FI82467B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino/4',5':3,4/pyrrolo/2,1-a/ isokinoliner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino/4',5':3,4/pyrrolo/2,1-a/ isokinoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82467B FI82467B FI860127A FI860127A FI82467B FI 82467 B FI82467 B FI 82467B FI 860127 A FI860127 A FI 860127A FI 860127 A FI860127 A FI 860127A FI 82467 B FI82467 B FI 82467B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrolo
- phenyl
- alkyl
- dihydro
- pyridazino
- Prior art date
Links
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 morpholino, piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C=CN2C1=CC=C2 HBMUMVMGBLMQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWSWNQYSVBKKQX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC(SC)=CC4=CC=C1C2=C43 PWSWNQYSVBKKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WAEQRFUJQZPYSP-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-4-ium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C3=CC=C[NH+]3C=CC2=C1 WAEQRFUJQZPYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BCDNKBLVIBLVFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-3-yl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC2=CC=CC=C2C=1C=1C=COC=1 BCDNKBLVIBLVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- VTAPGXMQLBUJCZ-UHFFFAOYSA-N 10,14,15-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1(17),2(7),3,5,8,11,13,15-octaen-3-amine Chemical compound NC1=CC=CC=2C=CN3C(C1=2)=C1C(=C3)C=NN=C1 VTAPGXMQLBUJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVEXRLORVZKPGB-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C3=C4C(N)=NN=CC4=CN3C=CC2=C1 Chemical class C1=CC=C2C3=C4C(N)=NN=CC4=CN3C=CC2=C1 BVEXRLORVZKPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 82467
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 12-aminopyri-datsinol4',51:3,4]-pyrrolo[2,1-a]isokinoliineja - Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino-[ 4',5':3,4Jpyrrolof 2,1-a]isokinoliner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 12-amino-pyridatsinot 4 ' ,5 ': 3,4]-pyrrolo[2,1-a]-isokinoliineja, joilla on kaava I
CH3°\X^YX\ )-( ^R2 (I) ^ // N ^ Rx
N — N
jossa
Rl on vety ja R2 on C3-C7 sykloalkyyli, C2-C5 alkenyyli, fenyyli, (jolloin fenyylirengas voi mahdollisesti olla substi-tuoitu kerran tai kahdesti halogeenilla tai metoksilla), propargyyli, suoraketjuinen tai haarautunut 1-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, jossa substituenttina voi olla hydroksi, 1-4 hiiliatominen alkoksi, 1-2 hiiliatominen N,N-dialkyyli, 3- 7 hiiliatominen sykloalkyyli, fenyyli, (jolloin fenyylirengas toisaalta voi edelleen olla substituoitu halogeenilla, 1- 2 hiiliatomisella alkyylillä tai 1-2 hiiliatomisella alkoksilla), furyyli, tienyyli, morfolino, piperatsinyyli tai 2(1-metyyli-pyrrolidinyyli), 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli, 2- , 3- tai 4-pyridyyli tai 2(l-metyyli-pyrrolyyli) -NH2, di-(C1-C2)alkyyliamino, isopropylideeni-imino, 3-pyratsolyyli tai 4- piperidyyli, tai Ri ja R2 ovat samanlaisia ja tarkoittavat vety tai C1-C5 alkyylia, tai Ri ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, tarkoittavat morfolinoa, pyrrolidinyyliä tai piperatsinyyliä [jolloin piperatsinyyli mahdollisesti voi olla substituoitu 2 82467 fenyyli-(C1-C4)alkyylilla tai fenyylilla (jolloin viimeksimainittu fenyylirengas mahdollisesti voi olla substituoitu nietoksilla] ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan II mukainen 3,4-dihydro-12-metyylimerkapto-pyridatsino[4',5':3,4]-pyrrolot 2,1-a]isokinoliini (T sr
N— N
jossa R = (C1-C5)alkyyli tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa ^ r2 HN (III) ^ R1 jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu lopputuote mahdollisesti muunnetaan sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.
Menetelmässä liuotetaan yleiskaavan II mukainen lähtöyhdiste korkealla kiehuvaan inerttiin liuottimeen, esimerkiksi dimetyy-liformamidiin, dimetyyliasetamidiin, klooribentseeniin, heksa-metyylifosforihappotrisamidiin jne, ja kuumennetaan yleiskaavan II mukaisen amiinikomponentin kanssa refluksoiden reaktion loppuun saakka. Reaktioaika on tällöin välillä noin 1 ja 15 tuntia ja aika riippuu käytetyistä lähtökomponenteista.
li 3 82467 Käytettäessä reaktiokykyisiä amiineja voidaan käyttää liuottimina myös alkoholeja tai tetrahydrofuraania; eräissä olosuhteissa voi myös olla edullista suorittaa reatkio autoklaavissa.
Kun käytetyt amiinit ovat nestemäisiä ja riittävän korkealla kiehuvia, reaktio voi tapahtua myös amiinin ylimäärässä ilman muuta liuotinta (esimerkiksi käytettäessä aniliinia, morfo-liinia, fenyylietyyliamiinia), mahdollisesti typpikaasukehän alla.
Eräissä tapauksissa voidaan käyttää myös reaktiokomponenttia, joka reaktiossa toimii sekä liuottimena että tuottaa tarvittavan amiinin reaktion aikana lohkaisun kautta, esimerkiksi dimetyyliformamidia.
Keksinnön mukaiset 12-amino-pyridatsino-pyratsoloisokinoliinit ovat emäksiä, ja ne voidaa tavalliseen tapaan muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla mielivaltaisiksi fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloiksi. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivetyhapo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, kapronihappo, valeriaanahappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruuna-happo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-aminobentsoehappo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo ja vastaavat.
Edellä kuvatulla menetelmällä voidaan saada esimerkiksi seu-raavat lopputuotteet: 4 82467 h3co
JL 1 N
H~CO / \ \j O^c*1 N — N 2 /Ri -N Suolan Sp.
