DD237662A5 - Verfahren zur herstellung von thieno- und furo (2,3-c)-pyrrolen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thieno- und Furo(2,3-c)-pyrrolen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Thieno- und Furo-(2,3-c)-pyrrole der allgemeinen Formel, worin X1 und X2 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R1 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest, einen Alkoxyalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Rest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest bedeutet, m 2 oder 3 ist, wobei, wenn m 2 ist, X1 und X2 ein Schwefelatom bedeuten, U einen 3,4-Diaminocyclobuten-1,2-dion- oder Aminosulfonylformamidinrest bedeutet und U auch eine der stickstoffhaltigen Gruppen sein kann, worin V ein Stickstoffatom oder den Rest CH bedeutet, W NO2 oder CN bedeutet, R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest bedeutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, hergestellt.

Description

NHR.

sein kann, worin'V ein Stickstoffatom oder den Rest CH bedeutet, W NO₂ oder CN bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oderv.erzweigtkettigen Alkyirest mit 1 bis"8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest bedeutet und R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Amin der allgemeinen Formel

^CH2^X2-!^CH2⁾»-^NH2

worin R₁, R₂, X₁, X₂ und m die obige Bedeutung haben, jeweils mit einer Verbindung der Formel

CH S 3

V-W

OC "Ή 2 5

CH₃O

umsetzt und dann die so erhaltene Verbindung mit einem Amin R₃NH₂ oder einem Hydrazin R₄NH-NH₂ umsetzt, worin R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben.

Hierzu 7 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Thieno- und Furo[2,3-c]pyrrole können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu sekretionsverhindernden und gegen Geschwürbildung wirkenden Präparaten verarbeitet werden.

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Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Histamin, das in zahlreichen tierischen Geweben vorhanden ist, ist in mehreren physiologischen Mechanismen einbegriffen, wie beispielsweise in der Säuresekretion des Magens. Das Histamin verhält sich so, daß es sich an die Geweberezeptoren bindet, die man in Rezeptoren vom Hi-Typ, die durch die klassischen Antihistaminmedikamente, wie Promethazin, blockiert werden, und in Rezeptoren vom H₂-Typ, die gegenüber dieser Art von Medikamenten unempfindlich sind und insbesondere für die Säuresekretion des Magens verantwortlich sind, unterteilt.

Unterschiedliche Verbindungen wurden als Antagonisten der H₂-Rezeptoren für das Histamin und die Magensäure vorgeschlagen und als Wirkstoffe von Arzneimittelzusammensetzungen verabreicht, die bei der Behandlung von .

Magengeschwüren und anderen durch Magensäure hervorgerufenen oder verschlimmerten Erkrankungen verwendet werden, insbesondere Cimetidin und Ranitidin.

Zahlreiche Zeitschriften und Monographien haben sich bereits der Verbindungsklasse dieses Typs gewidmet, die weiterhin Gegenstand zahlreicher Arbeiten ist, welche darauf zielen, neue wirksamere und besser an die Behandlung der Geschwürerkrankung anpaßbare Verbindungen zu finden.

Chemisch zeigt der Vergleich der beschriebenen Verbindungen, daß sie allgemein aus einem aromatischen Benzolring oder heterozyklischen Ring bestehen, der über eine aliphatische Kette, die am häufigsten ein Heteroatom, hauptsächlich Schwefel oder Sauerstoff,„trägt, mit einem Rest verbunden sind, der unter den stickstoffhaltigen Gruppen der organischen Chemie ausgewählt ist.

Eine relativ geringe Anzahl kondensierter bizyklischer Verbindungen, die durch eine Antagonistenwirkung der H₂-Rezeptoren gegenüber Histamin gegen Geschwüre wirkende Eigenschaften besitzen, scheinen zum Gegenstand von Untersuchungen gemacht worden zu sein.

Durch die US-PS 4238487 kennt man Benzofuranderivate und durch die belgische Patentschrift 779775 Imidazopyridine. Die PCT-Patentanmeldung WO 84/00544 beschreibt Verbindungen, die mit zellschützenden und H₂-antihistaminischen Eigenschaften ausgestattet sind und die im großen und ganzen so definiert sind, daß sie sich von einem bizyklischen System herleiten können, das aus einem Benzolkern oder heterozyklischen Kern mit fünf oder sechs Kettengliedern besteht und mit einem aromatischen oder polyhydrierten stickstoffhaltigen Ring verbunden ist, und diese enthalten somit Furo- und Thienopyridinderivate und Isochinolinderivate.

Die Reaktionsgleichungen und Syntheseverfahren, die in dem Beschreibungsteil wiedergegeben sind, betreffen lediglich Isochinolinderivate und Furo- oder Thienopyridine, und die einzigen beschriebenen Verbindungen sind Isochinolinderivate.

Keines der vorgeschlagenen Reaktionsschemen und auch keines der Syntheseverfahren erlaubt es, Thieno- und Furo[2,3-c]-pyrrole herzustellen, noch betreffen sie solche Systeme.

Diefranzösische Patentschrift 2384765 hatzum Gegenstand aminosubstituierte Furanderivate und die französische Patentschrift 2391209 Aminoalkylthiophene.

Die in diesen beiden Patentschriften beschriebenen Verbindungen haben eine monozyklische Dialkylaminoalkylfuran- oder -thiophen-Struktur.

Diese als Arzneimittel verwendeten Verbindungen haben einen üblichen Wirkungsmechanismus vom Typ des „Cimetidin".

Weiterhin hat die britische Patentschrift 2098988 mit dem Titel „1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dionderivate" insbesondere Verbindungen zum Gegenstand, deren Struktur einen Thiophen- oder Furanring mit einer Aminocyclöbutendionendgruppe verbindet.

Diese Verbindungen, deren antihistaminischer Wirkungsmechanismus mit demjenigen von „Cimetidin" vergleichbar ist, zeigen eine höchstens äquivalente Aktivität.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit sekretionsverhindemden und gegen Geschwüre wirkenden Eigenschaften.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit besonders starker antisekretorischer und Antigeschwürwirkung, die eine wesentlich bessere Wirkung als Verbindungen, die gewöhnlich in der Therapie benutzt werden, wie Cimetidin oder Ranitidin, oder selbst gegenüber Tetrahydroisochinolinderivaten haben, die als bevorzugte Produkte in der ' PCT-Patentanmeldung WO 84/00544, die oben erwähnt ist, beschrieben sind.

Diese Verbindungen nach der Erfindung sind bestimmte Derivate bizyklischer verschmolzener 5,6-Dihydro-4H-thieno[2,3-clpyrrol- und 5,6-Dihydro-4H-furo[2,3-c]pyrrolsysteme, die durch die nachfolgenden Formeln I a und I b wiedergegeben werden.

(la) => ™_v Il H (Ib)

Diese Verbindunaen nach der Erfinduna besitzen die allaemeine Formel

-3- 236

CH-X -(CH ) - U 2 2 2 m

in welcher X₁ und X₂ jeweils ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten, Ri einen geradkettigen oderverzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest, vorzugsweise Propargyl rest, einen Alkoxyalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Rest, wie einen Phenyl- oder Phenylalkylrest, vorzugsweise einen Benzylrest, bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest bedeutet, m 2 oder 3 ist, wobei X₁ und X₂ein Schwefelatom bedeuten, wenn m 2 ist, und U einen SADiaminocyclobuten-i^-dionrestoder Aminosulfonylformamidinrest bedeutet und U auch eine der stickstoffhaltigen Gruppen

fs

fs

U= -NH^ Jj__J

~^NH *

(III) (IV) (V)

bedeuten kann.

In der Formel (III) kann V ein Stickstoffatom oder ein CH-Bruchstück sein, W bedeutet eine vorzugsweise ungesättigte Gruppe, wie die Cyano- oder Nitrogruppe, und R₃ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest, vorzugsweise den Propargylrest, in der Focmel (IV) kann R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein, ist aber vorzugsweise eine Methylgruppe, in der Formel (V) besitzt R₃ die gleiche Bedeutung wie oben definiert ist.

R₂ kann vorzugsweise einen Methylrest bedeuten, wenn X₁ ein Schwefelatom bedeutet.

Es sei darauf hingewiesen, daß in den Formeln (III) bis (V) oben, obwohl die Doppelbindungen in speziellen Positionen angegeben sind, verschiedene andere tautomere Formen möglich sind und die Erfindung gleichermaßen tautomere Formen zum Gegenstand hat, sowohl was die Verbindungen nach der Erfindung als auch neue Zwischenprodukte der Synthese betrifft.

Abgesehen davon, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen den bekannten insbesondere hinsichtlich der antisekretorischen Wirkung und der gegen Geschwürbildung aktiven Wirkung überlegen sind, hat man gefunden, daß die H₂-Rezeptorantagonistenwirkung gegenüber Histamin der Verbindungen nach der Erfindung nach einem Mechanismus verläuft, der für diese Aktivität eigentümlich ist und von einem schwach reversiblen Typ ist, was diesen Verbindungen so merklich dauerhafte antisekretorische Eigenschaften verleiht.

Als spezielle Verbindungen nach der Erfindung kann man die folgenden nennen:

N-Cyano-N'-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-l-methylthio-2-nitroethenamin N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin N-Cyano-N'-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrro!lyl)-methylthio]-ethyl]-N"-isopropylguanidin N-Cyano-N'-[2-[(5,6-dihydro-5-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrollyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin N-Cyano-N'-[2-[(5,6-dihydro-5-isopropyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin N-[2-[(5-Benzyl-5,6-dihydro-4H-thieno[-2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-cyano-N"-methylguanidin 3-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-N-sulfamoylpropanamidin N-Cyano-N'-ethyl-N"-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-guanidin N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl-(methylthio]-ethyl]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin N-Cyano-N'-[2[(5,6-dihydro-5-phenyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin N-[2-[(5-Ethyl-5,6,dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-oxidthiadiazol-[1,2,5]-3,4-diamin N-[2-[(5,6-Dihydro-5-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin N-^-KB-Ethyl-B^-dihydro^H-furo^S-cl^-pyrrolyD-methylthiol-ethyll-N'-methyl^-nitroethen-U-diamin N-Cyano-N'-[2-t(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin N-U-KS-Ethyl-B^-dihydro^H-furo^S-cl^-pyrrolyD-methylthiol-ethyll-i-methylthio^-nitroethenamin N-Cyano-N'-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-propargylguanidin N-[2-[(5,6-Dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-3-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin

-4- 236 662

N-[2-[(5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-3-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-methylthio-2-nitroethenamin N-[2-[(5,6-Dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-methylthio-2-nitroethenamin N-Cyano-N'-[2-[(5,6-dihydro-5-phenyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff N-Cyano-N'-[2-[(5-ethyl-5_/6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methoxy]-ethyl]-1-oxidthiadiazoI[1,2,5]-3,4-diamin

N-[2-[[5,6-Dihydro-5-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl]-methylthio]-ethyl]-1-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin 3-Amino-4-[2-[(5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamino]-cyclobuten-1,2-dion N-[2-[(5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin Die Verbindungen nach der Erfindung bilden leicht Säureadditionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure. Als Mineralsäuresalze, die therapeutisch verträglich sind, kann man beispielsweise die Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Phosphate, Sulfonate nennen. Beispiele besonders brauchbarer organischer Salze sind die Acetate, Tartrate, Citrate, Camphosulfonate, Maleate, Fumarate und Methansulfonate. Alle diese Additionssalze liegen ebenfalls innerhalb des Erfindungsgedankens.

Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Magensäuresekretion im Organismus zu hemmen, haben die Verbindungen gegen Geschwüre wirkende Aktivität. Diese besonders starke und andauernde Wirkung macht ihre Benutzung bei der Behandlung von peptischen Geschwüren und anderen ähnlichen pathologischen Erscheinungen äußerst interessant. Es sei festgestellt, daß die Dauer und Intensität der antisekretorischen Wirkung und Antigeschwürwirkung derVerbindungen nach der Erfindung der Formel I von der Natur der Heteroatome Xi und X₂, aber großenteils auch von der Natur des Substituenten R₁ abhängen, und diesbezüglich sind Verbindungen der Formel I, die besonders bevorzugt sind, jene, in welchen Xi und X₂ ein Schwefelatom bedeuten und Ri eine Gruppe ist, wie sie oben definiert wurde und einen aliphatischen Rest von wenigstens 2 Kohlenstoffatomen besitzt, der mit dem Stickstoffatom des Pyrolringes verbunden ist.

Eine gewöhnlich zur Untersuchung der Wirkung gegen Magensäuresekretion verwendete Methode besteht in jener mit Ratten mit abgebundenem Pylorus gemäß H. Shay et al, Gastroenterology, 1945, 5, Seite 43. Weibliche Ratten von etwa 200g, die 72h fasteten, bekommen unter leichter Etheranästhesie den Pylorus abgebunden. 4h später werden die Tiere getötet, und der Mageninhalt wird für das Messen der Acidität entnommen. Die Verbindungen werden intraperitoneal kurz nach der Pylorusabbindung injiziert. Die Dosis, die die Magensäure um 50% vermindert (ED_S0) wird für jede Verbindung im Vergleich mit einer nichtbehandelten Gruppe berechnet. Jede Verbindung wird mit drei geometrisch beabstandeten Dosierungen getestet.

