CH641444A5

CH641444A5 - N,n'-bis(n-cyano-n'-alkynyl)methanimidamidyl)cystamine sowie verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH641444A5
Application number: CH601279A
Authority: CH
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; Gerry Kavadias; Roger Francois Saintonge
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-06-27
Filing date: 1979-06-27
Publication date: 1984-02-29
Also published as: IT1120444B; IT7949534A0; BE877317A; CA1118445A; GB2023579A; DK270279A; IE48763B1; NL7904914A; GR73537B; YU145879A; US4157340A; JPS557282A; ZA793133B; MY8500947A; AU4828179A; SG89084G; LU81430A1; CY1276A; HK20185A; YU41643B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue N,N'-bis[N-Cyano--N'-alkynyl)methanimidamidyl] cystamine der Formel IV

Va; R2=H; Z=CH2, X=S Burimamide 55 b; R2=CH3, Z=S, X=S Metiamide c; R2=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidine

Es inhibiert die gastrische Sekretion beim Tier und Menschen, jedoch ist die orale Absorption schlecht. Metiamide 6o (Vb), ein anschliessend verwendeter H,-Antagonist, ist wirksamer als Burimamide und ist oral wirksam bei Menschen. Die klinische Verwendbarkeit war jedoch begrenzt wegen der Toxizität (agranulocytosis) Cimetidine (Vc) ist ein ebenso wirksamer H2-Antagonist wie Metiamide, ohne Agranulo-65 cytosis hervorzubringen, und wurde kürzlich als Antiulcer-medikament auf den Markt gebracht. Die Halbwertzeit von Cimetidin ist relativ kurz, wodurch eine therapeutische Anwendung von häufigen täglichen Dosen von 200-300 mg

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4

Tabletten erforderlich werden. Es besteht daher ein Bedürfnis für Antiulcer-Mittel, die länger wirksam sind und/ oder stärker wirksam als Cimetidine.

Übersichten über die Entwicklung von H2-Antagonisten, einschliesslich der vorstehend diskutierten, sind zu finden bei C.R. Ganellin, et al., Fédération Proceedings, 35, 1924 (1976) in Drugs of the Future, 1, 13 (1976) sowie den hierin zitierten Referenzen.

In der gleichzeitig, am 7. November 1977 eingerichten US-Patentanmeldung Nr. 848 959 (auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird) werden neue Histamin H2-Re-zeptorantagonisten der folgenden Formel beschrieben und beansprucht l 1 NCN

K CH SCH2CH2NHCNH-R

worin R1 eine gerade oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Salze, die wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion beim Tier und Mensch sind und die geeignet sind zur Behandlung von Peptid Ulcererkran-kungen.

In der am 18. Mai 1978 eingereichten US-Patentanmeldung Nr. 906 901 (auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird) werden neue Zwischenprodukte der Formel III beschrieben und beansprucht

NCN II 1

HSCHgCH NHCNH-R n worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, sowie ein neues Verfahren zur Herstellung von Antiulcerverbindungen der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II

CH

worin X eine übliche abspaltbare Gruppe ist und wobei die Verbindung der Formel II vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt.

Cystamine (VI) ist eine bekannte Verbindung sch2ch2nh2

VI

SCH2CH2NH2

die beispielsweise beschrieben ist auf S. 363 des Merck Index, 9. Ausgabe (1976) als Verbindung 2775.

Pantethine, ein Derivat von Cystamine mit der Formel

O 0 OH CH-,

I! II I I 3

SCH_CH_NHCCH_CH ~NHC-CH-CCN_OH 2. 2 2 2 \ 2

CH-,

1 3

SCH_CH-NHCCH-CH nNHC-CH-CCH_OH 2 2 h 2 2 |, , ,2

O 0 OH CH3

wird beschrieben im Merck Index, 9. Ausgabe (1976) als Verbindung 6817.

Die Verbindung N,N'-bis(p-ToIylsulfonylcarbamoyl)--cystamine der Formel

SCH-CH^CNHS

CH

SCH-CH-CNHS

CH

wird aufgeführt in Alfred Bader Chemicals Library of Rare Chemicals, Aldrich Chemical Company, Inc. (1971) durch die Struktur auf S. 114 und durch den auf S. 275 angegebenen Namen.