>Ss‘R2 muoto (°C) no.
NH-CH2CH2-N(CH3)2 HC1 271-272 1 NH-NH2 Emäs 254-257 2 N(CH3)2 HCl 264 3=6 NH2 Emäs 271 4 NHCH3 HCl 260-265 5 NHC2H5 HCl 273 8 N(C2H5)2 HCl 276 9 NH O HCl 258 10 N \ HCl 267 11 NH-CH(CH3)2 HCl 238 12 NH-CH2-CH2-CH2-CH3 HCl 257 13
II
5 82467 NH-N(CH3)2 HCl 256-257 14 NH-CH2-CH2-OCH3 HCl 252 15 NH-CH2-CH2-^~~^-OCH3 HCl 257 16 OCH3
N-NH
NH HCl 298-299 17 NH HCl 265 18 NH-CH2 -O HCl 262 19 NH-CH2-C=CH HCl 247 20 NH-CH2-CH2-^ y HCl 256-258 21
N
' CH3 /-\ NH-CH2-CH2-N_N HCl 248-251 22a O HCl 277-278 23 NH-CH2-CH2-CH3 HCl 258 24 6 82467 NH-CH2-CH=CH2 HCl 260-263 25 N V—HCl 250-252 26 och3 NH-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2 HCl 245-247 27 /-\ NH-CH2-CH2-N_0 HCl 273-274 28 NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 HCl 259-261 29 NH -O HCl 253 30 N \j-CH2-CH2 •O HCl 264 31 HH-CH.O HC1 243-246 32 0 NH-CH2-CH2-CH2-OCH3 HCl 269-270 33 NH-CH2-CH2-CH(CH3)2 HCl 259 34 NH-CH2-CH2-N^Vy HCl 275-276 35 NH-CH2-CH2-OH HCl 259 36 I) 7 82467 /El N Suolan Sp.
^ 1*2 muoto (°C) no.
NH-N=C(CH3)2 Emäs 173-175 37 NH-C6H5 HCl 287-288 38 NH—F Emäs 301-302 39 NH-CH2-CH2—n hc1 235-238 40 NH-CH2-CH2—HC1 239-241 41 NH n-ch2 o HCl 240-242 42 NH-CH2-CH2-^^\ HCl 257-258 43 nh-ch2-ch2 o HCl 256-258 44
N I
ch3 NH-CH2-CH2-t/ ^ HCl 250 45 NH-CH2-CH(CH3)2 HCl 250 46 NH-CH2-C6H5 HCl 257 47 β 82467
Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa lähtemällä yleiskaavan IV mukaisista yhdisteistä ch3
0=CH COOR
jossa R on 1 - 4 hiiliatominen alempi alkyyliryhmä, saattamalla tämä reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa, muuntamalla näin saatu 3,4,ll,12-tetrahydro-pyridatsino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isokinolinoni-(12), jolla on yleiskaava V
CH3(K^!fsY^sS
N\ ) \= <V)
N— NH
fosforipentasulfidin avulla vastaaviksi yleiskaavan VI
mukaiseksi tioniksi
M s <VD
N—NH
ja muuntamalla tioniyhdiste dimetyyliasetamidi/dimetyylijodidin avulla vastaavaksi yleiskaavan II mukaiseksi metyylimerkapto-yhdisteeksi
II
9 82467 CH3° _// (II)
/ //" SCH3 N —N
Yleiskaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet voidaan saada saksalaisen patenttihakemuksen P 34 01 018.1 tietojen mukaisesti toisiinnuttamalla kirjallisuudesta tunnettu 1-(3-furyyli)- 3,4-dihydroisokinoliini emäksen katalysoimana.
Uudet yleiskaavan I mukaiset 12-amino-pyridatsino[4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isokinoliinit omaavat sekä emäksinä että myös suoloinaan eläinkokeessa arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia. Ne sitoutuvat voimakkaasti muskariinireseptoreihin; tämän osoittaa koe, jossa rottien aivojen eri alueesta saatua homo-genisaattia inkuboidaan tritium-N-metyyliskopolamiinin kanssa ja radiolignadit syrjäytetään lisäämällä tutkittavaa ainetta. Sitoutuminen toimii mittana aineen affiniteetille muskariini-kolinergisiin reseptoreihin (ks. M. Watson et ai, Live Science, Bd. 32, s. 3001-3011 (1983) ja R. Hammer et ai, Nature,
Bd 283, s. 90-92 (1980)).
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet hyvin tehokkaiksi myös testissä, joka koskee kardiotonista vaikutusta marsun ersitettyyn sydämen eteiseen. Tässä kokeessa käytetään spontaanisti vielä eristettyä sydäneteistä; kvantitatiivisesti mitattu positiivinen inotrooppinen vaikutus mittaa vaikutusta supistuskykyyn. EC5o-arvolla tarkoitetaan sitä tehoaineen 10 82467 mg/kg määrää, joka nostaa supistuskykyä 50 % (ks. R. Reichl, W, Traunecker, A. Engelhardt: Proceedings of the 12th meeting of the European Society for the study of Drug Toxicity.
Uppsala kesäkuu 1970 Excerpta Medica Int. Congr. Series Nr. 220 - Isolierter Herzvorhof).
Näiden havaintojen perusteella voidaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden happoadditiosuoloja käyttää sydämen toimintavajavuuden ja aivojen aineenvaihtohäiriöiden lääkeaineiden tehoaineina. Yhdisteitä voidaan antaa sekä enteraali-sesi että parenteraalisesti. Oraaliseen käyttöön ehdotetaan annokseksi 5 - 500, parhaiten 20 - 250 mg tehoainetta annosta kohti, i.v. käyttöön 0,5 - 150, parhaiten 5 - 50 mg annosta kohti.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä vapaina emäksinä että niiden suoloilla happojen, emästen tai kompleksinmuodostajien kanssa on tehoas kardio- ja hermoja suojaava vaikutus. Lisäksi ne eristävät keskushermoston kudosten läpi tapahtuvaa verenvirtausta sekä hapen saantia.