Jede Gruppe umfaßt 10 Ratten.

Die Blockierung der H₂-Histaminrezeptoren bei der Magensäuresekretion wurde in vitro am isolierten Meerschweinchenherzvorhof und in vivo nach der Magenhyperaciditätsmethode mit Histamin bei der anästhesierten Ratte untersucht.

Isolierter Meerschweinchenherzvorhof: Albinomeerschweinchen mit einem Gewicht zwischen 300 und 400g werden getötet und ausgeblutet. Nach dem Öffnen des Thorax wird der rechte Herzvorhof rasch entfernt und in eine Wanne für isolierte Organe mit einem Gehaltvon 100ml Krebslösung (Zusammensetzung in g/l: NaCI 6,9 —KCI 0,35—CaCI₂0,28—MgSO₄0,14— NaHCO₃ 2,09—KH₂PO₄0,16—Glucose 2) gegeben, die auf 32°C gehalten wird, und kräftig mit Sauerstoff angereichert (95% O₂,5% CO₂).

Der Herzvorhof wird wieder mit einem Meßkörper von isometrischem Druck unter einer Spannung von 1 g verbunden. Die spontanen Schläge werden auf einem galvanometrischen Registriergerät aufgezeichnet.

Nach einer Stabilisierungsperiode von 1 h werden dem Überlebensmedium gehäufte Histamindosen alle 5 min zugesetzt, was eine Beschleunigung der Schläge durch Stimulierung der Histaminrezeptoren verursacht, die in dem Herzgewebe von H₂-Natur sind. Das Histamin wird zugegeben, bis der Rhythmus des Herzvorhofes nicht mehr erhöht wird (Maximaleffekt). Man kann dann die Kurve aufzeichnen, die die Veränderung des Rhythmus in Funktion von der Histaminkonzentration in dem Bad wiedergibt.

Nach Spülen und30minütiger Ruhepause wird das gleiche Experiment 30 min nach Zugabe eines H₂-Antagonisten zu dem Bad wiederholt (Verbindung nach der Erfindung oder Vergleichsprodukt).

Jede Verbindung wird so bei drei geometrisch zunehmenden Konzentrationen getestet, was im Falle der Blockierung der H₂-Rezeptoren eine Verschiebung der Kurven der Histaminkonzentration/chronotropen Wirkung nach rechts hervorruft. Für jede aktive Verbindung wird ein pA₂ bestimmt, d. h. der Cologarithmus der Konzentration der Versuchsverbindung, bei der man die Histaminkonzentration verdoppeln muß, um einen bestimmten chronotropen Effekt wiederzufinden. Die Berechnung erfolgt nach der Methode von O. Arunlakshana und H. O. ShNd, Br. J. Pharmac, 1959,14, Seite 48.

Ein Minimum von drei Herzvorhöfen wird für jede getestete Verbindung benutzt.

Dieses Präparat gestattet somit, Rechenschaft abzulegen über die Natur, reversibel oder nicht, der Hemmung. Im ersten Fall wird es immer möglich sein, den Rezeptorantagonisten bei der Durchführung wiederholter Spülungen oder bei der Verwendung einer stärkeren Histaminkonzentration zu verdrängen, was sich durch die Kurven derHistaminkonzentration/chronotropen Wirkung, parallel aber übereinanderlegbar, ausdrückt.

Im Gegensatz dazu kann in dem zweiten Fall (schwer reversible Hemmung) der H₂-Antagonismus nicht vollständig aufgehoben werden, weder durch Spülungen noch durch erhöhte Histaminkonzentrationen, was sich durch die Dosis/Wirkungskurven äußert, die nicht übereinanderlegbar sind (der maximale chronotrope Effekt wird immer geringer, wenn die Konzentration des H₂-Antagonisten ansteigt).

Magenhyperacidität mit Histamin bei der anästhesierten Ratte (Black et al, Natur, 1972,236, Seite 385): MitEthylurethan anästhesierte Ratten erhalten eine kontinuierliche Histaminperfusion.(25μg/kg/min) in einer Kehlkopfvene. Der Magen wird kontinuierlich mit physiologischem Serum von 37⁰C bei einem konstanten Durchsatz von 3ml/min perfundiert.

Eine Pyloruskanüle sammelt das Perfusat, dessen Acidität kontinuierlich gemessen wird. Jede zu prüfende Verbindung wird auf intravenösem Weg (eine einzige Dosis je Ratte) verabreicht. Die Hemmung der Säure wird mit einem Verzug entsprechend dem Wirkungsmaximum (variabler Verzug von einer Verbindung zur anderen) gemessen. Ein Minimum von drei Ratten wird für jede getestete Dosis benutzt. Man bestimmt für jede aktive Verbindung nach der Erfindung die Dosis, die die durch Histamin induzierte Hyperacidität um 50% vermindert (ED₆₀). Man mißt außerdem für die aktivsten Verbindungen die Wirkungsdauer, die aus einer intravenösen Injektion einer einzigen Dosis entsprechend dem aufgerundeten ED₅₀-Wert resultiert.

Die Verbindungen nach der.Erfindung sind allgemein sehr wenig toxisch. Beispielsweise zeigt die Verbindung des Beispiels 22 überhaupt keine toxische Wirkung, wenn man sie i.v. Mäusen oder Ratten in einer Dosis, die dem lOOfachen des ED₅₀-Werts in dem Magenhyperaciditätstest mit Histamin bei der anästhesierten Ratte entspricht, verabreicht.

Die folgenden Tabellen 1 bis 4 zeigen für die oben beschriebenen Methoden die Aktivitäten der Verbindungen nach der Erfindung sowie diejenigen von Vergleichsprodukten. Es muß darauf hingewiesen werden, daß die in den folgenden Tabellen mit A bezeichnete Verbindung N-Methyl-N'-[3-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinoxy)-propyl]-2-nitroethen-1,2-diamin ist, die in der PCT-Patentanmeldung WO 84/00544 als bevorzugte Verbindung beschrieben und beansprucht ist.

Tabelle 1

Ratten mit nach Shay abgefundenem Pylorus	Tabelle 2	ED50 und 95-%-	pA2	relative Stärke	Ranitidin = 1
Verbindung	Grenzen	und95-%-Grenzen		0,75
des Beispiels Nr.	(mg/kg/i.p.)	6,98 (6,70-7,27)	Cimetidin = 1	1,75
	19(9-40)	7,11(6,85-7,38)	2,2
1	8(4,4-14)	6,21 (5,97-6,46)	5,25	0,8
3	>50	6,89(6,66-7,13)		1,75
6	18(7,5-^13)	6,85 (6,64-7,06)	2,3	9,3
8	8(4-16)	7,68 (7,46-7,90)	5,2	0,9
11	1,5(0,9-2,4)	*7,05 (6,82-7,29)	28
13	15(8,3-27)	5,90(5,67-6,14)	2,8	0,7
18	>50	7,37(7,17-7,58)		0,4
19	20(9,5-42)	7,10(6,87-7,34)	2,1	28
20	32(18-58)	*7,77 (7,53-8,02)	1,3	14
21	0,5 (0,3-0,8)	*7,37 (7,08-7,67)	84 '	15,5
22	1 (0,3-3)	*7,55 (7,29-7,81)	. 4Z	28
28	0,9(0,3-2,5)	*7,19 (6,95-7,44)	46,7	3,9
29	0,5(0,2-1,2)	*7,51 (7,26-7,77)	84	20
30	3,6(1,9-6,8)	*7,31 (7,01-7,62)	11,7	1,3
31	0,7(0,3-1,6)	7,20 (6,94-7,47)	60	1
33	11(6-21)		3,8	0,3
34	14(6-32,2)	3
Ranitidin	42(24,7-71,4)	1
Cimetidin	>50
Verbindung A
isolierter Herzvorhof des Meerschweinchens
Verbindung	relative Stärke	Ranitidin = 1
des Beispiels Nr.		0,35
	Cimetidin = 1	0,47
1	1,10	0,06
3	1,48	0,28
6	0,19	0,26
8	0,89	1,74
11	0,81	0,41
13	5,50	0,03
18	1,29	0,85
19	0,09	0,46
20	2,69	2,14
21	1,45	0,85
22	6,76	1,29
28	2,69	0,56
29	4,07	1,17
30	1,78	0,74
31	3,72	0,58
33	2,34
34	1,82

Ranitidin Cimetidin Verbindung A

7,44(7,12-7,76) 6,94(6,77-7,11) 5,88 (5,66-6,1)

3,16

0,087

0,32 0,028

Tabelle 3

-6 r- 236 662

Magenhyperacidität mit Histamin bei der anästhesierten Ratte Verbindung des Beispiels Nr.

ED₅₀ und 95-%-

Grenzen

(mg/kg/i.v.)

relative Stärke

Cimetidin = 1

Ranitidin = 1

1 3 6 8 11 13 18 19 20 21 22 28 29 30 31 33 34

0,6(0,25-1,5)

0,3(0,1-0,9)

>5

0,5(0,18-1,4)

0,4(0,15-1)

0,03 (0,02-0,05)

0,5(0,17-1,5)

>5

0,1(0,03-0,3)

0,6(0,3-1,2)

0,05(0,02-0,11)

0,2 (0,08-0,5)

0,1 (0,04-0,25)

0,2 (0,07-0,6)

0,15(0,07-0,3)

0,2 (0,08-0,5)

0,25(0,12-0,5)

2,7

0,15 0,3

0,18 0,22 3 0,18

0,9

0,15

1,8

0,45

0,9

0,45

0,6

0,45

0,36

	Ranitidin Cimetidin Verbindung A	0,09(0,05-0,17) 4,4 0,4(0,18-0,9) 1 >5	Wirkungsdauer	relative Stärke	1 0,22
Tabelle 4			n* (Minuten ± Abweichung)	Cimetidin 1
	Magenhyperacidität mit Histamin bei der anästhesierten Ratte
	Verbindung des Beispiels Nr.
		Ranitidin 1

1 3 8 11 13 18 20 21 22 28 29 30 31 33 34

3	112±27	1,6	1,4
4	90 ±20	1,3	1,2
3	128 ±22	1,8	1,7
3	88 ±24	1,2	1,1
CJI	120±18	1,7	1,6
3	>8h	>6,2	>6,7
3	102 ±22	1,4	1,3
3	76 ±20	1,1	1
8	>8h	>6,2	>6,7
4	>8h	>6,2	>6,7
4	>8h	>6,2	>6,7
3	>8h	>6,2	>6,7
3	>8h	>6,2	>6,7
3	>8h	>6,2	>6,7
3	85 ±21	1,2	1,1

Ranitidin Cimetidin

71 ±13 77+10

* η = Zahl der Versuche

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, die von den Produkten der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in Salzform, in reinem Zustand oder in der Form von Kombinationen mit jeglichem anderen Produkt, das aus pharmazeutischer Sicht verträglich ist und inert oder physiologisch aktiv sein kann, gebildet werden. Diese Arzneimittel können in einer großen Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, wie als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, Granalien usw. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Lactose oder Stärke, vermischt, außerdem können diese Zusammensetzungen andere Substanzen als Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Schmiermittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat, enthalten. Wenn man wäßrige Suspensionen, Elixiere oder Sirupe für orale Verabreichung wünscht, kann der wesentliche Wirkstoff mit verschiedenen süßenden und/oder aromatisierenden Mitteln, gegebenenfalls mit Emulgiermitteln und/oder Suspendiermitteln gleichzeitig mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol und verschiedenen ähnlichen Kombinationen vereinigt werden. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sich für die Verabreichung auf oralem Wege anbietet und in einer einheitlichen Dosierungsform mit einem Gehalt von 5 bis 500 mg des Wirkstoffes vorliegt, wird als interessant angesehen.

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Beispiel	10 mg
Wirkstoff	100 mg
Lactose	30 mg
Weisenstärke	6 mg
Talkum	3 mg
Polyvidon-Bindemittel	1 mg
Magnesiumstearat

Um die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher X₁ und X₂ beide ein Schwefelatom bedeuten und U ein 3,4-Diaminocyclobuten-1,2-dionrest ist, herzustellen, läßt man nacheinander unter den von S. Cohen und S. G. Cohen in J. Amer. Chem. Soc, 1966,88, Seiten 1533 bis 1536, beschriebenen Bedingungen ein 3,4-Dialkoxycyclobuten-1,2-dion, dessen Herstellung ebenfalls in dieser Publikation beschrieben ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel Vl

(VI)

in welcher Ri und R₂ die gleiche Bedeutung wie oben haben, reagieren, wonach man die so erhaltene Zwischenverbindung mit Ammoniak umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Χ_Ί und X₂ ein Schwefelatom bedeuten und U ein N-Aminosulfonylamidinrest ist, können durch Umsetzung von Sulfamid mit einem Iminoether der allgemeinen Formel VII

JZH SCH CH _^

² 2-2 \ (VII)

OCH

worin Ri und R₂ die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol, unter einer inerten Atmosphäre und bei einer Temperatur in der Nähe der Umgebungstemperatur.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m den Wert 2 hat und U einen stickstoffhaltigen Rest entsprechend der Formel III bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

'V/^c

^x2 2

2 2

' Nc

(VII)

worin Xi, X₂, Ri, R₂, V und W die obige Bedeutung haben, mit einer Aminverbindung der allgemeinen Formel RsNH₂, worin R₃ die obige Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in jedem Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt werden, das mit den vorhandenen Verbindungen verträglich ist, wird jedoch vorzugsweise in einem genügend polaren Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Acetonitril, und bei einer Temperatur, die zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des benutzten Lösungsmittels liegen kann, durchgeführt.

