CS265211B2

CS265211B2 - Process for preparing derivatives of thieno- and furo/2,3-c/pyrroles

Info

Publication number: CS265211B2
Application number: CS857144A
Authority: CS
Inventors: Didier Festal; Denis Descours; Jean-Claude Depin; Yvette Quentin
Original assignee: Lipha Lionnaise Ind P
Priority date: 1984-10-12
Filing date: 1985-10-04
Publication date: 1989-10-13
Also published as: EP0180500A1; DK465685D0; CA1250847A; IL76619A; NO161917B; HUT40133A; NO161917C; NO854051L; ES547789A0; MA20543A1; AU593776B2; DK465685A; FR2571723B1; DD237662A5; IL76619A0; OA08119A; PT81282A; ES8605524A1; JPS6197286A; IN169684B

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 5,6-dihydro4H-thienof2,3-c]pyrrolu a 5,6-dihydro-4H-furo[2₁3-c]pyrrolu.

Histamin přítomný.v četných živočišných tkáních je součástí několika fysiologických mechanismů, mezi které patří například vylučování žaludeční kyseliny. Účinek histaminu spočívá v tom, že se fixuje na tkáňové receptory, které se dělí na receptory typu Hl, které jsou blokovatelné klasickými antihistaminovými léčivy(jakým je například promethazin), a na receptory typu H2, které jsou necitlivé na uvedený typ léčiv a které zejména způsobují vylučování žaludeční kyseliny.

Jako látky antagonizující fixování histaminu na receptorech typu H2 a tudíž inhibující žaludeční kyselost byly navrženy rozličné sloučeniny. Tyto sloučeniny tvoří účinné látky farmaceutických prostředků, používaných při léčení žaludečních vředů a ostatních onemocnění vyvolaných nebo recidivovaných žaludeční kyselostí. Mezi takové farmaceutické prostředky patří zejména cimetidin a ranitidin.

Skupině sloučenin tohoto typu bylo již věnováno mnoho studií a monografií se snahou objeviti nové sloučeniny, které by byly ještě účinnější a více způsobilé pro léčení žaludečních onemocnění.

Chemické srovnání popsaných sloučenin ukazuje, že tyto sloučeniny jsou obecně tvořeny aromatickým benzenovým nebo heterocyklickým kruhem, připojeným prostřednictvím alifatického řetězce, obsahujícího nejčastěji heteroatom, hlavně síru nebo kyslík, ke zbytku zvolenému z množiny zahrnující dusíkaté skupiny typů obvyklých v organické chemii.

Předmětem zkoumání je poměrně malý počet kondenzovaných bicyklických sloučenin, vykazujících protivředové vlastnosti v důsledku antagonizmu při fixování histaminu na receptorech typu H2.

V US patnétu č. 4 238 487 jsou popsány deriváty benzofuranu a v belgickém patentu č. 779 775 jsou uvedeny imidazopyridiny.

Zveřejněná PCT patentová přihláška č. WO 84/00 544 popisuje sloučeniny, které vykazují buněčně-ochranný a H2-antihistaminový účinek a které jsou zde definovány velmi široce jako sloučeniny odvozené od bicyklického systému, tvořeného benzenovým nebo 5- nebo 6-členným heterocyklickým jádrem připojeným к dusíkatému aromatickému nebo polyhydrogenovánému kruhu. Do této definice spadají i fůro- a thienopyridiny, stejně jako isochinoliny.

Reakční schémata a způsoby syntézy, uvedené v popisné Části uvedené patentové přihlášky, se týkají pouze derivátů isochinolinu a fůro- nebo thienopyridinů a jedinými popsanými sloučeninami jsou isochinoliny.

žádné z navržených reakčních schémat ani žádný ze způsobů syntézy, které jsou zde popsány, neumožňuje připravit thieno- a furo[2,3-c]pyrroly ani se těchto sloučenin netýká.

Předmětem francouzského patentu č. 2 384 765 jsou aminosubstituované deriváty furanu a předmětem dalšího francouzského patentu č. 2 391 jsou aminoalkylthiofeny.

Sloučeniny popsané v těchto dvou francouzských patentech mají monocyklickou dialkylaminoalkylfuranovou nebo dialkylaminoalkylthiofenovou strukturu.

Tyto sloučeniny, které se používají jako léčiva, mají klasický reakční účinek stejného typu» jaký vykazuje cimetidin.

Kromě toho je předmětem britského patentu č. 2 098 988, který je nazván 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionové deriváty, skupina sloučenin, v jejichž struktuře je thiofenový nebo furanový kruh spojen s aminocyklobutendionovým ukončením.

Tyto sloučeniny, jejichž antihistaminový mechanismus účinku je srovnatelný s účinkem cimetidinu, vykazují nejvýše ekvivalentní účinnost.

