DE2925803A1

DE2925803A1 - Neue cystaminderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2925803A1
Application number: DE19792925803
Authority: DE
Inventors: Ronnie Ray Crenshaw; Gerry Kavadias; Roger Francois Saintonge
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-06-27
Filing date: 1979-06-26
Publication date: 1980-01-03
Also published as: GB2023579A; GB2023579B; YU145879A; KE3495A; CA1118445A; ZA793133B; CY1276A; IE791199L; YU41643B; BE877317A; FR2429778B1; SG89084G; FR2429778A1; DK270279A; JPS557282A; CH641444A5; IT7949534A0; JPS5834471B2; NL7904914A; US4157340A

Description

PATENTANWÄLTE

J. REITSTÖTTER W. KINZEBACH

PROP. DR. DR. DIPL·. INO. DR. PHIL·. DIPL. CHEM. W. BUNTE (1958-1876) K. P. HÖLLER DR. ING. DR. RBR. NAT. DIPL. CHBM.

TELEFON! (0B9) 37 60 TBLEXl B21B208 ISAR D

BAUERSTRASSE 22, 800O MÜNCHEN

München, 26. Juni 1979 M/20 182

BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue New York, N.Y.10022 USA

Neue Cystaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue N ,N ' -bis-/'(N-Cyano-N ' -alkinyl )-methanimidamidyiycystamine der allgemeinen Formel IV:

NCN SCH₉CH₉NHCNH-R¹

IC C
(IV)

SCH₉CH₀NHCNH-R¹

C- L- Il

NCN

worin die beiden Reste R gleich sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich stehen. Diese Verbindungen sind brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung von Anti-Ulcusmitteln der allgemeinen Formel I:

NCN CH₂SCH₂CH₂NHCNH-R¹

worin R die vorstehende Definition besitzt.

Das klinische Ziel bei der Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen besteht darin, die Magensäuresekretion zu verringern. Hierbei wendet man das Prinzip "keine Säure - kein Ulcus an. Die traditionelle Ulcus pepticum-Erkrankungstherapie umfaßt eine Diätkontrolle und die Verwendung von Antacida und Anticholinergika.

Es gibt Anzeichen dafür, daß das Histamin möglicherweise letzt lieh auch die Stimulierung der Magensekretion verursacht. Diese Wirkung des Histamins wird über H₂-Rezeptoren mediiert und wird durch die klassischen Anti-Histamine, bei denen es sich um H.j-Rezeptorblockierungsmittel handelt, nicht inhi-

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"ORIGINAL

biert. Eine Anzahl spezifischer Hg-Rezeptorblockierungsmittel ! (Hg-Rezeptorantagonisten) sind nunmehr bekannt. Diese Verbindungen inhibieren die basale Säuresekretion, sowie die Sekretion durch andere, bekannte Magensäurestimulantien. Sie sind brauchbar zur Behandlung von Ulcus pepticum.

Burimamid (Va) ist der erste klinisch wirksame H₂-Rezeptorantagonist. Das Burimamid entspricht der nachstehenden allgemeinen Formel V:

(V) X

CH₂ZCH₂CH₂Nh-C-NHCH₃

Va; R²=H, Z=CH₂, X=S Burimamid b; R²=CH₃, Z=S, X=S Metiamid c; R²=CH₃, Z=S, X=NCN Cimetidin

Es inhibiert bei Tieren und beim Menschen die Magensekretion, jedoch ist die orale Absorption nur mangelhaft. Beim Metiamid (Vb), einem anschließend untersuchten H₂-Antagonisten, wurde festgestellt, daß es stärker als das Burimamid ist und beim Menschen auch oral wirksam ist. Die klinische Brauchbarkeit ist jedoch aufgrund der Toxizität (Agranulocytose) beschränkt Cimetidin (Vc) ist ein ebenso wirksamer H₂-Antagonist wie das Metiamid, ohne daß jedoch Agranulocytose hervorgerufen wird. Es befindet sich seit kurzem als Anti-Ulcusmittel auf dem Markt. Die Halbwertszeit des Cimetidins ist relativ kurz, so daß therapeutische Verabreichungen von mehreren täglichen Dosen zu jeweils 200 bis 300 mg-Tabletten erforderlich sind. Es besteht daher ein Bedürfnis für Anti-Ulcusmittel, die länger wirksam und/oder stärker als das Cimetidin sind.