Ein zweites Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin m den Wert 2 hat, U einen stickstoffhaltigen Rest der Formel III bedeutet und Χι ein Schwefelatom ist, besteht darin, eine halogenierte Verbindung der Formel IX

worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeutet und Ri und R₂ die obige Bedeutung haben, oder eines ihrer Salze, vorzugsweise das Chlorhydrat, mit einem Thiol der allgemeinen Formel X

NHR.

worin R₃ die obige Bedeutung hat, reagieren läßt. Die Umsetzung erfolgt in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, bei Umgebungstemperatur und in Gegenwart eines basischen Mittels, das ein Alkalihydrid, -alkoholat, -carbonat oder -bicarbonat sein kann, aber vorzugsweise in situ hergestelltes Natriumalkoholat ist, wenn das ausgewählte Lösungsmittel ein

-8- 236 662

Die Thiole der Formel X können aus einer Verbindung der Formel Xl

=V-W (XI)

CH₃S

CH₃S

hergestellt werden, in welcher V und W die obige Bedeutung haben und die man mit einem Amin der Formel R3NH2, in welcher R₃ die obige Bedeutung hat, unter den von J. S. Davidson, Chem. Ind. (London), 1965,48, Seiten 1964 bis 1965, und/oder im Falle, wo die Verknüpfung =V-W eine =NCN-Gruppe bedeutet, nach dem Verfahren von F. H. S. Curd et al, J. Chem. Soc, 1948, Seiten 1630 bis 1636, ausgehend von Natriumcyanamid und einem Isothiocyanat der Formel R₃NCS, reagieren läßt. Die so erhaltene Verbindung wird mit Cysteaminchlorhydrat in wäßrig-alkoholischem Medium in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Soda, behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Xl, in welcher =V-W eine Gruppe =N-CN oder =CH-NO2 bedeutet, sind bekannt, und ihre Herstellung ist von R. J. TimmonsundLS.WittenbrookinJ.Org. Chem., 1967,32, Seiten 1566 bis 1572, und von R. Gompper und H.Schaefer in Chem. Ber., 1967,100, Seiten 591 bis 604, beschrieben.

Um die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher m 2 ist und U einen Aminotriazolrest der allgemeinen Formel IV bedeutet, herzustellen, läßt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin =V-W eine Gruppe =NCN bedeutet, mit einem Alkylhydrazin der Formel R₄NHNH₂, worin R₄ die obige Bedeutung hat, reagieren. Die Umsetzung kann in jedem gegenüber den vorhandenen Verbindungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Xylol, Trimethylbenzol usw., und sie kann bei einer Temperatur durchgeführt werden, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des benutzten Lösungsmittels liegt.

Die Verbindungen der Formel II, in welcher U einen Aminothiadiazolrest der Formel V bedeutet, können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel XII

(XII)

nacheinander mit einem 3,4-Dialkoxythiadiazol[1,2,5]-S-oxid und einem Amin der Formel R₃NH₂, worin R₃ die obige Bedeutung hat, unter den Bedingungen von S. Karady et al. Heterocycles, 1981,16, Seite 1561, reagieren läßt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der U einen Thiadiazolrest der Formel V bedeutet und X-i und X₂ beides Schwefelatome sind, besteht darin, einen Alkohol der Formel XIII

(XIII)

worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, mit einem Thiol der Formel XIV

0 t

(XIV)

HS-(CH ) -NH' ^XNHR

2 m .3

worin R₃ und m die obigen Bedeutungen haben und das unter den Bedingungen der oben genannten Veröffentlichung von S. Karady et al hergestellt werden kann, reagieren läßt, indem man nacheinander mit einem 3,4-Dialkoxythiadiazol[1,2,5]-S-oxid dasCysteamin und ein Amin der Formel R₃NH₂ umsetzt. Die Umsetzung der Verbindung XIII mit der Verbindung XIV erfolgt in Gegenwart eines Dehydratationsmittels, vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, und bei einer Temperatur nahe 0°C.

Die benutzten 3,4-Dialkoxythiadiazol[1,2,5]-S-oxidesind bekannte Verbindungen, die nach den Angaben von S. Karady et al. Heterocycles, 1981,16, Seite 1561, hergestellt werden.

Die oben definierten Zwischenproduktamine der allgemeinen Formel Vl sind neue Verbindungen, die hergestellt werden können, wie das folgende Reaktionsschema 1 zeigt, gemäß dem man einen Ester der allgemeinen Formel XV, worin R eine Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeutet, in dem Alkohol entsprechend XIII mit Hilfe von Reduktionsmitteln für die Esterfunktion, wie Diboran oder Lithium- und Aluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, reduziert.

-9- 236 662

COOR

-N.

I I

CH OH 2

(XV)

I)SHCH CH NH /HCl 2 2 2

2) Base

CH SCH CH NH 2 2 2 2

(XIII)

Halogenierung·

SHCH CH NH Cl 2 2 3

Base

(VI) (IX)

Wenn man die so erhaltenen Alkohole XIII mit dem Cysteamin in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels unter den bereits angegebenen Bedingungen (Kondensation eines Alkohols XIII mit einem Thiol XIV) reagieren läßt, erhält man die erwünschten

Amine Vl in einer annehmbaren Ausbeute.

Ein zweites Verfahren besteht darin, einen Alkohol XIII in das entsprechende Halogenid IX umzuwandeln, das dann mit dem Cysteamin in basischem Medium unter den bereits erwähnten Bedingungen (Alkylierung der Thiole der Formel X) behandelt wird. Die Halogenierung der Alkohole XIII kann mit Hilfe üblicher Reaktionspartner durchgeführt werden, wie mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und der Rückflußtemperatur, aber vorzugsweise bei einer Temperatur nahe der Umgebungstemperatur.

Die Iminoether der allgemeinen Formel VII erhält man durch Einwirkung von Methanol auf ein Nitril der allgemeinen Formel XVII

CH SCH CH CN

(XVII)

worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, unter den üblichen Bedingungen der Herstellung von Iminoethern, wie man sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 1952,8, Seite 697, beschrieben finden kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII sind neu und können nach dem folgenden Reaktionsschema 2 durch Alkylierung eines Halogenids IX mit Thioharnstoff und anschließende Hydrolyse des als Zwischenprodukt entstehenden Isothiouroniumsalzes unter üblichen Bedingungen, wie sie besonders in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 1955,9, Seite 14, beschrieben sind, um das entsprechende Thiol der Formel XVI zu erhalten, welches anschließend mit einem ω-halogenierten Propannitril, vorzugsweise mit3-Chlorpropannitril, alkyliert werden kann, hergestellt werden.

Schema 2

(IX)

(XVI)

1) NH₂CSNH₂

2) NaOH-H 0

3) H⁺

XCH CH CN 2 2

Base

Diese Alkylierung erfolgt in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Natriummethylat, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Umgebungstemperatur.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden hergestellt, indem man ein Amin der allgemeinen Formel XII, in welcher m 2 ist, mit einer Verbindung der Formel Xl in irgendeinem mit den vorhandenen Reaktionspartnern verträglichen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, vorzugsweise in einem genügend polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, und bei einer Temperatur,

IaRt

-ίο- 236 662

Die Amine der allgemeinen Formel XII, worin Χι ein Schwefelatom bedeutet, X₂ ein Sauerstoffatom istundm 2 ist, können durch Kondensation eines Halogenids der Formel IX mit Ethanolamin hergestellt werden, wobei die Umsetzung vorzugsweise in einem Überschuß von Ethanolamin durchgeführt wird.

Die Amine der allgemeinen Formel XII, in welcher Χ_Ί und X₂ beide Schwefelatome bedeuten und m 3 ist, können durch Alkylierung eines Thiols der Formel XVI mit einem ω-Halogenpropylamin, vorzugsweise 3-Brompropylamin, in basischem Medium oder durch Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel XVII mit einem bekannten Reduktionsmittel der Nitrilfunktion, wie beispielsweise Lithium- und Aluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, synthetisiert werden.

Die Amine der allgemeinen Formel XII, in der X-, ein Sauerstoffatom bedeutet, X₂ ein Schwefelatom und m 2 ist, können durch Reduktion eines Esters der allgemeinen Formel XIX mit Hilfe eines Reduktionsmittels für die Esterfunktion in einem geeigneten Lösungsmittel und anschließende Kondensation des so erhaltenen Alkohols XVIII mit Cysteamin hergestellt werden, wie durch das folgende Reaktionsschema 3 erläutert ist.

Schema 3

COOR

(XVI-II)

I)HSCH CH NH-'/HCl 2 2 ' 2 -

2) Base

Die Alkylthienopyrrolcarboxylate der allgemeinen Formel XV sind teilweise bereits beschrieben. Diese Verbindungen können nach der folgenden bekannten Reaktionsfolge hergestellt werden, indem man von einem Ester XXI-ausgeht, den man einer Chlormethylierungsreaktion unterzieht. Man erhält so das Dihalogenid XX, das sodann zu dem erwünschten Ester XV durch Umsetzung mit einem Amin RiNH₂ nach der Methode von J. Feijen und H.Wynberg, Rec. Trav. Chim. PaysBas, 1970,89, Seiten 639, zyklisiert wird.

CY,

COOR

HCHO,HCl,ZnCl₇

(XXI)

(XX)

(XV)

Als Chlormethylierungsmittel kann man das Gemisch von Polyoxymethylen und Chlorwasserstoffsäure verwenden, wie es von ChoSone, Nippon Kagaku Zasshi, 1965,86, Seite 1331 —CA., 65,13637c, vorzugsweise für den für giftig gehaltenen Chlormethylmethylether beschrieben ist.

Die Ester der allgemeinen Formel XIX, die neue Produkte sind, können aus 5-Methyl-2-furanmethylcarbox'ylat hergestellt werden, wie durch das folgende Reaktionsschema 4 erläutert ist.

-11- 236 662

Schema 4

ClCK,

I I

HCHO, HCl, CHCl.

COOCH

CH ~^u CO CH 3 2 3

R NH

(XIX)

BrCH

AX

CO CH 2 3

In diesem Reaktionsschema sind S-Chlormethyl^-methyl-ö-furanmethylcarboxylat und 2-Brommethyl-3-chlormethyl-5-furanmethylcarboxylat bekannte Produkte und von A. L. Mndshoyan et al in Doklady Akad. Nauk. Armyan, 1957,25, Seite 277 — CA. 52,12835 b und von M.Valenta et al in Collection Czech. Chem. Commun., 1964, 29, Seite 1577 — CA., 61,6976g beschrieben. Die Zyklisierungsreaktion mit einem Amin der Formel RiNH₂ erfolgt vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, unter einer inerten Atmosphäre und bei einer Temperatur nahe der Umgebungstemperatur. Die durch die Formel

OX

(XII)

wiedergegebenen Amine, worin R₁, R₂, Xi, X₂ und m die obige Bedeutung haben, wobei, wenn Χ_Ί ein Sauerstoffatom ist, R₂ ein Wasserstoffatom, X₂ ein Schwefelatom und m 2 bedeutet, die Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel Il sind, sind Teil der Erfindung

Die Verbindungen der Formel XXII

(XXII)

I I

worin Ri und R₂ die obigen Bedeutungen haben und Y eine der Gruppen:

OH, Halogen, SH, -S(CH₂) ₂CN, -S(CH₂)

OCH.

bedeutet, sind Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II, wenn Χι ein Schwefelatom ist, und sind Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel XXIII

(XXIII)

worin Ri wie oben definiert ist und Z eine der Gruppen -COOCH₃ oder-CH₂OH bedeutet, sind Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II, wenn Χι ein Sauerstoffatom bedeutet, und stellen einen Teil der Erfindung dar.

-12- 236 662 Ausführungsbeispiele

In den folgenden Ausführungsbeispielen sind die Schmelzpunkte in Celsiusgraden und die Siedepunkte in Millibar angegeben.