V souladu s vynálezem bylo nyní náhodně objeveno, že některé deriváty kondenzovaných bicyklických systémů 5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyrrolu a 5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]pyrrolu vzorců la a Ib

Hl

Hl /1а/ /ТЬ/ vykazují obzvláště silný antisekreční a protizánětový účinek, přičemž v tomto ohledu se ukazují být značně účinnější než v terapii běžně používané sloučeniny jako cimetidin nebo ranitidin nebo deriváty tetrahydroisochinolinu, popsané jako výhodné produkty ve zveřejněné PCT patentové přihlášce č. WO 84/00 544, která již byla uvedena v předcházejícím textu, se kterými byly srovnány na základě strukturní podobnosti, která by případně mohla být uvažována mezi těmito rozdílnými sloučeninami. Kromě toho bylo zjištěno, že antagonizující účinek při fixování histaminu na receptory typu H2, vykazovaný těmito sloučeninami, má originální mechamismus slabě reversibilního typu, udělující těmto sloučeninám pozoruhodně trvanlivý antisekreční účinek.

Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci II

/II/ ve kterém ^X1 ^{a x}2

znamenají atom kyslíku nebo síry, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku, znamená 2 nebo 3 a znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu -CH₂-C-CH.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů thieno- a furo[2,3-c]pyrrolů výše uvedeného obecného vzorce II, ve. kterém Χ_χ, X₂, R₁ m a R₃ mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se amin obecného vzorce III

(III) ve kterém Xp Xj, a m mají výše uvedený význam, uvede v reakci в 3,4-dialkoxythiadiazol[l, 2,5]-S-oxidem v alkoholickém prostředí při teplotě mezi 0 °C a teplotou okolí, (místnosti;

oba výrazy jsou rovnocenné), načež se reakční směs míchá po 4 až 17 hodin při teplotě okolí, a potom se zavede při teplotě 0 až 10 °C amin obecného vzorce IV r₃-nh₂, (IV) ve kterém R₃ má výše uvedený význam, a po zavedení uvedeného aminu se v míchání pokračuje při teplotě okolí к dosažení vykrystalování produktu.

Je třeba poznamenat, že zatímco jsou ve výše uvedeném obecném vzorci II umístěny dvojné vazby ve zobrazených polohách, existují ještě jiné tautomerní formy, přičemž do rozsahu vynálezu spadají i tyto tautomerní formy.

Jakožto příklady konkrétních sloučenin obecného vzorce II připravených způsobem podle vyiálezu je možné uvést: .

N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,b]-3,4-diamin,

N-[_2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio] ethyl]-N'-methyl-l-oxidthiadiazol[1,2,5-]-3,4-diamin,

N-[2- [/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthioJethyl]-N'-propargyl-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diamin,

N-[2-[/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno [2,3-c]-2«pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazolfl,2,5]-3,4-diamin,

N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno£2,3-c]-2-pyrrolyl/methoxy]ethyl]-l-oxidthiadiazolL 1,2,5]—3,4-diamin, »

N-[2-[/5-n-butyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthiojethyl]-1-oxid-thiadiazol[l,2,5]-3,4-diamin,

N-[2- [/5-isobutyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio] ethyl]-1-oxidthiadiazolQl, 2,5] -3,4-diamin, .

N-[2-[/5-n-hexyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2_ř3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[, 1,2,5 ]-3,4-diamin,

N-[2-[ /5,6-dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthió)ethylJ -1-oxidthiadiazol[l,2,5] 3,4-diamin,

N-[ 3-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-^-2-pyrrolyl/methylthio]propyl]-l-oxidthiadiazol [1,2,5J-3,4-diamin,

N-[2-[ [5,6-dihydro-5-/2-methoxyethyl/-4H-thieno-[2,3-cJ-2-pyrrolyl] methylthio]-l-oxidthiadiazol-[ 1,2,5]-3,4-diamin,

N-[2-[/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl/m6thylthio]ethylJ-l-oxidthladiazol[l,2,5]-3,4-diamin.

Sloučeniny podle vynálezu snadno tvoří adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami; jakožto terapeuticky přijatelné adiční soli s minerálními kyselinami lze například uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a sulfonáty; jako terapeuticky přijatelné adiční soli s organickými kyselinami lze zejména uvést acetáty, vínany, citronany, kafraulvonáty, maleinaný, fumaráty, methansulfonany; všechny tyto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Vzhledem ke schopnosti inhibovat vylučování žaludeční kyseliny v organismu mají uvedené sloučeniny protivředový účinek; tento obzvláště intenziťvní a trvanlivý účinek činí tyto sloučeniny mimořádně vhodnými pro použití při léčení peptických vředů a ostatních obdobných pathologických projevů. Je třeba poznamenat, že délka a intenzita antisekrečního a protivředového účinku sloučenin podle vynálezu vzorce II jsou závislé na charakteru heteroatomu Χ_χ a X₂ a značnou měrou také na charakteru obecného substituentu Η_χ, přičemž v tomto ohledu jsou ze sloučenin obecného vzorce II obzvláště výhodné ty sloučeniny, ve kterých Χ_χ a X₂ znamenají atom síry a znamená výše definovanou skupinu zahrnující alifatický zbytek připojený к atomu dusíku pyrrolového kruhu s alespoň dvěma atomy uhlíku.