Seuraavien yhdisteiden koearvot on annettu alla: N .
h3c° \ y X -HC1 N— N 2 li il 82467 /Ri
-N
Yhdiste R2 8 -NHC2H5 11 -N^ \ 12 -NH-CH(CH3)2 15 -NH-CH2-CH2-OCH3 0CH3 16 -nh-ch2-ch2-^ Voch3 18 -NH -a 21 -NH-CH2-CH2—^
N
ch3 25 -NH-CH2-CH=CH2 och3 26 -N^ 27 -NH-(CH2)3-N(CH3)2
30 -NH
31 -N^ ^N-CH2-CH2-C6H5 i2 82467 32 -»H-CH2-0
O
/CH3
37 -NH-N=C
\ ch3
39 -NH-^~^-F
40 ~NH-CH2-CH2— 47 -NH-CH2-CgH5
Kardiosuojaava vaikutus Tämä vaikutus määrättiin seuraavasti. Kuten tunnettua mykardi-nen Ca+2 pitoisuus on mitta hypoksisesta tai myrkyllisen kate-koliaminoannoksen aiheuttamasta sydänvauriosta (Higgins et ai., Mol. Cell. Cardiol. Γ0: 427 - 438, 1984; Nakanishi et ai.,
Am. J. Physiol. 242: 437 - 449, 1982; Fleckenstein, A.,
Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Ed. Keidel,
Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Kääntäen taas hypoksisen tai isoprenaliini-vaikutteisen myokardisen kalsiumabsorboinnin inhibointi on mitta kalsiumantagonistien (Fleckenstein s.o.), kalmoduliini-inhibiittorien (Higgins) ja muiden lääkeaineiden, esimerkiksi beta-adrenolyyttien (Arndts, Arzneimittelforschung 25: 1279 - 1284, 1975), kardiosuojäävästä vaikutuksesta ja tehosta.
Yhdisteiden kardiosuojaava vaikutus todettiin antamalla valveilla oleville rotille subkutaanisesti tai peroraalisesti li i3 82467 vaikuttavaa ainetta Arndts'in kuvaaman menetelmän mukaisesti, ja koeyhdisteen vaikutus annetaan H5o~arvona. Tämä arvo vastaa sitä annosta, jolla vaimennetaan 50 %:sesti isoprenaliinista (30 mg/kg; s.c.) aiheutetun myokardiaalisen radio-kalsium-absorboinnin. Tällöin osoittautui, että keksinnön mukaan valmistetut uudet yhdisteet ovat yhtä tehokkaita kuin nifedipiini.
Yhdiste H5Q-arvo 15 1,92 21 0,38 25 2,42 27 0,46 32 0,82 40 2,14
Kalsiumionikinetiikan määrittämiseksi kanien valtimoliuos-koilla.
Kokeen ovat kehittäneet C. van Breemen, P. Aaronson, R. Loutzenheiser ja K. Meisheri CHEST 78: 157s - 165s (1980) ja R. Casteels & G. Droogman, J. Physiol 317: 263 - 279 (1981).
Koe: Valtimoliuskoja, joihin oli lisätty ^5Ca2+ pidettiin fysiologisessa liuoksessa. Tällöin solunsisäinen Ca2+ vaihtuu solun ulkopuoleiseen Ca2+, jolloin solun ulkopuoleisessa kylvyssä radioaktiivinen ^5Ca2+ on mitattavissa. 80 mM:lla K+ tai 10~5 Mol/1 noradrenaliinia (NA) voidaan vaihtoa nopeuttaa. Tällöin on kylvyn kohoava radioaktiivisuusmitta Ca2+-vuodosta. Näin on siis stimuloinnin kautta saatu vapautettu Ca2+ mitta vuotomäärästä.
Tulokset: Yhdisteet 8, 32 ja 27 tehostavat annoksella 80 mM K+ stimuloidun Ca2+-vuotoa 27, 77 ja 11 %. Näin kalsiumantagonis- tinen vaikutus on poissuljettu. Sitävastoin saadaan NA-stimu- i4 82467 loiduilla Ca2+-vuodolla 12, 26 ja 19 %:nen vaimennus. Molemmat mitatut ominaisuudet osoittavat yhdisteellä olevan vaikutusta solunsisäiseen Ca2+-pitoisuuteen. Solun sisäinen Ca2+-saanto solussa paranee, jolloin samalla se tietyssä määrin on suojattu ylikiihotukselta.
Nämä tulokset osoittavat selvästi soluja suojaavan vaikutuksen, erityisesti sydän- ja hermosoluille.
Tutkimus eristetyille Langendorf-sydämillä suoritettiin menetelmällä, jonka on kehittänyt 0. Langendorf, Pflugers Arch. 61, 291 (1895), johon menetelmään on tehty pieniä muunnoksia: Käytettiin eristettyjä rotan sydämiä, jotka huuhdeltiin aortan kautta ja stimuloitiin sähköisesti (300 impulssia/min., impulssin kesto msec). Vasemmanpuoleiseen kammioon kehittynyt paine mitattiin nesteellä täytetyllä latex-pallolla. 20 minuutin tasapainotilan jälkeen kehitettiin happivajaustila 100 kertaisesti vähennetyllä virtauksella kuristamalla per-fuusiohuuhtelu 60 minuutiksi, palautus normaaliin virtaukseen aiheutti voimakkaan perusjännityksen nousun, tarkkailuolosuh-teissa sydäntoiminta käynnistyi 6-7 minuutin kuluttua epäsäännöllisenä, 15 - 18 minuutin jälkeen muuttui nopeasti tasaiseksi toiminnaksi. Yhdisteillä, joilla on sydäntä suojaava vaikutus, nopeuttaa säännölliseen sydäntoimintaan siirtymistä. Koeyhdiste lisättiin huuhtelujärjestelmään happivajauksen aikana. Koeyhdiste alla annetuilla pitoisuuksilla nopeutti huomattavasti normaalin sydäntoimintaan siirtymistä.