Beispiel 1 N-Cyano-N'-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin (Formel I) Zu einer Lösung von Natriummethylat in Methanol, die durch Auflösen von 0,9g (0,039 Grammatome) Natrium in 50cm³ Methanol hergestellt wurde, setzt man bei einer TemperaturzwischenO und 5°C eine Lösung von 5,6g (0,035 Mol) N-Cyano-N'-(2-mercaptoethyl)-N"-methylguanidin in 40cm³ Methanol zu. Man rührt das Gemisch während 2 h bei 0°C, dann fügt man bei dieser Temperatur 4,2g (0,0176MoI) 2-Chlormethyl-5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-pyrroIchlorhydratzu. Das Rühren wird während 42 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, wonach man das Gemisch eindampft, den Rückstand in einer ausreichenden Chloroformmenge auflöst, die so erhaltene Lösung mit Sodalösung und dann mit Wasser wäscht, die organische Phase über Natriumsulfat trocknet, filtriert, das Lösungsmittel eindampft, den Rückstand in Diisopropylether dispergiert, absaugt und trocknet. Gewicht = 3,3g, Ausbeute = 58%, F. = 129-132°C, F. = 142-143°C(lsopropanol).

NMR (DMSOd₆): 1,3 (t) 3H (CH₃CH₂), 2,6-3,3 (m) 7H (CH₃CH₂N, CH₃N, SCH₂), 3,8-4,3 (m) 8H (CH₂S, N-CH₂), 6,8-7,3 (m) 3H (NH, aromatisches H).

Analyse: C₁₄H₂IN₅S₂ - MG = 323,48

%C %H %N %S

berechnet: 51,98 6,54 21,65 19,83

gefunden: 52,02 6,55 21,81 19,53

Beispiel 2 IM-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-methylthio-2-nitroethenamin (Formel 2) Man erwärmt auf Rückflußbedingungen während 12h ein Gemisch von 7,8g (0,032 Mol) 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin und 5,3g (0,032MoI) 2,2'-Bismethylthio-2-nitroethen in 100cm³ Acetonitril. Man filtriert sodann das Reaktionsgemisch, dampft das Filtrat zur Trockene ein, dispergiert den so erhaltenen Rückstand in der kleinsten erforderlichen Ethylacetatmenge, saugt ab, wäscht den Feststoff mit Diisopropylether und trocknet dann. Gewicht = 7g, Ausbeute = 61 %, F. = 85-87°C, F. = 93-94⁰C (Diisopropylether/Isopropanol, 1/1).

NMR (CDCI₃): 1,2 (t) 3H (CH₃-CH₂), 1,8 (s) 1 H (NH), 2,4 (s) 3H (CH₃S), 2,6-3,1 (m) 4H (SCH₂, CH₃CH₂N), 3,33-4,1 (m) 8H(CH₂N, CH₂S), 6,6 (s) und 6,75 (s) 2H (=CH, aromatisches H)

Analyse: C₁₄H₂₁N₃O₂S₃ - GM = 359,53

%C %H %N %S .

berechnet: 46,77 5,89 11,69 26,75

gefunden: 46,52 5,90 11,85 26,45

Beispiel 3 N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin (Formel 3) Man erwärmt auf Rückflußbedingungen während 11h eine Lösung von 5,3 (0,0147 Mol) der Verbindung des Beispiels 2 in 15 cm³ einer 33%igen Lösung von Methylamin in Äthanol, dampft sodann das Gemisch ein, dispergiert den erhaltenen Rückstand in der ausreichenden Menge an Hthylacetat, saugt ab und trocknet. Gewicht = 4,6g, Ausbeute = 92%, F. = 96-101 °C, F. = 99-101 °C (Ethylacetat/Isopropanol, 2/1).

NMR (CDCI₃): 1,2 (t) 3H (CH₃-CH₂), 2,6-4,08 (m) 15H (CH₂), 6,6-7,3 (m) 3H (=CH, NH), 10,1 (s verbreitert) 1 H (NH).

Analyse: C₁₄H₂₂N₄O₂S₂ -MG = 342,48

%C %H %N %S

berechnet: 49,09 6,48 16,36 18,73

gefunden: 49,09 6,39 16,19 18,90

Beispiel 4 N-Cyano-N'-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-isopropylguanidin (Formel 4) Zu einer methanolischen Lösung von Natriummethylat, hergestellt durch Auflösen von 1 g (0,0434 Grammatome) Natrium in 50 cm³ Methanol und Abkühlen auf 0 bis 5°C, setzt man 7,2 g (0,0386MoI) N-Cyano-N'-isopropyl-N"-(2-mercapto-ethyl)-guanidin in Lösung in 85cm³ Methanol zu. Man rührt das Gemisch während 2h zwischen 0 und 5⁰C, dann setzt man 4,6g (0,0193MoI) 2-Chlormethyl-5,6-dihydro-5-ethyl-4H-thieno[2,3-c]-pyrrolchlorhydrat in Lösung in 50cm³ Methanol zu. Man setzt das Rühren des Gemisches während 24h bei Umgebungstemperatur fort, dann dampft man ein, verdünnt den erhaltenen Rückstand in der ausreichenden Menge an Chloroform, wäscht die so erhaltene Lösung mit Sodalösung und dann mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und dispergiert den Rückstand in Äthylacetat, saugt ab und trocknet. Gewicht = 6,8g, Ausbeute = 47%, F. = 92-95°C, F. = 97-99X (Diisopropylether/Isopropanol, 5/1). Analyse: C₁₆H₂₅N₆S₂ - MG = 351,53

%C %H

berechnet: 54,66 7,17

gefunden: 54,40 7,24

Die Verbindungen der folgenden Beispiele 5, 6 und 7 werden nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung des geeigneten 2-Chlormethylthieno [2,3-c]-pyrrols hergestellt.

%N	%S
19,93	18,24
20,16	18,31

-13- 236

Beispiel 5 N-Cyano-N'-[2-[(5,6-dihydro-5-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolYl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin (Formel 5)

F. = 145-147°C(lsopropanol) Analyse: C₁₃H₁₉N₆S₂ - MG = 309,45

%C %H %N %S

berechnet: 50,46 6,19 22,63 20,72

gefunden: 50,34 6,21 22,45 20,57

Beispiel 6: N-Cyano-N'-[2-[(5,6-dihydro-5-isopropyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin (Formel 6)

F. = 120-121⁰C (Diisopropylether/Isopropanol, 2/1). Analyse: Ci₅N₃₃N₅S₂ -MG = 337,50

%C %H %N %S

berechnet: 53,38 6,87 20,75 19,00

gefunden: 53,49 6,97 20,99 19,17

Beispiel 7 IM-t2-[(5-Benzyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-cyano-N"-methylguanidin (Formel 7)

F. = 122-123°C (Diisopropylether/Isopropanol, 1/3) Analyse: Ci₉H₂₃N₅S₂ -MG = 385,54

%C %H %N %S

berechnet: 59,19 6,01 18,17 16,63

gefunden: 59,02 6,10 17,90 16,58

Beispiel 8 S-KS-Ethyl-S.e-dihydro^H-thienoK.S-cl^-pyrrolylJ-methylthiol-N-sulfamoylpropanamidin (Formel 8) Man rührt in einem unter einer Stickstoffatmosphäre befindlichen Reaktor während 48 h ein Gemisch von 11,3g (0,0397MoI) S-ifS-Ethyl-ö^-dihydro^H-thieno^^-cl^-pyrrolyD-methylthiol-methylpropanimidat und 7,6g (0,08MoI) Sulfamid in 100cm³ Methanol, dampft ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Gewicht = 3,8g, Ausbeute = 28%, F. = 124-13O⁰C.

Man löst diesen Feststoff in Chloroform, indem man diesem etwas Methanol zusetzt, und chromatographiert diese Lösung auf einer Kieselgelsäule unter Benutzung einer 5%igen Lösung von Methanol in Chloroform als Eluiermittel. Gewicht 1 = 1,1g,

F. = 137-139°C(lsopropanol/Ethanol,4/1).

NMR (DMSO-d₆): 1 (t) 3H (CH₃), 2,25-3 (m) 6H (CH₂-C, SCH₂, CH₂N), 3-4,2 (m) 6H (CH₂S, NCH₂), 6,4 (s) 2H (NH₂), 6,75 (s) 1 H (Thiophen-H), 7-8,2 (m) 2H (NH₂).

Analyse: C₁₂H₂₀N₄S₃ -MG = 348,51

%C %H %N %S

berechnet: 41,35 5,79 16,08 27,60

gefunden: 41,58 5,71 16,03 27,40

Beispiel 9 N-Cyano-IM'-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-ethylguanidin (Formel 9) Man erwärmt auf Rückflußbedingungen während 5 h und 30 min eine Lösung von 5g (0,0147MoI) N-Cyano-N'-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro^H-thieno^^-cl^-pyrrolyD-methylthiol-ethyll-S-methylisothioharnstoff und 19,9g (0,441 Mol) Ethylamin in 30cm³ Ethanol. Sodann dampft man die Lösung ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus der ausreichenden Menge an Ethylacetat, saugt ab und trocknet. Gewicht = 3,4g, Ausbeute = 68%, F. = 91-93⁰C. Man kristallisiert den Feststoff aus einem Gemisch von 20cm³ Diisopropylether und 10cm³ Isopropanol und dann aus einem Gemisch von 15cm³ Diisopropylether und 20cm³ Ethylacetat um. Gewicht = 2,4g F. = 95-96°C. Analyse: Ci₅H₂₃N₅S₂ -MG = 337,50

%C %H %N %S

berechnet: 53,38 6,87 20,75 19,00

gefunden: 53,55 6,60 20,95 18,92

Beispiel 10 N-Cyano-N'-t2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-IM"-propargylguanidin (Formel 10) Man erwärmt auf Rückflußbedingungen während 8h ein Gemisch von 3g (0,0088MoI) N-Cyano-N'-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrollyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff und 7,3g (0,132MoI) Propargylamin in 30cm³ Methanol. Man dampft sodann die Lösung ein, chromatographiert nunmehr den Rückstand in einer Chloroformlösung auf einer Kieselgelsäule, wobei man als Eluiermittel nacheinander Chloroform, Ethylacetat und 5%iges Chloroform in Methanol verwendet. Die mit Ethylacetat und mit Chloroform/Methanol eluierten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhält so einen Feststoff: Gewicht = 1,7 g, Ausbeute = 56%, F. = 107-110°C,F. = 112-114°C(lsopropylether/ Ethylacetat, 1/3).

NMR (CDCI₃): 2,4 (m) 1 H (C-H), 2,6-3,3 (m) 4H (S-CH₂, CH₂-H=), 3,3-3,6 (m) 2H (CH₂N), 3,6-4,2 (m) 8H (NCH₂, CH₂), 5,8-6,6 (m) 2H (NH), 6,7 (s) 1 H (Thiophen-H)

Analyse: C₁₆H₂₁N₅S₂ - MG = 347,50

%C %H %N %S

berechnet: 55,3 6,09 20,16 18,45

gefunden: 55,35 6,15 20,12 18,17

-14- 236 662

Beispiel 11

N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1 -methyl-1 H-triazol[1,2,4]-3,5-diamin (Formel 11) Man erwärmtauf Rückflußbedingungen unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 h eine Lösung von 4,25 g (0,0925MoI) M ethyl hydrazin und 6,75g (0,0925MoI) trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid in 60cm³Toluol. Man kühlt sodann die Lösung auf 30°C und setzt ihr 6,3g (0,0185MoI) N-Cyano-N'-[2-t(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff zu. Man erwärmt das Gemisch auf Rückflußbedingungen während 7 h, dann verdampft man das Lösungsmittel, wäscht den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Chloroform, trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat, konzentriert und chromatographiert auf einer Kieselgelsäule unter aufeinanderfolgender Benutzung von Chloroform, Ethylacetat und einer Lösung von 5% Chloroform in Methanol als Eluiermittel. Die mit dem letzteren Gemisch eluierte Fraktion ergibt nach dem Verdampfen und Kristallisieren des Rückstandes aus Diisopropylether mit einigen Tropfen zugegebenem Aceton einen Feststoff, den man aus Ethylacetat umkristallisiert. Gewicht = 1,8g, Ausbeute = 28%, F. = 109-112°C (Diisopropylether/ Ethylacetat).

NMR (CDCI₃): 1,08 (t) 3H (CH₃-CH₂), 2,4-3,1 (m) 4H, 3,1-4,6 (m) 14H, 6,7 (s) 1 H (Thiophen-H). Analyse: C₁₄H₂₂NeS₂ -MG = 338,5

%C %H %N %S

berechnet: 49,67 6,55 24,83 18,95

gefunden: 49,62 6,52 24,50 18,81

Beispiel 12 N-Cyano-N'-[2-[(5,6-dihydro-5-phenyl-4H-thieno[2,3-cl·2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin (Formel 12) Man erwärmt auf Rückflußbedingungen ein Gemisch von 2,5g (0,0064MoI) N-Cyano-N'-[2-[(5,6-dihydro-5-phenyl-4H-thieno-[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff, 30cm³ einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol und 30 cm³ DMF und läßt einen Ethylaminstrom während 5 h durch perlen. Sodann verdampft man die Lösungsmittel, dispergiert den Rückstand in Isopropanol und kristallisiert aus der ausreichenden Menge eines Gemisches von Wasser und DMF (2/3) um.

Gewicht = 1,4g, F. = 164-168°C, Ausbeute = 58%.

NMR (DMSO D₆): 2,85-3 (m) 5H (CH₂S, CH₃N), 3-3,6 (m) 2H (CH₂NH), 3,8-4,2 (s) 2H (CH₂S), 4,2^4,8 (m) (CH₂N), 6,4-7,4 (m) 8H (aromatisches H, NH).

Analyse: C₁₈H₂₁N₅S₂-MG = 371,52

%C %H %N %S

berechnet: 58,19 5,70 18,85 17,26

gefunden: 58,19 5,73 19,01 17,18

Beispiel 13 N-K-KS-Ethyl-B.e-dihydro^H-thieno^.S-cl^-pyrrolyD-methylthiol-ethyll-i -oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 13)

Zu einer Lösung von 1,7 g (0,0089MoI) 3,4-Diethoxythiadiazol[1,2,3]-1-oxid in 20cm³ Methanol setzt man zwischen 5 und 10⁰C eine Lösung von 2,15g (0,0089 Mol) 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin in 20cm³ Methanol zu. Man rührt das Gemisch während 5 hund 30 min bei Umgebungstemperatur, dann läßt man während 10 min bei 0^cC einen Ammoniakstrom durchperlen. Man setzt das Rühren während 4h bei Umgebungstemperatur fort, dann saugt man den erhaltenen Feststoff ab. Gewicht = 1,4g, F. = 174°C (Zersetzung), Ausbeute = 60%, F. = 175°C (Zersetzung) (MeOH/DMF, 3/1). Analyse: C₁₃H₁₉N₅OS₃ - MG = 357,52

%C %H %N %S

berechnet: 43,67 5,36 19,59 26,91

gefunden: 43,60 5,35 19,62 26,73

Beispiel 14 IM-[2-[(5,6-Dihydro-5-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)methylthio[-ethyl]-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin (Formel 14) Man erwärmt auf Rückflußbedingungen während 11h und 30 min eine Lösung von 2,4g (0,0105MoI) 2,2'-Bismethylthionitroethen und 1,75g (0,0076MoI) 2-[(5,6-Dihydro-5-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin in 30cm³ Acetonitril, dann kühlt man auf-5°C saugt den erhaltenen Feststoff ab (Gewicht = 2,4g, F. = 112-114⁰C) und suspendiert in 15cm³ einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol. Man erwärmt dieses Gemisch auf Rückflußbedingungen während 6h 30min, dann verdampft man die Lösungsmittel. Man isoliert so einen Feststoff: Gewicht = 1,9g, Ausbeute = 72%,F. = 108-112°C (Ethylacetat/Isopropanol^/I). Analyse: C₁₃H₁₉N₃O₂S₃ -GM = 345,5

%C %H %N %S

berechnet: 47,54 6,14 17,06 19,52

gefunden: 47,65 5,98 16,89 19,78

Beispiel 15 '-

IM-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin (Formel 15)

Man erwärmtauf Rückflußbedingungen während 9 h 30 min eine Lösung von 3,3g (0,0136MoI) 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthiö]-ethylamin und 2,25g (0,0136MoI) 2,2'-Bismethylthionitroethen in 35m³ Acetonitril. Man dampft zur Trockene ein, dann nimmt man den Rückstand in 35 cm³ einer 33%igen Methylaminlösung in Ethanol auf. Man erwärmt diese Lösung 8 häuf Rückflußbedingungen, dann verdampft man und chromatographiert den so erhaltenen Rückstand in Lösung in Methanol auf einer Kolonne von 40 g Kieselgel unter Benutzung von Methanol als Eluiermittel. Man dispergiert den erhaltenen Rückstand nach dem Verdampfen des Methanols in Ethylacetat und saugt ab. Gewicht = 1,5g, Ausbeute = 33%, F. = 103-110°C, F. = 110-112°C(Diisopropylether/lsopropanol,5/4)

Analyse: C₁₄H₂₂N₄O₃S -MG = 326,42

%C %H %N %S

berechnet: 51,51 6,79 17,17 9,82

-15- 236 662

Beispiel 16 N-Cyano-N'-[2-[(5-ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-methylguanidin (Formel 16) Man erwärmt auf Rückflußbedingungen während 6 h eine Lösung von 2,3g (0,0095 Mol) 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyD-methylthiol-ethylamin und 1,4g (0,0095MoI) Cyanoimidodithiodimethylcarbonat. Dann verdampft man das Lösungsmittel und dispergiert den Rückstand in Ether. Man nimmt den so erhaltenen Feststoff in 30 cm³ Ethylacetat auf, erwärmt auf Rückflußbedingungen, läßt dann kristallisieren. Man saugt den so erhaltenen Feststoff ab und chromatographiert ihn in Lösung in einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol auf einer Säule von 15g Kieselgel unter Benutzung von Ethylacetat und anschließend von Methanol als Eluiermittel. Nach dem Eindampfen erhält man einen Feststoff. Gewicht = 1,5g, F. = 53-58°C. Man erwärt sodann auf Rückflußbedingungen eine Lösung dieses Feststoffes in 20cm³ einer 33%igen Methylaminlösung in Ethanol, sodann dampft man zur Trockene ein, dispergiert den Rückstand in Ether, saugt ab und trocknet. Gewicht = 1,3g, Ausbeute = 44%. F. = 125-128⁰C, F. = 129-131⁰C (Ethylacetat/Isopropanol, 3/1).

NMR (CDCI₃): 1,2 (t) (CH₃-CH₂),2,6-3,1 (m) (S-CH₂,CH₃-N,CH₃-CH₂),3,5 (q) 2H (CH₂-NH),3,8 (s) 6H (CH₂S,CH₂N),5,7 (t) 1 H (NH), 6,1 (m) 1 H (NH), 6,2 (s) 1 H (Furan-H)

Analyse: C₁₄H₂iN₅OS - MG = 307,42

%C %H %N %S

berechnet: _ 54,69 6,89 22,78 10,43

gefunden: 54,55 6,74 22,60 10,57

Beispiel 17 N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl-1 -methylthio-2-nitroethenamin (Formel 17)

Man erwärmt auf Rückflußbedingungen während 6 h eine Lösung von 2,3 g (0,0095 Mol) 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin und 1,6g (0,0095MoI) 2,2'-Bismethylthionitroethen in 25cm³ Acetonitril. Man dampft sodann die.Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus 25cm³ Ethylacetat in Gegenwart von Norit um, man saugt ab und trocknet den erhaltenen Feststoff. Gewicht = 1,4g, Ausbeute = 43%, F. = 77-79°C, F = 80-82°C (Chromatographie auf 10g Kieselgel, Eluiermittel CH₂CI₂, dann Methanol).

NMR (CDCI₃): 1,1 (t) 3H (CH₃-CH₂), 2,4 (s) 3H (CH₃S), 2,8 (m) 4H (SCH₂, CH₂N), 3,3-3,9 (m) 8H (CH₂N, CH₂S), 6,1 (s) 1 H (=CH-NO₂), 6,5 (s) 1 H (Furan-H), 10,5 (s) 1 H (NH)

Analyse: C₁₄H₂₁N₃O₃S₂ - MG = 343,46

%C %H %N %S

berechnet: 48,95 6,16 12,23 18,67

gefunden: 49,20 5,94 12,04 18,45

Beispiel 18 N-^KS^-Dihydro-B-n-pentyl^H-thieno^S-cl^-pyrrolyO-methylthiol-ethyll-N'-methyl^-nitroethen-i ,1 -diamin (Formel 18)

Unter den Bedingungen des Beispiels 3 wurde diese Verbindung aus N-[2-[(5,6-Dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methy]thio]-ethyl]-1-methylthio-2-nitroethenamin und Methylamin hergestellt. Gewicht = 3,6g, Ausbeute = 86%, F. = 90-93°C, F. = 93-95°C (Diisopropyläther/Isopropanol, 1/2)

Analyse: C₁₇H₂₈N₄O₂S₂ - MG = 384,55

%C %H %N %S

berechnet: 53,09 7,34 14,57 16,68

gefunden: 53,24 7,26 14,44 16,75

Beispiel 19

N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-3-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitroethen-1,1-diamin (Formel 19)

Unter den Bedingungen des Beispiels 3 wurde die Verbindung aus N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-3-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-methylthio-2-nitroethenamin und Methylamin hergestellt. F. = 112-113°C<Diisopropylether/ Isopropanaol).

Analyse: C₁₅H₂₄N₄O₂S₂ - MG = 356,5

%C %H %N %S

berechnet: 50,53 6,78 15,72 17,99

gefunden: 50,48 6,72 15,84 18,22

Beispiel 20

N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-1-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 20)

Unter den Bedingungen des Beispiels 13 wurde die Verbindung unter Benutzung von Methylamin anstelle von Ammoniak hergestellt. F. = 144-146X (Isopropylether/Isopropanol, 1/4).

NMR (CDCI₃): 1,16 (t) 3H (CH₃-CH₂), 2,35-3,1 (m) 7H (SCH₂, CH₂N, CH₃N), 3,1-4 (m) 8H (CH₂-S, NCH₂), 6,7 (s) 1 H (Thiophen-H), 7,6-8,4 (s verbreitert) 2H (NH).

Analyse: C₁₄H₂₁N₅OS₃ - MG = 371,55

%C %H %N %S

berechnet: 45,25 5,70 18,85 25,89

gefunden: 45,27 5,39 18,74 25,65

-16- 236

Beispiel 21

(Formel 21)

Man rührt bei Umgebungstemperatur während 6h ein Gemisch von 1,7g (Q,0089Mol)3,4-Diethoxythiadiazol[1,2,5]-1-oxid und 0,5g (0,0089MoI) Propargylamin in einer Lösung in 20cm³ Methanol. Man dampft zur Trockene ein, dann setzt man zwischen 5 und 1O⁰C 2,15g (0,0089MoI) 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin in einer Lösung in 20cm³ Methanol zu. Man rührt diese Lösung bei Umgebungstemperatur während 17 h, dann saugt man den gebildeten Niederschlag ab. Gewicht = 1,8g, Ausbeute = 51 %, F. = 164-166⁰C (Zersetzung, F. = 165-166°C(Methanol/DMF, 1,8/1).

Beispiel 22 N-[2-[(5,6-Dihydro-5-n^ropyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio[-ethyl]-1-oxidthiadiazol[1,2,5]-3Adiamin (Formel 22) Zu einer Lösung von 2,4g (0,0126MoI) 3,4-Diethoxythiadiazol[1,2,5]-1-oxid in 25cm³ Methanol setzt man zwischen 5 und 10⁰C eine Lösung von 3,25g (0,0126MoI) 2-[(5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolylmethylthio]-ethylamin in 25cm³ Methanol zu. Man rührt dieses Gemisch während 20 h bei der Umgebungstemperatur, dann läßt man währen 10 min bei 0 bis 5⁰C einen Ammoniakstrom durchperlen. Man setzt das Rühren während 4 h bei Umgebungstemperatur fort, dann kühlt man auf 0⁰C und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Gewicht = 2,4g, Ausbeute = 51 %, F. = 178°C (Zersetzung), F. = 179°C (Methanol/ DMF, 1/1)

Analyse: C₁₄H₂IN₅OS₃ - MG = 371,55

%C %H %N %S

berechnet: 45,25 5,70 18,85 25,89

gefunden: 45,41 5,75 18,70 25,64

Die Verbindungen der folgenden Beispiele 23 und 24 wurden nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise aus den geeigneten 2-[(5,6-Dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)- methylthio]-ethylaminen hergestellt:

Beispiel 23 N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-3-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-methylthio-2-nitroethenamin (Formel 23) Ci₅H₂₃N₃O₂S₃ -MG = 373,55, F. = 74-77°C (Diisopropylether/Isopropanol)

NMR (CDCI₃): 2,46 (s) 3H (CH₃S).

Beispiel24 · " ..; ' '

N-^-KB^-Dihydro-S-n-pentyl-^H-thieno^.S-cl^-pyrrolyD-methylthiol-ethyll-i-methylthio^-nitroethenamin (Formel 24)

C₁₇H₂₇N₃O₂S₅ - MG = 401,61, F. = 72-74X (Isopropanol)

NMR (CDCI₃): 2,46 (s) 3H (CH₃S).

Beispiel 25 N-Cyano-N'-^-ClS^-dihydro-S-phenyl^H-thieno^S-cl^-pyrrolyD-methylthiol-ethyll-S-methylisothioharnstoff (Formel 25) C₁₈H₂₀N₄S₃ - MG = 388,57

Man erhitzt auf Rückflußbedingungen ein Gemisch von 2,6g (0,0094MoI) 2-[(5,6-Dihydro-5-phenyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthiol-ethylamin und 1,4g (0,0094MoI) Cyanoimidodimethyldithiocarbonatin 50cm³ Acetonitril. Man saugt in der Kälte den erhaltenen Feststoff ab, man wäscht mit Diisopropylether und trocknet ihn. Gewicht = 3g, Ausbeute = 82%, F. = 189-193°C,F. = 195-197°C(H₂O/DMF,4/15).

