CS265211B2 - Process for preparing derivatives of thieno- and furo/2,3-c/pyrroles - Google Patents
Process for preparing derivatives of thieno- and furo/2,3-c/pyrroles Download PDFInfo
- Publication number
- CS265211B2 CS265211B2 CS857144A CS714485A CS265211B2 CS 265211 B2 CS265211 B2 CS 265211B2 CS 857144 A CS857144 A CS 857144A CS 714485 A CS714485 A CS 714485A CS 265211 B2 CS265211 B2 CS 265211B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thieno
- dihydro
- ethyl
- compounds
- pyrrolyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- BCWUZUYZBGMZFZ-UHFFFAOYSA-N 5h-furo[2,3-c]pyrrole Chemical class N1C=C2OC=CC2=C1 BCWUZUYZBGMZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 11
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- KKBFNFLKXGLEBT-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxy-2H-thiadiazole Chemical compound C(C)ON1NSC=C1OCC KKBFNFLKXGLEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- -1 amino-substituted furan Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WUACDRFRFTWMHE-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminocyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical class NC1=C(N)C(=O)C1=O WUACDRFRFTWMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCQVCMXPVEYCT-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound NC1=CC(=O)C1=O DTCQVCMXPVEYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine Chemical compound NCCCBr ZTGQZSKPSJUEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MIBXBSBCXVVHSU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyrrole Chemical compound O1C=CC2=C1CNC2 MIBXBSBCXVVHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILIZNFIPIKPITN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyrrole Chemical compound S1C=CC2=C1CNC2 ILIZNFIPIKPITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 5,6-dihydro4H-thienof2,3-c]pyrrolu a 5,6-dihydro-4H-furo[213-c]pyrrolu.This invention relates to derivatives of 5,6-dihydro-4H-thienof2,3-c] pyrrole and 5,6-dihydro-4H-furo [3 2 1-c] pyrrole.
Histamin přítomný.v četných živočišných tkáních je součástí několika fysiologických mechanismů, mezi které patří například vylučování žaludeční kyseliny. Účinek histaminu spočívá v tom, že se fixuje na tkáňové receptory, které se dělí na receptory typu Hl, které jsou blokovatelné klasickými antihistaminovými léčivy(jakým je například promethazin), a na receptory typu H2, které jsou necitlivé na uvedený typ léčiv a které zejména způsobují vylučování žaludeční kyseliny.The histamine present in numerous animal tissues is part of several physiological mechanisms, including, for example, gastric acid secretion. The effect of histamine is that it is fixed to tissue receptors, which are divided into H1-type receptors that are blockable by classical antihistamine drugs (such as promethazine), and H2-type receptors that are insensitive to that type of drug, and which in particular cause gastric acid secretion.
Jako látky antagonizující fixování histaminu na receptorech typu H2 a tudíž inhibující žaludeční kyselost byly navrženy rozličné sloučeniny. Tyto sloučeniny tvoří účinné látky farmaceutických prostředků, používaných při léčení žaludečních vředů a ostatních onemocnění vyvolaných nebo recidivovaných žaludeční kyselostí. Mezi takové farmaceutické prostředky patří zejména cimetidin a ranitidin.Various compounds have been proposed as antagonists of histamine fixation at H2-type receptors and thus inhibit gastric acidity. These compounds form the active ingredients of pharmaceutical compositions used in the treatment of gastric ulcers and other diseases caused or recurrent by gastric acidity. Such pharmaceutical compositions include, in particular, cimetidine and ranitidine.
Skupině sloučenin tohoto typu bylo již věnováno mnoho studií a monografií se snahou objeviti nové sloučeniny, které by byly ještě účinnější a více způsobilé pro léčení žaludečních onemocnění.Many studies and monographs have been devoted to a group of compounds of this type in order to discover new compounds that would be even more effective and more amenable to the treatment of gastric diseases.
Chemické srovnání popsaných sloučenin ukazuje, že tyto sloučeniny jsou obecně tvořeny aromatickým benzenovým nebo heterocyklickým kruhem, připojeným prostřednictvím alifatického řetězce, obsahujícího nejčastěji heteroatom, hlavně síru nebo kyslík, ke zbytku zvolenému z množiny zahrnující dusíkaté skupiny typů obvyklých v organické chemii.The chemical comparison of the disclosed compounds shows that these compounds are generally formed by an aromatic benzene or heterocyclic ring, attached through an aliphatic chain, most often containing a heteroatom, mainly sulfur or oxygen, to a residue selected from nitrogen groups of the types common in organic chemistry.
Předmětem zkoumání je poměrně malý počet kondenzovaných bicyklických sloučenin, vykazujících protivředové vlastnosti v důsledku antagonizmu při fixování histaminu na receptorech typu H2.The subject of investigation is a relatively small number of condensed bicyclic compounds exhibiting anti-ulcer properties due to antagonism of histamine fixation at H2-type receptors.
V US patnétu č. 4 238 487 jsou popsány deriváty benzofuranu a v belgickém patentu č. 779 775 jsou uvedeny imidazopyridiny.U.S. Pat. No. 4,238,487 discloses benzofuran derivatives, and Belgian Patent No. 779,775 discloses imidazopyridines.
Zveřejněná PCT patentová přihláška č. WO 84/00 544 popisuje sloučeniny, které vykazují buněčně-ochranný a H2-antihistaminový účinek a které jsou zde definovány velmi široce jako sloučeniny odvozené od bicyklického systému, tvořeného benzenovým nebo 5- nebo 6-členným heterocyklickým jádrem připojeným к dusíkatému aromatickému nebo polyhydrogenovánému kruhu. Do této definice spadají i fůro- a thienopyridiny, stejně jako isochinoliny.PCT Patent Application Publication No. WO 84/00 544 discloses compounds that exhibit cell-protective and H2-antihistamine activity and are defined herein broadly as compounds derived from a bicyclic system consisting of a benzene or 5- or 6-membered heterocyclic ring attached to a nitrogenous aromatic or polyhydrogenated ring. This definition also includes the furro and thienopyridines as well as the isoquinolines.
Reakční schémata a způsoby syntézy, uvedené v popisné Části uvedené patentové přihlášky, se týkají pouze derivátů isochinolinu a fůro- nebo thienopyridinů a jedinými popsanými sloučeninami jsou isochinoliny.The reaction schemes and synthesis methods set forth in the descriptive section of that patent application relate only to isoquinoline derivatives and to furo- or thienopyridines, and the only compounds described are isoquinolines.
žádné z navržených reakčních schémat ani žádný ze způsobů syntézy, které jsou zde popsány, neumožňuje připravit thieno- a furo[2,3-c]pyrroly ani se těchto sloučenin netýká.none of the proposed reaction schemes or any of the synthesis methods described herein makes it possible to prepare or apply thieno- and furo [2,3-c] pyrroles.
Předmětem francouzského patentu č. 2 384 765 jsou aminosubstituované deriváty furanu a předmětem dalšího francouzského patentu č. 2 391 jsou aminoalkylthiofeny.French Patent No. 2,384,765 relates to amino-substituted furan derivatives and another French Patent No. 2,391 to aminoalkylthiophenes.
Sloučeniny popsané v těchto dvou francouzských patentech mají monocyklickou dialkylaminoalkylfuranovou nebo dialkylaminoalkylthiofenovou strukturu.The compounds described in these two French patents have a monocyclic dialkylaminoalkylfuran or dialkylaminoalkylthiophene structure.
Tyto sloučeniny, které se používají jako léčiva, mají klasický reakční účinek stejného typu» jaký vykazuje cimetidin.These compounds, which are used as medicaments, have a classical reaction effect of the same type as cimetidine.
Kromě toho je předmětem britského patentu č. 2 098 988, který je nazván 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionové deriváty, skupina sloučenin, v jejichž struktuře je thiofenový nebo furanový kruh spojen s aminocyklobutendionovým ukončením.In addition, British Patent No. 2,098,988, entitled 1,2-diaminocyclobutene-3,4-dione derivatives, is a group of compounds in the structure of which a thiophene or furan ring is linked to an aminocyclobutenedione end.