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INSPECTED

Übersichtsartikel über die Entwicklung von H^-Antagonisten, einschließlich der vorstehend diskutierten Verbindungen, sind bei CR. Ganellin et al, Federation Proceedings 3J5.» 1924 (1976), in Drugs of the Future J_, 13 (1976) und in den dort angegebenen Literaturstellen zu finden.

In der DE-OS 28 24 066 der Anmelderin, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird, sind neue Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten der allgemeinen Formel I beschrieben:

NCN (I)

CH₂SCH₂CH₂NHCNh-R¹

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Verbindungen sind wirksame Inhibitoren der Magensekretion bei Tieren und beim Menschen und brauchbar zur Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen.

In der US-PS 4 158 013, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich Bezug penommen wird, sind neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III offen

NCN

HSCH₂CH₂NHCNH-R¹ (III)

worin R die vorstehende Definition besitzt, sowie ein neues Verfahren zur Herstellung der Anti-Ulcusverbindungen der Formel I, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II:

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M/20 182 - 9 -

2325803

/^CH3

(Π)

H ^CH2^X

worin X eine übliche leaving group (austretende Gruppe) darstellt, und wobei die Verbindungen der Formel II vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen, umsetzt.

Cystamin (VI) ist eine bekannte Verbindung und beispielsweise auf Seite 363 des "The Merck Index", 9. Ausgabe (1976) als Verbindung 2775, beschrieben. Das Cystamin besitzt die nachfolgende Formel VI:

SCH₂CH₂NH₂

(VI)

Pantethin, ein Derivat des Cystamins der Formel:

O O OH CH₃ SCH₂CH₂NHC¹CH₂CH₂NHc-CH-CCH₂OH

CH₃

CH₃ SCH₀CH₀NHCCH₀CHoNHC-CH-CCH₉OH

C C H C. C Il I I C.

O O OH CH₃

ist in "The Merck Index" 9. Ausgabe (1976) als Verbindung 6817 beschrieben.

Die Verbindung N,N'-bis-(p-Tolylsulfonylcarbamoyl)cystamin der Formel:

M/20 182

ο ο

SCH₂CH₂

SCH₉CH₉CNHS

C Cn Ii

0 0

CNHS-/ VcH,

ist in Alfred Bader Chemicals Library of Rare Chemicals, Aldrich Chemical Company, Inc. (1971) durch Angabe seiner Strukturformel auf Seite 114 und namentlich auf Seite 275 aufgeführt.

Im Journal of The American Chemical Society _7_9» 5663-6 (1957) ist das Guanidinoäthyldisulfid /N,N'-bis-(Guanyl)cystaminj der Formel:

NH SCH₂CH₂NHCNh₂

SCH₉CH₉NHCNH₉

CC_nC

NH

offenbart.

Die Erfindung betrifft somit neue N ,N¹ -bis-//(N-Cyano-N' -alkinyl methanimidamidyl7cystamine der allgemeinen Formel IV:

NCN SCH₂CH₂NHCNh-R¹

(IV)

SCH₉CH₉NHCNH-R¹

CC₁,

NCN

worin die beiden Reste R gleich sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen

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ORIGINAL

einschließlich stehen, sowie deren Säureadditionssalze.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel IV die Struktur:

NCN CH₃ SCH₂CH₂NHC¹Nh-CHC=CR⁴

SCH₉CH₉NHCNh-CHC=CR⁴ NCN CH₃

worin die Reste R gleich sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel IV die nachfolgende Struktur:

NCN SCH₂CH₂NHCNH-(CH₂ )_nC^CR⁴

SCH₉CH₉NHCNH-(CHo)_nC=CR⁴ c c ti cn

NCN

worin die Reste R gleich sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen und worin η eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt, sowie deren Säureadditionssalze.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel IV die nachfolgende Struktur:

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OBSGiNAL INSPECTED

¹ M/20 182 - 12 -

NCN CH -C-CH

SCH₂Ch₂NHCNH-C-C=CR⁴

SCH₂CH₂NHCNH-C-Ch=CR⁴ NCN CH₃

In einer bevorzugteren Ausführungsform steht die Formel IV für N,N'-bis-/'{N-Cyano-N^l-(2-butin-1-yl jjmethanimidamidyljcystamin, sowie dessen Säureadditionssalze.

Bei einer weiteren bevorzugteren Ausflihrungsform steht die Formel IV für N,N ' -bis-Z'fN-Cyano-N ' -(3-but1n-1 -yl )j methanimidamidyljcystamin, sowie dessen Säureadditionssalze.

Bei einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform steht die Formel IV für N,N'-bis-/{N-Cyano-N'-(4-pentin-1-yl)j-methanimidamidyl7cystamin, sowie dessen Säureadditionssalze.

Bei einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform steht die Formel IV für N,N ' -bis-^N-Cyano-N' -(2-methyl -3-butin-2-yl)} -methanimidamidyl7cystamin, oder dessen Säureadditionssalze.

Bei einer weiteren bevorzugteren Ausführungsform steht die Formel IV für N,N ' -bis-^N-Cyano-N¹ -(3-butin-2-yl )}-methanimidamidyl7cystamin, sowie dessen Säureadditionssalze.

Bei der bevorzugtesten Ausflihrungsform steht die Formel IV für N, N¹ -bis-/"(N-Cyano-N¹ -propargyl Jmethanimidamidyl/cystamin , sowie dessen Säureadditionssalze.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden, indem man Cystamin (VI) oder ein Säureadditionssalz davon mit einem N-Cyano-N'-al kinyl-S-methylisothioharnstoff der allgemeinen Formel VII:

NCN
CH₃SCNH-R¹ (VII)

worin R die vorstehende Definition besitzt, oder einem Säureadditionssalz davon, in einem Verhältnis von ungefähr 2 Mol Verbindung VII pro Mol Verbindung VI in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln gehören beispielsweise (niedrig)Alkanole, Acetonitril, DMF, DMSO, Aceton und dergleichen. Normalerweise ist bevorzugt, die Reaktion in DMF durchzuführen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Temperaturen von ungefähr 0⁰C bis ungefähr 200⁰C durchgeführt werden. Bei niedrigen Temperaturen erfolgt die Reaktion langsam, wogegen höhere Temperaturen normalerweise zu weniger reinen Produkten führen, da Zersetzung und die Bildung von Nebenprodukten auftreten. Normalerweise ist bevorzugt, die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen.

Bei der Umsetzung der Verbindung VI mit einem N-Cyano-N¹-alkinyl-S-methylisothioharnstoff der allgemeinen Formel VII zur Bildung einer Verbindung der Formel IV hat es sich als wünschenswert herausgestellt, die Reaktion in Gegenwart einer kleinen Menge Hydrochinon durchzuführen und durch die Reaktionsmischung Stickstoff durchzuperlen. Es wurde überraschend festgestellt, daß diese Reaktionsbedingungen zu Verbindungen der Formel IV in höheren Ausbeuten bei höherer Reinheit führen Es wird angenommen, daß die Stickstoffspülung zur Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Methylmerkaptans führt und

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ORIGINAL INSPECTED

hierdurch zur Vermeidung von Nebenreaktionen beiträgt, die von einer Addition des Methylmerkaptans an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung herrühren. Es wird angenommen, daß das Hydrochinon die Bildung freier Radikale und die hierdurch bedingten Nebenreaktionen verhindert.

Zu den hier offenbarten Säureadditionssalzen sämtlicher Verbindungen, einschließlich der Verbindungen der Formel IV, gehören Salze einer Verbindung mit irgendwelchen üblichen anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfami säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure Zitronensäure, Kampfersulfonsäure, und dergleichen. Die Säureadditionssalze werden nach üblichen Methoden hergestellt.

Der hier verwendete Begriff "(niedrig)Alkanol" steht für einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Abkürzungen DMF und DMSO stehen für Dimethylformamid bzw. Dimethylsulfoxid. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen der Johns-Manville Products Coporation und steht für eine Diatomeenerde.

Herstellung der Ausgangsmaterialien

Die N-Cyano-N¹-alkinyl-S-me thy!isothiο harn stoff-Aus gangsmaterialien der Formel VII, die erfindungsgemäß eingesetzt werden, können hergestellt werden, indem man Dimethylcyano.-dithioiminocarbonat mit einer ungefähr äquimolaren Menge des entsprechenden Alkinylamins umsetzt, so wie in der DE-OS 28 24 066 beschrieben. Das Dimethylcyanodithioiminocarbonat, das als Ausgangsmaterial zur Herstellung der N-Cyano-N¹-alkinyl-S-methylisothioharnstoffe eingesetzt wird, kann selbst

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durch die in J. Org. Chem., 3^, 1566 (1967) beschriebenen j Arbeitsweisen erhalten werden. Die Alkinylamin-Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Methoden hergestellt werden, die in Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) und Annales de Chiniie (Paris) 3_, 656 (1958) beschrieben sind.

Die Verbindungen der Formel IV können in Verbindungen der Formel III durch die allgemeine Arbeitsweise zur Reduktion von Disulfiden zu Thiolen überführt werden, so wie sie von J.J. D'Amico in J. Org. Chem., 2§_> 3436 (1961) beschrieben ist. Diese Arbeitsweise ist im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt:

SCH	₂CH	NCN ₂NHCNH-R¹	(IV)

SCH	₂CH	₂NHCNH-R¹ NCN	id/Lösungsmittel
		Natriumborhydr

NCN 2 HSCH₂CH₂NHCNh-R¹ (III)

Im vorstehenden Schema bestitzt der Rest R die vorstehende Definition.

Die Verbindungen der Formel III können anschließend in die Anti-Ulcusmittel der allgemeinen Formel I durch das in der USSN 906 901 (eingereicht am 18. Mai 1978, am 12. Juni 1979 als US-PS 4 158 013 erteilt) beschriebene Verfahren überführt werden. Diese Arbeitsweise ergibt sich aus dem nachfolgenden Reaktionsschema:

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ORIGINAL INSPECTED

M/20 182

29258Q3

NCN HSCH₂CH₂NHCNh-R¹

	L	CH.
		3
	CH₉X
H

(III)

(ID

Lbsungsmittel/Base

NCN CH₂SCH₂Ch₂NHCNH-R¹

(I)

Im vorstehenden Reaktionsschema besitzen die Reste R die vorstehenden Bedeutungen.

und X

Die Reduktion der Verbindungen der Formel IV zu den Verbindungen der Formel III und die anschließende Reaktion der Verbindungen der Formel III mit einer Verbindung der Formel II unter Bildung der Anti-Ulcusmittel der Formel I sind in den nachfolgenden Arbeitsweisen näher erläutert.

Arbeitsweise 1

N-Cyano-N '-J>-/~(4-methy 1-5-imidazolyl )methy 1 thio7äthyl3 -N"-propargyl guanidin

A) N-Cyano-N'-propargyl-N"-(2-mercaptoäthy1)guanidin

Zu einer Lösung von 0,082 g (0,226 mMol) N,N¹ -bis-Z"(N-Cyano· N¹-propargyl)methanimidamidyl7cystamin in 4 ml Äthanol gibt

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ORIGINAL· !NSPEGTEe

m/20 182 - 17 - 292S8Q3

man eine Lösung von 0,082 g Natriumborhydrid in 2 ml Äthanol und rührt die Mischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt Essigsäure (1 ml) zu, um überschüssiges Borhydrid zu zersetzen und gießt dann die Lösung in eine 8 %-ige Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser (50 ml) und extrahiert schließt lieh mit Chloroform (3 χ 15 ml). Nach dem Trocknen (Na₂SO₄) wird die Chloroformlösung zur Trockne verdampft, wobei man 0,056 g des Titelprodukts in Form eines Sirups erhält.

IR (Nujol): 3410 und 3270 (NH), 2540 (SH), 2160 (C=N), 1590 (C=N) cm"¹;

NMR (CDCl₃-CH₃OD) 6 4,21 (NH), 4,03 (d, 2H, C_H_₂C=C, J = 2,5 Hz

3,43 (m, 2H, CH₂N), 2,73 (m, 2H, SCJi₂), 2,45 (t, 1H, C=CH, J = 2,5 Hz).

Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe B eingesetzt.

B) N-Cyano-N'-£2-/r(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio7äthyl3-N"-propargylguanidin

Eine Lösung von 0,029 g (0,16 mMol) des Produkts der vorstehen den Stufe A in 1 ml Äthanol, die 0,42 mMol Natriumäthoxid enthält, wird unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und unter Rühren auf 4°C abgekühlt. Nach 5 Minuten gibt man 0,035 g (0,21 mMol) festes 4-Methyl-5-chlormethylimidazol zu. Die Mischung wird 40 Minuten lang gerührt, in Kochsalzlösung (30 ml) gegossen und dann mit Chloroform (3 χ 15 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen (Na₂SO.) wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Den Rückstand reinigt man durch Dünnschichtchromatographie auf Si 1ikagelplatten unter Verwendung eines Methanol-Chloroform(1:4)-Lösungsmittelsystems, wobei man 0,022 g (50 %) der Titel verbindung in Form eines Sirups erhält, der beim Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisiert. Verreiben mit Chloroform ergibt kristallines

9098ί

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Produkt mit Schmelzpunkt 147 bis 149°C.

IR (Nujol): 3360 (NH), 3300 (C=CH), 2160 (C=N), 1600 und 1585 (C=N) cm"¹;

NMR (Aceton Dg) «Γ 8,53 (1H, NH), 7,68 (s, 1H), 7,00 (1H,

NH), 4,13 (q, 2H, J = 2,5 Hz), 3,73 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,73 (m, 3H), 2,21 (s, 3H).

Arbeitsweise 2

Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise 1 ersetzt man das dort verwendete N ,N ' -bis-Z'iN-Cyano-N¹ -propargyl )methan· imidamidyl/cystamin durch:

N^'-bis-^N-Cyano-N'-U-butin-i-yUJmethanimidamidyU-cystamin,

NjN'-bis-ZlN-Cyano-N'-O-butin-i-yl)} methanimidamidyl7-cystamin,

N,N'-bis-/XN-Cyano-N'-(4-pentin-1-yl )j methan i mi damidy 17-cystamin,

N,N'-bis-/(N-Cyano-N^l-(2-methyl-3-butin-2-yl)jmethanimidamidyVcystamin, bzw.

N,N'-bis-/{N-Cyano-N'-(3-butin-2-yl)}methanimidanndyl7-cystamin

und erhält:

N-Cyano-N'-^2-/'(4-methy 1-5-imidazolyl )methyIthio7äthyl}-N"-(2-butin-1-yl)guanidin,

N-Cyano-N'-£2-/(4-methyl-5-imidazolyl)methylthio7äthylj-N"-(3-butin-1-yl)guanidin ,

9&9881 /0^893

ORlGUNAL IHSPECTEO

M/20 182 - 19 -

N-Cyano-ir-{2-/'(4-niethyl-5-inndazolyl )methyl thio7äthylj -N"-(4-pentin-1-yl)guanidin,

N-Cyano-N¹ -(2-/"(4-methyl-5-imidazolyl )methylthio7äthyl] -N"-(2-methyl-3-butin-2-yl)guanidin, bzw. N-Cyano-N ¹-[2-/'(4-methyl-5-imidazolyl )methy1thio7äthylj-N"-(3-butin-2-yl)guanidin.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel N,N '-bis-/'(N-Cyano-N' -propargyl )methanimidamidyl7cystamin

Cystamin-Hydrochlorid (2,25 g, 10 mMol) (Aldrich Chemical Co. Ltd.) wird mit IN wäßrigem Natriumhydroxid (20 ml) behandelt, um die Base freizusetzen und anschließend zur Trockne eingedampft. Den Rückstand rührt man mit 2-Propanol und filtriert die Suspension durch ein Bett aus CeIite-Filterhilfe, um die anorganischen Salze zu entfernen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei man das Cystamin in Form der freien Base als öl erhält. Dieses 01 wird in 5 ml DMF aufgelöst und zur einer Lösung von 3,06 g (20 mMol) N-Cyano-N¹-propargyl-S-methylisothioharnstoff und 0,11 g Hydrochinon in 5 ml DMF zugegeben, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen, während Stickstoff durch die Lösung durchgeperlt wird. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Äthylacetat (150 ml), das mit Wasser gesättigt ist und wäscht zuerst mit Wasser (2 χ 100 ml), das mit Äthylacetat gesättigt ist und anschließend mit Kochsalzlösung (100 ml). Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Den festen Rückstand verreibt man mit Tetrachlorkohlenstoff (50 ml), filtriert und wäscht noch-

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mais mit Tetrachlorkohlenstoff (50 ml), wobei man 2,68 g des Titelprodukts mit Schmelzpunkt 134 bis 136°C erhält. Extrahieren des Natriumsulfat-Trocknungsmittels mit Methanol (150 ml) ergibt eine weitere Fraktion von 0,41 g des Titelprodukts, so daß die Gesamtausbeute 3,09 g (85,5 %) beträgt.

IR (Nujol) 3290 (C=CH), 3270 (NH), 2160 (C=N), 1595 und 1580 (C=N) cm"¹;

NMR (CD₃OD)(T 4,00 (d, 4H, N-C^C^CH, J = 2,6 Hz), 3,60

(m, 4H, £H₂N), 2,90 (m, 4H, -SC₁H₂-), 2,66 (t, 2H, C=CH, J = 2,5 Hz)

Analyse für C₁₄H₁₈N₈S₂:

CHNS

ber.: 46,38 5,00 30,91 17,69 % gef.: 46,12 4,91 31,21 17,41 %

B e i s ρ i e 1

N,N'-bis-/"£N-Cyano-N'-(2-butin-1-yl)jmethanimidanndyU-cystamin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1, mit der Ausnahme, daß man den dort eingesetzten N-Cyano-N¹-propargyl-S-methylisothioharnstoff durch eine äquimolare Menge an N-Cyano-N'-(2-butin-i-yl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt, wobei man das Titelprodukt erhält.

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^! ORIGINAL,INSPECTED

m/20 182 - 21 - 29258Q3

Beispiel

)jmethanimidamidyl7cystamin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1, mit der Ausnahme, daß man den dort eingesetzten N-Cyano-N¹-propargyl-S-methylisothioharnstoff durch eine äquimolare Menge an N-Cyano-N¹-(3-butin-l-yl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt, wobei man das Titelprodukt erhält.

Beispiel 4

N,N'-bis-/"£N-Cyano-N^t-(4-pentin-1-yl)jmethanimidamidyl7-cystamin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1, mit der Ausnahme, daß man den dort eingesetzten N-Cyano-N¹-propargyl-S-methylisothioharnstoff durch eine äquimolare Menge an N-Cyano-N^I-(4-pentin-1-yl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt, wobei man das Titelprodukt erhält.

Beispiel

N,N^l-bis-/iN-Cyano-N'-(2-methyl-3-butin-2-yl)jmethanimidamidy Vcystamin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1, mit der Ausnahme, daß man den dort eingesetzten N-Cyano-N¹-propargyl-S-methylisothioharnstoff durch eine äquimolare Menge an N-Cyano-N¹-(2-methyl-3-butin-2-yl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt, wobei man das Titelprodukt erhält.

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INSPECTED

M/20 182 - 22 - 29258Q3

Beispiel 6 N,N'-bis-/'{N-Cyano-N'-(3-butin-2-yl)imethanimidamidyl7cystamin

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1, mit der Ausnahme, daß man den dort eingesetzten N-Cyano-N'-propargyl-S-methylisothioharnstoff durch eine äquimolare Menge an N-Cyano-N¹-(3-butin-2-yl)-S-methylisothioharnstoff ersetzt, wobei man das Titelprodukt erhält.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

m/20 182 -/- 2B2b8Q3 Patentansprüche

1.1 Cystaminderivate der allgemeinen Formel IV:

NCN SCH₉CH₉NHCNH-R¹

-I ₁ (IV)

SCH₉CH₉NHCNH-R¹ NCN

worin die Reste R jeweils aleich sind und für eine gerad· kettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen stehen, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

NCN CH₃ SCH₀Ch₀NHC¹NH-CHC=CR⁴

SCH₉Ch₉NHCNH-CHC = CR⁴ NCN CH₃

worin die Reste R jeweils gleich sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

NCN

SCH₉CH₉NHCNH-(CH₉) C=CR⁴ c c. υ cn

NCN

909881/0893

"original inspected

worin die Reste R⁴ jeweils gleich sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen und worin η eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich darstellt, sowie deren Säureadditionssalze.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:

NGN CH₃

SCH₂CH₂NHCNH-C-CsCR⁴ CH₃

CH₃

SCH₂CH₂NHCNH-C-CsCR⁴ NCN CH₃

worin die Reste R⁴ jeweils gleich sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, sowie deren Säureadditionssalze.

5. Verbindung der Formel:

NCN SCH₂Ch₂NHCNHCH₂C=CH

SCH₉CH₉NHCNHCH₉C=Ch NCN

sowie dessen Säureadditionssalze.

6. Verbindung der Formel:

NCN SCH₂CH₂NHc¹NH-CH₂C=CCH₃

SCH₂CH₂NHCNH-CH₂CsCCH₃ NCN

sowie dessen Säureadditionssalze.

909881/0893

'original inspected

M/20 182 <3 J

7. Verbindung der Formel:

NCN

SCH₂CH₂NHCNH-CH₂CH₂C=Ch

SCH₂CH₂NHCNh-CH₂CH₂C=CH NCN

sowie dessen Säureadditionssaize.

8. Verbindung der Formel:

NCN

SCH₂CH₂NHCNH-CH₂CH₂CH₂C=Ch

SCH₂CH₂NHCNH-CH₂CH₂CH₂Ch=CH NCN

sowie dessen Säureadditionssaize.

9. Verbindung der Formel:

NCN CH₃

SCH₂CH₂NHCNH-C-C=CH CH₃

CH₃ SCh₉CH₀NHCNH-C-C=CH

C- I- Il I

NCN CH₃ sowie dessen Säureadditionssaize.

10. Verbindung der Formel:

NCN CH₃ SCH₂CH₂NHCNH-CHC3=CH

SCH₉CH₉NHCNH-CHc=CH

£ <- Il I

NCN CH₃

909881/0893 ORIGINAL INSPECTED

sowie dessen Säureadditionssalze.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII:

NCN CH₃SCNH-R¹ (VII)

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung,

mit einer Verbindung der Formel VI:

SCH₂CH₂NH₂

(VI)

oder einem seiner Säureadditionssalze,

in einem inerten organischen Lösungsmittel in einem Verhältnis von ungefähr 2 Mol Verbindung VII pro Mol Verbindung VI umsetzt und, gewünschtenfalls, die erhaltene Verbindung der Formel IV in Form der Base oder eines Säureadditionssalzes, in ein entsprechendes Säureadditionssalz oder in die freie Basenform überführt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von Hydrochinon durchführt und Stickstoffgas durch die Reaktionsmischung durchperlt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 200⁰C durchführt.

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