IR (KBr): vCN 2180cm"¹.

Beispiel 26 N-Cyano-N'-^-EIS-ethyl-S.e-dihydro^H-thieno^.S-cl^-pyrrolyD-methylthiol-ethyll-S-methylisothioharnstoff (Formel 26) C₁₄H₂₀N₄S₃ - MG = 340,53

Diese Verbindung wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 aus 2-[(5rEthyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin hergestellt. F. = 112-114°C

IR (KBr): vCN = 2170crrT¹.

Beispiel 27 N-[2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methoxy]-ethyl]-1 -oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 27)

Zu einer Lösung von 2,3g (0,0168MoI) 3,4-Diethoxythiadiazol[1,2,5]-1-oxid in 30cm³ Methanol setzt man zwischen 5 und 10°C eine Lösung von 3,8g (0,0168MoI) 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methoxy]-ethylamin in 20cm³ Methanol zu. Man rührt das Gemisch während 9 h bei Umgebungstemperatur, dann läßt man zwischen 0 und 5⁰C während 10 min einen Ammoniakstrom durchperlen. Man setzt das Rühren bei Umgebungstemperatur während 5h fort, dann dampft man zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Wasser und Chloroform auf, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft das Chloroform, dispergiert den Rückstand in der ausreichenden Menge an Isopropanol, saugt ab, wäscht mit Diisopropylether und trocknet. Gewicht = 1,5g, Ausbeute = 26%, F. = 144-146X (Zersetzung), F. = 149-150°C (Methanol). Analyse: C₁₃H₁₉N₅O₂S₂ - MG = 341,45

%C %H %N %S

berechnet: 45,73 5,61 20,51 18,78

gefunden: 46,01 5,49 20,25 18,68

-17- 236

Beispiel 28 N-[2-[(5-n-Butyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrroly)-methylthio]-ethyl]-1 -oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 28)

Zu einer Lösung von 4,1 g (0,0214MoI) 3,4-Diethoxythiadiazol[1,2,5]-1-oxid in 40cm³ Methanol setzt man zwischen 0 und 10⁰C eine Lösung von 5,8g (0,0214MoI) 2-[(5-n-Butyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin in 40cm³ Methanol zu. Man rührt das Gemisch während 17 h bei Umgebungstemperatur, dann läßt man zwischen 0 und 5°C einen Ammoniakstrom während 10min durchperlen. Sodann rührt man während 4h bei der Umgebungstemperatur, saugt den gebildeten Feststoff ab und trocknet ihn. Gewicht = 5,1 g, Ausbeute = 62%, F. = 183-184°C (C₂H₆OHZDMF, 2/1). Analyse: C₁₅H₂₃N₆OS₃ - MG = 285,57

%C %H %N %S

berechnet: 46,72 6,01 18,17 24,95

gefunden: 46,88 5,67 18,08 24,49

Die Verbindungen der folgenden Beispiele 29 bis 33 wurden gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 28 aus den geeigneten 2-[(5,6-Dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-alkylaminen und 3,4-Diethoxythiadiazol[1,2,5]-1-oxid hergestellt.

Beispiel 29 N-[2-[(5-lsobutyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1 -oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 29)

Ausbeute = 57%, F. = 178-179⁰C (Ethanol/DMF,7/4). Analyse: C₁₉H₂₃N₅OS₃ - MG = 385,57

%C %H %N %S

berechnet: 46,72 6,01 18,17 24,95

gefunden: 46,91 6,06 17,93 24,67

Beispiel 30 N-[2-[(5-n-Hexyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 30)

F. = 180-181⁰C (Ethanol/DMF, 7/4), Ausbeute = 73%. Analyse: C₁₇H₂₇N₅OS₃ - MG = 413,63

%C %H %N %S

berechnet: 49,36 6,58 16,93 23,26

gefunden: 49,41 6,59 16,63 22,95

Beispiel 31

N424(5,6-Dihydro-5-n^entyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1 -oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 31)

F. = 172-173⁰C (Ethanol), Ausbeute = 60%

Analyse: C₁₆H₂₅N₅OS₃ - MG = 399,60

%C %H %N %S

berechnet: 48,09 6,31 17,53 24,07

gefunden: 48,15 6,33 17,32 23,80

Beispiel 32 N-tS-KB-Ethyl-B.e-dihydro^H-thienoK.S-cl^-pyrrolyll-methylthiol-propyU-i -oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 32)

F. = 157-158⁰C (Isopropanol), Ausbeute = 27%. Analyse: C₁₄H₂₁N₅OS₃ - MG = 371,55

%C %H

berechnet: 45,25 5,70

gefunden: 44,94 5,60

Beispiel 33

N-t2-[[5,6-Dihydro-5-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl]-methylthio]-ethyl]-1-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 33)

F. = 174-176°C (Ethanol), Ausbeute = 64%

Analyse: C₁₄H₂₁N₅O₂S₃ - MG = 387,55

%C %H %N %S

berechnet: 43,39 5,46 18,07 24,82

gefunden: 43,19 5,38 18,18 24,84

Beispiel 34 S-Amino^-^-KB.e-dihydro-B-n-propyl^H-thieno^.S-cl^-pyrrolyD-methylthiol-ethylaminol-cyclobuten-i^-dion (Formel 34)

Zu einer Lösung von 2,6g (0,01 Mol) N^-Ko^-Dihydro-S-n-propyl^H-thieno^^-cl^-pyrrolyll-methylthiol-ethylamin in 20cm³ Methanol setzt man zwischen 5 und 10°C eine Lösung von 1,4g (0,01 Mol) 3,4-Dimethoxycyclobuten-1,2-dion in 20cm³ Methanol zu. Man rührt das Gemisch bei Umgebungstemperatur während 48h, dann läßt man zwischen 5 und 10⁰C während 15 min einen Ammoniakstrom durchperlen, wonach man das Rühren während 4h bei Umgebungstemperatur fortsetzt. Man filtriert den erhaltenen Feststoff ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn, dann kristallisiert man ihn aus einem Gemisch von 20 ml Ethanol und 20ml DMF um. Gewicht = 0,9g, Ausbeute = 25%, F. <320°C. Analyse: C₁₆H₂₁N₃O₂S₂ - MG = 351,48 %C %H

berechnet: 54,67 6,02

gefunden: 54,59 5,92

%N	%S
18,85	25,89
18,98	25,60

%N	%S
11,96	18,25
11,94	18,52

-18- 236 662

Beispiel 35 N-[2-[(5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin (Formel 35) C₁₄H₂₁N₆O₂S₂ - MG = 355,48

Zu einer Lösung von 5,3g (0,028 Mol) 3,4-Diethoxythiadiazol[1,2,5]-1 -oxid in 50cm³ Methanol setzt man zwischen 5 und 10⁰C eine Lösung von 6,7g (0,028MoI) 2-[(5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin in 50cm³ Methanol zu. Man rührt sodann das Gemisch während 20 h bei Umgebungstemperatur, dann läßt man zwischen 5 und 10°C einen Ammoniakstrom durchperlen. Man setzt das Rühren während 4h bei Umgebungstemperatur fort, dann dampft man zur Trockene ein, dispergiert den so erhaltenen Rückstand in Ether, saugt ihn ab und trocknet ihn. Gewicht = 7g, Ausbeute = 70%, F. = 46-148°C, F. = 154-156^CC (nach drei Chromatographien auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Ethanol, 95/5, dann 90/10, als Eluiermittel)

Analyse: C₁₄H₂₁N₅O₂S₂ + V2H₂O

%C %H %N %S

berechnet: 46,16 6,09 19,22 17,59

gefunden: 46,46 5,87 19,38 17,91

Beispiel 36

Man rührt während 4h unter einer Stickstoffatmosphäre ein Gemisch von 44,8g (0,167Mol)5-Bromethyl-4-chlormethyl-2-furanmethylcarboxylat und 22,6g (0,502MoI) Ethylamin in einer Lösung in 51 Acetonitril. Sodann verdampft man das Lösungsmittel und den Überschuß an unumgesetztem Ethylamin, man nimmt den Rückstand mit 5 N Salzsäure auf, entfernt unlösliche Stoffe durch Filtration, wäscht das Filtrat mit Ether und neutralisiert sodann durch Zugabe von Natriumbicarbonat. Man extrahiert mit Ether, wäscht diese Etherphase mit Wasser, trocknet dann über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Ethers nimmt man nacheinander den Rückstand mit Hexan auf, erwärmt in Gegenwart von Norit unter Rückflußbedingungen, hydriert, dekantiert ein Öl, verdampft eilweisedas Hexan, filtriert und dampftzurTrockene ein. Gewicht = 13g,Ausbeute = 40%,F. = 52-54°C (Diisopropylether).

NMR: 1,1 (t) 3H CH₃-CH₂,2,8 (q) 2H CH₂N, 3 (s) 3H CH₃O, 3-3,9 (m) (4H NCH₂,7,1 (s) 1 H, aromatisches H. Analyse: C₁₀H₁₃NO₃- MG = 195,21

%C %H %N

berechnet: 61,52 6,71 7,18

gefunden: 61,41 6,65 7,23

Beispiel 37 5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 37)

Zu einer Lösung von 3g (0,079MoI) Lithium- und Aluminiumhydrid in Lösung in 150cm³ Ether setzt man bei Umgebungstemperatur 11,7g (0,06MoI) 5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolmethylcarboxylat in Lösung in 70cm³ Ether zu. Man erwärmt während 2 h und 30 min auf Rückflußbedingungen, dann setzt man ein gekühltes Gemisch von Wasser und verdünnter Sodalösung zu. Man dekantiert die Etherphase und extrahiert den Niederschlag mit Ether. Die verschiedenen Etherfraktionen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, dann wird zurTrockene eingedampft, um einen Feststoff zu bekommen, den man in Diisopropylether dispergiert. Gewicht = 5,1 g, F. = 67-69°C, Ausbeute = 51 %.

NMR (CDCI₃): 1,2 (t) 3H CH₃-, 2,8 (q) 2H CH₂-CH₃,3,8 (s) 4H CH₂-N, 3,9 (m) 1 H OH; 4,6 (s) 2H CH₂O, 6,2 (s) 1 H, aromatisches H. Analyse: C₁₉H₁₃NO₂ - MG = 167,20

%C %H %N

berechnet: 64,65 7,83 8,37

gefunden: 64,43 7,89 8,42

Beispiel 38 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 38) C₁₁H₈N₂OS'- MG = 242,34

Zu einer Lösung von 2,5g (0,022MoI) Cysteamin Chlorhydrat in 8,8cm³ konzentrierter Salzsäure setzt man in kleinen Portionen unter Kühlen auf 0 bis 4°C 3,7g (0,022MoI) 5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]-2-pyrrolmethanol zu. Sodann rührt man das Gemisch während 2h zwischen 4 und 5°C, dann hält man es während 48h auf-5⁰C, wonach man durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch macht und mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen der Etherphase über Natriumsulfat und anschließendem Eindampfen erhält man ein Öl, das man so, wie man es bekommt, in der folgenden Stufe verwendet. Gewicht = 3,3 g, Ausbeute = 62%.

Beispiel 39 5,6-Dihydro-5-n-propylfuro[2,3-c]-2-pyrrolmethylcarboxylat (Formel 39)

C₁₁H₁₅NO₃ -MG = 209,24

Man rührt während 7 Tagen bei Umgebungstemperatur ein Gemisch von 69g (0,258MoI) 5-Brommethyl-4-chlormethyl-2-furanmethylcarboxylat und 46g (0,775 Mol) n-Propylamin in 7,671 Acetonitril. Man filtriert das Gemisch, dann dampft man das Filtrat zurTrockene ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 5 N Salzsäure auf, entfernt Unlösliches durch Absaugen, macht das Filtrat durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch, extrahiert mit Ether, trocknet über Natriumsulfat und dampftzurTrockene ein. Man erhält so ein Öl, das man so, wie man es bekommt, in der Synthesefolge benutzt. Gewicht = 31,4g, Ausbeute = 58%.

-19- 236

Beispiel 40 5,6-Dihydro-5-n-propylfuro[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 40) C₁₀Hi₅NO₂- MG = 181,23 Zu einer Lösung von 7g (0,1845MoI) Lithium- und Aluminiumhydrid in 350cm³ Ether setzt man bei Rückflußbedingungen 31,4g (0,15MoI) 5,6-Dihydro-5-n-propylfuro[2,3-c]-2-pyrrolmethylcarboxylat in Lösung in 176cm³ Ether zu. Danach erwärmt man das Gemisch während 4h auf Rückflußbedingungen, dann behandelt man es wie in Beispiel 37. Man isoliert so einen Feststoff.

Gewicht = 11 g, Ausbeute = 40%, F. = 60-62⁰C.

NMR (CDCI₃): 0,9 (t)3H (CH₃), 1,5 (Sext.) 2H (CH₂CH₃),2,7 (t) 2H (NCH₂CH₂-),3,7 (s)4H (CH₂N),3,9 (s) 1 H (OH),4,5 (s) 2H (CH₂OH), 6,1 (s) 1H aromatisch.

Beispiel 41

2-[(5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-f uro[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 41) C₁₂H₂₀N₂OS - MG = 240,37 Die Herstellung erfolgt unter den Bedingungen des Beispiels 38 aus Cysteaminchlorhydrat und 5,6-Dihydro-5-n-propylfuro-[2,3-c]-2-pyrrolmethanol. Man behandelt das Reaktionsgemisch in der folgenden Weise: Alkalischmachen mit 1ON Sodalösung, Extrahieren mit Ether, erneute Extraktion der wäßrigen Phase mit einem Gemisch von Ether und Methanol nach Sättigung durch Sodaplätzchen. Die beiden organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert.

Kp.₂ = 148-150⁰C, Gewicht = 6,7g, Ausbeute = 46%.

NMR (CDCI₃): 1,2-1,8 (m) 2H (CH₃CH₂), 1,5 (s) 1 H (NH₂), 2,5-3 (m) 6H (CH₂), 3,7 (q + s) 6H (CH₂S und CH₂N), 6,1 (s) 1 H (aromatisch).

Beispiel 42 S-Ethyl-S^-dihydro^H-thienoß^-cl^-pyrrolethylcarboxylat (Formel 42) C₁₁H₁₅NO₂S - MG = 225,3 In einem Reaktionsbehälter unter einer Stickstoffatmosphäre löst man 126,6g (0,5Mol)4,5-Bischlormethyl-2-thiophenethylcarboxylatin 151 Acetonitril, dann setzt man 67,6g (1,5MoI) Ethylamin zu. Man rührt das Gemisch während Tagen bei Umgebungstemperatur, dann filtriert man, dampft man das Filtrat zur Trockene ein, löst man den erhaltenen Rückstand in der ausreichenden Menge an 1,5 N Salzsäure, filtriert man die Lösung, wäscht man mit Ether und macht man durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch. Man extrahiert mit Ether. Nach Trocknen der Etherphase über Natriumsulfat und anschließendem Eindampfen erhält man ein Öl, das man unter vermindertem Druck destilliert. Kp. _1iS = 122-125°C, Gewicht = 65,4g, Ausbeute = 58%, C. P. V. SE 30 5-1 m, T = 230°C: ein einziger Peak.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 42 stellt man die folgenden Ester aus dem geeigneten Amin von 4,5-Chlormethyl-2-thiophenethylcarboxylat her:

Beispiel 43 B.e-Dihydro-B-methyl^H-thienofcS-cl^-pyrrolethylcarboxylat (Formel 43) C₁₀H₁₃NO₂S- MG = 211,27 in der nächsten Stufe roh weiterverarbeitet.

Beispiel 44 S-Benzyl-S^-diliydro^H-thienoteA-cl^-pyrrolethylcarboxylat (Formel 44) C₁₆H₁₇NO₂S - GM = 287,28 F. = 223-224°C

Beispiel 45 5,6-Dihydro-5-isopropyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolethylcarboxylat (Formel 45) C₁₂H₁₇NO₂S - MG = 239,33 roh in der nächsten Stufe weiterverarbeitet.

Beispiel 46 ö^-Dihydro-S-phenyl^H-thieno^S-cl^-pyrrolethylcarboxylat (Formel 46) C₁₅H₁₅NO₂S - MG = 273,34 F. = 147-150⁰C.

Beispiel 47

C₁₄H₂₁N₂O₂S - MG = 267,38 Kp₁₁ = 136-145°C

Beispiel 48 S^-Dihydro-B-n-propyl^H-thienoK^-cl^-pyrrolethylcarboxylat (Formel 48) C₁₂H₁₇NO₂S - MG = 239,44 roh in der nächsten Stufe weiterverarbeitet.

Beispiel 49 ö-n-Butyl-ö^-dihydro^H-thieno^S-cl^-pyrrolmethylcarboxylat (Formel 49) C₁₂H₁₇NO₂S - MG = 239,32 Kd., = 138-145°C.

-20- 236

Beispiel 50 o-lsobutyl-S^-dihydro^H-thienofoS-l^-pyrrolmethylcarboxylat (Formel 50) C₁₂H₁₇NO₂S - MG = 239,23 Kp._1f5= 120-125⁰C.

Beispiel 51 S-n-Hexyl-o^-dihydro^H-thienol^S-cl^-pyrrolmethylcarboxylat (Formel 51) C₁₄H₂₁NO₂S - MG = 267,33 amorpher Feststoff.

Beispiel 52 5,6-Dihydro-5-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethylcarboxylat (Formel 52) C₁₁H₁₅NO₃S-MG = 241,30 roh weiterverwendet.

Beispiel 53 5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 53) Zu einer Lösung von 20g (0,527 Mol) Lithium- und Aluminiumhydrid in 11 Ether setzt man unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Erwärmen auf Rückflußbedingungen eine Lösung von 65,1 g (0,289MoI) 5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolethylcarboxylat in 400cm³ Ether zu. Man setzt das Erwärmen auf Rückflußbedingungen während 4h fort, dann kühlt man das Gemisch und führt Tropfen für Tropfen 120cm³ Wasser, dann 100cm³ 30%ige Natronlauge ein. Man dekantiert die organische Phase, vereinigt mit ihr den Ether aus der Extraktion des gebildeten Niederschlages, trocknet das Ganze über Natriumsulfat, dampft zur Trockene ein und dispergiert den so erhaltenen festen Rückstand in Hexan, saugt ab und trocknet:

Gewicht = 50g, Ausbeute = 88%, F. = 85-87°C(Hexan/lsopropanol, 15/1).

NMR (CDCI₃): 1,13 (t) 3H (CH₃), 2,8 (q) 2H (CH₂-CH₃), 3,85 (m) 4H (CH₂-N),4,65 (s) 2H (CH₂O), 5 (s) 1 H (OH), 6,55 (s) 1 H (Thiophen-

Analyse: C₉H₁₃NOS - MG = 183,16

%C %H %N - %S

berechnet: 58,98 7,15 7,64 17,50

gefunden: 58,92 7,19 7,61 17,35

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 53 stellt man aus dem geeigneten Ester die folgenden Alkohole her:

Beispiel 54 5,6-Dihydro-5-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 54) C₈H₁₁NOS-MG = 169,24

F. = 105-107°C(Diisopropylether/lsopropanol).

Beispiel 55 5,6-Dihydro-5-isopropyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 55) C₁₀H₁₅NOS - MG = 197,29

F. = 118-120⁰C (Chromatographie auf Aluminiumoxid, Eluiermittel CHCI₃).

Beispiel 56 5-Benzyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 56) C₁₄H₁₅NOS - MG = 245,33 F. = 132-133⁰C.

Beispiel 57 5,6-Dihydro-5-phenyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 57)

F. = 197-198⁰C(THF).

Analyse: C₁₃H₁₃NOS - MG = 231,30

%C %H %N %S

berechnet: 67,57 5,66 6,06 13,86

gefunden: 67,44 5,65 6,13 13,77

Beispiel 58 5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 58) C₁₀H₁₅NOS-MG = 197,29 roh weiter verwendet.

Beispiel 59 5,6-Dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 59) C₁₂H₁₉NOS - MG = 295,34 roh weiter verwendet.

Beispiel 60 5-Ethyl-5,6-dihydro-3-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 60) C₁₀H₁₅NOS - GM = 197,29 roh weiter verwendet.

-21- 236

Beispiel 61 5-Butyl-5,5-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 61) C₁₁H₁₇NOS - MG = 211,32 F. = 78-80⁰C.

Beispiel 62 5-lsobutyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 62) C₁₁H₁₇NOS- MG = 211,32 F. = 73-75⁰C.

Beispiel 63 5-n-Hexyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 63)C₁₃H₂₁NOS- MG = 239,37 F. = 70-72 °C.

Beispiel 64 5,6-Dihydro-5-(2-methoxymethyl)-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol (Formel 64) C₁₀H₁₅NO₂S - MG = 213,29 F. = 76-78°C.

Beispiel 65 2-Chlormethyl-5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolchlorhydrat (Formel 65) C₉H₁₃CI₂NS - MG = 238,17 Zu einer Lösung von 45g (0,245MoI) 5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanol in 500m³ Chloroform setzt man bei Umgebungstemperatur (unter Verwendung eines Kältegemisches) 35g (0,29MoI) Thionylchlorid zu. Man rührt sodann die Lösung während 2 h bei Umgebungstemperatur, dann verdampft man das Lösungsmittel und das unumgesetzte überschüssige Thionylchlorid. Man dispergiertden so erhaltenen Rückstand in 200m³ Isopropanol, saugt ab und trocknet. Gewicht = 43,3g, Ausbeute = 74%, F. = 151-153X (Zersetzung).

Unter den Bedingungen des Beispiels 65 stellt man aus den geeigneten Alkoholen die entsprechenden Halogenide der folgenden Beispiele 66 bis 68 her.

Beispiel 66 -

2-Chlormethyl-5,6-dihydro-5-methyl-4H-thieno[2,3-c]-pyrrolchlorhydrat (Formel 66) C₈H₁₁CI₂NS - MG = 224,15

F. = 173-176°C (Zersetzung) (Isopropanol/Methanol).

Beispiel 67 5-Benzyl-2-chlormethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-pyrrolchlorhydrat (Formel 67) C₁₄H₁₆CI₂NS - MG = 300,24 F. = 146-148⁰C.

Beispiel 68 2-Chlormethyl-5,6-dihydro-5-isopropyl-4H-thieno[2,3-c]-pyrolchlorhydrat (Formel 68) C₁₀H₁₆CI₂NS-MG = 252,12 F. = 148-15O⁰C.

Beispiel 69 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 69) C₁₁Hi₈N₂S₂ - MG = 242,40 Zu einer Lösung von 22,8g (0,2MoI) Cysteaminchlorhydrat in 400cm³ konzentrierter Salzsäure setzt man langsam zwischen und 5⁰C 36,1g (0,197MoI) 5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolmethanolzu. Man rührt dann das Gemisch während 3 h und 30 min bei Umgebungstemperatur, dann neutralisiert man mit Soda, extrahiert mit Ether, trocknet die Etherphase über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält so ein Öl, das man unter vermindertem Druck destilliert. Kp.₀,₇ = 149-155°C, Gewicht = 30,9 g, Ausbeute = 65%.

NMR (CDCI₃): 1-1,14(m) 5H(CH₃, NH₂),2,2-3,1 (m) 6H(S-CH₂,CH₂N),3,86(sverbreitert) 6H(NCH₂,CH₂S),6,7 (s) 1 H (Thiophen-

Beispiel 70 2-[(5,6-Dihydro-5-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 70) C₁₀H₁₆N₂S₂ - MG = 228,38 Zu einer methanolischen Lösung von Natriummethylat, hergestellt durch Auflösen von 2,6g Natrium in 50cm³ Methanol, setzt man eine Lösung von 5,9g (0,052MoI) Cysteaminchlorhydrat in 50cm³ Methanol zu. Man rührt das Gemisch während 2h zwischen 0 und 5°C, dann setzt man eine Lösung von 5,8g (0,0258MoI) 2-Chlormethyl-5,6-dihydro-5-methyl-4H-thieno[2,3-c]-pyrrolchlorhydrat in 60cm³ Methanol zu. Man setzt das Rühren während 24h bei Umgebungstemperatur fort, filtriert dann das Gemisch, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformphase wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei man nach dem Verdampfen des Chloroforms ein Öl erhält. Kp.₀,₇ = 127-145⁰C, Gewicht = 2,4g, Ausbeute = 41%.

Beispiel 71 2-[(5-Benzyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2^yrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 71) C₁₆H₂₉N₂S₂ -MG = 304,47 Die Herstellung erfolgt gemäß Beispiel 70 aus o-Benzyl^-chlormethyl-S^-dihydro^H-thienol^a-cl-pyrrolchlorhydrat.

Kp.o,7= 155-210⁰C.

Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 69 stellt man aus den geeigneten Alkoholen die Amine der folgenden Beispiele 72 bis

Beispiel 72 2-[(5,6-Dihydrophenyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 72)C₁₅H₁₈NS₂-MG = 276,43

F. = 128-133X (H₂OVDMF, 1/3).

Beispiel 73 2-[(5,6-Dihydro-5-n-pentyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 73) C₁₄H₂₄N₂S₂ - MG = 284,48 Kp.₂ = 188-199°C.

Beispiel 74 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-3-methyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 74) C₁₂H₂₀N₂S₂ -MG = 256,43

Beispiel 75 2-[(5,6-Dihydro-5-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 75) C₁₂H₂₀N₂S₂ -MG = 256,43 Kp.o.s-1 = 158-161⁰C.

Beispiel 76 2-[(5-Butyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 76) C₁₃H₂₂N₂S₂ -MG = 270,46 Kp._o,6_o,8= 147-152 ⁰C.

Beispiel 77 2-[(5-lsobutyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 77) C₁₃H₂₂N₂S₂ -MG = 270,46 Kp.0,7-0,9= 150-154 °C.

Beispiel 78 2-[(5-n-Hexyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 78) C₁₅H₂₆N₂S₂ - MG = 298,51

Beispiel 79 2-[{5₁6-Dihydro-5-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethylamin (Formel 79) C₁₂H₂₀N₂OS₂ - MG = 272,43 KP.0.9-T = 170-172 °C.

Beispiel 80 2-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methoxy]-ethylamin (Formel 80) C₁₁H₁₈N₂OS - MG = 226,34 Man erwärmtauf 100°C während 6h ein Gemisch von 12,5g (0,0525MoI) 2-Chlormethyl-5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno-[2,3-c]-pyrrolchlorhydratund 150cm³2-Aminoethanol. Man dampft sodann dieses Gemisch zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, macht diese wäßrige Lösung durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch, extrahiert mit Ether, trocknet die Etherphase über Natriumsulfat, verdampft zur Trockene und isoliert ein Öl, das man unter vermindertem Druck destilliert.

Kp.! = 155-162°C, Gewicht = 4g, Ausbeute = 33,6%.

NMR (CDCI₃): 1,15(t) 3H (CH₃-CH₂),2,3 (s) 2H (NH₂),2,6-3,1 (m)4H (CH₂N),3,5-4,1 (m) 8H (N-CH₂,CH₂O), 6,66 (s) 1 H (Thiophen-

Beispiel 81 3-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio-propylamin (Formel 81) C₁₂H₂₀N₂S₂ - MG = 256,43 Zu einer Lösung von Natriummethylat, hergestellt durch Auflösen von 3g Natrium in 50cm³ Methanol, setzt man zwischen 0 und 10⁰C eine Lösung von 12,4g (5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methanthiol in 30cm³ Methanol zu. Man rührt das Gemisch während 2 h bei Umgebungstemperatur, dann setzt man zwischen 0 und 5⁰C eine Lösung von 13,6g 3-Brompropylaminchlorhydrat in 50cm³ Methanol zu. Man setzt das Rühren des Gemisches bei Umgebungstemperatur während 18 h fort, dann dampft man zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, verdampft den Ether, isoliert so ein Öl und destilliert dieses unter vermindertem Druck. Kp.₀,₅Miiiibar = 154— 157°C, Gewicht = 7,6g, Ausbeute = 48%.

1_1 /ι imi KU iru. mn.i 1 /ik_o /rr.i ou iru ru ru μι ο λ-λ ι imi cu ic_ru. ru.M\ -3 ι—λ ο /mi «u iw.ru.

-23- 236

Beispiel 82 (5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methanthiol (Formel 82) C₉H₁₃NS₂ - MG = 199,33 Man erwärmt auf Rückflußbedingungen während 4h ein Gemisch von 55,4g (0,23MoI) 2-Chlormethyl-5-ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-pyrrolchlorhydrat und 17,7g (0,23MoI) Thioharnstoff in 650cm³ Ethanol. Man läßt das Gemisch abkühlen, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Diisopropylether und trocknet ihn (Gewicht = 62,3g). Dann löst man ihn in einer Lösung von 28,5g Sodaplätzchen in 250cm³ Wasser. Man erwärmt diese Lösung auf einem siedenden Wasserbad während 4h, fiItriert in der Kälte, setzt dem FiItrat Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 6 zu und extrahiert mit Chloroform. Die Chlorformphase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann destilliert. Kp.₀,6-i = 99-115°C, Gewicht = 25g, Ausbeute = 63%.

Chlorhydrat C₉H₁₄CINS₂: F. = 147-149⁰C (Diisopropylether/Isopropanol, 1/4) NMR (CDCI₃): 1,4 (t) 3H (CHH, 2 (t) 1 H (SH), 3-5 (m) 8H (CH₂N, CH₂S), 6,6 (s) 1 H (Thiophen-H), 13 (m) 1 H (H⁺).

Analyse:

%C %H %N %CI %S

berechnet: 45,84 5,98 5,94 15,04 27,2

gefunden: 45,71 6,02 5,92 14,96 26,9

Beispiel 83 3-[(5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-propannitril (Formel 83) C₁₂H₁₆N₂S₂ - MG = 252,40 Zu einer Methanollösung von Natriummethylat, hergestellt durch Auflösen von 2,8g Natrium in 50cm³ Methanol, setzt man bei 0 bis 10°C eine Lösung von 22,9g (5-Ethyl-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methanthiol in 100cm³ Methanol zu. Man rührt das Gemisch während 2 h zwischen 0 und 1O⁰C, dann setzt man 10,8g 3-Chlorpropannitril in einer Lösung in 100cm³ Methanol zu. Man setzt das Rühren während 42 h fort, dann filtriert man das Gemisch, dampft das Filtrat zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit Ether auf, wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet sie dann mit Natriumsulfat, durch Verdampfen des Ethers isoliert man ein Öl, das man destilliert. Kp₁₁ = 175-176°C, Gewicht = 19,1 g, Ausbeute = 66%.

NMR (CDCI₃): 1,1 (t) 3H (CH₃), 2,15-3 (m) 6H (CH₂N, SCH₂, CH₂CN), 3,6-4,1 (m) 6H (NCH₂, CH₂S), 6,6 (s) 1 H (Thiophen-H).

Beispiel 84 S-tfS-Ethyl-S^-dihydro^H-thieno^S-cl^-pyrrolyO-methylthiol-propanmethylimidat (Formel 84) C₁₃H₂₀N₂OS₂ -MG = 284,44 Man läßt während 4h bei -5⁰C bis 5°C gleichzeitig einen Chlorwasserstoffgasstrom und einen Stickstoff st rom in eine Lösung von 10g (0,0396Mol) S-Kö-Ethyl-S^-dihydro^H-thieno^^-cj^-pyrrolyD-methylthiol-propannitril in40cm³ Methanol und 80cm³ Chloroform einperlen. Sodann verdampft man die Lösungsmittel und gießt den Rückstand auf 32g Kaliumcarbonat in Lösung in 21 Eiswasser. Man extrahiert unmittelbar mit Ether, trocknet die Etherphase über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält so ein Öl, das so, wie es erhalten wurde, in der nachfolgenden Synthese verwendet wurde. Gewicht = 11,3g, Ausbeute quantitativ

Beispiel 85

(Formel 85) In eine Suspension von 2g (0,0056MoI) N-^-Kpyyy oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin in 25cm³ Methanol, das auf 0 bis 5°C abgekühlt ist, läßt man einen Strom von HCI bis zur Auflösung einperlen. Man rührt dann während 2 h zwischen 0 und 10⁰C, es tritt ein Niederschlag auf, den man abfiltriert, mit Diisopropylether wäscht und trocknet. Gewicht = 2g, Ausbeute = 83%, F. = 168-170⁰C. Analyse: C₁₃H₂₁CI₂N₆OS₃ -MG = 430,45

%C %H %CI %N %S

berechnet: 36,27 4,92 ' 16,27 16,47 22,34

gefunden: 36,33 4,87 16,23 16,40 22,14

Beispiel 86

(Formel 86) Diese Verbindung wird unter den Bedingungen des Beispiels 85 aus N-[2-[(5,6-Dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyl)-methylthio]-ethyl]-1-oxidthiadiazol[1,2,5]-3,4-diamin hergestellt. Analyse: C₁₄H₂₃CI₂N₅OS₃ -MG = 444,47

%C %H %CI %N %S

berechnet: 37,83 5,22 15,95 15,76 21,64

gefunden: 37,66 5,21 15,64 16,02 21,48

Beispiel 87 S-Amino^-K-ftB^-dihydro-S-n-propyl^H-thieno^S-cl^-pyrrolyD-methylthiol-ethylaminol-cyclobuten-i^-dion (Formel 87) C₁₆H₂₂CIN₃O₂S₂ - MG = 387,94 Die Herstellung erfolgt unter den Bedingungen des Beispiels 85 aus 3-Amino-4-[2-[(5,6-dihydro-5-n-propyl-4H-thieno[2,3-c]-2-pyrrolyO-methylthiol-ethylaminol-cyclobuten-i^-dion. F. = 145-147⁰C (Ethanol).

Analyse: C₁₆H₂₂CIN₃O₂S₂ + 1 H₂O

%C %H %CI %N %S

berechnet: 47,34 5,96 8,73 10,35 15,80

CH₃CH₂-N_n

S_n^CH₂SCH₂CH₂

MH

CH₃CH₂-QfJf⁰"

CHNO-

SCH₂CH₂HH—<^ ²

HCH₃

CH₂-N

γη γη CH₃CH₂_

CH₃CH₇-N1 Il if

,NCN

CH₇SCH₉CH₇NH—<^^NCN

^{L L L X}NHCH.

CH₃

CH₇SCH₉CH₉NH-/ ^{2 2 2} ^N

₇C₉C₉ ^{2 2 2}

NCN

wOüJL,

Hi

CH₃

HCH

12

CH₃-CH₂-N

NH₂

I₂-S-CH₂-CH₂-NH "Y^_n

N-^ 13

CH₃-N

NHCH3

CH₃-W₂-

^{z L L X}

H-H02

HHCH₃

16

HCN MHCH₃

CH_TCH_?-N Il Il 3 2 Vx^flx^cHj-S-CHj-CHj-

17

CH₃

^CH₂-S-CH₂ CH₂-18

HHCH₃

CH₃-CH₂-N ΜCH₃-(CH₂)/

CH₁-CH₉-^{3 2}

HHCH₃

₂-S-CH₂-CH₂-N H 20

CH₃-CH₂-N

21

NH-CH₂-C=CH N 0

22

CH₂-CH₂-N

. 23 ClHNO₂ SCH₃CH-N02

S-CHf

25

_γS-CH₉-CH₉-NH

26

S-CH₉-CH₉-NH-^

CH₃ ^_

CH-CH₂-N

CH₃

Hö- S-CH₉-CH₇-NH-^ ^{2 7 2} N—

CH₉SCH₉CH₇

^{2 2 2}

SCH₂CH₂-NH_n ^NH₂

31

CH₃ CH₂-N

32

CH OCH CH-N

J LL

CH₂SCH₂CH₂NH 33

CH₃CH₂CH₂-I

I

1CH₇ N H /^?

I' 11

\ NH₇

35

CH₃-CH₂-N

38

CH₂-S-CH₂-CH ₂-flH₂

---ir

CH₃CH₂CH₂4

CH₃ CH₂ CH₂- N

CH₃-(CH₂I₄-M;

47

Fl

49

CH₃-(CH₂I₅-N_nJT] 51

SCH₉ 53 ^L

CH₃

CH-N

CH₃CH₂CH₂-H

H_vJm1

₀₀₀₁; _H

COOEt

COOEt

46 CH₃-CH₂-CH₂-N

48

S"^ COOEt

CH

CHf

CH-CH₂-N]!

50

COOHe

CH₃-O-CH₂-CH₂-N_n 52

CHj-M

54

CH₂OH

56

Jf-U I I

CH₃-(CH₂J₄-N

CH₇OH 57

OüL

59 ^{b L}CH₃-CH₂-CH₂-H

CH₃-CH₂-N

58

CH₃ CH 2 OH

OHCH₂OH

61

CH₃-(CH₂I₅-NCH-CH₂ -*L

<V ^

65

CHfCl ,HCl ²CH₃-N'

66

I o Cl ,HCl

-CH--!

CH₃ ,HCl CH₃

68

CH₃-CH₂-N_nJm

69

S-^CH₂-S-CH₂-CH₂-NH₂

CH₃-NI

XH₂-S-CH₂-CH₂-HH₂ 70

CH₂-S-CH₂-CH 72

CH₃-(CH₂I₄-N Π Π

73

CH₂-S-CHfCH₂-NH₂

ή~ S"" CH₂ CH₂

CH₃-CH₂-CH₂-H JJ Π

^^^S^ CHo-S-CH₉-CHo-NHo

75 LLLL

SCH₂ CH₂NH₂

CH₃

CH-CH₂-N

77

CH₂SCH₂CH₂HH₂

CH₃-O-CH₂-CH₂-N 79S-CH₇ CH₇-NH₇

^{L L L}

C₇Hr-N Il I

NH₂

80

Η« SCH* CH₇CH₇NH₇

81

83CH₂SH

82

85

NH₂

,/ 2HCl

CHi-CH₇-CH₇-N

«3 ί L

86

CH₃-CH₂-CH₂-N'

87

,HD

NH₂

Claims (2)

1. -1- 236

   Erfindungsanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Thieno- und Furo[2,3-c]-pyrrolen der allgemeinen Formel

   ) -U 2 m

   worin X₁ und X₂ ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeuten, R-i einen geradkettigen oderverzweigtkettigen Alkyirest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest, einen Alkoxyalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Rest bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oderverzweigtkettigen Alkyirest bedeutet, m 2 oder 3 ist, wobei, wenn m 2 ist, Χι und X₂ ein Schwefelatom bedeuten, U einen SADiaminocyclobuten-i^-dion- oder Aminosulfonylformamidinrest bedeutet und U auch eine der stickstoffhaltigen Gruppen
2. 2

   P

   NHR

   -NH

   0 T