Yhdiste_pitoisuus 32 6,6 ug/ml 27 13,3 ug/ml it is 82467
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden hermoja suojaava vaikutus tutkittiin seuraavalla tavalla.
Kokeissa, joissa rajoitettiin lyhytaikaismuistia tai estettiin lyhytaikaismuistin sisällön siirtyminen pitkäaikaismuistiin lisäämällä muskariini-kolinergista kopolamiinia (0,6 mg/kg; i.p.) (Psychopharmacology Ib.» s· 104 “ 111 (1982)) pystyvät yhdisteet vaikuttamaan tätä farmakologisesti aikaansaatua aivojen vajaatoimintaa vastaan tai täysin poistamaan sen.
Henkiinjäämiskokeissa asetettiin koe-eläimet suljettuun kammioon, jonka läpi johdettiin 96,5 % typpeä ja 3,5 % happea sisältävä kaasuseos. Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä käsitellyt koe-eläimet osoittivat huomattavasti suuremman eloonjäämisprosentin kuin vertailuyhdisteillä, jotka oli käsitelty esimerkiksi diltiatseemilla, verapamiililla tai nifedipiinillä.
Tällä kokeella tutkittu aivoja suojaava vaikutus voitiin todeta jo niinkin pienillä annoksilla kuin 1 mg/kg p.o. Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat siis tässä suhteessa huomattavasti tehokkaampia kuin vertailuyhdisteet. Mikroiontoforeesi tutkittiin tavanomaisilla standardimenetelmillä. Koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
16 82467
Skopolamiini- Mikroionto-
Yhdiste_Hypoksia_dementia_foreesi_ 47 vaikuttava 37 vaikuttava 31 vaikuttava 11 vaikuttava 12 vaikuttava 18 vaikuttava 39 vaikuttava 16 vaikuttava 30 vaikuttava 8 vaikuttava 36 vaikuttava 27 vaikuttava vaikuttava 21 vaikuttava vaikuttava
Diltiatseemi tehoton tehoton
Verapamiili heikosti vaikuttava tehoton
Nifedipiini tehoton 1 mg/kg vaikuttava 3-30 tehoton
Vaikuttava: Annosalueella 30 mg/kg asti osoittavat koeyhdis-teillä esitellyissä eläinryhmissä huomattavasti useampi eläin toivotun vaikutuksen kuin vertailuryhmissä.
Esimerkki 1 3, 4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-N,N-dimetyyliaminoetyyliamino-pyridatsino[41f 51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi (yhdiste 1) 8 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyylimerkapto-pyridatsino-[4',5':3,4Jpyrrolot2,1-a]isokinoliinia ja 15 ml (N,N-dimetyyli-aminoetyyli]-amiinia kuumennetaan 2 tuntia kiehuttaen 100 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Huoneen lämpötilaan jäähydttämisen jälkeen il i7 82467 haihdutetaan oranssinkeltainen liuos tyhjössä, öljymäinen jäännös otetaan metyleenikloridiin, uutetaan vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen puhdistetaan Al203-pylväässä (AI2O3 neutraali, Fa. Woelm, aktiivisuusaste III, eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli (100:8)). Reaktio-tuote liuotetaan etanoliin ja saostetaan hydrokloridina lisäämällä etanipitoista suolahappoa.
Saanto: 6,6 g (73 % teoreettisesta); sp. 271 - 272°C.
Esimerkki 2 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-hydratsino-pyridatsino[ 4 ^5^3,41- pyrrolo[2,l-a]isokinoliini (yhdiste 2)_ 5 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyylimerkapto-pyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliinia 200 ml:ssa etanolia ja 10 ml hydratsiini-hydraattia kuumennetaan 2 tuntia kiehuttaen. Reaktion loputtua haihdutetaan, sekoitetaan jäännös veden kanssa, erotetaan imulla ja kiteytetään suodatusjäännös etanoli/eetteristä. Saadaan otsikkoyhdistettä 3,4 g saannolla (71 % teoreettisesta); sp. 254 - 257°C.
Esimerkki 3 3.4- dihydro-6,7-dimeotksi-12-dimetyyliamio-pyridatsino- - . [4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi (yhdiste 3) 5 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyylimerkapto-pyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliinia kuumennetaan 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 15 tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktion tapahduttua loppuun haihdutetaan, jäännös lietetään metyleenikloridiin ja erotetaan imulla. Suodatus jäännös liuotetaan kuumaan metanoliin, minkä jälkeen emäs muunnetaan hydroklori-diksi lisäämällä etanolipitoista suolahappoa ja saostetaan.
18 82467
Otsikkoyhdisteen saanto: 3,6 g (72 % teoreettisesta); sp. 264°C.
Esimerkin 3 mukaisestai saatiin: Lähtemällä 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyylimerkaptopyri-datsinoa[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinolioinista saattamalla reagoimaan formamidin kanssa: 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-amino-pyridatsinot 4',5':3,4Ipyrrolot 2,1-a]isokinoliini-hydro-kloridi, sp. 271°C (yhdiste 4).
Lähtemällä 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyylimerkapto-pyridatsino[4 *,51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliinistä saattamalla reagoimaan metyyliformamidin kanssa: 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi- 12-metyyliamino-pyridatsino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokino-liini-hydrokloridi, sp. 260 - 265°C (yhdiste 5).
Esimerkki 4 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-dimetyyliamino-pyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,l-a]isokinoliini-hydrokloridi (yhdiste 6 - yhdiste 3)_ 5 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyylimerkaptopyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliinia 50 ml:ssa dimetyyli-asetamidia ja 20 ml dimetyyliamiinia kuumennetaan 10 tuntia autoklaavissa 120°C:ssa. Reaktion tapahduttua loppuun liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös puhdistetaan piihappogeelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli (100:10), muodostetaan hydrokloridi ja kiteytetään metanolista.