Das Journal of The American Chemical Society, 79, 5663-6 (1957) beschreibt Guanidinoäthyldisulfid [N,N'-bis-(Guanyl)-cystämine] mit der Formel

NH II

SCHECK„NHCNH„

SCH-CtUNHCNH-2 2 i, 2

NH

Wie erwähnt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue N,N'-bis[n-Cyano-N'-alkynyl)methanimidamidyl]--cystamine der oben angegebenen Formel IV.

Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind solche der Formel IV'

NCN CH.,

II 1 3 4 sch2ch2nhcnh-chc= CR

(IV')

SCH-CH-NHCNH-CHCEE" CR4 2 2 II I

NCN CH3

worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Weiter bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel IV"

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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(iv")

ncn

Il t

SCH-CH-NHCNH-(CH-) C=CR 2 2 2 n sch0ch_nhcnh-(ch-) c^cr 2 2 i à n ncn worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschliesslich ist, sowie deren Säureadditionssalze, sowie Verbindungen der Formel IV'"

ncn ch,

H 1 3 4

sch0ch-,nhcmh-c-c= cr

2 2 I

(IV"')

ch3 ch,

I i sch_ch_nhcntf-c-c=cr

2 2 II |

ncn ch-,

worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze,

sowie N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)}methanimid-amidyl]-cystamin, N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)}-methanimidamidyl]cystamine, N,N'-bisr{N-Cyano-N'-(4--pentyn- 1-yl) jmethanimidamidyl] cystamine, N,N'-bis [ {N--Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)}methanimidamidyl]-cystamine, N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)}-methan-imidamidyl]cystamine, N,N'-bis[(N-Cyano-N'-propargyl)-methanimidamidyl]cystamine.

Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung von Cystamin (VI) oder eines Säureadditionssalzes desselben mit einem N-Cyano-N'-alky-nyl-S-methylisothioharnstoff der Formel VII

NCN

11 1 CH^SCNH-R

(VII)

worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, oder eines Säureadditionssalzes derselben in einem Verhältnis von etwa 2 Mol der Verbindung VII pro Mol der Verbindung VI in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise niedrige Alka-nole, Acetonitril, DMF, DMSO, Aceton und dgl. Im allgemeinen wird es bevorzugt die Umsetzung in DMF durchzuführen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion kann bei etwa 0 bis 200°C durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen verläuft die Reaktion langsam, während hohe Temperaturen im allgemeinen zu weniger reinen Produkten führen aufgrund der Zersetzung und der Bildung von Nebenprodukten. Es wird im allgemeinen bevorzugt die Reaktion bei Zimmertemperatur durchzuführen.

Bei der Umsetzung der Verbindung VI mit einem N--Cyano-N'-alkynyl-S-methylisothioharnstoff der Formel VII izur Herstellung einer Verbindung der Formel IV wurde es im allgemeinen wünschenswert gehalten die Umsetzung in Gegenwart einer kleinen Menge Hydrochinon durchzuführen und Stickstoff dürch die Reaktionsmischung zu führen. Unter diesen Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der Formel IV in höheren Ausbeuten und höherer Reinheit erhalten. Es wird angenommen, dass durch die Stick-5 Stoff Wäsche das bei der Reaktion gebildete Methylmer-captan entfernt wird und dadurch Nebenreaktionen, die durch die Addition von Methylmercaptan an die Kohlenstoff Dreifachbindung entstehen.

Es wird angenommen, dass Hydrochinon die Bildung von I0 freien Radikalen und Nebenreaktionen vermeidet.

Als Säureadditionssalze von Verbindungen gemäss der Formel IV sind solche mit üblichen anorganischen oder organischen Säuren zu verstehen, d.h. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphor-15 säure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kampfersulfonsäure und dgl. Die Säureadditionssalze werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Die vorstehend verwendete Bezeichnung «niedriger Al-20 kanol» bedeutet einen geraden oder verzweigtkettigen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Abkürzungen DMF und DMSO stellen Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid dar. Alle Temperaturen werden in Centri-graden angegeben. Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen 25 von Johns-Manville Products Corporation für Diatomäen Erde.

Herstellung der Ausgangsprodukte.

Der als Ausgangsprodukt verwendete N-Cyano-N'-alky-nyl-S-methylisothioharnstoff der Formel VII kann herge-30 stellt werden durch Umsetzen von Dimethylcyanodithio-iminocarbonat mit ungefähr der äquimolaren Menge des entsprechenden Alkynylamins, wie dies beschrieben wird in der Anmeldung Ser. Nr. 848 959. Das Dimethylcyanodi-thioiminocarbonat das als Ausgangsprodukt zur Herstellung 35 des N-Cyano-N'-aikynyl-S-methylisothioharnstoffs verwendet wird, kann hergestellt werden nach Verfahren wie sie beschrieben sind in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967). Die Al-kynylaminausgangsprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können hergestellt werden nach Verfahren, be-40 schrieben in Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) und Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958).

Die Verbindungen der Formel IV können umgewandelt werden in Verbindungen der Formel III nach dem allge-45 meinen Verfahren zur Reduktion von Disulfiden in Thiole, wie es beschrieben ist bei J. J. D'Amico in J. Org. Chem., 26, 3436 (1961) gemäss dem folgenden Reaktionsschema:

NCN

11 1

sch_ch_nhcnh-r

(IV)

sch_ch0nhcnh-r-

2 2 n ncn

Natriumborhydrid,

\y Lösungsmittel ncn

» 1 2 hsch2ch2nhcnh-r worin R1 die oben genannte Bedeutung hat.

III

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6

Die Verbindungen der Formel III können anschliessend umgewandelt werden in die Antiulcer-Mittel der Formel I nach dem Verfahren, das beschrieben ist in dem US-PS 4 158 013 gemäss dem folgenden Reaktionsschema

NCN

11 1 HSCH2CH NHCNH-RX

III

N-

CH_

/ 3

\

r^,

CH2X

N.

CH

3

II

Lösungsmittel, Basé

\J/

H

ncn

11 ]

CH2SCH2CH2NHCNH-R

worin R1 und X die obengenannte Bedeutung haben. Die Reduktion von Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel III und die anschliessende Reaktion von Verbindungen der Formel III mit einer Verbindung der Formel II zur Herstellung des Antiulcer-Mittels der Formel I wird durch die folgenden Verfahren beschrieben.

Verfahren 1

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]äthyl}-N"-propargylguanidin

A. N-Cyano-N,propargyl-N"-(2-mercaptoäthyl)-guanidin

Zu einer Lösung von 0,082 g (0,226 mMol) N,N'-bis-

f(N-Cyano-N'-propargyl)methanimidamidyl] cystamin in 4 ml Äthanol wird eine Lösung von 0,082 g Natriumborhydrid in 2 ml Äthanol zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Zur Zersetzung des Überschusses an Borhydrid wird Essigsäure (1 ml) zugefügt, die Lösung in eine 8%ige Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser (50 ml) zugegeben und mit Chloroform (3X15 ml) extrahiert. Die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen (Na2S04) eingedampft zur Trockene und ergibt 0,056 g des Titelproduktes als Syrup.

LR. (Nujol): 3410 und 3270 (NH), 2540 (SH), 2160 (C=N), 1590 (C=N) cm-1; NMR (CDC13-CH30D) §, 4,21 (NH), 4,03 (d, 2H, CH2C=C, J = 2,5 Hz), 3,43 (m, 2H, CH2N), 2,73 (m, 2H, SCH2), 2,45 (t, 1H, C=CH, J = 2,5 Hz).

Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung bei Verfahrensschritt B verwendet.

B. N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio]--cithyl}-N"-propargyl guani din

Eine Lösung von 0,029 g (0,16 mMol) des Produktes von Stufe A, in 1 ml Äthanol, enthaltend 0,42 mMol Na-triumäthoxid wurde unter Stickstoffatmosphäre gebracht und unter Rühren auf 4°C abgekühlt. Nach 5 Minuten werden 0,035 g (0,21 mMol) trockenes 4-Methyl-5-chlormethyl-imidazol zugefügt. Die Lösung wird 40 Minuten gerührt, in Salzlösung (30 ml) eingegossen und dann mit Chloroform extrahiert (3 X 15 ml). Nach dem Trocknen (NajSOJ wird 30 das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie über Silika-gelplatten unter Verwendung von Methanol-Chloroform (1:4) als Lösungsmittelsystem gereinigt und ergibt 0,022 g (50%) der Titel Verbindung als Syrup, der nach dem Stehen 35 bei Zimmertemperatur kristallisiert. Aufschlämmen mit Chloroform ergibt das kristalline Produkt, F. 147-149°C.

I.R. (Nujol): 3360 (NH), 3300 (C=CH), 2160 (C=N), 1600 und 1585 (C=N) cm-1; NMR (Aceton De): 8 8,53 (1H, NH, 7,68 (s, 1H), 7,00 (1H, NH), 4,13 (q, 2H, J = 2,5 40 Hz), 3,73 (s. 2H), 3,53 (m, 2H), 2,73 (m, 3H), 2,21 (s, 3H).

Verfahren 2

Die allgemeine Ausführung von gemäss Verfahren 1 wird 45 wiederholt mit der Ausnahme, dass das N,N'-bis[(N-Cyano--N'-propargyl)methanimidamidyl] cystamin ersetzt wird durch eine der folgenden Verbindungen

N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)}methanimidamidyl]-cystamin,

5oN,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)}methanimidamidyl]-cystamin,

N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)}methanimidamidyl]-cystamin,

N ,N'-bis [ {N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl) }methanimid-55 amidyl] cystamin und N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)}methanimidamidyl]-cystamin,

wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden N-Cyano-N'-{2- [(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio] äthyl}-6o -N"-(2-butyn-l-yl)guanidin,

N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio] äthyl}-

-N"-(3-butyn-l-yl)guanidin,

N-Cyano-N'-{ 2-f (4-methyl-5-imidazolyl)methyl thio] äthyl }--N"-(2-methyl-3-butyn-2-yl)guanidin und 65 N-Cyano-N'-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)methylthioläthyl}--N"-(3-butyn-2-yl)guanidin.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

N,N'-bis[(N-Cyano-N'-propargyl)methanimidamidyl]cystamin

Cystaminhydrochlorid (2,25 g, 10 mMol) (Aldrich Chemical Co. Ltd.) wurde mit IN wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) zur Freisetzung der Base behandelt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propa-nol gerührt und die Suspension durch ein Bett einer Celite Filterhilfe filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und ergab die freie Base von Cystamin als Öl. Dieses Öl wurde in 5 ml DMF gelöst und zu einer Lösung von 3,06 g (20 mMol) N-Cyano-N'-propargyl-S-methylisothioharnstoff und 0,11 g Hydrochinon in 5 ml DMF zugefügt und die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur unter Durchleiten von Stickstoff stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde verdünnt mit Äthylacetat, das mit Wasser gesättigt war (150 ml) und gewaschen zuerst mit Wasser, gesättigt mit Äthylacetat (2 X 100 ml) und dann mit Salzlösung (100 ml). Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) aufgeschlämmt, filtriert und mit Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) gewaschen, wobei 2,68 g des Titelproduktes, F. 134-136°C erhalten werden. Die Extraktion des Natriumsulfattrockenmittels mit Methanol (150 ml) ergab weitere 0,41 g des Titelproduktes so dass die Ausbeute auf 3,09 g (85,5%) steigt.

IR (Nujol), 3290 (C=CH), 3270 (NH), 2160 (C=N), 1595 und 1580 (C=N) cm"1; NMR (CDsOD): S 4,00 (d, 4H, N-CH2C=CH, J = 2,6 Hz), 3,60 (m, 4H, CH2N), 2,90 (m, 4H, -SCH2-), 2,66 (t, 2H, C=CH, J = 2,5 Hz).

Analyse für: C14H18N8S2

berechnet: C 46,38 H 5,00 N 30,91 S 17,69 gefunden: C 46,12 H 4,91 N 31,21 S 17,41

Beispiel 2

N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)}methanimidamidyl]-cystamin

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-me-thylisothioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Men641444

ge von N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-S-methylisothioharnstoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

Beispiel 3

N,N'-bis[{N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)ymethanimidamidyl]-cystamin

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-me-thylisothioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-S-methylisothioharn-stoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

Beispiel 4

N ,N'-bis[ {N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)}methanimidamidyll-cystamin

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-me-thylisothioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)-S-methylisothioharnstoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

Beispiel 5

N,N'-bis[ {N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn)-2-yl)}methan-im idamidyl]cystamin

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-methyliso-thioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-S-methylisothioharn- . Stoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

Beispiel 6

N,N'-bis[ {N-Cyano-N'-(3-buty n-2-yiy^methanimidamidyl]-cystamin

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass N-Cyano-N'-propargyl-S-me-thylisothioharnstoff ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-S-methylisothioharn-stoff, wobei das Titelprodukt erhalten wird.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel IV

ncn

II i sch2ch2nhcnh-r

(IV)

sch0chnnhcnh-r

2 2 II

nc m worin beide R1 gleich sind und eine gerade oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindung der Formel IV'

ncn ch-,

Il I ^ 4 sch2ch^nhcnh-chc~cr

(IV')

schnch_nhcnh-chc= cr 2 2 II I

ncn ch-,

worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
3. Verbindung der Formel IV"

ncn ii sch2ch2nhcnh- (ch2) nc= cr

4

schach--nhcnh- (ch„) c=cr

2 2 II 2 n ncn

(IV")

worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl be- 45 deuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschliesslich bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
4. Verbindung der Formel IV'"

NCN II '

sch ch nhcnhch chch sch0ch_nhcnhch„c=ch

2 2 Ii 2

ncn

>

sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 3.
6. Verbindung der Formel i ncn ii sch2ch2nhcnh-ch2c=cch3

sch_ch „nhcnh-ch^ceefcch^ 2 JL |j ncn sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 3.
7. Verbindung der Formel ncn H

sch„ch_nhcnk-ch„ch_c_ee;ch

/L 2 2 2

35 sch2ch2nhcnh-ch2ch2c=ch ncn sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss 40 Anspruch 3.
8. Verbindung der Formel ncn I)

sch ch. nhcnh-ch ch2ch c^ch ncn ch0

II I 3 t schnch0nhcnh-c-c = cr 2 2 ,

ch3 ch-,

I <

sch„ch„nhcnh-c-c = cr

2 2 11 1

ncn ch-,

sch2ch2nhcnh-ch2ch2ch2c=ch ncn

(IV'")

sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 3.

55 9. Verbindung der Formel ncn ch-,

I! ì 3

60

worin beide R4 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl be- 6s deuten, sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
5. Verbindung der Formel sch_ch_nhcnh-c-ceet ch 2 2. ,

ch3

ch,

schnchnnhcnh-c-c = ch

2 2 II I

ncn ch-,

3

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sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 4.
10. Verbindung der Formel ncn ch.,

II I 3

sch2ch2nhcnh-chc=ch ncn

" 1 sch2ch2nhcnh-r

IV

sch„ch0nhcnh-chc:

2 2 li l ncn ch,

:ch sowie deren Säureadditionssalze, als Verbindungen gemäss Anspruch 2.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV

ncn 1! , 1 sch2ch2nhcnh-r sch_chnnhcnh-r

2 2 Ii » ncn worin beide R1 gleich sind und eine gerade oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstel-i5 lung von Antiulcer-Mitteln der Formel I

ch,

/ 3

IV

^N h ncn II 1

ch2sch2ch2nhcnh-r~

sch2ch2nhcnh-r

Ü

ncn worin beide R1 gleich sind und eine gerade oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten oder deren Säureadditionssalze, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII

NCN

II ]

CHjSCNH-R

(VII)

in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel VI

sch2ch2nh2

sch2ch2nh2

25 worin R1 die oben genannte Bedeutung hat.

Das klinische Ziel zur Behandlung von Peptid Ulcerer-krankungen ist die gastrische Säuresekretion zu vermindern, basierend auf dem Prinzip «keine Säure, keine Ulcer». Die übliche Therapie von Peptid Ulcererkrankungen umfasst 30 daher eine Kontrolle der Diät und die Verwendung von Antacida und Anticholinergika.

Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Histamin der endgültige allgemeine Weg für die Stimulierung der gastrischen Sekretion ist. Dieser Effekt von Histamin wird vermittelt 35 über H2-Rezeptoren und wird nicht inhibiert durch die klassischen Antihistamine, die H2-Rezeptorblockierer sind. Es sind eine Anzahl von speziellen H2-Rezeptor blockierenden Mittel bekannt (H2-Rezeptorantagonisten). Diese Verbindungen inhibieren basierende Säuresekretion ebenso wie die Se-40 kretion durch andere bekannte gastrische Säurestimulanzien und sind geeignet zur Behandlung von Peptidulcer.

Burimamide (Va) war der erste klinisch wirksame H2-Rezeptorantagonist.

VI

N"

50

oder eines Säureadditionssalzes derselben, wobei R1 die oben genannte Bedeutung hat, in einem Verhältnis von etwa 2 Mol der Verbindung VII pro Mol der Verbindung VI, und ge-wünschtenfalls Oberführen einer erhaltenen Base oder eines Säureadditionssalzes in das entsprechende Säureadditionssalz oder die freie Base.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in Gegenwart von Hydrochinon und unter Zuführung von Stickstoff zu der Reaktionsmischung durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion im Bereiche von 0 bis 200°C durchgeführt wird.

-M h

R

x II

'ch2zch ck2nh-c-nhch3

V