FI91750B - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta Download PDFInfo
- Publication number
- FI91750B FI91750B FI881889A FI881889A FI91750B FI 91750 B FI91750 B FI 91750B FI 881889 A FI881889 A FI 881889A FI 881889 A FI881889 A FI 881889A FI 91750 B FI91750 B FI 91750B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- alkyl
- formula
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
91750
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso- 3,4-dihydropyridiinin johdosta - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara benso-3,4-dihydropyridinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta, jonka yleinen kaava on (I) R2\/ R;3 (Rll)m-f— f| I (I)
/ N
R1 . R6
J
ίι I R? (R12 )n jossa R-j^ on vety, (C1-C7) alkyyli, fenyyli, fenyyli (C^-C^) alkyyli tai -NHCOX (jossa X on C^-Cg-alkyyli); R2 ja R3 ovat vety tai muodostavat yhdessä sitomansa hiiliatomin känssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan;
Rs on vety, alkyyli tai hydroksimetyyli; R6 tai R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai muodostavat yhdessä sitomansa hiiliatomin kanssa 5- tai 6-atomisen hiili-renkaan ; R11 on hydroksi, (Ci-C4)alhoksi, metaanisulfonyylioksi tai metaanisulfonamidi, tai kaksi vierekkäistä substituenttia R11 ovat yhdessä -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-,- 2 91750 R12 on hydroksi, ) alkoksi, metaanisulfonyylioksi' tai metaanisulfonamidi, tai kaksi vierekkäistä substituenttia R12 ovat yhdessä -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-; m on 1 tai 2 n on 1 tai 2; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa; lukuunottamatta kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rlr R2, R3, R4, Rg ja R? ovat vety, ja kondensoituneet fenyylirenkaat vastaavat kaavaa ch3o
Kobar ja Jeno kuvasivat lehdessä Szeaedi Tonarkepzo Foiskala Ind. Kozl. 1975 ss. 154 - 153 (vrt. Chem. Abstr. 87; 134980Z) yhdisteitä, joiden yleinen kaava on VIII
V3
Rc L y (viii) R’ X>R6 R7 j ossa
Rx, R2, R3, R5, Rg ja R7 ovat vety tai substituoidut ryhmät A ja B ovat jäännös li 3 91750 sekä niiden valmistusta. Tämä julkaisu ei sisällä mitään tietoja näiden yhdisteiden fysiologisista vaikutuksista.
Totesimme yllättävästi, että yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet omaavat sekä emäksinä että samoin suolojensa muodossa arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä erityisen kiinnostavina voidaan esiintuoda seuraavat: -) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, j (C^-Cy) alkyyli tai -NHCOX (jossa on (ci-c5) alkyyli ; R2, R3, Rg ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety tai R2 ja R3 ja/tai Rg ja Ry muodostavat kulloisenkin sitomansa hiiliatomin kanssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan;
Ril ja R12 ovat toisistaan riippumatta hydroksyyli, (C1-C7)alkoksi, metaanisulfonyylioksi tai metaanosul-fonamido, tai kaksi vierekkäistä Rn- tai Rl2-substituent-tia ovat yhdessä -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-; -) erityisesti yhdisteet, joissa Rx on vety, (C^-Cg)alkyyli tai -NHCOCH3 ja/tai R5 on vety, metyyli tai hydroksime-tyyli ja/tai R2, R3, Rg ja Ry ovat toisistaan riippumatta vety tai R2 ja R3 ja/tai Rg ja Ry muodostavat kulloisenkin sitomansa hiiliatomin kanssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan ja/tai 4 91750 R11 3a R12 ovat toisistaan riippumatta hydroksyyli, metok-si, metaanisulfonamido, tai kaksi vierekkäistä Rl:l-tai R12-substituenttia ovat yhdessä -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-;
Edullisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa m ja/tai n ovat 2, jolloin edullisesti molemmat substituentit R1;l ja R12 ovat meta- tai para-asemassa.
Korostetaan yhdisteitä, joissa R1:l ja R12 ovat metoksi.
Esimerkkejä keksinnön mukaisista nimenomaisista yhdisteistä esitetään jäljempänä taulukoissa, korostettakoon yhdistettä 1-(3,4-dihydroksi-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-ylideeni)-etaani tai sen fysiologisesti vaaraton suola.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus: A. Kondensaatioapuaineen läsnäollessa voidaan amidi, jonka yleiskaava on II, R2 ss^ R3 (Rll)m (II) n~r5 r7
Ri/VHX/?^()- (R12 )n' jossa
Ri# R2' R3' R6' R7/ Rii» Ri2 ja m ovat määritelty edellä, n' on 1 tai 2 ja R5 on vety tai (C1-C4) alkyyli, syklisoida vastaavaksi yhdisteeksi (I) .