Saanto: 3,1 g (63 % teoreettisesta); sp. 264°C.
Edellä kuvatulla tavalla valmistettiin vielä seuraavat yhdisteet: li i9 82467 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyyliamino-pyridatsino-[ 4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,2 g (67 % teoreettisesta); sp. 260 - 265°C (yhdiste 5 = yhdiste 7) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-etyyliamino-pyridatsino-[41,51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,1 g (63 % teoreettisesta); sp. 273°C (yhdiste 8) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-dimetyyliamino-pyridatsino-[4*,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,4 g (67 % teoreettisesta); so. 276°C (yhdiste 9) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-syklopropyyliamino-pyridatsino-[41,51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi
Saanto: 2,4 g [46 % teoreettisesta); sp. > 258°C (yhdiste 10)
Esimerkki 5 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-morfolino-pyridatsino[ 4 ’,5':3,4 ]- pyrrolo[ 2,1-a] isokinoliini-hydrokloridi (yhdiste 11)___ 5 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyylimerkapto-pyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,l-a]isokinoliinia ja 20 ml morfoliinia 100 ml:ssa dimetyyliasetamidia kuumennetaan 1,5 tuntia kiehuttaen. Reaktion tapahduttua loppuun haihdutetaan tyhjössä, jäännös hierretään metyleenikloridin kanssa ja erotetaan imulla. Reaktiotuote liuotetaan metyleenikloridi/metanoli-seokseen, muunnetaan hydrokloridiksi lisäämällä etanolipitoista suolahappoa ja kiteytetään. Otsikkoyhdisteen saanto on 3,5 g (63 % teoreettisesta); sp. 267°C.
Analogisesti edellä kuvatun tavan mukaisesti valmistettiin: 20 82467 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-isopropyyliamino-pyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,0 g (57 % teoreettisesta); sp. 238°C (yhdiste 12) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-butyyliamino-pyridatsino [4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 4,2 g (78 % teoreettisesta); sp. 257°C (yhdiste 13) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-l2-N,N-dimetyylihydratsino-pyridat-sino[4,,5':3,4 Jpyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 4,5 g (87 % teoreettisesta); sp. 256 - 257°C (yhdiste 14) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-(2-metoksietyyli)-amino-pyridat-sino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,5 g (67 % teoreettisesta); sp. 252°C (yhdiste 15) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-l2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli-amino-pyridatsino[4',51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini.HC1 Saanto: 5,5 g (78 % teoreettisesta); sp. 257°C (yhdiste 16) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-(3-pyratsolyyliamino)-pyridat-sino[4',5,:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 4,1 g (68 % teoreettisesta); sp. 298 - 299°C (yhdiste 17) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-syklopentyyliamino-pyridatsino-[41,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi
Saanto: 3,1 g (56 % teoreettisesa); sp. 265°C (yhdiste 18) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-sykloheksyylimetyyliamino-pyri-datsinol4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 5,2 g (87 % teoreettisesta); sp. 262°C (yhdiste 19)
II
2i 82467 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-propargyyliamino-pyridatsino-[4*,5':3,4 Jpyrrolot 2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,7 g (73 % teoreettisesat); sp. 247°C (yhdiste 20) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-{2-[2-(1-metyyli)-pyrrolidi-nyyli ]-etyyli) -amino-,pyridatsino[ 4 ', 5 ' : 3,4 ]pyrrolo[ 2,1-a] iso-kinoliini.HC1
Saanto: 4,3 g (69 % teoreettisesa); sp. 256 - 258°C (yhdiste 21) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[2-(l-piperatsinyyli)-etyyli )-amino-pyridatsino[41,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoli ini.HCl Saanto: 3,3 g (53 % teoreettisesta); sp. 248 - 251°C (yhdiste 22a) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-pyrrolidinyyli-pyridatsino-[4',51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,1 g (59 % teoreettisesta); sp. 277 - 278°C (yhdiste 23) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-n-propyyliamino-pyridatsino-[41,51:3,4 Jpyrrolot 2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,7 g (72 % teoreettisesta); sp. 258°C (yhdiste 24) 12-allyyliamino-3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-pyridatsino-[4',5':3,4 Jpyrrolot 2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 2,7 g (53 % teoreettisesta); sp. 260 - 263°C (yhdiste 25) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[4-(2-metoksifenyyli)-piperatsi-nyyli]-pyridatsino[4',5':3,4 Jpyrrolot 2,1-alisokinoliini-hydrokloridi
Saanto: 4,8 g (66 % teoreettisesta); sp. 250 - 252c>c (yhdiste 26) 22 82467 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-(3-dimetyyliaminopropyyli)-amino-pyridatsinot 4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 2,4 g (43 % teoreettisesta); sp. 245 - 247°C (yhdiste 27) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[2-(1-morfolinyyli)-etyyli]-amino-pyridatsinot 4',51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini.HCl
Saanto: 3,4 g (54 % teoreettisesta); sp. 273 - 274°C (yhdiste 28) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-n-pentyyliamino-pyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 4,9 g (87 % teoreettisesta); sp. 259 - 162°C (yhdiste 29) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-sykloheksyyliamino-pyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloriddi Saanto: 3,8 g (66 % teoreettisesta); sp. 253°C (yhdiste 30) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[4-(2-fenyylietyyli)-pipretasi-nyyli]-pyridtasinot 4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi
Saanto: 3,8 g (53 % teoreettisesta); sp. 264°C (yhdiste 31) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-furfuryyliamino-pyridatsino-[41,51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,2 g (56 % teoreettisesta); sp. 243 - 246°C (yhdiste 32) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[3-metoksipropyyliamino)-pyridatsinot 4 ',5':3,4]pyrrolot 2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,6 g (65 % teoreettisesta); sp. 269 - 270°C (yhdiste 33)
II
23 82467 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-isopentyyliamino-pyridatsi.no-[4 ' ,51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,2 g (58 % teoreettisesta); sp. 259°C (yhdiste 34) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[2-( 1-pyrrolidinyyli)-etyyli]-amino-pyridtasino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoli ini.HC. Saanto: 3,3 g (55 % teoreettisesta); sp. 275 - 276°C (yhdiste 35) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[2-hydroksietyyli)-amino-pyridat-sino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 4,2 g (80 % teoreettisesta); sp. 259°C (yhdiste 36)
Esimerkki 6 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-pyridatsino[41,5':3,4 ]pyrrolo- [2,1-a]isokinoliini-12-asetonihydratsoni (yhdiste 37)_ 1 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-hydratsino-pyridatsino-[41,51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliinia liuotetaan 50 ml:aan asetonia ja kuumennetaan 1/2 tuntia kiehyttaen. Haihdutetaan tyhjössä ja kylmässä saostuvat kiteet erotetaan imulla.
Saanto: 5,1 g (95 % teoreettisesta); sp. 173 - 175°C
Esimerkki 7 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-anilino-pyridatsino[41,5':3,4]- pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi (yhdiste 38)_ 5 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyylimerkapto-pyridatsino-[4',51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliinia 50 ml:ssa aniliinia kuumennetaan 6 tuntia kiehuttaen typpisuojan alla. Ylimääräinen aniliini poistetaan tyhjössä, jäännös hierretään metyleeni-kloridin kanssa, erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen 24 82467 metanoli/metyleenikloridista.
Saanto: 3,0 g (53 % teoreettisesta); sp. 287 - 288°C. Analogisesti valmistettiin: 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-(4-fluorianilino)-pyridatsino-[ 4 ', 5 ' :3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 4,o g (67 % teoreettisesta); sp. 301 - 302°C (yhdiste 39) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[2-(4-pyridinyyli)-etyyli]-amino-pyridatsinol4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 4,1 g (70 % teoreettisesta); sp. 235 - 238°C (yhdiste 40) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[2-(2-pyridinyyli)-etyyli]-amino-pyridatsino[41,51:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 3,7 g (62 % teoreettisesta); sp. 239 - 241°C (yhdiste 41) 12-(4-amino-l-bentsyyli-piperidinyyli)-3,4-dihydro-6,7-dime-toksi-pyridätsinot 4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini.HC1 Saanto: 3,9 g (56 % teoreettisesta); sp. 240 - 242°C (yhdiste 42) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[2-(3-tieno)-etyyli]-amino-pyridatsinot 4·,5 *:3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi Saanto: 4,0 g (65 % teoreettisesta); so. 257 - 258°C (yhdiste 43) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[2-[2-(1-metyyli)-pyrrolyyli]-etyyli]-amino-pyridatsino[4',5':3,4]pyrrolol2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi
Saanto: 3,6 G (61 % teoreettisesta); sp. 256 - 258°C (yhdiste 44)
II
25 82 467 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-[2-(1-piperidinyyli )-etyyli]-amino-pyridatsino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydro-kloridi
Saanto: 3,6 g (58 % teoreettisesta); sp. 250°C (yhdiste 45) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-isobutyyliamino-pyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi, sp. 250°C (yhdiste 46) 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-12-bentsyyliamino-pyridatsino-[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-hydrokloridi, sp. 257°C (yhdiste 47) LähtÖyhdisteiden valmistus on kuvattu 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi- 12-metyylimerkaptopyridatsino[41,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokino-liinia koskevassa esimerkissä.
a) 3,4,ll,12-tetrahydro-6,7-dimetoksi-pyridatsino[4',5':3,4]- pyrrolo[2,1-a]isokinoliini-12-oni_ 8,25 g l-formyyli-5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-pyrrolo[2,l-a]-isokinoliini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 7 ml hydrat-siinihydraattia sekoitetaan 3 tuntia 40 ml:ssa kiehuvaa pyri-diiniä. Jäähdyttämisen jälkeen kiteinen sakka erotetaan imulla ja mukana oleva pyridiini poistetaan pesemällä metanolilla.
Saatu tuote on analyysipuhdasta ja käytetään seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
Saanto: 7,1 g (95,4 % teoreettisesta), sp. 285°C.
b) 3,4,11,12-tetrahydro-6,7-dimetoksi-pyridatsino[4',5': 3,4 ] - pyrrolo]2,1-a]isokinoliini-12-tioni_
Suspensioon, jossa on 404 g 3,4,11,12-tetrahydro-6,7-dimetoks i-pyr idät s ino [ 4 *,5':3,4]pyrrolo[2,1-a]isokinolin-12-onia 26 82467 2,8 litrassa pyridiiniä, lisätään nopeasti erittäin 302 g fosforipentasulfidia samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa. Lämpötila nousee hieman, enintään 60°C:een ja samalla muodostuu kirkas liuos, josta lyhyen ajan kuluttua saostuu oranssinkeltaisia kiteitä. Seosta kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden, annetaan jäähtyä huoneen lämpötilassa ja kiteet erotetaan imulla. Tämä hierretään seoksen kanssa, jossa on 1 litra vettä ja 200 ml etanolia, ja erotetaan imulla ja kuivataan 60°C:ssa tyhjössä. Tuote käytetään edelleen enempää puhdistamatta. Analyysiä varten kiteytetään näyte etanoli/metyleenikloridistä. Saanto: 392 g (92 % teoreettisesta); sp. 294°C.
c) 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-12-metyylimerkaptopyridatsino-[41,5 *:3,41pyrrolo[2,1-a]isokinoliini_
Suspensioon, jossa on 100 g 3,4,ll,12-tetrahydro-6,7-dimetoksi-pyridatsino[4',5':3,4]pyrrolo[2,1-a)isokinoliini-12-tionia 600 ml:ssa dimetyyliasetamidia lisätään huoneen lämpötilassa ja sekoittaen 20 ml metyylijodidia. Sekoitetaan noin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, jolloin muodostuu oranssinkeltainen liuos, josta 15 minuutin kuluttua saostuu oranssinvärisiä kiteitä. Sekoitetaan vielä tunti, minkä jälkeen kiteet erotetaan imulla ja pestään metyleenikloridillä. Toinen jae saadaan emäliuoksesta haihduttamalla ja hiertämällä metyleenikloridin kanssa. Saostunut tuote on NMR-spektroskooppisesti puhdasta ja käytetään edelleen ilman muita puhdistusvaiheita. Analyysiä varten kiteytetään näyte uudelleen dimetyyliasetamidista. Saanto: 99,8 g (96 % teoreettisesat); sp. 254°C.
tt
Claims (2)
- 27 82 467 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia 12-amino-pyridatsinoi4',5':3,4]-pyrrolo[2,1-a]isokinoliineja, joilla on kaava I CH3°\fi^VsY^sN CH30 N\ /-\ R2 ( r) N — N 1 jossa on vety ja R2 on C3-C7 sykloalkyyli, C2-Cs alkenyyli, fenyyli, (jolloin fenyylirengas voi mahdollisesti olla substi-tuoitu kerran tai kahdesti halogeenilla tai nietoksilla), propargyyli, suoraketjuinen tai haarautunut 1-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, jossa substituenttina voi olla hydroksi, 1-4 hiiliatominen alkoksi, 1-2 hiiliatominen Ν,Ν-dialkyyli, 3- 7 hiiliatominen sykloalkyyli, fenyyli, (jolloin fenyylirengas toisaalta voi edelleen olla substituoitu halogeenilla, 1- 2 hiiliatomisella alkyylillä tai 1-2 hiiliatomisella alkoksilla), furyyli, tienyyli, morfolino, piperatsinyyli tai 2(1-metyyli-pyrrolidinyyli), 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli, 2- , 3- tai 4-pyridyyli tai 2 (1-metyyli-pyrrolyyli) -NH2/ (C1-C2)alkyyliamin°, isopropylideeni-imino, 3-pyratsolyyli tai 4- piperidyyli, tai Ri ja R2 ovat samanlaisia ja tarkoittavat vety tai C1-C5 alkyylia, tai R^ ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, tarkoittavat morfolinoa, pyrrolidinyyliä tai piperatsinyyliä [jolloin piperatsinyyli mahdollisesti voi olla substituoitu fenyyli-(Ci-C4)alkyylilla tai fenyylilla (jolloin viimeksimainittu fenyylirengas mahdollisesti voi olla substituoitu nietoksilla] ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat, 28 8 2 4 6 7 tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen 3,4-dihydro-12-metyylimerkapto-pyridatsino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isokinoliini ch,oAJL^"\ \V" sr N— N jossa R = (C1-C5)alkyyli tai bentsyyli, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa ^ R2 HN (III) ^ Rl jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu lopputuote mahdollisesti muunnetaan sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi. li 29 82 467
- 1. Förfarande för framstä11 ning av terapeutiskt verksamma 12-am ino-pyr i daz i no[4',5’:3,4]pyrrolo[2,1 - a ]isokinoliner med den allmänna formeln I ch3o CH3° N\ ^ «1 N — N där Ri är väte och R2 är C3-C7 cykloalkyl, C2-C5 alkenyl, fenyl (varvid fenylringen eventuellt kan vara en eller tva gänger substituerade med halogen eller metoxi), propargyl, en rak-kedjad eller förgrenad 1-5 kolatomers alkylgrupp, där substi-tuenten kan vara hydroxi, 1-4 kolatomers alkoxi, 1-2 kolatomers Ν,Ν-dialkyl, 3-7 kolatomers cykloalkyl, fenyl, (varvid fenylringen k sin sida vidare kan vara substituerad med halogen, 1-2 kolatomers alkyl eller 1-2 kolatomers alkoxi), furyl, tienyl, morfolino, piperazinyl eller 2-(2-mety1-pyrro-lidinyl), 2-pyrro1idiny 1, 1-piperidiny 1, 2-, 3- eller 4-pyri-dy1 eller 2(1-mety1-pyrroly1), -NH2, di(C1-C2)a1 ky 1amino, iropropy1idenimi no, 3-pyrazolyl eller 4-piperidyl, eller R1 och R2 är lika och avser väte eller C1-C5 alkyl, eller R1 och R2 tillsammans med kväveatomen avser morfolin, pyrroli" dinyl eller piperazinyl [varvid piperazinyl eventuellt kan vara substituerad med fenyl (C1-C4) alkyl eller fenyl (varvid sist-nämnda fenylring eventuellt kan vara metoxi], deras syra-additionssa1ter, kännetecknat därav, att 3,4-di- 3° 82467 hydro - 1 2-mety lmerkaptopyr i daz i no[4’ ,5' :3,4]pyrr°l°(2, 1 - a)i so-kinolin med den allmänna formeln || ο,,ΑΑ^χ \ V sr N— N där R = (Ci-Cs)alkyl eller benzyl omsätts med en amin med den allmänna formeln III ^ r2 Nhi (I I I) ^ Ri Ri och R2 avser samma som ovan, och att den sä erhallna s 1utprodukten eventuellt överföres pä i och för sig känt sätt till ett fysiologiskt lämpligt syraadditionssa1t. II
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3500941 | 1985-01-01 | ||
| DE19853500941 DE3500941A1 (de) | 1985-01-14 | 1985-01-14 | Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DE19853525048 DE3525048A1 (de) | 1985-07-13 | 1985-07-13 | Neue 12-amino-pyridazino(4',5':3,4)pyrrolo(2,1-a)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DE3525048 | 1985-07-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860127A0 FI860127A0 (fi) | 1986-01-13 |
| FI860127A FI860127A (fi) | 1986-07-15 |
| FI82467B true FI82467B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82467C FI82467C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=25828511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860127A FI82467C (fi) | 1985-01-14 | 1986-01-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino/4',5':3,4/pyrrolo/2,1-a/ isokinoliner. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5614516A (fi) |
| EP (1) | EP0190563B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0764844B2 (fi) |
| KR (1) | KR930003074B1 (fi) |
| AU (1) | AU591646B2 (fi) |
| CA (1) | CA1256432A (fi) |
| CS (1) | CS254990B2 (fi) |
| DE (1) | DE3664772D1 (fi) |
| DK (1) | DK166882B1 (fi) |
| ES (1) | ES8707533A1 (fi) |
| FI (1) | FI82467C (fi) |
| GR (1) | GR860070B (fi) |
| HK (1) | HK97393A (fi) |
| HU (1) | HU196203B (fi) |
| IE (1) | IE58701B1 (fi) |
| NO (1) | NO162468C (fi) |
| NZ (1) | NZ214815A (fi) |
| PH (1) | PH27043A (fi) |
| PL (1) | PL147961B1 (fi) |
| PT (1) | PT81828B (fi) |
| SU (1) | SU1487811A3 (fi) |
| YU (1) | YU45758B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62252891A (ja) * | 1986-04-25 | 1987-11-04 | Sumitomo Heavy Ind Ltd | 向流式浮動プレ−ト型熱交換器 |
| DE3619099A1 (de) * | 1986-06-06 | 1987-12-10 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 12-amino-pyrridazino(4',5' : 3,4)pyrrolo-(2,1-a)-isochinolinen als cardio- und neuroprotektive mittel |
| US4985560A (en) * | 1990-01-12 | 1991-01-15 | American Home Products Corporation | Pyridazino(4,5-b)indolizines |
| WO1994000451A1 (de) * | 1992-06-22 | 1994-01-06 | Boehringer Ingelheim Kg | 9-AMINO-PYRIDAZINO[4',5' : 3,4]PYRROLO-[2,1-a]ISOCHINOLINE UND DEREN VERWENDUNG FÜR DIE HERSTELLUNG VON PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN |
| DE4343649A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| KR100429356B1 (ko) * | 2001-04-23 | 2004-05-31 | 조수동 | 다약제 내성 극복 이소퀴놀린계 화합물 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7348M (fi) * | 1967-12-07 | 1969-10-13 | ||
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2511366A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| DE3401018A1 (de) * | 1984-01-13 | 1985-07-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 5,6-dihydro-pyrrolo(2,1-a)isochinolinen |
| JP3909583B2 (ja) * | 2001-08-27 | 2007-04-25 | セイコーエプソン株式会社 | 電気光学装置の製造方法 |
-
1986
- 1986-01-10 EP EP86100255A patent/EP0190563B1/de not_active Expired
- 1986-01-10 DE DE8686100255T patent/DE3664772D1/de not_active Expired
- 1986-01-13 NZ NZ214815A patent/NZ214815A/xx unknown
- 1986-01-13 FI FI860127A patent/FI82467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 JP JP61004892A patent/JPH0764844B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-13 PL PL1986257472A patent/PL147961B1/pl unknown
- 1986-01-13 IE IE8586A patent/IE58701B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 ES ES550824A patent/ES8707533A1/es not_active Expired
- 1986-01-13 NO NO860091A patent/NO162468C/no unknown
- 1986-01-13 SU SU864005005A patent/SU1487811A3/ru active
- 1986-01-13 DK DK014686A patent/DK166882B1/da active
- 1986-01-13 KR KR1019860000147A patent/KR930003074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 CA CA000499436A patent/CA1256432A/en not_active Expired
- 1986-01-13 PT PT81828A patent/PT81828B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 YU YU4286A patent/YU45758B/sh unknown
- 1986-01-13 GR GR860070A patent/GR860070B/el unknown
- 1986-01-13 CS CS86268A patent/CS254990B2/cs unknown
- 1986-01-14 AU AU52284/86A patent/AU591646B2/en not_active Ceased
- 1986-01-14 HU HU86183A patent/HU196203B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-14 PH PH33286A patent/PH27043A/en unknown
-
1993
- 1993-09-16 HK HK973/93A patent/HK97393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-07 US US08/384,902 patent/US5614516A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1384199A3 (ru) | Способ получени производных 1-гетероарил-4-(2,5-пирролидиндион-1-ил-алкил)пиперазина | |
| FI92697C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| RU2198888C2 (ru) | 3-замещенные производные 3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидина | |
| US5837705A (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| ES2368389T3 (es) | Derivados de beta-carbolina y uso farmacéutico contra la depresión y la ansiedad. | |
| FI82467B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino/4',5':3,4/pyrrolo/2,1-a/ isokinoliner. | |
| NZ237363A (en) | Imidazo(1,2-c)quinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI103890B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyratsolo£4,3-c|pyridiinien valmistamiseksi | |
| US5981540A (en) | Heterocycle-condensed morphinoid derivatives | |
| FI73999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det. | |
| FI91750C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta | |
| FI80697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat. | |
| SK103193A3 (en) | Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| AU655841B2 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| IE871689L (en) | Dihydropyridines | |
| US5574037A (en) | Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system | |
| US3277085A (en) | Nx c cha-chjx o oh | |
| EP1171441B1 (en) | Morphinoid compounds | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| Claudi et al. | Synthesis and dopaminergic activity of trans-6-methyl-7a, 8, 9, 10, 11, 11a-hexahydro-7H-pyrrolo [3, 2, 1-gh]-4, 7-phenanthroline and trans-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-4, 7-phenanthroline derivatives | |
| JPH01258675A (ja) | 縮合環状トリアゾール誘導体，その製造方法，および前記誘導体からなる薬剤，その製造方法，ならびに前記薬剤の使用方法 | |
| PL161234B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych benzo- i tieno-3,4-dihydropirydyny PL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |