ピ
ロロ（２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−シクロ
ヘキシルメチルアミノ−ぎリダジノ（ａｉ５’：３．４
）ピロロ（２，１−ａ：ｌイソキノリン塩酸塩３．４−ジヒドロ−６．７−ジメトキシ−１２−プロパ
ルギルアミノ−ぎリダジノ〔４′、５′：６．４〕−０
口［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−［２−
１１２−（１−メチル）ぎロリジニル］エチル）アミノ
−ピリダジノＣ４’、５’：３．４］ピロロ（２，１−
ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−１２−［２−（１−ピペリジニル）エチルコ
アミノ−ぎリダソノ［４’、５’：３．４）ピロａ［２
，ｉ−ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ピロリ
ジニル−ピリダジノＣ，ｉｉ’、５’：３．４）ビロー
［２，１−ａ）イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１２−ｎ−プロピルアミノ−ピリ
ダジノ（４’、５’：６．４〕ぎΩＯ［２，１−ａ）イ
ソキノリン塩酸七ゴ１２−アリルアミノ−６，４−ジヒドロ−６゜７−ジメ
トキシ−ーリダジノ（４’、５’：３．４）ピロロＣ２
，１−ａ）イソキノリン塩酸塩３．４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１２−（４−（２−メトキシフェニル
）キペラジニル〕−ピリダジノ（４’、５’：３．４）
ピロロ〔２，１−ａ）イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（６−
シメチルアミノデロぎル）アミノ−ピリダジノ（４’、
５’：３．４］ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン塩酸
塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（２−
（１−モルホリニル）エチルコアミノ−ピリダジノ（４
’、５’：３．４）ピロロ［２，１−ａ〕イソキノリン
塩酸塩３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ｎ−ペ
ンチルアミノ−ピリダジノＣ４１、５／　：３．４〕ピ
ロロ［２，１−ａ）イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドク−６，７−ジメトキシ−１２−シクロ
へキシルアミノ−ピリダジノ［ａｌ　、　５１　＝６．
４〕ビａ口［２，１−ａ］イソキノリン塩塩基塩、４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（４−
（２−フェニルエチル）ヒヘラジニル〕−ピリダジノ［
４’、５’：３．４］ピロロ〔２，１−ａｌイソキノリ
ン塩酸塩３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−フルフ
リルアミノービリダソノ（４’、５’：３゜４〕ピロロ
［２，、１−ａ　〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１２−（３−メトキシプロピ
ルアミノ）−ピリダジノ（４’、　５’：　３　、４　
）ピロロ［２，１−ａ）イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−インペ
ンチルアミノ−ピリダジノ［４’、５’：３．４〕ピロ
ロ［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（２−
（１−ピロリゾニル）エチルコアミノ−ピリダジノＣ４
／　、　５／　：３　、４　］ピロロ［２，１−ａ〕イ
ソキノリン塩酸塩６．４−ジヒーロー６．７−ジメトキシ−１２−（２−
ヒドロキシエチル）アミノ−ピリダジノ［４’、５’：
３．４）ピロロ［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６．７−ジメトキシ−１２−（４−
フルオロアニリノ）−ピリダジノ［：　ａｌ。

５’：３．４］ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン塩酸
塩６．４−ジヒ）−”Ｃｌ−６，７−ジメト＊シー　１２
−［２−（４−ピリジニル）エチルコアミノ−ピリダジ
ノ（４’、５’：３．１］ピロロ［２、１−ａ〕イソキ
ノリン塩酸塩３．４−ジヒドｏ−６．７−ジメトキシ−１２−［２−
（２−ピリジニル）エチルコアミノ−ピリダジノ（４’
、５’：３．４）ピロロ［：　２　、１−　ａ］イソキ
ノリン塩酸塩１２−（４−アミノ−１−ベンジルピペリジニル）−３
，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−ピリダジノ（４
’　、　５’　：　３　、４　］ざ］クロＣ２，１−ａ
〕イソキノリン塩酸塩、４−ジヒドロ−６．７−ジメトキシ−１２−［２−
（３−チェノ）エチルコアミノ−２リダジノ［４’、５
’：３．４］ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩３．４−ジヒげロー６．７−ジメトキシ−１２−（２−
Ｃ２−（１−メチル）−ａリル〕エチル）アミノ−ピリ
ダジノ［ｄ’、　５’：　３．４　］ピロロ［：２．１
−ａ〕イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−アミノ
−ピリダジノ［ｄ’、５’：３．４］ピロロ［：２，１
−ａ］イソキノリン塩酸塩６．４−ジヒドロ−６，７−ソメトキシー１２−Ｅｌ−
（２−フェニルエチル〕ヒヘラシニル〕ピリダジノ［４
’、５’：３．４）ピロｅ＝［２，１−ａ〕イソキノリ
ン塩酸塩３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−インデ
チルアミノービリダジノ［４’、　５’：　３　。

４〕ピロロ［２，１−ａ）イソキノリン塩酸塩３．４−
ジヒドロ−６．７−ジメトキシ−１２−ベンジルアミノ
−ピリダジノ（４’、　５’：　３　、４］ピロロ［２
，１−ａ）イソキノリン塩酸塩一般式■の出発原料は、
一般式（式中、Ｒは炭素原子１個から４個までを有する低級ア
ルキル基であり、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ，、Ｒ
θお工びＲ９は先に定義したと同義である）で示される
化合物に出発し、これをヒドラジン水和物でｌｉ！ｎｕ
、かくして得られた一般式Ｈ（式中、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および
Ｒ９は先に定義したと同義である）で示される６゜ａ、
ｉｌ、１２〜テトラヒトクーピリダジノ〔４′１５’：
３．４）ピロロ［２，１−ａ〕イソキノリン−（１２）
な五酸化リンと処理して一般式（式中、基Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ６、Ｒ６、Ｒ，、Ｒ８およびＲ９は先に定義したと同
義である）で示される相当するチオンに３１Ｌし、この
チオ化合物をジメチルアセトアミド／ヨウ化メチルで処
理して一般式（式中、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
、Ｒ８およびＲ９は先に定義したと同義である）で示さ
れる相当するメチルメルカプト化合物に導くことによっ
て製造できる。

一般式ｔｙｙノ出発原料はドイツ特許出願Ｐ３４　０１
　０１８．１号の明細書の記載に従い。

文献公知（１）　１−　（５−フリル）−５，４−ジヒ
ドロイソキノリンな塩基触媒で転位させると得られる。

一般式Ｉの新規１２−アミノ−ピリダジノ〔４′。

５’：３．４］ビｃ２’［２，１−ａ）イソキノリンは
、塩基としても［９）形でも、動物実験で価値ある治療
活性を有する。すなわち本発明の化合物は、ムスカリン
受容体に強力に結合する。これはラット脳の各種領域の
ホモジネートをトリチウム標識Ｎ−メチルスコポラミン
とインキユペートシ、コれに試腫物質な添加する実験で
、故射注りがンＶが排除されることにより明らかにされ
る。この排除は試験物質とムスカリン−コリン受容体の
親和性の程度を示すものである〔ワトンン（ｓ、Ｍ１ｗ
ａｔ日ｏｎ）ほか：ライフ・サイエンス（ＬｉｆθＳＱ
ｉ、）、１又、３００１〜３０１１（１９８３）；ハマ
ー（Ｒ。

Ｈａｍｍθｒ〕ほか：ネイチャー（Ｈａｔｕｒｅ　）、
２８３、。

９０〜９２（１９８０））。

また、摘出モルモット心耳に対する心収縮力試験におい
て、一般式■り化合物は良好な作用を示した。すなわち
、自然拍動単離心耳を用い、陽性変力作用を定皺的に測
定して収縮力に対する影響を調べ、収縮力を５０％上昇
させる作用物質の量〜／ユをｇａ３，）とする〔ライク
ルほか（８−Ｒ，Ｒｅ１ｃｈｌ。

Ｗ、７ｒａｕｎｅｃｋｅｒ、　Ａ、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ
ｔ）　：ヨーロッパ薬物毒性研究会第１２回集会講演集
（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆｔｈｅ　１２　ｔｈ　
ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　８
０（！１ｅｔｙｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｔｕａｙ　ｏｆ　ｐ
ｒｕｇ　Ｔｏｘｉｃｉｔｙ）、　ＵＰｐｓａｌａ。

１９７０年６月、エクセゾタ・メゾイカ（ｙＨｚｅｒｐ
ｔａｇｅｄｉｃａ）、国際学会シリーズ（工ｎｔ、８ｅ
ｒｉｅリム２２〇−摘出心耳〕。

これらの所見に基づき、一般式■の化合物またはそり酸
付加塩は、心不全および脳代謝障害に対する薬剤の活性
成分として便用できることが明らかである。これらの化
合物は経口的にまた非経口的に使用できる。経口投与の
場合の用量は１回５〜５０１１ｖ、好ましくｔｓ２Ｄ　
〜２５０ａｖ、静脈内投与の場合の用量は１回０．５〜
１５０ｍｇ、好ましくは５〜５０１１９である。

適当な使用剤型としては１、たとえば錠剤、カプセル削
、坐剤、液剤、シロップ、乳ｆヒ剤、エアゾルまたは分
散性粉末剤を挙げることができる。適当な錠剤は、たと
えば、活性物質１種または２種以上な公知の補助剤たと
えば炭酸カルシウム、すン酸カルシウムまたは乳糖のよ
うな不活性希釈剤、トーモロコシデンゾンまた【ヱアル
イン酸のような崩壊剤、ゼラチンまたはゼラチンのよう
な結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのよ
ウナ滑沢剤および／またはデボ効果もたら丁成分たとえ
ばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレートマたはポリビニル
アセテートを言む混合物から調製される。錠剤は多層と
することもできる。

被債錠は、錠剤の場合と同様にして製剤した中心錠を、
被徨に慣用される成分、たとえばコリトンもしくはシェ
ラツク、アラビアビム、メルク、二酸化チタンまたは蔗
糖によって被覆することＫより適当に製造できる。デボ
効果を付与するため、あるいを工配合禁忌を回避するた
めに、中心錠を多層にすることもできる。同様に、デボ
効果を付与するため、被覆を多層にすることも可能であ
る。

これらの場合、錠剤について上述した補助剤を使用　　
　、本発明の活性物質または活性物質配合物のシロップ剤は
、甘味剤たとえばサッカリン、シクラメート、グリセリ
ンまたは蔗糖、ならびに矯味剤たトエハワニリンやオレ
ンジエキスのような香料をき有させることができる。さ
らに懸濁剤または増粘剤、たとえばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、高分子物質たとえば脂肪アルコー
ルとエチレンオキシドの縮合生成物、または防腐剤たと
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを添加することが
できる。

注射用溶液は、常法により、防腐剤たとえばｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル、安定比剤たとえばエチレンジア
ミン四昨＠ａ）アルカリ塩を加えて調製し、注射液用フ
ラスコまｒＳはアンプルに充填する。

１８ｔまたは２種以上の活性物質または活性物質配分物
を官有するカプセルは、たとえば、活性物質を不活性担
体たとえば乳糖またはンルビットと混合し、ゼラチンカ
プセルに充填することにより製造できる。

適当な主剤は、たとえばそり製造に適した担体物質、た
とえば中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくは
その誘導体と混合して製造される。

次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する
◎ 例１６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−メチル
メルカゾトービリダジノＣ４’、５’：５゜４〕ピロｅ
＝［２，１−ａ〕イソキノリン８ｇおよび（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノエチル）アミン１５−をジメチルアセトア
ミｖ１００−にとり、２時間沸点まで加熱する。室温に
冷却し、橙色の溶液を真空中で濃縮する。油状の残留物
をメチレンクロリドにとり、水で抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を蒸発させたのち、Ｍ２Ｏ３カラム
（／’ｄ２０３中性、ウエルム（ｗｏｅｌｍ）、活性度
■、溶出液：メチレンクロリド／メタノール（１００：
８）〕を通して精製する。生成物をエタノールに溶解し
、エーテル性塩酸を加えると塩酸塩が沈殿する。

収１１に６．６１＜理論量の７３％）、融点：　＞２５
０℃ 例２６．４−ジヒド（７−６，７−ジメトキシ−１２−メチ
ルメルカプト−ピリダジノＩ：４’、５’：３゜４〕ビ
００１ｍ２．１−ａ）イソキノリン５１ｆｊｔ、２００
−のエタノール中、ヒドラジン水和物１〇−と２時間沸
点まで２７０熱する。反応終了後、真空中で濃縮し、残
留物を水と混合し、吸引濾過し、濾斗上の残留物をエタ
ノール／エーテルから再結晶する。標記１ヒ合物、３．
４．９（理論量の７１チ）が得られる。融点２５４〜２
５７℃ 例３１２−ジメチルアミノ−ピリダジノ（４’、５’：３゜
６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−メルカ
プト−ぎリダジノ［１’、５’：３，４］ピロロ［２，
１−ａｌイソキノリンをジメチルホルムアミド１０〇−
中、沸騰温度に１５時間加熱する。反応終了後、蒸発さ
せ、残留物をメチレンクロリドと混会し、吸引濾過する
。濾斗上の残留物を熱メタノールに浴解し、この塩基に
エタノール性塩酸な加えると塩酸塩に変換され、沈殿す
る。

標記化合物の収量：　３．６．９　（理論量の７２チ〕
、融点２６４°ＣしＩＪ３と同様にして以下の１８合物が得られる。

３．４−ジヒドｏ−６．７−ジメトキシ−１２−メチル
メルカゾトーピリダジノ［、ｉ’、５’二３，４）ピＣ
ｘ”［２，１−ａ）イソキノリンを出発原料としてホル
ムアミドでｖＩＬ換し、３．４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−１２−アミノ−ピリダジノ（７！’、５’：
３．４］ビａａ（−２，１−ａ）イソキノリン塩酸塩な
得る。融点２７１°Ｃ６，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−メチル
メルカプト−ピリダジノ（４’、　５’：３．４）ピロ
ロ［２，１−ａ）イソキノリンを出発原料としてメチル
ホルムアミげで置換し％３．４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−１２−メチルアミノ−ピリダジノＣ４’、５
’：３．４］ぎロロ〔２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩
を得る。融点２６０〜２６５°Ｃ例４３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−メルカ
プト−ピリダジノ（４’、５’：３．４］ピロロ［：２
．１−ａｌイソキノリン５ｇをジメチルアセトアミｖ５
０−にとり、ジメチルアミン２〇−を加えてオートクレ
ーブ中で１２０°Ｃに１０時間加熱する。反応終了後、
溶媒を真空中で留去し、残留物を珪藻土に通して精製し
〔浴出液：メチレンクロリド／メタノール（１００：１
０））、塩酸塩を形成させ、メタノールから結晶比させ
る。

収！　３．１．９　（収率：理論量の６３俤）、融点６
４８Ｃ上述の方法に従って、以下の化合物が得られる＠３．４
−ソヒドＣ１−６．７−ジメトキシ−１２−メチルアミ
ノ−ピリダジノ（４’、５’：３．４］ピロロ［２，１
−ａ］イソキノリン塩酸塩、収１ｉｌ：３．２ｇ（理論
量の６７チ〕、融点〉２５０℃６．４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１２−エチルアミノ−ピリダジノ（、
ｄ’、５’：３．４］ピロロ［２，１−ａ〕イソキノリ
ン塩酸塩、収量＝３．１　＆　（理論量の６６％）、融
点２７６℃３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１
２−ジエチルアミノ−ピリダジノ（４’、５’：３．４
］−ロロ［２，１−ＩＬＩイソキノリン塩改塩、収量：
５−４ｊｉＣ理論重り６７％）、融点２７６℃６．４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−シクロプロピル
アミノ−ピリダジノ［４’、　５’　：　５　、４］”
’［２，１−ａ）イソキノリン塩ａｍ、収ｔ：２．４．
！ｉ＋（理論量り４６％）、融点〉２６０℃例５３．４−ジヒドｏ−６．７−ジメトキシ−１２−メチル
メルカプト−ピリダジノ［４’、５’：３．４］ぎロロ
［２，１−ａ］イソキノリン５１とモルホリン２０−を
ジメチルアセトアミド１００−にとり、沸点に１．５時
間加熱する。反応終了後、真空中で濃縮し、残留物なメ
チレンクロリド／メタノール混合物に溶解し、エタノー
ル性塩酸を卯えて塩酸塩に変換し、結晶化させる。標記
化合物の収ｉ１：３．３，？（１１論量の６３％ン、融
点２６７°Ｃ上述の方法に従って、以下の化合物が得ら
れる。

３．４−ジヒドｏ−６．７−ジメトキシ−１２−インプ
ロピルアミノ−ピリダジノ（４’、　５’　：３．４）
ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、収量３．０
　ｇ（理論量の５７％）、融点２３８”Ｃ３，４−ジヒ
ドＯ−６．７−ジメトキシ−１２−ブチルアミノ−ピリ
ダジノ（４’、５’：３．４］ピロロ［２，１−ａ〕イ
ソキノリン塩酸塩、収量４．２＃（理論量の７８％）、
融点２５７°Ｃ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ
−１２−Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラジノ−ピリダジノ〔４
′。

ゴ：３，４〕ピロロＣ２，１−ａ’）イソキノリン塩酸
塩、収量４．５　、＠　（理論量の８７％）、融点ン２
６５°Ｃ６，４−ジヒｒロー６．７−ジメトキシ−１２−（２−
メトキシエチル）アミノ−ピリダジノ［４’、５’：３
．４］ビロ一１ｍ２．１ａ〕イソキノリン塩酸塩、収量
３．６．９（理論量の６７％）、融点２５２℃ ６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−　［２
−（３、ａ−ｙメトキシフェニル）エチルコアミノ−ピ
リダジノＣ４’、５’：３．４］ピロロ［：２．１−ａ
：ｌイノキノリン塩酸塩、収！３，５　＃（理＠欺の７
８％）、融点２５７℃ ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（６−
アミノビラゾリル）−ピリダジノ［４’、５’：　３．
４）ピロロ［２，１−ａ’ｌイソキノリン塩酸塩、収量
１１．９　（理論量り６８チ）、融点〉２６０℃ ６．４−ジヒドｏ−６．７−ジメトキシ−１２−シクロ
ペンチルアミノ−ピリダジノ［ａ／　、　Ｓ／　：６．
４〕ピロロ（２，１−ａ’）イソキノリン塩酸塩、収量
５゜２．Ｖ（理論量σ）８７％）、融点２６２℃ ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−プロバ
ルギルアミノービリダジノ［’、５’　：３　、４］ピ
ロロ［２，１−ａ］イソキノリン塩酸塩、収量３．７．
Ｖ（理論量Ｉ／）７”、係）、融点２４７℃６．４−ジ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２１２−［２−（１−
メチル）ピロリジニル〕エチル）アミノ−ピリダジノ［
４’、５’：３．４〕ピロロｃ２．ｉ−ａ〕イソキノリ
ン塩酸塩、収量４．５ｉＣｍ論量の６９％）、融点２５
６〜２５８℃ ６．４−ジヒドｃＦ−６ｍ　７−　ｙ　メ）　＊　シー
　ｉ　２−［：２−（１−ｆペリジニル）エチルコアミ
ノ−ピリダジノＣ４’、　５’：　３．４　）ピロロ［
２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、収ｔ３．３．Ｆ（理
論量の５３％）、融点２４８〜２５１°Ｃ３，４−ソヒ１ｓｃｒ−６．７−ジメトキシ−１２−ぎ
ロリジニルービリダジノ（４’、５’：３．４）ピロロ
（２，１−ａ〕イソキノリン塩塩酸塩塩収量３．１ｇ（
理論量の５９％）、融点２７７〜２７８℃ ６．４−ジヒドロ−６．７−ジメトキシ−１２−ｎ−プ
ロピルアミノ−ピリダジノ〔４’，５’：３，４〕ピロ
ロ［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、収量３．７．＠
（理論量の７２チ）、融点２５８°Ｃ１２−アリルアミ
ノ−６，４−ジヒドロ−６゜７−ジメトキシ−ビリダジ
ノ（４’、５’：３．４）ピロロ［２，１−ａ〕イソキ
ノリン塩酸塩、収量２−７．Ｆ（理論量ｃｖ５５％）、
融点２６０〜２６３６．４−ジヒドロ−６，７−ジメト
キシ−１２−（ｄ−（２−メトキシフェニル）ビイ２ジ
ニル〕−ピロリジノＣ４′、　５／　：ろ、４〕ピロロ
〔２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、収！４．８．９（
理論量０６６％）、融点２５０〜２５２℃ ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（６−
シメチルアミノプロビル）アミノ−ピリダジノＣ４’、
５’：３．４］ピロロ（２ｊｌ−ａ〕イソキノリン塩塩
基塩収量２．４　ｇ（理論量の４３％）、融点〉２５０
°Ｃ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−〔２−
（１−モルホリニル）エチル〕アミｔ−ピリダジノＣｄ
’、５’：３．４］ピロロ（２，１−ａ〕イソキノリン
塩酸塩、収量３−４．９（理論量り５４％）、融点＞２
６００Ｃ６，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ｎ−ペ
ンチルアミノ−ピリダジノ［４’、５’：３．４］ピロ
ロ［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、収量４．９．９
（埋＠量の８７％）、融点２５９〜２６１Ｃ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−シクロ
ヘキシルアミノ−ピリダジノ〔４′、５′：６．４〕ピ
ロロＣ２、１−ａ）イソキノリン塩酸塩３．８　＆　（
理論量り６６％〕、融点２５３°Ｃ３＃４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１２−（４−（２−フェニルエチ
ル）ヒヘラジニル〕−ぎリダジノ（４’、５’：３．４
］ぎロロ〔２，１−−”］イソキノリン塩酸塩、収量３
．８　、＠　（理論量の５３係）、融点２６４°Ｇ３．４−ジヒｒロー６．７−ジメトキシ−１２−フルフ
リルアミノービリダジノＩ：ｄ’、５’：３．４’１ピ
ロロ（２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、収量３．２．
！ｉ＋（理論量の５６％）、融点２４３〜２４６゛Ｃ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２＝（６−
メドキシ７″ロビルアミノ）−ピリダジノ１：４’、５
’：３．４）ピロロ［２，１−ａｌｌイソキノリン塩酸
塩、収量３．６．９（理論量の６５％）、融点〉２５０
６Ｃ６，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２＝インペ
ンチルアミノ−ピリダジノ（４’、５’：３．４）ピロ
ロ［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、収量３．２＆（
理論ｔの５８チ〕、融点２５９℃３．４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−１２−［２−（１−ピロリジニル）
エチルコアミノ−ピリダジノ（４’、５’：３．４］１
：口０［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、収量３．３
．９　（理論量の５５優）、融点〉２６０℃ ３．４−ジヒドｌ：Ｉ−６．７−ジメトキシ−１２−（
２−ヒドロキシエチル）アミノ−ピリダジノ（４’、５
’：３．４）ピロロ〔２，１〜ａ〕イソキノリン塩酸塩
、収量４．２ｇ（理論量の８０係）、融点２５９℃ 例６３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−ヒドラ
ジノ−ピリダジノ［４’、　５’：　５　、４］ｆロロ
［２，１−ａ）インキノリ７１９なアセトン５０ｔＲｔ
にとり、１．５時間、沸点に加熱する。真空中で濃縮し
、冷却して沈殿した結晶を吸引濾過する。

収量３，１　＃　（＠論量の９５９６）、融点１７３〜
１７５°Ｇ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−メチル
メルカプト−ピリダジノ（ｄ’、５’：ｔ、４３ピロロ
［２，１−ＩＬＩイソキノリンをアニリン５〇−中、窒
素気流下に６時間沸点Ｖｃ７１０熱する。

過剰リアニリンな真空中で留去し、残留物をメチレンク
ロリド中で摩砕し、吸引濾過し、メタノール／メチレン
クロリＶから再結晶する。

収ｔ３．Ｏｇ（理論量り５３％）、融点〉２５０Ｃ同様にして以下の化合物が得られる。

６．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（４−
フルオロアニリノンービリダジノＣ４’、　５’二３，
４〕ぎロロ［２、１−ａ）イソキノリン塩酸塩、収量４
．Ｏｇ（理論量の６７％）、融点〉２７０℃ ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（２−
Ｃｄ−ピリジニル）エチル〕アミノーｔリダジノ（４’
、５’：３．４〕−〇ロＣ２，１−ａ〕イソキノリン塩
酸塩、収量４．１　ｇ（理論量の７０％）、融点〉２６
０°Ｃ３，４−ジヒドｏ−６．７−ジメトキシ−１２−（２−
（２−ピリジニル）エチルコアミノ−ぎリグジノＣ４’
、５’：３．４］ピロロＣ２、１−ａ〕イソキノリン塩
酸塩、融点〉２６０℃ １２−（４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジニル）−
り、４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−ビリダジノ［
４’、５’：３．４）ピロロ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン塩酸塩、収量３．９＃（理論量の５６チ）、融点＞　
２５０　’Ｃ６，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−（２−
（３−チェノ）エチルコアミノ−ピリダジノ［４’、５
’：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン塩酸塩
、収量４．Ｏ＃（理論量の６５％）、融点〉２８０°Ｃ６，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−［２−
（３−（１−メチル）ピロリル）エチルコアミノ−ピリ
ダジノ［４’、５’：３．４）ぎロロ［２，１−ａｌ（
７キノリン塩酸塩、収量３．６Ｉ（理論量ｃ／）６１％
）、融点２５６〜２５８°Ｃ３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１２−（２−（１−ピペリジニル）エチ
ルコアミノ−ピリダジノＣ４’、５’：３．４）ぎロロ
［２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、収量６．６ｇ＜理
論量の５８％）、融点２５０℃ ３．４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−インブ
チルアミノ−ピリダジノ［ｄ’、５’：３．４）ピロロ
Ｃ２，１−ａ〕イソキノリン塩塩基塩融点２５０°Ｃ６，４−ジヒドロ−６，７−ジメ°トキシー１２−ベン
ジルアミノ−ピリダジノＣｄ’、５’：　３　、４］ピ
ロロ（２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩、融点２５７℃ 本例の出発原料３．４−ジヒドｒｘ−６．７−ジメトキ
シ−１２−メチルメルカプト−ピリダジノＣ４’、５’
：３．４］ピロロ［２，１−ａ〕イソキノリンは以下の
ようにして製造される。

１−ホルミル−５，６−シヒドロー８．９−ジメトキシ
−ピロロ［２，１−ａ）イソキノリン−２−カルボン酸
エチルエステル８．２３，ｆｉ＋およびヒドラジン水利
物７−を漣騰ピリジン４〇−中で６時間攪拌する。冷却
後、結晶性の沈殿を吸引濾過し、付着したぎりジンをメ
タノールで洗浄して除去する。得られた生成物は分析的
に純粋で、さらに精製することなくそりまま次工程に使
用する。

収＠　７．１．９　（理論量（１）９３，４％）、融点
〉２８５℃ ン３．４．１１．１２−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−ビリダジノ（４’、５’：３．４）ピロロ（２，１
−ａ）イソキノリン−１２−オン４０４１をピリジン２
．８１にｌ！！！！濁し、室温で攪拌しなから五硫化リ
ン６０２ｇを一部ずつ急速に加える。

温度は軽度に最高６０°Ｃまで上昇し、黄色ＣＩ）＃液
が生成し、しばらくして橙黄色の結晶が沈殿しはじめる
。反応混合物を約４時間、還流下に加熱し、室温に冷却
し、結晶を吸引濾過する。これを水１１とエタノール２
００−の混合物に浸漬し、吸引濾過後、真空中６０℃で
乾燥する。生成物はさらに精製することなく次工程に使
用する。分析用サンプルはエタノール／メチレンクロリ
ドから再結晶する。

収１５９２＆　（理論量の９２％）、融点２９４℃ ３．４，１１．１２−テトラヒトｏ−６，７−ジメトキ
シ−ビリダジノ［４’、５’：３．４）ピロロ［２，１
−ａ）イソキノリン−１２−チオン１００Ｉをジメチル
アセトアミド６０．０ｆｎｔＫ懸濁し、室温で攪拌しな
がらヨウ比メチル２０−を加える。室温で約２０分攪拌
すると、橙黄色の溶液を生じ、さらに１５分すると橙色
を帯びた結晶が沈殿する。さらＶｃ１ＦＷＦ間攪拌した
σノち、結晶を吸引濾過し、メチレンクロリドで洗浄す
る。母液を蒸発すせ、メチレンクロリドと摩砕すると第
二〇）結晶が得られる。沈殿した生成物はＮＭＲスペク
トルにより純粋で、さらに精製することなくそのまま便
用する。分析用サンプルはジメチルアセトアミドから再
結晶する。

収量９９．８　＃　（理論量の９６％）、融点２５４°
Ｃ処方例ａ）糖衣錠中心錠１錠中成分本発明の活性物質　　　　　１５０．０■乳　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５Ｑ、０ｔｎｑトー
モロコシデンプン　　　　２２．０１４ゼラチン　　　
　　　　　　　　２．０　ｖｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　１．０■２２３，０■ 製法活性物質と乳糖およびトーモロコシ？ンゾンとの混合物
ｔｆ１０％ゼラチン水浴液に７１０え、１ｕＬ幅のａｉ
す通して顆粒比し、４０℃で乾燥し、さらに篩過する。

得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合して圧
縮する。得られた中心錠を常法により、蔗糖、二酸化チ
タン、タルクおよびアラビアゴムを用いて被覆を施こす
。得られた糖衣錠を＠蝋で暦〈。

１錠Ｎ駿：２００ｔＩｑｂ）錠剤本発明の活性物質　　　　　１００．Ｏｑ乳　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　４０．０■トーモロコ
シデンプン　　　　４４．０１９可溶性デンプン　　　
　　　　　３，０１１９ステアリン醗マグネシウム　　
　　　１，０岬１９０．０１１１ＰＩＩ法活性物質とステアリン酸マグネシウムな可＠注デンゾン
の水浴液で顆粒比し、こり顆粒を乾燥し、乳糖訃よびト
ーモロコシデンプンと緊密に混合する。この混合物７重
１１００ｒｒｑの錠剤に圧縮すると、１錠中に活性物質
的１０２ηな含有する。

Ｃ）主剤本発明り活性物ｌｊ　　　　　　１２０．ＯＩＮ！坐削
基剤　　　　　　　　１６８０．０■製法微粉末比した活性物質を浸漬ホモシネ−ターを用い℃、
俗融し４０°Ｃに冷却した坐削基剤中に混合しながら卯
える。こり混合物をあらかじめ３５℃に冷却した型に注
ぐ。

ｄ）アングル取分本発明り活性物質　　　　　　５０．０重量部ピロ兜ｔ
ｍ酸ナトリウム　　　　　１．０！エチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム　　　０−５　　１食　　塩　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　８．５１再蒸留水　　
　　　　　　全ｔ１０００．０重址部とする製法活性物質および補助剤を十分量の水に浴解し、ついで所
望濃度とするために必要な水を加える。

この溶液を濾過し、無菌条件下に１−アンプルに充填す
る。アンプルを滅菌し、溶封する。

１アンプル中に活性物質５０．０１ｑを含有する。

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I
）〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに同種でも異種で
もよく、水素；Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、Ｃ＿２
＿〜＿５−アルケニル；フェニル（この場合フェニル環
は１個または２個のハロゲンまたはメトキシ基で置換さ
れていてもよい）；プロパルギル；直鎖状もしくは分枝
鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ＿１＿〜＿５−アルキル基
を意味し、このアルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜
＿４−アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ＿２、ＮＨ−Ｃ＿１
＿〜＿２−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿〜＿４−ア
ルキル、ＮＨ−Ｃ＿２＿〜＿４−アシル、Ｃ＿３＿〜＿
７−シクロアルキル、フェニル（この場合フェニル環は
ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿２−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿２
−アルコキシ、ＮＨ−Ｃ＿１＿〜＿２−アルキル、Ｎ，
Ｎ−ジ−Ｃ＿１＿〜＿２−アルキル、ＮＨ＿２、Ｎ−Ｃ
＿２＿〜＿３−アシルまたはアルキルスルホニルアミノ
で置換されていてもよい）、フリル、チェニル、窒素原
子１個を含む５もしくは６員の異項環（さらに１個の酸
素または硫黄原子を含有してもよく、また環はＣ＿１＿
〜＿４−アルキルで置換されていてもよい）で置換され
ていてもよく、またＲ＾１およびＲ＾２はそれらが結合する窒素原子ととも
に３〜７員の環を形成することを意味し、この場合この
環はさらに１個の酸素または窒素原子を含有してもよく
、また環はフェニル−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル（この
場合、フェニル環は１個または２個のハロゲンまたはメ
トキシ基で置換されていてもよい）で置換されていても
よく、またＲ＿１が水素原子を意味する場合にはＲ＿２はＮＨ＿２
、ジ−Ｃ＿１＿〜＿２−アルキルアミノ、アセトニルア
ミノ、−ＮＨ−Ｃ＿２＿〜＿３−アシル、アルキル部分
は炭素原子１〜３個を有するアルキルスルホニルもしく
はアルコキシカルボニル、ジイソプロピリデンアミノ基
（▲数式、化学式、表等があります▼）、または窒素原
子１個を有しさらに１個の酸素、窒素もしくは硫黄原子を含んでいても
よい５〜６員環を意味し、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は互いに同種でも異種でも
よく、水素またはＣ＿１＿〜＿４−アルキル基を意味し
、Ｒ＿７およびＲ＿８は互いに同種でも異種でもよく、
ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシまたはＣ＿１
＿〜＿４−アルキルチオを意味し、Ｒ＿６およびＲ＿９は互いに同種でも異種でもよく、水
素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、Ｃ＿１
＿〜＿４−アルキルチオまたは基▲数式、化学式、表等
があります▼（式中、Ｒ＿１＿０は水素またＣ＿１＿〜
＿４−アルキル、Ｒ＿１＿１はＣ＿１＿〜＿４−アルキ
ルであり、この場合アルキル基はヒドロキシ、メトキシ
またはフルフリルで置換されていてもよい）を意味する
〕で示される１２−アミノピリダジノ〔４’，５’：３
，４〕ピロロ〔２，１−ａ〕インキノリンおよびその生
理的に許容される酸付加塩（２）一般式１において、Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに
同種または異種であって、水素または直鎖状もしくは分
枝鎖状のＣ＿１＿〜＿５−アルキル基であるか、または
Ｒ＿１は水素であり、Ｒ＿２はアミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、イソプロピリデンイミノ、ジメチルア
ミノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、メトキシ−Ｃ＿１＿
〜＿４−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ｐ
−ハロゲノフェニル、フェニルエチル（これらの場合、
フェニル環はさらに１個または２個のメトキシ基で置換
されていてもよい）またはピラゾリルであるか、または
Ｒ＿１およびＲ＿２はそれらが結合する窒素原子ととも
にモルホリノ環またはピペラジン環を形成することを意
味し、Ｒ＿７およびＲ＿８はメトキシを意味する化合物
ならびにその生理的に許容される酸付加塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物（３）３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１２−
ジメチルアミノ−ピリダジノ〔４’，５’：３，４〕ピ
ロロ〔２，１−ａ〕イソキノリンもしくは３，４−ジヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−１２−インプロピルアミノ
−ピリダジノ〔４’，５’：３，４〕ピロロ〔２，１−
ａ〕イソキノリン、またはそれらの酸付加塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物（４）特許請求の範囲第１項に記載の一般式 I におけ
る化合物またはその酸付加塩を製造するにあたり、一般
式II▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、基Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、
Ｒ＿８およびＲ＿９は特許請求の範囲第１項に定義した
と同義である）で示される３，４−ジヒドロ−１２−メ
チルメルカプト−ピリダジノ〔４’，５’：３，４〕ピ
ロロ〔２，１−ａ〕イソキノリンを一般式III▲数式、
化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿１およ
びＲ＿２は特許請求の範囲第１項に定義したと同義であ
る）で示される化合物により置換し、得られた最終生成
物を所望により、それ自体公知の方法で生理的に許容さ
れる酸付加塩に変換することを特徴とする上記化合物の
製造方法（５）活性成分として特許請求の範囲第１項に
記載の一般式 I の化合物またはその生理的に許容され
る酸付加塩１種または２種以上を含有し、それを補助剤
または担体物質と配合してなる医薬組成物（６）特許請
求の範囲第１項に記載の一般式 I の化合物またはその
生理的に許容される酸付加塩を医薬用補助剤または担体
物質を医薬剤型に加工することを特徴とする特許請求の
範囲第５項に記載の医薬組成物の製造方法（７）特許請求の範囲第１項に記載の一般式 I の化合
物またはその生理的に許容される酸付加塩１種または２
種以上を投与する心不全または脳代謝障害の治療方法