Běžně používanou metodou pro studium inhibice vylučování žaludeční kyseliny je metoda podvázání krysího vrátníku, popsaná H. Shay-em a hol. v Gastroenterology, 1945, 5 43. Krysím samičkám s tělesnou hmotností asi 200 g se po 72 hodinovém půstu podváže vrátník; krysy jsou přitom mírně anesterizované etherem. Po čtyřech hodinách se krysy utratí a odeberou se vzorky obsahu jejichž žaludku pro stanovení kyselosti. Testované sloučeniny se injikují intraperitoneálně bezprostředně po podvázání vrátníku. Pro každou testovanou sloučeninu se vypočte dávka, která sníží žaludeční kyselost o 50 % (tato dávka se označuje jako DE 50), vztaženo na kyselost žaludečního obsahu krys, kterým testované látky podány nebyly. Každá sloučenina se testuje při 3 dávkách rostoucích geometrickou řadou. Každá skupina kontrolních zvířat zahrnuje 10 krys.

Výsledky tohoto testu jsou pro některé konkrétní sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1

Krysy s podvázaným vrátníkem podle Shay-e

Sloučenina z příkladu číslo	DE 50 a rozmezí ve kterém se nacházelo 95 % výsledku (mg/kgl.P.)	Relativní účinnost
Cimetidin = 1 Ranitidin = 1
1	1,5 (0,9 až	2,4)	28	9,3
2	20 (9,5 až	42)	2,1	0,7
3	32 (18 až 58)	1,3	0,4
4	0,5 (0,3 až	0,8)	84	28
6	1 (0,3 až	3)	42	14
7	0,9 (0,3 až	2,5)	46,7	15,5
8	0,5 (0,2 až	i, 2)	84	28
9	3,6 (1,9 až	68)	11,7	3,9
11	0,7 (0,3 až	1,6)	60	20
Ranitidin	14 (6 až 32	,2)	3	1
Cimetidin	42 (24,7 až	71,4)	1	0,3
Sloučenina A	>50

Blokování histaminových receptorů typu H2, které se zúčastňují vylučování žaludeční kyseliny bylo studováno in vitro na izolované předsíni srdeční komory morčete a in vivo methodou překyselení žaludku histaminem u anestetizovaných krys.

б

Izolovaná předsíň srdeční komory: morčata albinního typu s tělesnou hmotností mezi

300 a 400 g se utratí a nechají vykrvácet. Po otevření hrudníku se rychle uvolní pravá předsíň srdeční komory; tato předsíň se ihned umístí do nádoby na izolované orgány obsahující 100 ml Krebsova roztoku (složení v g/1: NaCl 6,9 - KC1 0,35 - CaCl₂ 0,28 - MgS0₄ 0,14 - NaHCO₃2,09 - KH₂PO₄ 0,16 - glukóza 2) udržovaného na teplotě 32 °C a silně okysličovaného (95 % O₂, 5 % CO₂).

К předsíni srdeční komory je připojen isometrický tensometrický pásek pod riapětím

g. Spontánní tlukot je zaznamenáván na galvanometrickém záznamovém přístroji.

Po stabilizační periodě v délce jedné hodiny se každých 5 minut do udržovacího prostředí přidávají kumulované dávky histaminu, což způsobí zrychlení tepu v důsledku stimulace histaminových receptorů, které mají v srdečních tkáních charakter H2. Histamin se přidává až do okamžiku, kdy se tep předsíně srdeční komory již nezrychluje (maximální účinek). Z těchto údajů je tedy možné sestrojit křivku znázorňující změnu srdečního rytmu v závislosti na koncentraci histaminu v udržovacím prostředí. Po opláchnutí předsíně srdeční komory a 30 minutovém klidu se test opakuje 30 minut potom, co bylo do udržovacího prostředí přidáno činidlo antagonizující fixování histaminu na receptorech typu H2 (tímto činidlem je bud testovaná sloučenina podle vynálezu nebo srovnávací produkt).

Každá z testovaných sloučenin je takto testována při třech, geometrickou řadou rostoucích koncentracích, což vyvolá v případě blokování receptorů typu H2 posun koncentračních křivek histaminu směrem doprava (chronotropní účinek). Pro každou účinnou látku se stanoví hodnota p&₂, což je logaritmus koncentrace testované sloučeniny, pro kterou je třeba zdvojnásobit koncentraci histaminu, aby byl opět nalezen daný chronotropní účinek. Výpočet se provede methodou O. Arunlakshana a H. 0. Shild-a, popsanou v Br. J. Pharmac., 1959, 14. 48. Pro každou testovanou sloučeninu se použije minimálně 3 předsíní srdečních komor.

• Tímto testem je rovněž možné stanovit, zda se jedná o reversibilní nebo irreversibilní typ ihibice. V prvním případě reversibilní inhibice bude možné vždy odstranit antagonizující činidlo z receptorů opakovaným opláchnutím a použitím silnějších koncentrací histaminu, což se projeví ve vzniku paralelních ale superponovaných křivek koncentrace histaminu (chronotropní účinek).

Naopak v druhém případě (obtížně reversibilní typ inhibice) nebude možné zcela odstranit antagonizující činidlo z uvedených receptorů, a to ani oplachováním ani zvýšenou koncentrací histaminu, což se projeví vznikem nesuperponovaných křivek dávka-účinek /maximální chronotropní účinek je s rostoucí koncentrací H2-antagonizujícího činidla čím dál tím slabší).

Výsledky tohoto testu pro některé konkrétní sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce 2: .

Tabulka 2

Izolovaná předsíň srdeční komory morčete jí .

Sloučenina		pA2	Relativní	účinnost
z příkladu číslo	rozmezí, ve kterém se nachází 95 % výsledků
Cimetidin - 1	Ranitidin = 1
1	7,68	(7,46 až 7,90)	5,50	. 1,74 _s
2	7,37	(7,17 až 7,58)	2,69'	.0,85
3	7,10	(6,87 až 7,34)	1,45 '	¹ 0,46
4	+7,77	(7,53 až 8,02)	6,76	2,14
6	+7,37	(7,08 až 7,67)	2,69	. 0,85
7	+7,55	(7,29 až 7,81)	4,07	1,29

Tabulka 2 pokračování

Izolovaná předsíň srdeční komory morčete

Sloučenina z příkladu číslo	r o zrní 95 %	pA2 szí, ve kterém se nachází výsledků	Relativní	účinnost
Cimetidin = 1	Ranitidin = 1
8	+7,19	(6,95 až 7,44)	1,78	0,56
9	+ ' . SI	(7,26 až 7,77)	3,72	1,17
11	+ 7,31	(7,01 až 7,62)	2,34	0,74
Ranitidin	7,44	(7,12 až 7,76)	3,16	1
Cimetidin	6,94	(6,77 až 7,11)	1 .	0,32
Sloučenina A	5,88	(5,66 až 6,1)	0,087	0,028

+ / obtížně reversibilní inhibice

Překyselení žaludku histaminem u anestetizované krysy (Black a kol., Nátuře, 1972, 236, 385): anestetizované krysy /anestetizačním činidlem je v daném případě ethyluretan) dostávají kontinuální perfuzi histaminu (25 ug/kg/min) do hrdelní žíly. Žaludek je kontinuálně proplachován fysiologickým roztokem o teplotě 37 °C při zachováhí konstantního průtoku 3 ml/min.

Pylorickou kanulou se jímá perfuzní činidlo, jehož kyselost se kontinuálně měří.

Každá testovaná sloučenina je aplikována intravenózní cestou (jedna dávka pro každou krysu). Inhibiční účinek na kyselost perfuzního činidla se měří z odpovídající doby maximálního účinku (tato doba se mění od jedné sloučeniny ke druhé). Pro každou testovavanou dávku se použije minimálně 3 krys. Pro každou sloučeninu podle vynálezu se stanoví dávka snižující o 50 % (DE 50) překyselení žaludku způsobené histaminem. Kromě toho se u nejúčinnějších sloučenin také měří doba účinku rezultujícího z intravenózní injekce jediné dávky odpovídající zaokrouhlené dávce DE 50.

Výsledky tohoto testu jsou pro některé sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu uvedeny v následujících tabulkách 3 a 4.

Tabulka 3

Překyselení žaludku histaminem u anestetizované krysy

Sloučenina z příkladu číslo	DE 50 a rozmezí, ve ; nachází 50 %	kterém se výsledků	Relativní	účinnost
Cimetidin = 1	Ranitidin = 1
1	0,03	(0,02 až	0,05)	13,3	3
2	ОД	(0,03 až	0,3)	4	0,9
3	0,6	(0,3 až	1/2)	0,7	0,15
4	0,05	(0,02 až	0,11)	8	1,8
6	0,2	(0,08 až	0,5)	2	0,45
7	0,1	(0,04 až	0,25)	4	0,9
8	0,2	(0,07 až	0,6)	2	0,45
9	0,15	(0,07 až	0,3)	2,7	0,6
11	0,2	(0,08 až	0,5)	2	0,45
Ranitidin	0,09	(0,05 až	0,17)	4,4	1
Cimetidin	0/4	(0,18 až	0,9)	1	0,22
Sloučenina A		5