5 91750
Kondensaatioapuaineiksi soveltuvat voimakkaat Lewisin hapot, kuten esim. fosforioksikloridi, fosforipentakloridi, fosfori-trikloridi, fosforipentoksidi, titaanitetrakloridi, bootitri-fluoridi, tinatetrakloridi, mutta myös epäorgaaniset hapot, kuten esim. polyfosforihappo, rikkihappo, fluorisulfonihappo ja fluorivetyhappo, tai kondensaatioapuaineiden seos, kuten esim. fosforioksikloridin ja fosforipentakloridin seos, tai fosforipentoksidin ja (C1-C4)alkyylisulfonihapon seos, jossa p2°5-osuus on esim· noin 10 paino-%.
Syklisoitaessa yhdiste (II), jossa R5 on vety, fosforipentok-sidin ja (C1-C4)alkyylisulfonihapon seoksen läsnäollessa saadaan vastaavan yhdisteen (I), jossa R5 on vety, ohella myös vastaava yhdiste (I), jossa R5 on (C1-C4)alkyyli. Edullisesti tämä menetelmämuunnos suoritetaan käyttäen metaanisulfonihap-poa.
Syklisointi voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai liuotinta käyttämättä. Käytettäväksi soveltuvat kaikki inertit liuottimet, jotka liuottavat reagoivat aineet riittävän hyvin sekä joiden kiehumispiste on riittävän korkea, esimerkiksi bentseeni, alkyylibentseeni (esim. tolueeni, ksyleeni), kloo-ribentseeni, kloroformi, asetonitriili, dekaliini. Menetelmän edullisen muunnoksen mukaan käytetään kondensaatioapuainetta, esimerkiksi fosforioksikloridia tai (C1-C4)alkyylisulfonihap-po/fosforipentoksidi-seosta, lisäämättä liuottimia.
Edullisesti syklisointi tapahtuu fosforioksikloridin tai vaikeissa tapauksissa fosforipentoksidin ja (C^-C^)alkyylisulfonihapon (edullisesti metaanisulfonihapon) seoksen avulla.
Konversioreaktio voidaan suorittaa hyvin vaihtelevissa lämpötiloissa, edullisesti lämmittämällä tai kuumentamalla lämpötilassa 50°C:eesta noin reaktioseoksen kiehumispisteeseen.
Tarvittava reaktioaika on kulloisestakin lähtöyhdisteestä (II) riippuen useammasta tunnista useampiin päiviin.
6 91750
Edellä määritellyn yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa syklisoimalla vastaavat malonihappoamidi, jonka yleinen kaava on lila R2 R1 R6
^ 1 I
RH)m# - (Ar) -C-CH2-NHCO-C-CO-NH-CH2-C-(Ar) - (R12)n' (Ula)
W | , , W
R3 R5 R7 jossa R5 on vety ja R1, R2, R3, Rg, R7, R-^ ja R12 ovat kuten edellä määritelty, Ar on fenyyli ja m' ja n' ovat toisistaan riippumatta 0, 1, 2 tai 3.
Muutosreaktio suoritetaan kuten kuvattu edellä yhdisteen (II) syklisoinnin yhdisteeksi (I) yhteydessä. Jos reaktio suoritetaan fosforipentoksidin ja (C1-C4)alkyylisulfonihapon seosta käyttäen, saadaan kyseisen yhdisteen (II), jossa R5 on vety, ohella myös analogista yhdistettä (II), jossa R5 on (C1-C4)al-kyyli.
B. Muutosreaktio, jossa lähtöaineena on yhdiste (lila), voidaan eristämättä välituotetta (II) is situ suorittaa yhdisteen (I) valmistukseen asti.
Koska monien yhdisteiden yhteydessä isokinoliinipyridiiniren-gas sulkeutuu vain erittäin vaikeasti, voidaan mikäli tarpeellista tai toivottua, eristää syklisointireaktiossa muodostuva yleisen kaavan II mukainen välituoteyhdiste tai sen tautomee-ri, vapauttaa emäs ja suorittaa tällä jälkimmäinen syklisoin-tireaktio. Tällöin käytetään ensimmäisessä vaiheessa edullisesti fosforioksikloridia ja mietoa lämmitystä. Toisessa vaiheessa rengas suljetaan fosforipentakloridin avulla tai käyttäen fosforioksikloridin ja fosforipentakloridin seosta tai seosta metaanisulfonihappo/P205.
I: 7 91750
Yleisen kaavan lila mukaiset yhdisteet ovat oleellisesti tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetun menetelmän mukaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R5 on vety, voidaan valinnaisesti N-alkyloida. N-alkyloinnissa voidaan käyttää periaatteessa mitä tahansa tunnettua alkyloivaa ainetta, jonka reaktiivisuus on riittävä, esim. aktiivista alkyyliesteriä, kuten dialkyylisulfaatti, tolueenisulfonihapon alkyyliesteriä tai fluorimetaanisulfonihapon alkyyliesteriä. Reaktio suoritetaan reaktioseoksen kiehumispisteeseen asti olevissa lämpötiloissa (edellä alkyylilla tarkoitetaan (C^-C^) alkyylia) .
N-hydroksimetylointi suoritetaan olosuhteissa, joita aminoal-kyloinnille ovat kuvanneet Leuckart-Wallach (Der, dtsch. Chem.
Ges. 18 (1985) 2341) tai Eschweiler-Clarke (Teilheimer 2 (1948) nr. 352; 4 (1950) nr. 378). Yleensä ottaen yhdistettä käsitellään esim. 30 %:lla formaliiniliuoksella muurahaishapon läsnäollessa huoneen lämpötilassa.
Yleisen kaavan I mukaisen vapaan emäksen muuttaminen happoad-ditiosuolakseen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla.
Suolanmuodustukseen soveltuvia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, oksaalihappo, malonihap-po, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, kaneli-happo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo.
Nämä uudet yleisen kaavan I mukaiset bis-(3,4-dihydro-l-pyri-dinyyli)-metaanit omaavat, kuten alussa mainittiin, sekä vapaina että samoin suolojensa muodossa arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia.
Erityisesti nämä aineet omaavat selvää sydäntä suojaavaa vaikutusta mikä osoitettiin seuraavasti: 8 91750
Kuten tunnettua, on sydänlihaksen Ca(2+)-pitoisuus hapenpuutteesta johtuvan tai myrkyllisten kateliamiiniannosten aiheuttaman sydänvaurion mitta (Higgins et.ai. Mol.Cell Cardiol.
10 (1984) 427 - 438; Nakanishi et.ai. Am. J. Phvsiol. 242 (1982) 437 - 449; Fleckenstein, A. Vorträae der Erlanaer Phvsiol. Tanaung 1970. toim. Keidel, Springer Verlag, Berliini Heidelberg, New York, 1971). Kääntäen on hapenpuutteesta johtuvan tai isoprenaliiniliitteisen sydänlihaksen kalsiumin oton estyminen mitta kalsiumvastavaikuttajien sydäntä suojaavalle tehokkuudelle (Fleckenstein, suora) sekä kalmoduliini-inhibiittorien (Higgins) ja muiden lääkeaineiden, esim. /S-adrena-liinisalpaajalääkkeiden (Arndts. Arzneimittelforschung 25 (1975) 1279 - 1284), vastaavalle tehokkuudelle. Sydäntä suo-jaava vaikutus määritettiin ei-nukutetuissa rotissa, joilla annettiin vaikuttava aine ihonalaisesti tai suun kautta.
Arndtsin (supra) kuvaaman menetelmän mukaan ilmoittaen testi-yhdisteiden vaikutusvoimakkuus H50-arvona. Tämä arvo vastaa sitä annosta, joka estää 50 %:sesti 30 mg:lla/kg s.c. isopre-naliinia tuotetun sydänlihaksen radioaktiivisen kalsiumin oton.
Tällöin tutkitut uudet yhdisteet osoittautuivat aina 5-kertai-sesti tehokkaammiksi kuin tuttu kauppavalmiste Propranolol.
Yhdiste H.-Q-arvo* A 1,25 * suun kautta annettava vaikuttava aine
Jos pitempään iskeemisissä olosuhteissa pidetyssä, eristetyssä sydämessä kierrätetään taas normaalisti verta, ei tapahdu välitöntä sydämentoiminnan normalisoitumista. Esiintyy enemmänkin ylimenoaikajakso, jolle on tunnusomaisia sydämen supistukset ja sen toiminnassa ilmenevät rytmihäiriöt. Tämän rytmihäi-riövaiheen aiheuttavat solunsisäisestä liian korkeasta kalsiumpitoisuudesta johtuvat muutokset sydänlihassolujen toiminnassa ja rakenteessa (Hess ja Manson, J.Mol.Cell.Cardiol. 16 (1984) 969) . Sydäntä suojaavaa vaikutusta omaavat yhdisteet I; 9 91750 kuten verapamiili ja diltiatseemi pienentävät kalsiumylivaran-toa ja parantavat supistuskäyttäytymistä veren jälleenkierrä-tyksen yhteydessä (Watts et.ai., Am.J.Phvsiol. 238 (1980) H 909; Meno et.ai.. Am.J.Phvsiol. 247 (1984) H 380). Sydäntä suojaavaa vaikutusta tutkittiin eristetyissä rotan sydämissä käyttäen iskeemisiä olosuhteita ja niitä seuraavaa veren jälleenkierrätystä. Kontrolliolosuhteissa seuraa tunnin iskee-mistä vaihetta (virtaus 0,15 ml/min) 10-15 minuutin mittainen epäsäännöllisen sydäntoiminnan aikajakso. Sydäntä suojaavaa vaikutusta omaavilla yhdisteillä huuhtominen lyhentää merkittävästä kyseistä aikajaksoa.
pitoisuus rytmihäiriövaiheen lyheneminen
Yhdiste_gq/ml_11-13 minuutista mainittuun A 3,3 4,0 min
Testitulosyhdisteet:
Yhdiste A: taulukon 1 yhdiste
Rll' : CH30 R5 : H
Rll" : CH3° ri2 ' CH30 R-L : H R12" : CH30 R2-R3 : -(CH2)4- R6-R7 : -<Ch2)4
Sp.°C/suolamuoto: 119/emäs
Sileillä lihaosilla suoritetut in vitro tutkimukset (aortta-liuskat) ovat osoittaneet, että keksinnön mukaisten yhdisteiden kyseessä ollen on kyse entuudestaan tuntemattoman vaikutusmekanismin omaavista kalsiumvastavaikuttajista:
Kalsiumvastavaikuttajat estävät kalsiumionivirtauksen solumem-braanin läpi soluihin. Tämä estäminen kohdistuu solumembraa-nissa sijaitsevaan jännitteestä riippuvaiseen (hitaaseen) kalsiumväylään. Kalsiumvastavaikuttajat osoitetaan selvästi määrittämällä kalsiumionivirtaus solumembraanin läpi kudos-liuskoissa kaliumdepolarisaatio-olosuhteissa Breemanin kuvaaman menetelmän mukaan (van Breeman et. ai. . Chest. 7Jj3 (1980) 10 91750 157-165; van Breeman et.ai.. Am.J.Cardiol. 49 (1982) 507-510; Casteels et.al.. Pflugers Arch. 392 (1981) 139-145; Deth. ja van Breeman J.Membrane Biol. 30 (1977) 363-380). Näissä tutkimuksissa ilmenee, etteivät keksinnön mukaiset yhdisteet ole entuudestaan tunnettuja tavanomaisia kalsiumvastavaikuttajia.
Näiden toteamuksien perusteella tulee kyseeseen yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden happoadditiosuolojen käyttö vaikuttavina aineina sepelvaltimosydänsairauden tai akuutin sydäninfarktin hoitoon tarkoitetuissa lääkkeissä.
Tutkittaessa eläinten eloonjääntiä suljetussa kammiossa (ha-penpuutetoleranssitesti), johon virratettiin 95,5 %:sta typpeä ja 3,5 %:sta happea koostuvaa kaasuseosta, oli keksinnön mukaisilla aineilla esikäsiteltyjen eläinten eloonjäänti tilastollisesti erittäin merkitsevästi suurempi kuin kontrolli-eläinten tai diltiatseemilla, nifedipiinillä tai verapamii-lilla esikäsiteltyjen eläinten. Tällä menetelmällä todettu aivoja suojaava vaikutus oli selvä jo annoksella 5 mg/kg p. o. . Täten keksinnön mukaiset yhdisteet ovat selvästi parempia kuin mainitut tunnetut aineet sekä vaikuttavan annoksen että samoin eläinkokeissa osoitetun suorituksen paremmuuden osalta.
Näiden havaintojen perusteella yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat saattavat soveltua käytettäväksi vaikuttavina aineina sydämen vajaatoiminnan ja aivo-aineenvaihduntahäiriöiden tai aivojen psyko-orgaanisen oireyhtymän sekä vammanjälkeisten tai alkoholin aiheuttamien aivovaurioiden hoitoon tarkoitetuissa lääkkeissä.
Keksinnön lisänäkökohta ovat lääkkeet, jotka sisältävät yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Nämä lääkkeet . soveltuvat annettaviksi suun kautta tai ruonsulatuskanavan ulkopuolisesta. Lääkemuotoina tulevat kyseeseen ennen muuta tabletit, rakeet, ampullit ja nestevalmisteet. Näiden lääke-muotojen yhteydessä yksittäisannos on 1,0 - 200 mg, edullises- 11 91750 ti 25 - 50 mg, 75 kg:n painoiselle henkilölle. Kulloisenkin tapauksen vakavuuden mukaan soveltuu päivittäin annettavaksi yleensä 1-3 yksittäisannosta.
Seuraavien esimerkkien tarkoitus on selittää keksintöä tarkemmin :
Esimerkki 1 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-ylideeni)pentaani ja 1-(3,4 -dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-2-N-metyyli-isokinolin-l-ylideeni)-pentaani
Kuumennetaan 4,9 g:aa n-butyylimalonihapon di-N-[2-(3,4-dime-toksifenyyli)-etyyli]amidia ja 20 ml:ssa metaanisulfonihapon ja P205:n seosta (P205:n osuus 10 paino-%) 1-2 tunnin ajan 100°C:ssa. Konversioreaktion päätyttyä (varmistetaan ohutle-vykromatografiän avulla) kaadetaan reaktioseos jäihin, tehdään emäksiseksi kyllästetyllä soodaliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan vakuumissa ja erotetaan jäännös kieselgeelissä (eluentti: metyleenikloridi/metanoli 100:5 v/v). Tällöin ensimmäisenä eluoituu N-H-yhdiste.
N-H-yhdiste: sp. 158 - 159°C (hydrokloridi) N-CH3-yhdiste: sp. 136 - 137°C (hydrokloridi).
Esimerkki 2 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihyd-ro-6,7-dimetoksi-2-N-metyyli-isokinolin-l-ylideeni)petaani-hydrokloridi
Keitetään yhtä grammaa esimerkissä 1 valmistettua 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinol.in-l-yyli) -1- (1,2,3,4-tetrahyd- 12 91750 ro--6,.7-dimetoksi-isokinoli-l-ylideeni)pentaania 2 ml:ssa vastatislattua dimetyylisulfaattia 6 tunnin ajan. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen suoritetaan kromatografia-ajo kiesel-geelissä (eluentti. CH2Cl/MeOH 100:5 v/v), muodostetaan hydro-kloridi ja kiteytetään tuote etanoli/eetteristä.
Tuote on esimerkissä 1 valmistettuun nähden identtinen.
Esimerkki 3 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihyd-ro-6,7-dimetoksi-l-N-hydroksimetyyli-isokinolin-l-ylideeni)-etaanihydrokloridi Jätetään 12 g 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-ylideeni)etaania 20 ml:sta 30 %:sta formaliiniliuosta ja 10 ml:sta muurahaishappoa (98 %:nen) koostuvassa seoksessa seisomaan huoneen lämpötilaan 20 tunnin ajaksi. Haihdutetaan kuiviin vesi-imu-vakuumissa, liuotetaan konversioreaktiotuote CH2Cl2:een, pestään laimealla soodaliuoksella ja sitä seuraten vedellä, kuivataan orgaaninen faasi Na2S04:llä, poistetaan liuotin vakuumissa, liuotetaan jäännös juuri riittävään määrään etanolia ja saostetaan hydrokloridina lisäämällä savuavaa suolahappoa, sp. 155°C.
Esimerkki 4 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli) -1,2,3,4-tetra-hydro-6,7-dimetoksi-l-bentsylideeni-isokinoliini
Keitetään 4,9 g:aa 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksi-l-oi-{ [2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]aminokarbonyyli}-bentsyyli-iso-kinoliinia 20 ml:ssa vastatislattua fosforioksikloridia 4 tunnin ajan. Konversioreaktion päätyttyä (varmistetaan ohutlevy-kromatografiän avulla) poistetaan POCl3-ylimäärä tislaamalla, ositetaan jäännös CH2Cl2:een ja laimeaan soodaliuokseen,
II
13 91750 pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan se Na2S04:llä ja haihdutetaan. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo kieselgeelissä (eluentti: CH2Cl2/MeOH 100:10, v/v) . Nopeasti migroituvasta keltaisesta fraktiosta saadaan a-(3,4-dihydro- 6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-metok-si-l-bentsylideeni-2-N-fosfonoisokinoliini (sp. > 170°C, hydrokloridi), ja hitaammin kulkevasta punaisesta vyöhykkeestä otsikon mukainen N-H-yhdiste (sp. 95 - 100°C).
Seuraaviin taulukoihin on koottu esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä, jotka niinikään ovat valmistettavissa analogisesti edellä kuvattuihin esimerkkeihin nähden.
14 91 750 co o m j-ι co
O PO —- CO rH
3 "o. M-( pQ u e _ M \ \
fO N |—I ' I CO CO CO O '—' i—I i—I r~H i—I .—v i—| CO
r-ι u o co a po eu-icouuuuNum o \ \ \ \ \ — q m h oi cooin '-'O \ oo m σι n ro rs un CQ CO fO CO LO i—ICOQO^CNi—I EOLOlOt^lDinOCTi
\CQ(NrHHUCQHHCNUcr> 0SOr-fr-IH<N<NH.H U \ 1 I l\\l I Ι\Γ'^-ΗΙ I I I I I I
OCrirOCOCOOC^OJCOCNini I CD CO f' H rH rH rH
OiHnncncDr'asncNiriLnoLoin^r^Lninr'Cri COrHCNHHHHHHCNHC^OOC^HHrHOlCNrHi—1
m-TtCtCtCtetetCtetetCtetCtetCtetetCtetCtC
CS
td u
Pi I tCtetetCtCteeCtCtetCtCtetCtetetCtetCtC
(N
o = O co O O O O oooooo o o rs ro ro ro ro ro ro ro ro co ro ro ro ro ro
Htetctctetcteoeeteretetcte te χ BSUUUUUUtCUUUUUUi i U i i U i o o o o o
Il II I
CS CS rs) CM (N
o te te te td x
rs U U U U U
O I I I I I
_H - OOOOOOC0O OOOOOOOOOOO tsrorororororororo rorororoi i roi i roi n,Htetetete:etctc:eotetctcte te te j^muuuuuuuutcuuuu u u ro ro ro ro CN co ro . λ »r* ►τ' •τ' ‘τ' ►t· •τ* ►o mtctcutetcutcuuuuutetdtctctctetctc pTHitdtctctetetetetetetetctctctctdtetetcte rs te
rs CJ
m — teectetetctetetctetetetceeectetetctcte h te σι σι τη S3 te te te o 'i* in in tn in in Uin
UUroro ro U S ϊ o M S rotC
h I I te te tC ' rs vo te <-ί rs K m m te te c auutctetcuquuuuutctcuu rs
O
= OOOOOOOOC0OOOOOOOO O 3
Hrororororororororororororororororo ro t3
Hteteteecteeetetetetetetctctctetcte te -h .u
OiUUUUUUUUUUUUUUUUU I U I OC
0 o m 1 i m Sh as te rs rs :OS O t-i g te te ε rH as rs u u as .V xs O i i - OCOOOOOOOOOOOOOOOOOOO ......
Hrororororororororororororororororoi roi
HtetetetcteeetetetetCÄteteteteteK te co m n muuuuuuuuuuuuuuuuu u cqu 15 91750
Farmaseuttiset käyttöesimerkit a) Rakeet
Yksi raejyvänen sisältää: yleisen kaavan I mukainen vaikuttava aine 30,0 mg maitosokeri 100,0 mg maissitärkkelys 75,0 mg gelatiini 3,0 mg magnesiumstearaatti 2,0 ma 210.0 mg
Valmistus
Rakeistetaan vaikuttavan aineen, maitosokerin ja maissitärkke-lyksen seos käyttäen 10 %:sta gelatiinin vesiliuosta ja 1 mm:n silmäkoon omaavaa seulaa, kuivataan 40°C:ssa ja käytetään toistamiseen seulan läpi. Näin saatu rakeistuote sekoitetaan magnesiumstearaattiin ja puristetaan. Näin saadut jyväset päällystetään tavalliseen tapaan kuorilla, joka aikaansaadaan sokerin, titaanidioksidin, talkin ja arabikumin vesisuspension avulla. Valmiit rakeet kiillotetaan mehiläisvahalla.
b) Tabletit yleisen kaavan I mukainen vaikuttava aine 30,0 mg maitosokeri 100,0 mg maissitärkkelys 70,0 mg gelatiini 7,0 mg magnesiumstearaatti 3,0 mg 210.0 mg
Valmistus
Rakeistetaan vaikuttava aina ja magnesiumstearaatti liukoisen tärkkelyksen vesiliuoksen avulla, kuivataan rakeistuote ja sekoitetaan perusteellisesti maitosokeriin ja maissitärkkelyk- 91750 16 seen. Sitten seos puristetaan 210 mg:n painoisiksi tableteiksi .
c) Kapselit patenttivaatimuksen 1 mukainen vaikuttava aine 20,0 mg maitosokeri 230,0 mg maissitärkkelys 40,0 mg talkki 10,0 mg 300,0 mg
Valmistus
Sekoitetaan vaikuttavaa ainetta, maitosokeria ja maissitärkke-lystä ensin sekoittajassa ja sitten hienonnuskoneessa. Seos siirretään takaisin sekoittajaan, sekoitetaan se peursteelli-sesti talkkiin ja täytetään koneellisesti kovagelatiinikapse-leihin.
Näissä esimerkeissä voidaan vaikuttavina aineina käyttää esim.
1-(3,4-dihydroksi-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yyli)-1-(3,4-di-hydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-ylideeni)etaania, morfolinokarbonyylimetyyli-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokino-liinia, tai jotain mainittujen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
h
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bent-so-3,4-dihydropyridiinin johdosta, jonka yleinen kaava on (I) (Rll)m-j— Il I (I) / N M Ri I /Re hY^7 (R12>n j oss^ R1 on vety, (C1-C7)alkyyli, fenyyli, fenyyli(C1-C4)alkyyli tai -NHCOX (jossa X on C1-C5-alkyyli); R2 ja R3 ovat vety tai muodostavat yhdessä sitomansa hiiliatomin kanssa 5- tai 6-atomisen hiilirenkaan; R5 on vety, (^-04) alkyyli tai hydroks ime tyyli ; Rg tai R? ovat toisistaan riippumatta vety tai muodostavat yhdessä sitomansa hiiliatomin kanssa 5- tai 6-atomisen hiili-renkaan; R1X on hydroksi, (C1-C4)alkoksi, metaanisulfonyylioksi tai metaanisulfonamidi, tai kaksi vierekkäistä substituenttia R1;L ovat yhdessä -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-; R12 on hydroksi, (C1-C4)alkoksi, metaanisulfonyylioksi tai metaanisulfonamidi, tai kaksi vierekkäistä substituenttia R12 ovat yhdessä -0-CH2-0- tai -0-CH2-CH2-0-; m on 1 tai 2 n on 1 tai 2; sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa;
91. SO 18 lukuunottamatta kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R-l , R2, R3, R5, Rg ja R7 ovat vety, ja kondensoituneet fenyylirenkaat vastaavat kaavaa CH3° CH3O tunnettu siitä, että A) kondensoidaan yhdiste (II) r2 r3 ^Rll^m (II) N-R5 r7 (R12)n. j ossa Rlf R2, R3, Rg, R7, Rllf R12 ja m ovat määritelty edellä, n' on 1 tai 2 ja R5 on vety tai (C1-C4) alkyyli, kondensaatioapuaineen läsnäollessa; B) kondensoidaan yhdiste (lila), Ro Ri Re r^i 1 1 1 ^ΙΙ^Ή" jj— C-CH2-NHCO-C-CO-NH-CH2-C-J- jj- (R12)n- (Ula) R3 R5 R7 jossa R5 on vety ja R1( R2, R3, R6, R7, R1:L ja R12 ovat määritelty edellä, ja m' ja n' ovat toisistaan riippumatta 1 tai 2; kondensaatioapuaineen läsnäollessa eristämättä yleisen kaavan (II) mukaista välituotetta; 19 91750 ja että valinnaisesti suoritetaan lisäksi yksi tai useampi seuraava jälkikäsittely: alkyloidaan yhdiste (I), jossa R5 on vety, yhdisteeksi (I), jossa R5 on (C-^C^) alkyyli; hydroksimetyloidaan yhdiste (I) , jossa R5 on vety, yhdisteeksi, jossa R5 on hydroksimetyleeni; eristetään yksittäiset kaavan I mukaiset tautomeerit; eristetään vapaa yhdiste (I) suolastaan; muutetaan yhdiste (I) farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolak-seen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-iso-kinolin-l-yyli)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolin-l-yylideeni)-etaani tai sen fysiologisesti vaaraton suola. 20 91750
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI921018A FI921018A0 (fi) | 1987-06-03 | 1992-03-09 | Benzo- och tieno-3,4 -dihydro-pyridinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa foereningar innehaollande laekemedel. |
| FI935966A FI935966A (fi) | 1987-04-24 | 1993-12-31 | Benzo- och tieno-3,4-dihydro-pyridinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa foereningar innehaollande laekemedel |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873713743 DE3713743A1 (de) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Kondensierte bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3713743 | 1987-04-24 | ||
| DE3718570 | 1987-06-03 | ||
| DE19873718570 DE3718570A1 (de) | 1987-06-03 | 1987-06-03 | Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881889A0 FI881889A0 (fi) | 1988-04-22 |
| FI881889A FI881889A (fi) | 1988-10-25 |
| FI91750B true FI91750B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91750C FI91750C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=25854932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881889A FI91750C (fi) | 1987-04-24 | 1988-04-22 | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0288048B1 (fi) |
| JP (1) | JP2669468B2 (fi) |
| KR (1) | KR880012594A (fi) |
| AT (1) | ATE107921T1 (fi) |
| AU (1) | AU609121B2 (fi) |
| CA (1) | CA1330798C (fi) |
| DE (1) | DE3850437D1 (fi) |
| DK (1) | DK219488A (fi) |
| ES (1) | ES2055717T3 (fi) |
| FI (1) | FI91750C (fi) |
| HU (1) | HU208673B (fi) |
| IL (1) | IL86131A0 (fi) |
| NO (1) | NO174548C (fi) |
| PL (1) | PL160019B1 (fi) |
| PT (1) | PT87300B (fi) |
| YU (1) | YU80488A (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3827727A1 (de) * | 1988-08-16 | 1990-02-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
| GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
| DE4041482A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine |
| DE4104257A1 (de) * | 1991-02-13 | 1992-08-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen |
| US5643919A (en) * | 1992-06-22 | 1997-07-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparation |
| CA2138788A1 (en) * | 1992-06-22 | 1994-01-06 | Dietrich Arndts | Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions |
| CN1056832C (zh) * | 1992-06-22 | 2000-09-27 | 贝林格尔·英格海姆公司 | 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物 |