Tyto sloučeniny, jejichž antihistaminový mechanismus účinku je srovnatelný s účinkem cimetidinu, vykazují nejvýše ekvivalentní účinnost.These compounds, whose antihistamine mechanism of action is comparable to that of cimetidine, show the most equivalent activity.
V souladu s vynálezem bylo nyní náhodně objeveno, že některé deriváty kondenzovaných bicyklických systémů 5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyrrolu a 5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]pyrrolu vzorců la a IbIn accordance with the invention, it has now been accidentally discovered that certain derivatives of fused 5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] pyrrole and 5,6-dihydro-4H-furo [2,3-c] pyrrole fused bicyclic systems of formulas Ia and Ib
HlHl
Hl /1а/ /ТЬ/ vykazují obzvláště silný antisekreční a protizánětový účinek, přičemž v tomto ohledu se ukazují být značně účinnější než v terapii běžně používané sloučeniny jako cimetidin nebo ranitidin nebo deriváty tetrahydroisochinolinu, popsané jako výhodné produkty ve zveřejněné PCT patentové přihlášce č. WO 84/00 544, která již byla uvedena v předcházejícím textu, se kterými byly srovnány na základě strukturní podobnosti, která by případně mohla být uvažována mezi těmito rozdílnými sloučeninami. Kromě toho bylo zjištěno, že antagonizující účinek při fixování histaminu na receptory typu H2, vykazovaný těmito sloučeninami, má originální mechamismus slabě reversibilního typu, udělující těmto sloučeninám pozoruhodně trvanlivý antisekreční účinek.H1 (1a) have a particularly potent antisecretory and anti-inflammatory effect, and in this respect prove to be considerably more effective than compounds commonly used in therapy such as cimetidine or ranitidine or tetrahydroisoquinoline derivatives described as preferred products in PCT Patent Application Publication No. WO 84/00 544, which have already been mentioned above, to which they have been compared on the basis of the structural similarity which could possibly be envisaged between those different compounds. In addition, it has been found that the antagonist effect of histamine fixation on H2-type receptors exerted by these compounds has an original mechamism of weakly reversible type, conferring remarkably durable antisecretory effect to these compounds.
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci IIThe compounds of the invention correspond to the general formula II
/II/ ve kterém X1 a x2(II) in which X 1 and x 2
znamenají atom kyslíku nebo síry, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku, znamená 2 nebo 3 a znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu -CH2-C-CH.are oxygen or sulfur, straight or branched (C 1 -C 6) alkyl or (C 3 -C 3) alkoxyalkyl, is 2 or 3 and is hydrogen, methyl or -CH 2 -C-CH.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů thieno- a furo[2,3-c]pyrrolů výše uvedeného obecného vzorce II, ve. kterém Χχ, X2, R1 m a R3 mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se amin obecného vzorce IIIThe present invention provides a process for the preparation of thieno- and furo [2,3-c] pyrrole derivatives of formula (II) above. wherein Χ χ , X 2 , R 1 and R 3 are as defined above, wherein the amine of formula III
(III) ve kterém Xp Xj, a m mají výše uvedený význam, uvede v reakci в 3,4-dialkoxythiadiazol[l, 2,5]-S-oxidem v alkoholickém prostředí při teplotě mezi 0 °C a teplotou okolí, (místnosti;(III) in which Xp Xj, and m are as defined above, reacts α-3,4-dialkoxythiadiazole [1,2,5] -S-oxide in an alcoholic medium at a temperature between 0 ° C and ambient temperature (room;
oba výrazy jsou rovnocenné), načež se reakční směs míchá po 4 až 17 hodin při teplotě okolí, a potom se zavede při teplotě 0 až 10 °C amin obecného vzorce IV r3-nh2, (IV) ve kterém R3 má výše uvedený význam, a po zavedení uvedeného aminu se v míchání pokračuje při teplotě okolí к dosažení vykrystalování produktu.both terms are equivalent), whereupon the reaction mixture is stirred for 4 to 17 hours at ambient temperature, and then an amine of the formula IV r 3 -nh 2 is introduced at 0 to 10 ° C, (IV) wherein R 3 has the above and, after introduction of the amine, stirring is continued at ambient temperature to crystallize the product.
Je třeba poznamenat, že zatímco jsou ve výše uvedeném obecném vzorci II umístěny dvojné vazby ve zobrazených polohách, existují ještě jiné tautomerní formy, přičemž do rozsahu vynálezu spadají i tyto tautomerní formy.It should be noted that while in the above formula (II), the double bonds are located at the depicted positions, there are other tautomeric forms, and these tautomeric forms are within the scope of the invention.
Jakožto příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce II připravených způsobem podle vyiálezu je možné uvést: .Examples of specific compounds of formula (II) prepared by the process of the invention are:.
N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,b]-3,4-diamin,N- [2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2, b] -3, 4-diamine,
N-[_2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio] ethyl]-N'-methyl-l-oxidthiadiazol[1,2,5-]-3,4-diamin,N - [- 2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -N'-methyl-1-oxid-thiadiazole [1,2, 5 -] - 3,4-diamine,
N-[2- [/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthioJethyl]-N'-propargyl-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diamin,N- [2- [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthio] ethyl] -N'-propargyl-1-oxidthiadiazole [1,2,5] -3,4-diamine,
N-[2-[/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno [2,3-c]-2«pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazolfl,2,5]-3,4-diamin,N- [2 - [[5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole, 2,5] -3, 4-diamine,
N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno£2,3-c]-2-pyrrolyl/methoxy]ethyl]-l-oxidthiadiazolL 1,2,5]—3,4-diamin, »N- [2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methoxy] ethyl] -1-oxo-thiadiazole-1,2,5] -3,4 -diamin, »
N-[2-[/5-n-butyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthiojethyl]-1-oxid-thiadiazol[l,2,5]-3,4-diamin,N- [2 - [[5-n-butyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthio] ethyl-1-oxide-thiadiazole [1,2,5] - 3,4-diamine,
N-[2- [/5-isobutyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio] ethyl]-1-oxidthiadiazolQl, 2,5] -3,4-diamin, .N- [2- [[5-isobutyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] -3,4- diamine,.
N-[2-[/5-n-hexyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2ř3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[, 1,2,5 ]-3,4-diamin,N- [2 - [/ 5-n-hexyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2 R 3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -L-oxidthiadiazol [1,2,5] -3,4-diamine,
N-[2-[ /5,6-dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthió)ethylJ -1-oxidthiadiazol[l,2,5] 3,4-diamin,N- [2- [[5,6-dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio) ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] 3, 4-diamine,
N-[ 3-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-^-2-pyrrolyl/methylthio]propyl]-l-oxidthiadiazol [1,2,5J-3,4-diamin,N- [3 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-b] -2-pyrrolyl / methylthio] propyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] -3,4- diamine,
N-[2-[ [5,6-dihydro-5-/2-methoxyethyl/-4H-thieno-[2,3-cJ-2-pyrrolyl] methylthio]-l-oxidthiadiazol-[ 1,2,5]-3,4-diamin,N- [2 - [[5,6-dihydro-5- (2-methoxyethyl) -4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthio] -1-oxo-thiadiazole- [1,2,5] -3,4-diamine,
N-[2-[/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl/m6thylthio]ethylJ-l-oxidthladiazol[l,2,5]-3,4-diamin.N- [2 - [[5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-furo [2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthio] ethyl] -1-oxidthladiazole [1,2,5] -3 , 4-diamine.
Sloučeniny podle vynálezu snadno tvoří adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami; jakožto terapeuticky přijatelné adiční soli s minerálními kyselinami lze například uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a sulfonáty; jako terapeuticky přijatelné adiční soli s organickými kyselinami lze zejména uvést acetáty, vínany, citronany, kafraulvonáty, maleinaný, fumaráty, methansulfonany; všechny tyto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu.The compounds of the invention readily form addition salts with mineral or organic acids; therapeutically acceptable mineral acid addition salts include, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, and sulfonates; therapeutically acceptable organic acid addition salts include, but are not limited to, acetates, tartrates, citrates, camphorvonates, maleate, fumarates, methanesulfonates; all such salts are also within the scope of the invention.
Vzhledem ke schopnosti inhibovat vylučování žaludeční kyseliny v organismu mají uvedené sloučeniny protivředový účinek; tento obzvláště intenziťvní a trvanlivý účinek činí tyto sloučeniny mimořádně vhodnými pro použití při léčení peptických vředů a ostatních obdobných pathologických projevů. Je třeba poznamenat, že délka a intenzita antisekrečního a protivředového účinku sloučenin podle vynálezu vzorce II jsou závislé na charakteru heteroatomu Χχ a X2 a značnou měrou také na charakteru obecného substituentu Ηχ, přičemž v tomto ohledu jsou ze sloučenin obecného vzorce II obzvláště výhodné ty sloučeniny, ve kterých Χχ a X2 znamenají atom síry a znamená výše definovanou skupinu zahrnující alifatický zbytek připojený к atomu dusíku pyrrolového kruhu s alespoň dvěma atomy uhlíku.Because of their ability to inhibit gastric acid secretion in an organism, said compounds have an anti-ulcer effect; this particularly intense and durable effect makes these compounds particularly suitable for use in the treatment of peptic ulcers and other similar pathological manifestations. It should be noted that the duration and intensity of the antisecretory and antiulcer activity of the compounds of formula II are dependent on the nature of the heteroatom Χ χ and X 2 and to a large extent on the nature of the general substituent Η χ . those compounds in which χ χ and X 2 are sulfur and are as defined above comprising an aliphatic residue attached to the nitrogen atom of the pyrrole ring with at least two carbon atoms.
Běžně používanou metodou pro studium inhibice vylučování žaludeční kyseliny je metoda podvázání krysího vrátníku, popsaná H. Shay-em a hol. v Gastroenterology, 1945, 5 43. Krysím samičkám s tělesnou hmotností asi 200 g se po 72 hodinovém půstu podváže vrátník; krysy jsou přitom mírně anesterizované etherem. Po čtyřech hodinách se krysy utratí a odeberou se vzorky obsahu jejichž žaludku pro stanovení kyselosti. Testované sloučeniny se injikují intraperitoneálně bezprostředně po podvázání vrátníku. Pro každou testovanou sloučeninu se vypočte dávka, která sníží žaludeční kyselost o 50 % (tato dávka se označuje jako DE 50), vztaženo na kyselost žaludečního obsahu krys, kterým testované látky podány nebyly. Každá sloučenina se testuje při 3 dávkách rostoucích geometrickou řadou. Každá skupina kontrolních zvířat zahrnuje 10 krys.A commonly used method for studying gastric acid secretion inhibition is the rat pylorus ligation method described by H. Shay et al. in Gastroenterology, 1945, 5 43. Female rats weighing about 200 g weighed a porter after 72 hours of fasting; the rats are slightly anesthetized with ether. After four hours, the rats were sacrificed and sampled for acidity. Test compounds are injected intraperitoneally immediately after pylorus ligation. For each test compound, a dose is calculated that reduces gastric acidity by 50% (this dose is referred to as DE 50), based on the gastric acidity of the rats not receiving the test substances. Each compound is tested at 3 doses increasing in geometric order. Each group of control animals comprises 10 rats.
Výsledky tohoto testu jsou pro některé konkrétní sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu uvedeny v následující tabulce 1.The results of this test are shown in Table 1 below for some specific compounds of Formula II of the invention.
Tabulka 1Table 1
Krysy s podvázaným vrátníkem podle Shay-eShay-e-ligated rats
Blokování histaminových receptorů typu H2, které se zúčastňují vylučování žaludeční kyseliny bylo studováno in vitro na izolované předsíni srdeční komory morčete a in vivo methodou překyselení žaludku histaminem u anestetizovaných krys.Blocking of the histamine H2-type receptors involved in gastric acid secretion was studied in vitro on an isolated guinea pig cardiac ventricle and in vivo by the method of gastric hyperacidity of histamine in anesthetized rats.
бб
Izolovaná předsíň srdeční komory: morčata albinního typu s tělesnou hmotností meziIsolated atrial ventricle: albino guinea - pigs with body weight between
300 a 400 g se utratí a nechají vykrvácet. Po otevření hrudníku se rychle uvolní pravá předsíň srdeční komory; tato předsíň se ihned umístí do nádoby na izolované orgány obsahující 100 ml Krebsova roztoku (složení v g/1: NaCl 6,9 - KC1 0,35 - CaCl2 0,28 - MgS04 0,14 - NaHCO3 2,09 - KH2PO4 0,16 - glukóza 2) udržovaného na teplotě 32 °C a silně okysličovaného (95 % O2, 5 % CO2).300 and 400 g are spent and allowed to bleed. Upon opening the chest, the right atrium of the heart chamber is quickly released; this hall is immediately placed in an isolated organ container containing 100 ml of Krebs solution (composition in g / l: NaCl 6.9 - KCl 0.35 - CaCl 2 0.28 - MgSO 4 0.14 - NaHCO 3 2.09 - KH 2 PO 4 0.16 - glucose 2) maintained at 32 ° C and strongly oxygenated (95% O 2 , 5% CO 2 ).
К předsíni srdeční komory je připojen isometrický tensometrický pásek pod riapětímAn isometric tensometric strip is attached to the anterior chamber of the heart chamber
g. Spontánní tlukot je zaznamenáván na galvanometrickém záznamovém přístroji.g. The spontaneous beat is recorded on a galvanic recorder.
Po stabilizační periodě v délce jedné hodiny se každých 5 minut do udržovacího prostředí přidávají kumulované dávky histaminu, což způsobí zrychlení tepu v důsledku stimulace histaminových receptorů, které mají v srdečních tkáních charakter H2. Histamin se přidává až do okamžiku, kdy se tep předsíně srdeční komory již nezrychluje (maximální účinek). Z těchto údajů je tedy možné sestrojit křivku znázorňující změnu srdečního rytmu v závislosti na koncentraci histaminu v udržovacím prostředí. Po opláchnutí předsíně srdeční komory a 30 minutovém klidu se test opakuje 30 minut potom, co bylo do udržovacího prostředí přidáno činidlo antagonizující fixování histaminu na receptorech typu H2 (tímto činidlem je bud testovaná sloučenina podle vynálezu nebo srovnávací produkt).After a one-hour stabilization period, accumulated doses of histamine are added to the maintenance environment every 5 minutes, causing pulse acceleration due to stimulation of histamine receptors, which have the character of H2 in cardiac tissues. Histamine is added until the heart rate of the atrial chamber is no longer accelerating (maximum effect). From these data, it is therefore possible to construct a curve showing the change in heart rhythm as a function of the histamine concentration in the maintenance environment. After rinsing the atrial ventricle and resting for 30 minutes, the assay is repeated 30 minutes after the histamine fixation antagonist at the H2-type receptors (either the test compound of the invention or the reference product) has been added to the retention medium.
Každá z testovaných sloučenin je takto testována při třech, geometrickou řadou rostoucích koncentracích, což vyvolá v případě blokování receptorů typu H2 posun koncentračních křivek histaminu směrem doprava (chronotropní účinek). Pro každou účinnou látku se stanoví hodnota p&2, což je logaritmus koncentrace testované sloučeniny, pro kterou je třeba zdvojnásobit koncentraci histaminu, aby byl opět nalezen daný chronotropní účinek. Výpočet se provede methodou O. Arunlakshana a H. 0. Shild-a, popsanou v Br. J. Pharmac., 1959, 14. 48. Pro každou testovanou sloučeninu se použije minimálně 3 předsíní srdečních komor.Each of the test compounds is thus tested at three, geometric series of increasing concentrations, which causes the histamine concentration curves to shift to the right (chronotropic effect) when blocking H2 receptors. For each drug, a p < 2 is determined, which is the logarithm of the concentration of test compound for which the histamine concentration should be doubled in order to regain the chronotropic effect. The calculation is performed by the method of O. Arunlakshan and H. 0. Shild, described in Br. J. Pharmac., 1959, 14. 48. A minimum of 3 ventricular atria is used for each test compound.
• Tímto testem je rovněž možné stanovit, zda se jedná o reversibilní nebo irreversibilní typ ihibice. V prvním případě reversibilní inhibice bude možné vždy odstranit antagonizující činidlo z receptorů opakovaným opláchnutím a použitím silnějších koncentrací histaminu, což se projeví ve vzniku paralelních ale superponovaných křivek koncentrace histaminu (chronotropní účinek).• This test can also determine whether it is a reversible or irreversible type of inhibition. In the first case of reversible inhibition, it will always be possible to remove the antagonist from the receptors by repeatedly rinsing and using stronger concentrations of histamine, resulting in parallel but superimposed histamine concentration curves (chronotropic effect).
Naopak v druhém případě (obtížně reversibilní typ inhibice) nebude možné zcela odstranit antagonizující činidlo z uvedených receptorů, a to ani oplachováním ani zvýšenou koncentrací histaminu, což se projeví vznikem nesuperponovaných křivek dávka-účinek /maximální chronotropní účinek je s rostoucí koncentrací H2-antagonizujícího činidla čím dál tím slabší).Conversely, in the second case (a difficult reversible type of inhibition), it will not be possible to completely remove the antagonist from said receptors, either by rinsing or by increasing the concentration of histamine, increasingly weaker).
Výsledky tohoto testu pro některé konkrétní sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce 2: .The results of this test for some specific compounds of formula (II) of the invention are shown in Table 2 below:.
Tabulka 2Table 2
Izolovaná předsíň srdeční komory morčete jí .Isolated atrial chamber of the guinea pig.
Tabulka 2 pokračováníTable 2 continued
Izolovaná předsíň srdeční komory morčeteThe guinea pig heart ventricle isolated
+ / obtížně reversibilní inhibice+/- hardly reversible inhibition
Překyselení žaludku histaminem u anestetizované krysy (Black a kol., Nátuře, 1972, 236, 385): anestetizované krysy /anestetizačním činidlem je v daném případě ethyluretan) dostávají kontinuální perfuzi histaminu (25 ug/kg/min) do hrdelní žíly. Žaludek je kontinuálně proplachován fysiologickým roztokem o teplotě 37 °C při zachováhí konstantního průtoku 3 ml/min.Histamine acidification of the stomach in an anesthetized rat (Black et al., Nature, 1972, 236, 385): anesthetized rats / anesthetizing agent in this case ethylurethane) receive continuous histamine perfusion (25 µg / kg / min) into the throat vein. The stomach is continuously flushed with a physiological solution at 37 ° C, maintaining a constant flow rate of 3 ml / min.
Pylorickou kanulou se jímá perfuzní činidlo, jehož kyselost se kontinuálně měří.A perfusion agent is collected by the pyloric cannula, the acidity of which is continuously measured.
Každá testovaná sloučenina je aplikována intravenózní cestou (jedna dávka pro každou krysu). Inhibiční účinek na kyselost perfuzního činidla se měří z odpovídající doby maximálního účinku (tato doba se mění od jedné sloučeniny ke druhé). Pro každou testovavanou dávku se použije minimálně 3 krys. Pro každou sloučeninu podle vynálezu se stanoví dávka snižující o 50 % (DE 50) překyselení žaludku způsobené histaminem. Kromě toho se u nejúčinnějších sloučenin také měří doba účinku rezultujícího z intravenózní injekce jediné dávky odpovídající zaokrouhlené dávce DE 50.Each test compound is administered by the intravenous route (one dose for each rat). The acidity inhibitory effect of the perfusing agent is measured from the corresponding peak effect time (this time varies from one compound to another). A minimum of 3 rats are used for each dose tested. For each compound of the invention, a dose reducing by 50% (DE 50) the gastric hyperacidity caused by histamine is determined. In addition, the duration of action resulting from a single dose intravenous injection corresponding to a rounded dose of DE 50 is also measured for the most active compounds.
Výsledky tohoto testu jsou pro některé sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu uvedeny v následujících tabulkách 3 a 4.The results of this test are shown in Tables 3 and 4 for some compounds of Formula II of the invention.
Tabulka 3Table 3
Překyselení žaludku histaminem u anestetizované krysyHistamine hyperacidity in anesthetized rat
Překyselení žaludku histaminem u anestetizované krysyHistamine hyperacidity in anesthetized rat
Tabulka 4Table 4
n+ = počet testůn + = number of tests
Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně velmi málo toxické. Tak například sloučenina z příkladu 4 nemá žádný toxický účinek, je-li podána intravenózně myším nebo krysám v dávce představující stonásobek dávky DE 50 při uvedeném testu překyselení žaludku histaminem u anestetizované krysy.In general, the compounds of the invention are very toxic. Thus, for example, the compound of Example 4 has no toxic effect when administered intravenously to mice or rats at a dose of 100 times the dose of DE 50 in the gastric acid gastric acid test in an anesthetized rat.
V následujících příkladech budou uvedeny konkrétní přípravy sloučenin podle vynálezu. Pokud jde o předcházející tabulky 1 až 4, představuje sloučenina uváděná pod označením A N-methyl-N'-[3-/2-metyhl-l,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinoxy/propyl]-2-nitroethen-l,1-diamin, popsaný a chráněný jako výhodná sloučenina ve zveřejněné PCT patentové přihláčce č. WO 84/005 44.The following examples illustrate specific preparations of the compounds of the invention. Referring to Tables 1 to 4 above, the compound named N is N-methyl-N '- [3- / 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isoquinolinoxy / propyl] -2-nitroethene -1,1-diamine, described and protected as a preferred compound in PCT Patent Application Publication No. WO 84/00544.
Produkty obecného vzorce II jako takové nebo případně ve formě solí a to bud v čistém stavu nebo ve formě směsi s dalšími produkty přijatelnými z farmaceutického hlediska, kteréžto produkty mohou být bud inertní nebo fysiologicky účinné, mohou tvořit odpovídající léčiva. Tato léčiva mohou být podávána v rozličných galenických formách, jakými jsou například tablety, želatinové tobolky, kapsle, prášky, granuláty a podobně. V těchto farmaceutických přípravcích je účinná látka smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou například laktosa nebo škrob; kromě toho mohou být tyto přípravky také ve směsích obsahujících i jiné látky než ředidla, jako například maziva, zejména například talek nebo stearát hořečnatý; v případě potřeby vodných suspenzí, elixírů nebo sirupů pro perorální aplikaci, může být účinná látka smísena s rozličnými sladidly a/nebo aromatickými látkami a případně s emulgačními a/nebo suspenzačními činidly stejně jako s ředidly, jako například s vodou, ethanolem a propylenglykolem a ostatními obdobnými pomocnými látkami.The products of formula (II) as such or optionally in the form of salts, either in pure form or in admixture with other pharmaceutically acceptable products, which products may be either inert or physiologically active, may form the corresponding medicaments. These medicaments can be administered in a variety of galenic forms, such as tablets, gelatin capsules, capsules, powders, granules and the like. In these pharmaceutical preparations, the active ingredient is mixed with one or more inert diluents such as lactose or starch; in addition, these preparations may also be present in mixtures containing substances other than diluents, such as lubricants, in particular talc or magnesium stearate; if desired, aqueous suspensions, elixirs or syrups for oral administration, the active ingredient may be mixed with various sweetening and / or flavoring agents and optionally emulsifying and / or suspending agents as well as diluents such as water, ethanol and propylene glycol and others similar excipients.
Jakožto zejména vhodná farmaceutická kompozice pro perorální aplikaci se jeví kompozice ve formě dávky obsahující 5 až 500 mg účinné látky.A particularly suitable pharmaceutical composition for oral administration appears to be a dosage form containing 5 to 500 mg of active ingredient.
Následující příklad ilustruje kompozici tohoto typu:The following example illustrates a composition of this type:
Účinná látkaActive substance
LaktosaLactose
Talek mgTalek mg
100 mg mg100 mg mg
Polyvidonový excipientPolyvidone excipient
Stearát horečnatý mg mgMagnesium stearate mg mg
Použité 3,4-dialkyloxythiadiazol[_ 1,2,5j—S—oxidy jsou známými sloučeninami, které byly připraveny za podmínek popsaných S. Karadym a kol. v Heterocycles, 1981, 16, 1 561.The 3,4-dialkyloxythiadiazole [1,2,5] -S-oxides used are known compounds prepared under the conditions described by S. Karady et al. in Heterocycles, 1981, 16, 1561.
Aminy obecného vzorce III, ve kterých ΧΣ znamená atom síry, X2 znamená atom kyslíku a m je rovno 2, mohou být připraveny kondenzací halogenidu obecného vzorce IXThe amines of the formula III in which Χ Σ is a sulfur atom, X 2 is an oxygen atom and m is 2 can be prepared by condensation of a halide of the formula IX
s ethanolaminem; tato reakce se provádí s výhodou v přebytku ethanolaminu. R2 znamená atom vodíku.with ethanolamine; this reaction is preferably carried out in excess of ethanolamine. R 2 is hydrogen.
Aminy obecného vzorce III, ve kterém X^ a X2 oba znamenají atom síry a m je rovno 3, mohou být syntetizovány alkylací thiolu obecného vzorce XVIThe amines of formula III in which X 1 and X 2 are both sulfur and m is 3 may be synthesized by alkylation of the thiol of formula XVI
ve kterém má výše uvedený význam a R2 znamená atom vodíku, ómega-halogenovaným propylaminem, s výhodou 3-brompropylaminem v bázickém prostředí nebo také redukcí nitrilu obecného vzorce XVIIin which R 2 is a hydrogen atom, an ega-halogenated propylamine, preferably 3-bromopropylamine in a basic medium or also by reducing the nitrile of the general formula XVII
/XVII/ ve kterém má výše uvedený význam a R2 znamená atom vodíku, pomocí redukčních činidel nitrilové skupiny, jakým je například hydrid hlinitolithný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například eLher nebo tetrahydrofuran.(XVII) wherein R 2 is hydrogen by nitrile reducing agents such as lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as ethyl or tetrahydrofuran.
Aminy obecného vzorce III, ve kterém X1 znamená atom kyslíku, X2 znamená atom síry a m je rovno 2, mohou být připraveny redukcí esteru obecného vzorce XIX pomocí redukčního činidla esterové skupiny ve vhodném rozpouštědle a potom kondenzací takto získaného alkoholu obecného vzorce XVIII s cisteaminem, jak je to ilustrováno v následujícícm reakčním shcematu:Amines of formula III wherein X 1 represents oxygen, X 2 is sulfur and m is equal to 2, may be prepared by reduction of the ester of Formula XIX with a reducing agent of the ester group in a suitable solvent and then condensing the thus obtained alcohol of formula XVIII with cisteaminem , as illustrated in the following reaction scheme:
/XIX/ /XVIII// XIX / XVIII /
Estery obecného vzorce XIX, které jsou novými sloučeniami, mohou být připraveny z methyl-/5-methyl-2-futan/karboxylátu podle následujícího reakčního schématusEsters of formula XIX which are novel compounds can be prepared from methyl [5-methyl-2-futan] carboxylate according to the following reaction scheme
/XIX// XIX /
Na tomto schématu jsou methyl-/3-chlormethyl-2-methyl-5-furan/karboxylát a methyl-/2-brommethyl-3-chlormethyl-5-furan/karboxylát známými produkty, které jsou popsány A. L. Mndzhoxynem a kol., Doklady Akad. Nauk. Armyan, 1957, 25, 277-CA 52, 12 835 b (první z uvedených látek) a M. Valentou a kol. v Collection Czech. Chemi. Commun., 1964, 29, 1 577-C.A., 61, 6 976 g (druhá z uvedených látek): cyklizační reakce s aminem obecného vzorce se provádí s výhodou v aprotickém polárním rozpouštědle, jakým je acetonitril, pod inertní atmosférou při teplotě blízké teplotě okolí.In this scheme, methyl (3-chloromethyl-2-methyl-5-furan) carboxylate and methyl (2-bromomethyl-3-chloromethyl-5-furan) carboxylate are known products described by AL Mndzhoxyne et al. Akad. Nauk. Armyan, 1957, 25, 277-CA 52, 12 835 b (the first of these) and M. Valenta et al. in Collection Czech. Chemi. Commun., 1964, 29, 1577-CA, 61, 6976 g (the latter): the cyclization reaction with an amine of the general formula is preferably carried out in an aprotic polar solvent such as acetonitrile under an inert atmosphere at a temperature close to Surroundings.
Vynález je v následující části popisu ilustrován na konkrétních příkladech provedení způsobu podle vynálezu, které mají pouze ilustrační charakter a rozsah vynálezu nikterak neomezují.The invention is illustrated in the following by means of specific examples of the method according to the invention, which are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Příklad 1Example 1
N-[_ 2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-cJ-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadia~ zol[l,2,5J—3,4-diaminN - [- 2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxidothiadiazole [1,2,5] -3 , 4-diamine
К roztoku 1,7 g (0,008 9 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[l,2,5]-l-oxidu ve 20 ml methanolu se přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok 2,15 g (0,008 9 molu) 2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethylaminu ve 20 ml methanolu. Rezultující směs se míchá po dobu 5 hodin a 30 minut při teplotě okolí, načež se do směsi zavádí po dobu 10 minut při teplotě 0 °C proud amoniaku. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu 4 hodin při teplotě okolí, načež se pevný podíl odstředí.To a solution of 1.7 g (0.008 9 mol) of 3,4-diethoxythiadiazole [1,2,5] -1-oxide in 20 ml of methanol, a solution of 2.15 g (0.008 9 mol) is added at 5-10 ° C. 2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethylamine in 20 mL of methanol. The resulting mixture was stirred for 5 hours and 30 minutes at ambient temperature, then a stream of ammonia was introduced into the mixture for 10 minutes at 0 ° C. Stirring is continued for 4 hours at ambient temperature, after which the solid is centrifuged.
Hmotnost získaného produktu = 1,4 g;Weight of product obtained = 1.4 g;
Výtěžek = 60 %;Yield = 60%;
teplota tání = 174 °C (za rozkladu);mp = 174 ° C (dec.);
teplota tání po rekrystalizaci ze směsi methanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 3:1 = 175 °C (za rozkladu).melting point after recrystallization from a 3: 1 mixture of methanol and dimethylformamide = 175 ° C (dec.).
Elementární analýza:Elementary analysis:
C13H19N5OS3 molekulová hmotnost = 357,52 C 13 H 19 N 5 OS 3 molecular weight = 357.52
Příklad 2Example 2
N-[.2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thienof2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-N'-methyl-l-oxidthiadiazol[l,2,5^-3,4-diaminN - [2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thienof2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthio] ethyl] -N'-methyl-1-oxidthiadiazole [1,2,5] Β-3,4-diamine
Tento produkt se připraví za podmínek uvedených v příkladu 1, přičemž se místo amoniaku použije methylaminu.This product was prepared under the conditions of Example 1 using methylamine instead of ammonia.
Teplota tání = 144 až 146 °C (isopropylether-isópropanol 1:4).Mp = 144-146 ° C (isopropyl ether-isopropanol 1: 4).
NMR-spektrum (CDCip: 1,16 /t/ 3H (CH^-CH^);NMR Spectrum (CDCl 3: 1.16 / t / 3H (CH 2 -CH 2));
2,35 až 3,1 /ш/ (SCH2, CH2N,CH3N);2.35 to 3.1 (t) (SCH 2 , CH 2 N, CH 3 N);
3,1 až 4 /т/ 8H (CH2~S,NCH2)?3.1 to 4 / т / 8H (CH2-S, NCH 2)?
6,7 /s/ 1H (H thiofenový);6.7 (s) 1H (thiophene H);
7,6 až 8,4 (s rozšířený) 2H /NH/.7.6 to 8.4 (s broad) 2H (NH).
% C % H % N % S% C% H% N% S
Elementární analýza:Elementary analysis:
C14H21N5OS3 molekulová hmotnost - 371,55 vypočteno C 14 H 21 N 5 OS 3 Molecular Weight - 371.55 calculated
45,2545.25
5,70 18,85 25,89 nalezeno5,70 18,85 25,89 found
45,27 5,3945.27 5.39
18,74 25,6518.74 25.65
Příklad 3Example 3
N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]“2“pyrrolyl/methylthio]ethyl]-N'“propargyl“N- [2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] "2" pyrrolyl / methylthio] ethyl] -N 'propargyl "
-1-oxidthiadiazolCl, 2, ŠJ- 3,4-diamin-1-Oxo-thiadiazoleCl, 2S, 3,4-diamine
Směs 1,7 g (0,008 9 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[1,2,5]-1-oxidu a 0,5 g (0,008 9 molu) propargylaminu rozpuštěných ve 20 ml methanolu se míchá při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Potom se reakční směs odpaří к suchu a ke zbytku se přidá při teplotě 5 až 10 °C 2,15 g (0,008 9 molu) 2-Q/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio] ethylaminu rozpuštěného ve 20 ml methanolu. Tento roztok se potom míchá při teplotě okolí po dobu 17 hodin, načež se vyloučená sraženina odstředí.A mixture of 3,4-diethoxythiadiazole [1,2,5] -1-oxide (1.7 g, 0.008 9 mol) and propargylamine (0.5 g, 0.008 9 mol) dissolved in 20 ml of methanol is stirred at ambient temperature for 6 hours. hours. Then the reaction mixture is evaporated to dryness and 2.15 g (0.008 9 mol) of 2-Q / 5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3- c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethylamine dissolved in 20 ml methanol. The solution is stirred at ambient temperature for 17 hours, then the precipitate formed is centrifuged.
Hmotnost získaného produktu = 1,8 g;Weight of the product obtained = 1.8 g;
výtěžek = 51 %;yield = 51%;
teplota tání = 164 až 166 °C (za rozkladu);mp = 164-166 ° C (dec.);
teplota tání po rekrystalizaci ze směsi methanolu a dimethylformamidu v poměru 1,8:1 = = 165 až 166 °C,melting point after recrystallization from a mixture of methanol: dimethylformamide (1,8: 1 = 165-166 ° C),
Elementární analýza:Elementary analysis:
C16H21N5OS3 molekulová hmotnost = 395,57 C 16 H 21 N 5 OS 3 molecular weight = 395.57
Příklad 4Example 4
N-[ 2-C/5f 6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diaminN- [2-C / 5 f 6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -L-oxidthiadiazol [1,2,5] - 3,4-diamine
К roztoku 2,4 g (0,012 6 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[1,2,5]-l-oxidu ve 25 ml methanolu se přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok 3,25 g (0,012 6 molu) 2-f/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethylaminu ve 25 ml methanolu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin, načež se touto směsí probublává po dobu 10 minut při teplotě 0 až 5 C proud amoniaku. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu 4 hodin při teplotě okolí, načež se směs ochladí na teplotu 0 °C a vyloučená sraženina se odstředí.To a solution of 3,4-diethoxythiadiazole [1,2,5] -1-oxide (2.4 g, 0.012 6 mol) in 25 ml of methanol, a solution of 3.25 g (0.012 6 mol) is added at 5-10 ° C. 2- [5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthio] ethylamine in 25 mL of methanol. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 20 hours, and a stream of ammonia was bubbled through the mixture for 10 minutes at 0-5 ° C. Stirring is continued for 4 hours at ambient temperature, then the mixture is cooled to 0 ° C and the precipitate formed is centrifuged.
Hmotnost získaného produktu = 2,4 g;Weight of the product obtained = 2.4 g;
výtěžek = 51 %; t teplota tání = 178 °C (za rozkladu);yield = 51%; t mp = 178 DEG C. (decomposition);
teplota tání po rekrystalizaci ze směsi methanolu a dimethylformamidu v poměru 1:1 = = 179 °C.melting point after recrystallization from 1: 1 methanol / dimethylformamide = 179 ° C.
Elementární analýza:Elementary analysis:
C14H21N5OS3 molekulová hmotnost = 371,35 C 14 H 21 N 5 OS 3 Molecular Weight = 371.35
Příklad 5Example 5
N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno(2,3-c]-2-pyrrolylmethoxy]ethyl]-l-oxidthiadiazol[ 1,2,5]-3,4-diaminN- [2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolylmethoxy] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] -3,4- diamine
К roztoku 3,2 g (0,016 8 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[1,2,5 ]-l-oxidu ve 30 ml methanolu se přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok 3,8 g (0,016 8 molu) 2-£/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thienc£2,3-c]-2-pyrrolyl/methox£]ethylaminu ve 20 ml methanolu. Tato směs se míchá při teplotě okolí po dobu 9 hodin, načež se do ní vhání při teplotě 0 až 5 °C po dobu 10 minut proud amoniaku. Potom se v míchání pokračuje ještě 5 hodin při teplotě okolí, načež se roztok odpaří к suchu. Zbytek se vymyje vodou a chloroformem, organická fáze se vysuší síranem sodným, chloroform se odpaří, zbytek se disperguje v dostatečném množství isopropanolu a disperze se odstředí. Pevný podíl se promyje diisopropyletherem a vysuší.To a solution of 3.2 g (0.016 8 mol) of 3,4-diethoxythiadiazole [1,2,5] -1-oxide in 30 ml of methanol, a solution of 3.8 g (0.016 8 mol) is added at 5-10 ° C. 2- [5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl] methoxy] ethylamine in 20 mL of methanol. The mixture was stirred at ambient temperature for 9 hours, then a stream of ammonia was introduced at 0-5 ° C for 10 minutes. Stirring is continued for 5 hours at ambient temperature, then the solution is evaporated to dryness. The residue is washed with water and chloroform, the organic phase is dried over sodium sulphate, the chloroform is evaporated, the residue is dispersed in a sufficient quantity of isopropanol and the dispersion is centrifuged. The solid was washed with diisopropyl ether and dried.
Hmotnost získaného produktu = 1,5 g výtěžek = 26 %;Weight of product obtained = 1.5 g Yield = 26%;
teplota tání = 144 až 146 °C (za rozkladu);mp = 144-146 ° C (dec.);
teplota tání po rekrystalizaci z methanolu = 149 až 150 °C.melting point after recrystallization from methanol = 149-150 ° C.
Elementární analýza:Elementary analysis:
C13H19N5°2S2 molekulová hmotnost = 341,45 C 13 H 19 N 5 ° 2 S 2 molecular weight = 341.45
Příklad 6Example 6
N-^2-[/5-n-butyl-5,6-dihydro-4H—thieno [2,3-c]pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[1,2,5J-3,4-diaminN- [2 - [[5-n-butyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] -3,4- diamine
OO
К roztoku 4,1 g (0,021 4 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[l,2,5J-l-oxidu ve 40 ml methanolu se přidá při teplotě 0 až 10 °C roztok 5,8 g (0,121 4 molu) 2- /5-n-butyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethylaminu ve 40 ml methanolu. Tato směs se míchá pó dobu 17 hodin při teplotě okolí, načež se do ní zavádí při teplotě 0 až 5 °C po dobu 10 minut proud plynného amoniaku. V míchání se potom pokračuje při teplotě okolí po dobu 4 hodin, načež se směs odstředí a odstředěný pevný podíl se vysuší.To a solution of 4.1 g (0.021 4 mol) of 3,4-diethoxythiadiazole [1,2,5] -1-oxide in 40 ml of methanol, a solution of 5.8 g (0.121 4 mol) 2 is added at 0-10 ° C. - 5-n-butyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethylamine in 40 ml of methanol. The mixture was stirred at ambient temperature for 17 hours, then a stream of ammonia gas was introduced at 0-5 ° C for 10 minutes. Stirring is then continued at ambient temperature for 4 hours, then the mixture is centrifuged and the centrifuged solid is dried.
Hmotnost získaného produktu = 5,1;Weight of product obtained = 5.1;
výtěžek = 62 %;yield = 62%;
teplota tání = 183 až 184 °C (C2H5OH-dimethylformamid 2:1).mp = 183-184 ° C (C 2 H 5 OH-dimethylformamide 2: 1).
Elementární analýza:Elementary analysis:
C15H23N5OS3 molekulová hmotnost = 285,57 C 15 H 23 N 5 OS 3 Molecular Weight = 285.57
aminů a 3,4-diethoxythiadiazol[^l, 2,5]-1-oxidu.amines and 3,4-diethoxythiadiazole [1,2,5] -1-oxide.
Příklad 7Example 7
N-f 2-[/5-isobutyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazolCl,2,5]-3,4-diaminN- [2 - [[5-isobutyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole, 2,5] -3,4-diamine
Výtěžek = 57 %;Yield = 57%;
teplota tání = 178 až 179 °C (ethanol-dimethylformamid 7:4).m.p. = 178-179 ° C (ethanol-dimethylformamide 7: 4).
Elementární analýza:Elementary analysis:
C19H23N5OS3 · molekulová hmotnost =385,57 * C 19 H 23 N 5 OS 3 · molecular weight = 385.57 *
Příklad 8Example 8
N-[2-[/5-n-hexyl-5,6-dihydro-4H-thieno 2,3-c -2-pyrrolyl/methylthio ethyl-1-oxidthiadiazol[l,2,5]“3,4-diamin .N- [2 - [[5-n-hexyl-5,6-dihydro-4H-thieno 2,3-c-2-pyrrolyl] methylthioethyl-1-oxo-thiadiazole [1,2,5] '3,4- diamine.
Teplota tání = 180 až 181 °C (ethanól-dimethylformamid 7:4); výtěžek = 73 %.Mp = 180-181 ° C (ethanol: dimethylformamide 7: 4); yield = 73%.
Elementární analýza:.Elemental analysis :.
C17H27N5OS3‘ molekulová hmotnost =413,63· % C %H % N % S vypočteno C 17 H 27 N 5 OS 3 'molecular weight = 413.63 ·% C% H% N% S calculated
49,3649.36
6,58 16,93 23,36 nalezeno6.58 16.93 23.36 found
49,41 6,5949.41 6.59
16,63 22,9516.63 22.95
Příklad 9Example 9
N-[2-[/5,6-dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno [2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthioJ ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diaminN- [2 - [[5,6-dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] -3 , 4-diamine
Teplota tání =* 172 aŽ 173 °C (ethanol); výtěžek = 60 %.M.p. = 172-173 ° C (ethanol); yield = 60%.
Elementární analýza:Elementary analysis:
C16H25N5OS3 molekulová hmotnost = 399,60 vypočteno C 16 H 25 N 5 OS 3 molecular weight = 399.60 calculated
48,09 6,3148.09 6.31
17,53 24,07 nalezeno17.53 24.07 found
48,15 6,3348.15 6.33
17,32 23,8017.32 23.80
Příklad 10Example 10
N-[3-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthiojpropyl]-l-oxidthiadiazol [1,2,5]-3,4-diaminN- [3 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthiopropyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] -3,4- diamine
l Оl О
Teplota tání = 157 až 158 °C (isopropanol); výtěžek = 27 %.Mp = 157-158 ° C (isopropanol); yield = 27%.
Elementární analýza:Elementary analysis:
C14H21N5OS3 molekulová hmotnost = 371,55 vypočteno C 14 H 21 N 5 OS 3 Molecular Weight = 371.55 calculated
45,2545.25
5,70 18,85 25/89 nalezeno5,70 18,85 25/89 found
44,94 5,6044.94 5.60
18,98 25,6018.98 25.60
Příklad 11Example 11
N-[2-[[5,6-dihydro-5-/2-methoxyethyl/-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl]methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[1,2,5]-4,4-diaminN- [2 - [[5,6-dihydro-5- (2-methoxyethyl) -4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] -4,4-diamine
ch2sch2ch2nh ir~ N-Sch 2 sch 2 ch 2 nh ir ~ N -S
Teplota tání = 174 až 176 °C (ethanol); výtěžek = 64 %.Mp = 174-176 ° C (ethanol); yield = 64%.
Elementární analýza:Elementary analysis:
C14H21N5°2S3 molekulová hmotnost = 387,55 vypočteno C 14 H 21 N 5 ° 2 S 3 molecular weight = 387.55 calculated
43,39 5,4643.39 5.46
18,07 24,82 nalezeno18,07 24,82 found
43,19 5,3843.19 5.38
18,18 24,8418.18 24.84
Příklad 12Example 12
N-[-[75,6-dihydro-5-n-propyl-4H-furo [2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diamin ch3ch2ch2-nN - [- [75,6-dihydro-5-n-propyl-4H-furo [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] -3, 4-diamine ch 3 ch 2 ch 2 -n
ch2sch2ch2nhch 2 sch 2 ch 2 nh
К roztoku 5,3 g (0,028 molu) 3,4-diethoxythiadia[l,2,5]-l-oxidu v 50 ml methanolu se přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok 6,7 g (0,028 molu) 2-[/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-furo[ 2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethylaminu v 50 ml methanolu. Takto získaná reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě okolí, načež se do ní zavádí při teplotě 5 až 10 °C proud plynného amoniaku. V míchání se pokračuje ještě po dobu 4 hodin při teplotě . okolí, načež se reakční směs odpaří к suchu. Takto získaný zbytek se disperguje v etheru, odstředí se a vysuší.To a solution of 5.3 g (0.028 mol) of 3,4-diethoxythiadium [1,2,5] -1-oxide in 50 ml of methanol, a solution of 6.7 g (0.028 mol) of 2- [5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-furo [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethylamine in 50 mL of methanol. The reaction mixture is stirred for 20 hours at ambient temperature and a stream of ammonia gas is introduced at 5-10 ° C. Stirring was continued for 4 hours at a temperature. The reaction mixture was evaporated to dryness. The residue thus obtained is dispersed in ether, centrifuged and dried.
Hmotnost získaného produktu = 7 g;Weight of product obtained = 7 g;
výtěžek - 70 %;yield - 70%;
teplota tání « 146 až 148 °C;mp 146-148 ° C;
teplota tání po trojím chromátografování na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu jako elučního činidla; 95:5 potom 90:10; 154 až 156 °C.melting point after three chromatography on a silica gel column eluting with a mixture of chloroform and ethanol; 95: 5 then 90:10; Mp 154-156 ° C.
Elementární analýza:Elementary analysis:
C14H21N5°2S2 + 1/2 H2° C 14 H 21 N 5 ° 2 N 2 + 1/2 H 2 °
Příklad 13Example 13
Dihydrochlorid N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diaminuN- [2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2,5] -3 dihydrochloride , 4-diamine
Suspenzí 2 g (0,005 6 molu) N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-cJ-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diaminu ve 25 ml methanolu se nechá při teplotě 0 až 5 °C probublávat proud HC1 až do okamžiku, kdy je veškerý pevný podíl rozpuštěn. Roztok se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 0 až 10 °C‘, načež se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje diisopropyletherem a vysuší.A suspension of 2 g (0.005 6 mol) of N- [2 - [[5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,1] 2,5] -3,4-diamine in 25 ml of methanol was bubbled through a stream of HCl at 0-5 ° C until all solids had dissolved. The solution is stirred for 2 hours at 0-10 ° C, then the precipitate formed is filtered off, washed with diisopropyl ether and dried.
Hmotnost získaného produktu = 2 g; výtěžek « 83 %;Weight of product obtained = 2 g; yield >83%;
teplota tání = 168 až 170 °C.mp = 168-170 ° C.
Elementární analýza:Elementary analysis:
C13rI21C12N5OS3 molekulová hmotnost = 430,45 C 13 rI 21 C1 2 N 5 OS 3 MW = 430.45
Příklad 14Example 14
Dihydrochlorid N-[2-[/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]-l-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diaminuN- [2 - [[5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl] methylthio] -1-oxidthiadiazole [1,2,5] -3 dihydrochloride , 4-diamine
Tento produkt se připraví z N[-2-/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diaminu za podmínek uvedených v příkladu 13.This product was prepared from N [-2- [5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno [2,3-c] -2-pyrrolyl / methylthio] ethyl] -1-oxo-thiadiazole [1,2] 5] -3,4-diamine under the conditions of Example 13.
Elementární analýza:Elementary analysis:
C14H23C12N5OS3 molekulová hmotnost = 444,47 % H % Cl % N vypočteno C 14 H 23 Cl 2 N 5 OS 3 Molecular Weight = 444.47% H% Cl% N calculated
37,83 5,2237.83 5.22
15,95 15,76 21,64 nalezeno15.95 15.76 21.64 found
37,66 5,2137.66 5.21
15,64 16,02 21,4815.64 16.02 21.48
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8415658A FR2571723B1 (en) | 1984-10-12 | 1984-10-12 | THIENO AND FURO- (2,3-C) PYRROLES DERIVATIVES, METHODS OF PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS714485A2 CS714485A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS265211B2 true CS265211B2 (en) | 1989-10-13 |
Family
ID=9308598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857144A CS265211B2 (en) | 1984-10-12 | 1985-10-04 | Process for preparing derivatives of thieno- and furo/2,3-c/pyrroles |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0180500A1 (en) |
| JP (1) | JPS6197286A (en) |
| AU (1) | AU593776B2 (en) |
| CA (1) | CA1250847A (en) |
| CS (1) | CS265211B2 (en) |
| DD (1) | DD237662A5 (en) |
| DK (1) | DK465685A (en) |
| ES (1) | ES8605524A1 (en) |
| FR (1) | FR2571723B1 (en) |
| HU (1) | HU193827B (en) |
| IL (1) | IL76619A (en) |
| IN (1) | IN169684B (en) |
| MA (1) | MA20543A1 (en) |
| NO (1) | NO161917C (en) |
| OA (1) | OA08119A (en) |
| PT (1) | PT81282B (en) |
| SU (1) | SU1329621A3 (en) |
| YU (1) | YU162485A (en) |
| ZA (1) | ZA857809B (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60255756A (en) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | Aminoalkylphenoxy derivative |
| RU2150470C1 (en) * | 1994-04-19 | 2000-06-10 | Такеда Кемикал Индастриз Лтд. | Bicyclic thiophene derivatives, method of their synthesis and composition based on thereof |
| FR2733750B1 (en) * | 1995-05-03 | 1997-06-13 | Synthelabo | DERIVATIVES OF GAMMA-OXO-ALPHA- (PHENYLMETHYL) -5,6- DIHYDRO-4H-THIENO (3,4-C) PYRROLE-5-BUTANOIQUE, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
| ATE325125T1 (en) * | 2002-09-06 | 2006-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | THIENOPYRROLYL AND FURANOPYRROLYL COMPOUNDS AND THEIR USE AS HISTAMINE H4 RECEPTOR LIGANDS |
| CN101186612B (en) * | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | Pyrroline derivative capable of inhibiting cell to release tumor necrotic factor and its preparation and application |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| GB1601459A (en) * | 1977-05-17 | 1981-10-28 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl thiophene derivatives |
| US4390701A (en) * | 1981-05-18 | 1983-06-28 | Bristol-Myers Company | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione |
| US4520025A (en) * | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
-
1984
- 1984-10-12 FR FR8415658A patent/FR2571723B1/en not_active Expired
-
1985
- 1985-10-04 EP EP85401941A patent/EP0180500A1/en not_active Withdrawn
- 1985-10-04 CS CS857144A patent/CS265211B2/en unknown
- 1985-10-08 MA MA20767A patent/MA20543A1/en unknown
- 1985-10-09 IL IL76619A patent/IL76619A/en unknown
- 1985-10-09 ZA ZA857809A patent/ZA857809B/en unknown
- 1985-10-10 DD DD85281615A patent/DD237662A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 PT PT81282A patent/PT81282B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 YU YU01624/85A patent/YU162485A/en unknown
- 1985-10-11 DK DK465685A patent/DK465685A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-10-11 NO NO854051A patent/NO161917C/en unknown
- 1985-10-11 JP JP60225005A patent/JPS6197286A/en active Pending
- 1985-10-11 CA CA000492893A patent/CA1250847A/en not_active Expired
- 1985-10-11 SU SU853963352A patent/SU1329621A3/en active
- 1985-10-11 OA OA58701A patent/OA08119A/en unknown
- 1985-10-11 HU HU853957A patent/HU193827B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 ES ES547789A patent/ES8605524A1/en not_active Expired
- 1985-10-11 AU AU48528/85A patent/AU593776B2/en not_active Ceased
- 1985-10-22 IN IN881/DEL/85A patent/IN169684B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL76619A (en) | 1990-07-12 |
| FR2571723B1 (en) | 1988-08-26 |
| HUT40133A (en) | 1986-11-28 |
| HU193827B (en) | 1987-12-28 |
| AU593776B2 (en) | 1990-02-22 |
| PT81282B (en) | 1988-02-17 |
| OA08119A (en) | 1987-03-31 |
| IL76619A0 (en) | 1986-02-28 |
| FR2571723A1 (en) | 1986-04-18 |
| IN169684B (en) | 1991-12-07 |
| NO161917B (en) | 1989-07-03 |
| SU1329621A3 (en) | 1987-08-07 |
| DK465685A (en) | 1986-04-13 |
| YU162485A (en) | 1987-12-31 |
| ES8605524A1 (en) | 1986-03-16 |
| AU4852885A (en) | 1986-04-17 |
| NO161917C (en) | 1989-10-11 |
| ZA857809B (en) | 1986-05-28 |
| CS714485A2 (en) | 1988-08-16 |
| NO854051L (en) | 1986-04-14 |
| CA1250847A (en) | 1989-03-07 |
| JPS6197286A (en) | 1986-05-15 |
| PT81282A (en) | 1985-11-01 |
| MA20543A1 (en) | 1986-07-01 |
| DK465685D0 (en) | 1985-10-11 |
| DD237662A5 (en) | 1986-07-23 |
| EP0180500A1 (en) | 1986-05-07 |
| ES547789A0 (en) | 1986-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73682B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIVIRALT 9- (1,3-DIHYDROXI-2-PROPOXIMETYL) GUANIN SAMT MELLANPRODUKT. | |
| FI78695B (en) | A FRUIT PROCESSING OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC MEASURE OF 1,2-DIAMINOCYCLOBUTEN-3,4-DIONDERIVAT. | |
| PL170787B1 (en) | Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine | |
| CS208153B2 (en) | Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
| NZ203956A (en) | Imidazo(1,2,-a)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PL101099B1 (en) | METHOD OF MAKING NEW TRIPLOROACETAMIDINES | |
| CS265211B2 (en) | Process for preparing derivatives of thieno- and furo/2,3-c/pyrroles | |
| FI91750B (en) | Process for the preparation of pharmaceutically useful benzo-3,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0008652B1 (en) | New intermediates and their use for the preparation of new oxadiazolo-pyrimidine derivatives | |
| IE46288B1 (en) | Improvements in or relating to 4,5,6,7-tetrahydrothieno (28,3-c)-and(3,2-c)pyridines,process for their preparation and their applications | |
| JPS6365664B2 (en) | ||
| GB1598365A (en) | Pharmaceutically active amines di-substituted by hetero cyclic groups | |
| US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
| DE3875820T2 (en) | AROMATIC HETEROCYCLIC CARBONIC ACID AMIDE COMBINATIONS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME. | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4338319A (en) | Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases | |
| NL8502946A (en) | THIENOPYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
| AU781333B2 (en) | 3-phenyl-3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| Foye et al. | Antiradiation compounds XVI: N‐heterocyclic aminoethyl disulfides and aminoethanethiosulfuric acids | |
| NL8403181A (en) | 4-CHLOROFURO (3,4-C) PYRIDINE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
| CA1162544A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| FI78107B (en) | A FRAME FOR THE FRAME STATION OF ANTIULCEROEST THIENOISOTIAZOLE-1,1-DIOXIDDERIVAT. |