Překyselení žaludku histaminem u anestetizované krysy

Tabulka 4

Sloučenina z příkladu číslo	Doba	účinku	Relativní	účinnost
+ n	(minuty + stematickc chyba)	sy-	Cimetidin -	1	Ranitidin =	1
1	5	120 + 18		1,7		1,6
2	3	102 + 22		1/4		1,3
3	3	76 + 20		1/1		1
4	8	vyšší než	8 h	vyšší než	6,2	vyšší než	6,7
6	4	vyšší než	8 h	vyšší než	6,2	vyšší než	6,7
7	4	vyšší než	8 h	vyšší než	6,2	vyšší než	6,7
8	3	vyšší než	8 h	vyšší než	6,2	vyšší než	6,7
9	3	vyšší než	8 h	vyšší než	6,2	vyšší než	6,7
11	3	vyšší než	8 h	vyšší než	6,2	vyšší než	6,7
Ranitidin	5	71 + 10
Cimetidin	7	77 + 10

n⁺ = počet testů

Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně velmi málo toxické. Tak například sloučenina z příkladu 4 nemá žádný toxický účinek, je-li podána intravenózně myším nebo krysám v dávce představující stonásobek dávky DE 50 při uvedeném testu překyselení žaludku histaminem u anestetizované krysy.

V následujících příkladech budou uvedeny konkrétní přípravy sloučenin podle vynálezu. Pokud jde o předcházející tabulky 1 až 4, představuje sloučenina uváděná pod označením A N-methyl-N'-[3-/2-metyhl-l,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinoxy/propyl]-2-nitroethen-l,1-diamin, popsaný a chráněný jako výhodná sloučenina ve zveřejněné PCT patentové přihláčce č. WO 84/005 44.

Produkty obecného vzorce II jako takové nebo případně ve formě solí a to bud v čistém stavu nebo ve formě směsi s dalšími produkty přijatelnými z farmaceutického hlediska, kteréžto produkty mohou být bud inertní nebo fysiologicky účinné, mohou tvořit odpovídající léčiva. Tato léčiva mohou být podávána v rozličných galenických formách, jakými jsou například tablety, želatinové tobolky, kapsle, prášky, granuláty a podobně. V těchto farmaceutických přípravcích je účinná látka smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou například laktosa nebo škrob; kromě toho mohou být tyto přípravky také ve směsích obsahujících i jiné látky než ředidla, jako například maziva, zejména například talek nebo stearát hořečnatý; v případě potřeby vodných suspenzí, elixírů nebo sirupů pro perorální aplikaci, může být účinná látka smísena s rozličnými sladidly a/nebo aromatickými látkami a případně s emulgačními a/nebo suspenzačními činidly stejně jako s ředidly, jako například s vodou, ethanolem a propylenglykolem a ostatními obdobnými pomocnými látkami.

Jakožto zejména vhodná farmaceutická kompozice pro perorální aplikaci se jeví kompozice ve formě dávky obsahující 5 až 500 mg účinné látky.

Následující příklad ilustruje kompozici tohoto typu:

Účinná látka

Laktosa

Talek mg

100 mg mg

Polyvidonový excipient

Stearát horečnatý mg mg

Použité 3,4-dialkyloxythiadiazol[_ 1,2,5j—S—oxidy jsou známými sloučeninami, které byly připraveny za podmínek popsaných S. Karadym a kol. v Heterocycles, 1981, 16, 1 561.

Aminy obecného vzorce III, ve kterých Χ_Σ znamená atom síry, X₂ znamená atom kyslíku a m je rovno 2, mohou být připraveny kondenzací halogenidu obecného vzorce IX

s ethanolaminem; tato reakce se provádí s výhodou v přebytku ethanolaminu. R₂ znamená atom vodíku.

Aminy obecného vzorce III, ve kterém X^ a X₂ oba znamenají atom síry a m je rovno 3, mohou být syntetizovány alkylací thiolu obecného vzorce XVI

ve kterém má výše uvedený význam a R₂ znamená atom vodíku, ómega-halogenovaným propylaminem, s výhodou 3-brompropylaminem v bázickém prostředí nebo také redukcí nitrilu obecného vzorce XVII

/XVII/ ve kterém má výše uvedený význam a R₂ znamená atom vodíku, pomocí redukčních činidel nitrilové skupiny, jakým je například hydrid hlinitolithný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například eLher nebo tetrahydrofuran.

Aminy obecného vzorce III, ve kterém X₁ znamená atom kyslíku, X₂ znamená atom síry a m je rovno 2, mohou být připraveny redukcí esteru obecného vzorce XIX pomocí redukčního činidla esterové skupiny ve vhodném rozpouštědle a potom kondenzací takto získaného alkoholu obecného vzorce XVIII s cisteaminem, jak je to ilustrováno v následujícícm reakčním shcematu:

/XIX/ /XVIII/

Estery obecného vzorce XIX, které jsou novými sloučeniami, mohou být připraveny z methyl-/5-methyl-2-futan/karboxylátu podle následujícího reakčního schématus

/XIX/

Na tomto schématu jsou methyl-/3-chlormethyl-2-methyl-5-furan/karboxylát a methyl-/2-brommethyl-3-chlormethyl-5-furan/karboxylát známými produkty, které jsou popsány A. L. Mndzhoxynem a kol., Doklady Akad. Nauk. Armyan, 1957, 25, 277-CA 52, 12 835 b (první z uvedených látek) a M. Valentou a kol. v Collection Czech. Chemi. Commun., 1964, 29, 1 577-C.A., 61, 6 976 g (druhá z uvedených látek): cyklizační reakce s aminem obecného vzorce se provádí s výhodou v aprotickém polárním rozpouštědle, jakým je acetonitril, pod inertní atmosférou při teplotě blízké teplotě okolí.

Vynález je v následující části popisu ilustrován na konkrétních příkladech provedení způsobu podle vynálezu, které mají pouze ilustrační charakter a rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Příklad 1

N-[_ 2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-cJ-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadia~ zol[l,2,5J—3,4-diamin

К roztoku 1,7 g (0,008 9 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[l,2,5]-l-oxidu ve 20 ml methanolu se přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok 2,15 g (0,008 9 molu) 2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethylaminu ve 20 ml methanolu. Rezultující směs se míchá po dobu 5 hodin a 30 minut při teplotě okolí, načež se do směsi zavádí po dobu 10 minut při teplotě 0 °C proud amoniaku. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu 4 hodin při teplotě okolí, načež se pevný podíl odstředí.

Hmotnost získaného produktu = 1,4 g;

Výtěžek = 60 %;

teplota tání = 174 °C (za rozkladu);

teplota tání po rekrystalizaci ze směsi methanolu a dimethylformamidu v objemovém poměru 3:1 = 175 °C (za rozkladu).

Elementární analýza:

^C13^H19^N5^OS3 molekulová hmotnost = 357,52

	% C	% H	% N	% S
vypočteno	43,67	5,36	19,59	26,91
nalezeno	43,60	5,35	19,62	26,73

Příklad 2

N-[.2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thienof2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-N'-methyl-l-oxidthiadiazol[l,2,5^-3,4-diamin

Tento produkt se připraví za podmínek uvedených v příkladu 1, přičemž se místo amoniaku použije methylaminu.

Teplota tání = 144 až 146 °C (isopropylether-isópropanol 1:4).

NMR-spektrum (CDCip: 1,16 /t/ 3H (CH^-CH^);

2,35 až 3,1 /ш/ (SCH₂, CH₂N,CH₃N);

3,1 až 4 /т/ 8H (CH₂~S,NCH₂)?

6,7 /s/ 1H (H thiofenový);

7,6 až 8,4 (s rozšířený) 2H /NH/.

% C % H % N % S

Elementární analýza:

^C14^H21^N5^OS3 molekulová hmotnost - 371,55 vypočteno

45,25

5,70 18,85 25,89 nalezeno

45,27 5,39

18,74 25,65

Příklad 3

N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]“2“pyrrolyl/methylthio]ethyl]-N'“propargyl“

-1-oxidthiadiazolCl, 2, ŠJ- 3,4-diamin

Směs 1,7 g (0,008 9 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[1,2,5]-1-oxidu a 0,5 g (0,008 9 molu) propargylaminu rozpuštěných ve 20 ml methanolu se míchá při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Potom se reakční směs odpaří к suchu a ke zbytku se přidá při teplotě 5 až 10 °C 2,15 g (0,008 9 molu) 2-Q/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio] ethylaminu rozpuštěného ve 20 ml methanolu. Tento roztok se potom míchá při teplotě okolí po dobu 17 hodin, načež se vyloučená sraženina odstředí.

Hmotnost získaného produktu = 1,8 g;

výtěžek = 51 %;

teplota tání = 164 až 166 °C (za rozkladu);

teplota tání po rekrystalizaci ze směsi methanolu a dimethylformamidu v poměru 1,8:1 = = 165 až 166 °C,

Elementární analýza:

^C16^H21^N5^OS3 molekulová hmotnost = 395,57

	% C	% H	% N	% S
vypočteno	48,58	5,35	17,71	24,32
nalezeno	48,58	5,41	17,63	24,40

Příklad 4

N-[ 2-C/⁵f 6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin

К roztoku 2,4 g (0,012 6 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[1,2,5]-l-oxidu ve 25 ml methanolu se přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok 3,25 g (0,012 6 molu) 2-f/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethylaminu ve 25 ml methanolu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 20 hodin, načež se touto směsí probublává po dobu 10 minut při teplotě 0 až 5 C proud amoniaku. V míchání se potom pokračuje ještě po dobu 4 hodin při teplotě okolí, načež se směs ochladí na teplotu 0 °C a vyloučená sraženina se odstředí.

Hmotnost získaného produktu = 2,4 g;

výtěžek = 51 %; _t teplota tání = 178 °C (za rozkladu);

teplota tání po rekrystalizaci ze směsi methanolu a dimethylformamidu v poměru 1:1 = = 179 °C.

Elementární analýza:

^C14^H21^N5^OS3 molekulová hmotnost = 371,35

	% C	% H	% N	% S
vypočteno	45,25	5,70	18,85	25,89
nalezeno	45,41	5,75	18,70	25,64

Příklad 5

N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno(2,3-c]-2-pyrrolylmethoxy]ethyl]-l-oxidthiadiazol[ 1,2,5]-3,4-diamin

К roztoku 3,2 g (0,016 8 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[1,2,5 ]-l-oxidu ve 30 ml methanolu se přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok 3,8 g (0,016 8 molu) 2-£/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thienc£2,3-c]-2-pyrrolyl/methox£]ethylaminu ve 20 ml methanolu. Tato směs se míchá při teplotě okolí po dobu 9 hodin, načež se do ní vhání při teplotě 0 až 5 °C po dobu 10 minut proud amoniaku. Potom se v míchání pokračuje ještě 5 hodin při teplotě okolí, načež se roztok odpaří к suchu. Zbytek se vymyje vodou a chloroformem, organická fáze se vysuší síranem sodným, chloroform se odpaří, zbytek se disperguje v dostatečném množství isopropanolu a disperze se odstředí. Pevný podíl se promyje diisopropyletherem a vysuší.

Hmotnost získaného produktu = 1,5 g výtěžek = 26 %;

teplota tání = 144 až 146 °C (za rozkladu);

teplota tání po rekrystalizaci z methanolu = 149 až 150 °C.

Elementární analýza:

^C13^H19^N5°2^S2 molekulová hmotnost = 341,45

	% C	% H	% N	% S
vypočteno	45,73	5,61	20,51	18,78
nalezeno	46,01	5,49	20,25	18,68

Příklad 6

N-^2-[/5-n-butyl-5,6-dihydro-4H—thieno [2,3-c]pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[1,2,5J-3,4-diamin

O

К roztoku 4,1 g (0,021 4 molu) 3,4-diethoxythiadiazol[l,2,5J-l-oxidu ve 40 ml methanolu se přidá při teplotě 0 až 10 °C roztok 5,8 g (0,121 4 molu) 2- /5-n-butyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethylaminu ve 40 ml methanolu. Tato směs se míchá pó dobu 17 hodin při teplotě okolí, načež se do ní zavádí při teplotě 0 až 5 °C po dobu 10 minut proud plynného amoniaku. V míchání se potom pokračuje při teplotě okolí po dobu 4 hodin, načež se směs odstředí a odstředěný pevný podíl se vysuší.

Hmotnost získaného produktu = 5,1;

výtěžek = 62 %;

teplota tání = 183 až 184 °C (C₂H₅OH-dimethylformamid 2:1).

Elementární analýza:

^C15^H23^N5^OS3 molekulová hmotnost = 285,57

	% C	% H % N	% S
vypočteno	46,72	6,01 18,17	24,95
nalezeno	46,88	5,67 18,08	24,49
Sloučeniny z	následujících příkladů	7 až 11 se připraví	postupem popsaným v příkladu 6,
přičemž se vychází	z příslušných 2-[/5,6·	-dihydro-4H-thi.eno[2 ₍	,3-c ]-2-pyrrolyl/methylthio]alkyl·

aminů a 3,4-diethoxythiadiazol[^l, 2,5]-1-oxidu.

Příklad 7

N-f 2-[/5-isobutyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazolCl,2,5]-3,4-diamin

Výtěžek = 57 %;

teplota tání = 178 až 179 °C (ethanol-dimethylformamid 7:4).

Elementární analýza:

^C19^H23^N5^OS3 · molekulová hmotnost =385,57 *

	• % c	% H	• % N	% S
vypočteno	46,72	6,01	18,17	24,95
nalezeno	46,91	6,06 ’	17,93	24,67

Příklad 8

N-[2-[/5-n-hexyl-5,6-dihydro-4H-thieno 2,3-c -2-pyrrolyl/methylthio ethyl-1-oxidthiadiazol[l,2,5]“3,4-diamin .

Teplota tání = 180 až 181 °C (ethanól-dimethylformamid 7:4); výtěžek = 73 %.

Elementární analýza:.

^C17^H27^N5^OS3‘ molekulová hmotnost =413,63· % C %H % N % S vypočteno

49,36

6,58 16,93 23,36 nalezeno

49,41 6,59

16,63 22,95

Příklad 9

N-[2-[/5,6-dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno [2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthioJ ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diamin

Teplota tání =* 172 aŽ 173 °C (ethanol); výtěžek = 60 %.

Elementární analýza:

^C16^H25^N5^OS3 molekulová hmotnost = 399,60 vypočteno

48,09 6,31

17,53 24,07 nalezeno

48,15 6,33

17,32 23,80

Příklad 10

N-[3-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthiojpropyl]-l-oxidthiadiazol [1,2,5]-3,4-diamin

l О

Teplota tání = 157 až 158 °C (isopropanol); výtěžek = 27 %.

Elementární analýza:

^C14^H21^N5^OS3 molekulová hmotnost = 371,55 vypočteno

45,25

5,70 18,85 25/89 nalezeno

44,94 5,60

18,98 25,60

Příklad 11

N-[2-[[5,6-dihydro-5-/2-methoxyethyl/-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl]methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[1,2,5]-4,4-diamin

ch₂sch₂ch₂nh ir~ ^N-S

Teplota tání = 174 až 176 °C (ethanol); výtěžek = 64 %.

Elementární analýza:

^C14^H21^N5°2^S3 molekulová hmotnost = 387,55 vypočteno

43,39 5,46

18,07 24,82 nalezeno

43,19 5,38

18,18 24,84

Příklad 12

N-[-[75,6-dihydro-5-n-propyl-4H-furo [2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diamin ch₃ch₂ch₂-n

ch₂sch₂ch₂nh

К roztoku 5,3 g (0,028 molu) 3,4-diethoxythiadia[l,2,5]-l-oxidu v 50 ml methanolu se přidá při teplotě 5 až 10 °C roztok 6,7 g (0,028 molu) 2-[/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-furo[ 2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethylaminu v 50 ml methanolu. Takto získaná reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě okolí, načež se do ní zavádí při teplotě 5 až 10 °C proud plynného amoniaku. V míchání se pokračuje ještě po dobu 4 hodin při teplotě . okolí, načež se reakční směs odpaří к suchu. Takto získaný zbytek se disperguje v etheru, odstředí se a vysuší.

Hmotnost získaného produktu = 7 g;

výtěžek - 70 %;

teplota tání « 146 až 148 °C;

teplota tání po trojím chromátografování na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu jako elučního činidla; 95:5 potom 90:10; 154 až 156 °C.

Elementární analýza:

^C14^H21^N5°2^S2 ^{+ 1/2 H}2°

	% C	% H	% N	% S
vypočteno	46,16	6,09	19,22	17,59
nalezeno	46,16	5,87	19,38	17,91

Příklad 13

Dihydrochlorid N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diaminu

Suspenzí 2 g (0,005 6 molu) N-[2-[/5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-cJ-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diaminu ve 25 ml methanolu se nechá při teplotě 0 až 5 °C probublávat proud HC1 až do okamžiku, kdy je veškerý pevný podíl rozpuštěn. Roztok se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 0 až 10 °C‘, načež se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje diisopropyletherem a vysuší.

Hmotnost získaného produktu = 2 g; výtěžek « 83 %;

teplota tání = 168 až 170 °C.

Elementární analýza:

^C13^rI21^C12^N5^OS3 molekulová hmotnost = 430,45

	% c	В H	% Cl	В N	% S
vypočteno	36,27	4,92	16,27	16,47	22,34
nalezeno	36,33	4,87	16,23	16,40	22,14

Příklad 14

Dihydrochlorid N-[2-[/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]-l-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diaminu

Tento produkt se připraví z N[-2-/5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl/methylthio]ethyl]-l-oxidthiadiazol[l,2,5]-3,4-diaminu za podmínek uvedených v příkladu 13.

Elementární analýza:

^C14^H23^C12^N5^OS3 molekulová hmotnost = 444,47 % H % Cl % N vypočteno

37,83 5,22

15,95 15,76 21,64 nalezeno

37,66 5,21

15,64 16,02 21,48

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby derivátů thieno- a furo[2,3-c]pyrrolů obecného vzorce

II ve kterém znamenají atom síry nebo atom kyslíku, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s celkovým počtem atomů uhlíku 1 až 6 nebo alkoxyalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku, znamená 2 nebo 3 a znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu -CI^CsCH, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce III ^R1 сн₂-х₂-(CH₂)_m- nh₂ . (III) ve kterém Xj, X₂, Rj a m mají výše uvedený význam, uvede v reakci s 3,4-dialkoxythiadiazol [1,2,5 ]-S-oxidem v alkoholickém prostředí při teplotě mezi 0 °C a teplotou okolí, načež se reakční směs míchá po dobu 4 až 17 hodin při teplotě okolí a potom se zavede při teplotě

0 až 10 °C amin obecného vzorce IV r₃-nh₂, (IV) ve kterém R₃ má výše uvedený význam, a po zavedení uvedeného aminu se v míchání pokračuje při teplotě okolí к dosažení vykrystalování produktu.