| JPH07508014A (ja) * | 1992-06-22 | 1995-09-07 | ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト | クローン病，潰瘍性大腸炎，慢性炎症の進行の治療のため，及び抗増殖剤としての，縮合ビス−（３，４−ジヒドロ−１−ピリジニル）メタン類の使用 |
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| AU688833B2 (en) * | 1993-12-21 | 1998-03-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anellated dihydropyridines and their use in the production of pharmaceutical preparations |
| RU2665688C2 (ru) * | 2013-04-12 | 2018-09-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3007710C2 (de) * | 1980-02-29 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
| DE3013906A1 (de) * | 1980-04-11 | 1981-10-15 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| EP0198227A3 (de) * | 1985-03-20 | 1988-01-13 | Boehringer Ingelheim Kg | Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3621413A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
-
1988
- 1988-04-20 IL IL86131A patent/IL86131A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 EP EP88106370A patent/EP0288048B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 AT AT88106370T patent/ATE107921T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 ES ES88106370T patent/ES2055717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-21 DE DE3850437T patent/DE3850437D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-21 PL PL1988271963A patent/PL160019B1/pl unknown
- 1988-04-21 YU YU00804/88A patent/YU80488A/xx unknown
- 1988-04-22 PT PT87300A patent/PT87300B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 JP JP63100032A patent/JP2669468B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-22 FI FI881889A patent/FI91750C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 AU AU15090/88A patent/AU609121B2/en not_active Ceased
- 1988-04-22 CA CA000564823A patent/CA1330798C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-22 DK DK219488A patent/DK219488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-22 NO NO881759A patent/NO174548C/no unknown
- 1988-04-22 HU HU882065A patent/HU208673B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-23 KR KR1019880004619A patent/KR880012594A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2055717T3 (es) | 1994-09-01 |
| CA1330798C (en) | 1994-07-19 |
| FI881889A0 (fi) | 1988-04-22 |
| EP0288048A2 (de) | 1988-10-26 |
| PL160019B1 (pl) | 1993-01-29 |
| KR880012594A (ko) | 1988-11-28 |
| YU80488A (en) | 1990-04-30 |
| NO881759D0 (no) | 1988-04-22 |
| NO174548C (no) | 1994-05-25 |
| DE3850437D1 (de) | 1994-08-04 |
| AU1509088A (en) | 1988-10-27 |
| JPS63280069A (ja) | 1988-11-17 |
| EP0288048B1 (de) | 1994-06-29 |
| DK219488A (da) | 1988-10-25 |
| JP2669468B2 (ja) | 1997-10-27 |
| FI91750C (fi) | 1994-08-10 |
| NO881759L (no) | 1988-10-25 |
| NO174548B (no) | 1994-02-14 |
| PL271963A1 (en) | 1989-06-12 |
| FI881889A (fi) | 1988-10-25 |
| EP0288048A3 (en) | 1990-06-13 |
| ATE107921T1 (de) | 1994-07-15 |
| PT87300A (pt) | 1988-05-01 |
| IL86131A0 (en) | 1988-11-15 |
| AU609121B2 (en) | 1991-04-26 |
| PT87300B (pt) | 1992-08-31 |
| HU208673B (en) | 1993-12-28 |
| HUT47915A (en) | 1989-04-28 |
| DK219488D0 (da) | 1988-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| FI91750B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta | |
| JP3238397B2 (ja) | 新規のスルホニル化合物 | |
| SK417991A3 (en) | Anellated indole derivatives and pharmaceutical composition them containing | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| DD297640A5 (de) | Verfahren zur herstellung anellierter tetrahydropyridinessigsaeurederivate | |
| EP0145121B1 (en) | Pyrazoloquinolines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4575508A (en) | 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| JPH0193578A (ja) | Ｎ‐置換‐５，６‐ジメトキシ‐１，２‐ベンゾイソオキサゾール‐３‐プロパンアミンおよび関連化合物 | |
| IE66181B1 (en) | New imidazo [1,2-c] quinazoline derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS60104062A (ja) | 新規なベンゼンスルホニルラクタム、その製造方法および医薬組成物の活性物質としてのその使用 | |
| US4762837A (en) | 4-alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives for treatment of myocardiac ischemia | |
| US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
| HU203752B (en) | Process for producing carbocyclic and heterocyclic rings anel-lated with dihydropyridines and pharmaceutical composiitons containing them | |
| FI82467B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino/4',5':3,4/pyrrolo/2,1-a/ isokinoliner. | |
| IE47146B1 (en) | Pyrrolo (2,1-b) (3)benzazepine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| CS265211B2 (en) | Process for preparing derivatives of thieno- and furo/2,3-c/pyrroles | |
| CA1123852A (en) | Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| CH619709A5 (en) | Process for the preparation of carbamates of 2-halogenoergolines and 2-halogenoergolenes | |
| US4004009A (en) | Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones | |
| US4719211A (en) | 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties | |
| US3894022A (en) | Tetracyclic quinazolinones and quinazolinium salts | |
| CA1262545A (en) | Imidazo-isoquinoline and imidazo-thienopyridine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |