Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych trójchloroacetamiidyn o dzia¬ laniu nasere owym.Pewne trójchloroacetoamidyny znane sa jako srodki przeznaczcme dla rolnictwa i omówione w 5 opisie patentowym RFN nr 2 121401. Nie wspo¬ mina sie tam jednak, ze trójchloroacetamidyny otrzymywane wedlug wspomnianego wynalazku posiadaja jakiekolwiek wlasnosci farmakologiczne i wykazuja jakies dzialanie nasercowe. 10 Stwierdzono, ze pew.ie mowe zwiaziki z grupy podstawionych perchlorowcoalkiloamidyn wykazu¬ ja wyrazne dzialanie nasercowe i moga byc sto¬ sowane w farmaceutycznych formach uzytkowych.Stwierdzono, ze sposobem wedlug wynalazku 15 mozna wytwarzac nowe, podstawione trójchloro¬ acetamidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe trójchlorometylowa, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa podstawiona jedna lub wiecej grupa hydroksyle- 20 wa, nizsza grupa alkanoiloksylowa, fenylowa, niz¬ sza grupa alkoiksyfenylowa lub fenoiksylowa, w którym R3 moze oznaczac równiez grupe hetero- cykliczna o 5—7 atomach polaczona przez nizsza grupe alkilowa z atomem azotu amidyny; grupa 25 heterocykliczna zawiera 1 lub 2 heteroatomy ta¬ kie jak tlen lub azot, lub tez oznacza grupe ben- zoheterocykliczna dowolnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub ben- zoilowa, w której pierscien aromatyczny jest po- 30 laczony z piersciemieim heterocyklicznym o 5—7 atomach zawierajacym jeden lub dwa heteroatonny takie jak tlen lub azot,- i nietoksyczne, dopusz¬ czalne dla celów farmaceutycznych sole tych zwiaz¬ ków, przy czym poszczególne zwiazki zawieraja ruchliwy proton taki jak w grupie aminowej lub hydroksylowej, który moze byc przeprowadzony w glikozyd, taki jak glukozyd itp.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa", uzywane w niniejszym opisie oraz w zastrzezeniu, dotyczy grup alkilowych zawierajacych 1—5 atomów wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, takich jak grupy imetylowa, -etylowa, propylowa, bu tylowa, pentylowa, izopropylowa, III-rzed. butylowa itp.Okreslenie „grupa heterocykliczna" obejmuje uklady heterocykliczne o 5—7 atomach, zawiera¬ jace jeden lub dwa • heteroatomy lub azot. Naleza do nich takie grupy jak furylowa, czterowodoTofurylowa, pirolilowa, pirolidynylowa, morfolinylowa, piperydynylowa, pirydylowa, pira- nylowa, piirymidynylowa, piperazynylowa, pirazy- nylowa, oiksapinylowa, azepinylowa itp. Analogicz¬ nie, grupy benzoheteroeykliczne obejmuja takie grupy, w których pierscien aromatyczny jest pola¬ czony z jedna z wyzej wymienionych ,grup hete¬ rocyklicznych, a zwlaszcza grupa indolilowa.Wiadomo, ze N-pods'tawione amidyny istnieja w równowadze tautomerycznej, a wiec ilekroc w li¬ niej szyim opisie lub zastrzezeniu wymienia sie podstawiona amidyne o okreslonym podstawniku 101 0993 101 099 4 przy jednym z atoimów azotu amidyny, rozumie sie w danym przypadku jej mieszanine tautome- ryczna. Tautomeria ulega zahamowaniu jednakze, jesli pojedynczy atom azotu amidyny jest dwu- podstawiony oraz iw N,N,N'-tró dynach.Ponadto szereg tych zwiazków jest optycznie czynnych i istnieje zazwyczaj w poistaci miesza¬ nin racemiczinyeh dwóch izomerów optycznych d i 1. W tych przypadkach, gdy dany zwiazek posiada centrum asymetrii i istnieje w postaci mieszaniny izomerów d i 1, zarówno sposób wytwarzania po¬ szczególnych izomerów, jak i sposób wytwarzania mieszaniny racemiicznej /wchodza w zakres niniej¬ szego wynalazku.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja cenne wlasnosci farmakolo¬ giczne. Wzmagaja .one przede wszystkim sile skur¬ czu miesnia sercowego. Dzieki wzmozeniu sily skurczu miesnia sercowego, co prowadzi do zwiek¬ szenia wyrzutu z niego krwi, zwiazki te sa cen¬ nym srodkiem leczenia ostrej niewydolnosci serca.Przewlekla niewydolnoisc fkrazenia prawokamoro- wego powstaje wówczas, gdy serce pompuje imniej krwi niz wymaga tego metabolizm organizmu. Ce¬ lem leczenia jest uzyskanie równowagi miedzy iloscia krwi dostarczanej i jej zapotrzebowaniem.Mozna to osiagnac przez uzycie srodków pobudza¬ jacych czynnosc serca, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, które wzmacniaja skurcz mie¬ snia sercowego i stymuluja wyrzut krwi z serca zgodnie z zapotrzebowaniem organizmu.Uzycie tych srodków dla celów stymulowania ostrej niewydolnosci serca, ograniczone jest, ich toksycznym dzialaniem na serce oraz szkodliwym dzialaniem ubocznym na krazenie obwodowe. Na przyklad,. chociaz glikozydy masercowe stymuluja dzialanie miesnia sercowego i maja dzialanie lecz¬ nicze, pozwalaja osiagnac ten efekt w dawkach bardzo bliskich do dawek wywolujacych toksyczne objawy arytmli serca, nudnosci i wymioty. Uzycie srodków sympatyfkomiimetycznych ograniczone jest przez towarzyszaca temu arytmie, czestoskurcz, szybkosc uodpornienia lub zmiane wytrzymalosci obwodowej.Stwierdzono, ze pochodne trójichloroacetaimidyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwiaz¬ kami o silnym dzialaniu pobudzajacym prace mie¬ snia sercowego, które znacznie ograniczaja objawy toksyczne znamienne dla innych srodków tego typu. To pobudzajace dzialanie nasercowe zaobser¬ wowano u zwierzat, mierzac efekt islkurczowy na wyizolowanym miesniu sercowym oraz in vivo u poddanych narkozie psów. Pochodne trójchloroal- fciloamidyny otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku, podaje sie pacjentowi cierpiacemu na ostra niewydolnosc. serca, w dawkach dziennych wynoszacych okolo 0,1—50 mg/kg wagi ciala.Zwiazki te podaje sie doustnie lub pozaj elitowo, same lub w mieszaninie ze zwykle stosowanymi nosnikami farmaceutycznymi. Doustnie mozna po¬ dawac je w takich formach jak tabletki, proszki zawieszalne, granulki, kapsulki, syropy i eliksiry, a pozajelitowo jako roztwory, zawiesiny, dyspersje, emulsje itp., np. sterylne, wodne zawiesiny do iniekcji. Formy uzytkowe do stasowania doustne¬ go moga zawierac jeden lub wiecej zwykle stoso¬ wanych srodków pomocniczych, takich jak srodki slodzace, smakowe, barwiace lub konserwujace, dodawane w celu otrzymania estetycznej i przy¬ jemnej smakowo formy. Tabletki 'moga zawierac substancje aktywna w mieszaninie ze zwykle sto¬ sowanymi dla celów farmaceutycznych skladnika- mii, np. obojetnymi substancjami rozcienczajacymi jak weglan wapniowy, weglan sodowy, laktoza i talk, skladnikami Ulatwiajacymi granulowanie lub rozprowadzanie np. skrobia i kwas alginowy, srod¬ ki wiazace, np. skrobia, zelatyna i guma arabska OTaz srodki zwiekszajace sUiskosc, ivp. stearynian imagnezowy, kwas stearynowy i talk.Tabletki moga byc niepowlekane lub powlekane z zastosowaniem znanych sposobów w celu prze¬ dluzenia czasu (rozprowadzenia i absorpcji w prze¬ wodzie pokarmowym i w ten sposób przedluzenia czasu dzialania. Podobnie zawiesiny, syropy i eli¬ ksiry moga zawierac substancje aktywna w mie- szanim e z innymi .skladnikami stosiowanymi zwy¬ kle do sporzadzania takich kompozycji, np. srodka¬ mi zwiekszajacymi zawieszalnosc (imetyloceluloza, tragakant, alginian sodowy), srodki zwilzajace (le¬ cytyna, stearynian poliglikoiu i sorbitan poligliko- lu, .jednolejan poliglikolu), srodki konserwujace (ester etylowy kwasu p^hydroksybenzoesowego).Kapsulki moga zawierac substancje aktywna sama lub w mieszaninie z obojetnym stalym rozcien¬ czalnikiem, np. weglanem wapnia, fosforanem wa¬ pniowym 1 kaolinem. Kompozycje do iniekcji spo¬ rzadzone w znany sposób moga zawierac odpo¬ wiednie srodki dyspergujace lub zwilzajace i zwiekszajace zawieszalnosc, identyczne lub podob¬ ne do wyzej wspomnianych. Tego rodzaju farma¬ ceutyczne formy uzytkowe moga zawierac do oko¬ lo 90°/o skladnika czynnego w polaczeniu z nosni¬ kiem lub srodkiem pomocniczym.Skuteczna dawk;a substancji aktywnej zalecana przy leczeniu niewydolnosci serca rózni sie znacz¬ nie w zaleznosci od rodzaju uzytego zwiazku oraz stanu zaawansowania choroby. Jednakze, w zasa¬ dzie zadowalajace wyniki osiaga sie jesli zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie codziennie w dawkach od okolo 0,1 mg do okolo 50 mg/kg wagi ciala zwierzecia, korzystnie podajac w dawkach podzielonych 2—4 razy dzien¬ nie lub w formach o przedluzonym czasie dziala¬ nia. Dla wiekszosci ssaków w przypadku koniecz¬ nosci takiego leczenia, calkowita dawka dzienna wynosi od 0,7 do 50 mg/kg, korzystnie przy po¬ dawaniu doustnym. Formy przydatne do podawa¬ nia doustnego zawieraja 1—500 img substancji ak¬ tywnej w imieszaninie ze stalym lub cieklym nos¬ nikiem lub rozcienczalnikiem, stosowanymi zwykle dla celów farmaceutycznych.Farmaceutyczne formy uzytkowe zalecane z punktu widzenia wytwarzania i latwosci podawa¬ nia posiadaja postac fonm stalych, a zwlaszcza napelnianych na sucho kapsulek i tabletek, za¬ wierajacych 10—n250 mg skladnika czynnego.Zwiazkami szczególnie zalecanymi z tego wzgle¬ du na zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza .nizsza grupe 23 40 45 50 55 605 101 099 6 hydroksyailkilowa podstawiana grupa fenylowa lub oznacza podstawiona indizaza grupe alkilowa, w któ¬ rej podstawnikami isa jedna lub wiecej nizsza gru¬ pa alkoksyfenylowa, grupa fenoksylowa lub hy¬ droksylowa. Szczególnie zalecanym zwiazkiem jest N-(p-fmetaksybenzylo)-trój'chlo:roaceta!midyna (tem¬ peratura topnienia 226—228°C).Równiez bardzo korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe trójchioro- metylowa, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza niiizsza grupe alkilowa podstawiona grupa hetero¬ cykliczna lub grupa benzloheterocykliczna typu in¬ dolu, pirymidyny, piperydyny, furami, czterowodo- rofuranu, pirydyny i piperazyny, które podstawio¬ ne sa dowolnie nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa ¦alkofcsylowa lub benzoiilowa.Dalsza grupe zwiazków wytwarzanych wedlug wyrualaizku .stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 1, w iktórym R ii R2 posiadaja znaczenie wyzej po¬ dane, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa podsta¬ wiona reszta indolowa, pirymidynowa, piperydyno- wa lub furanowa, podstawiona dowolnie grupa metylowa, metoksylowa lub benzoilowa.Najbardziej zalecana grape zwiazków wytwa¬ rzanych wedlug wynalazku stanowia zwiazki .o wzorze oigólnym 1, w iktórym R2 posiada znaczenie wyzej podane, a R3 oznacza grupe metylowa lub etylowa podstawiona reszta indolowa, dowodnie podstawiona reszta indolowa, dowolnie podstawio¬ na grupa metylowa lub metoksylowa.Zwiazkami najbardziej zalecanymi sa takie zwiazki, w których wspomniana reszta indolowa jest niepodistawiona.Zaleznie od budowy danego zwiazku czesto moz¬ liwie jest uzycie dla niego róznych nazw chemicz¬ nych. Przyjejta nazwa zalezy od tego, która czesc iczasteczlki przyjeto za podstawe tej nazwy. - Przykladam moze byc N^[2-i(5-meitylo-3-indolilo)- -etylo]-trójchloroacetamidyna i 5-metylo-3-(2-trój- chloroacetamidyno-etylo)indol, gdzie obie nazwy oznaczaja ten sam zwiazek.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie w ¦reakcji trójichloiroacetoniitrylu z amina o wzorze Ogólnym 2, w którym R2 i R3 imaja wyzej podane znaczenie nowe zwiazlki o wzoirze 1. Sposób ten przedstawiony na schemacie 1, gdzie R oznacza igrupe trójichlorotmetylowa, R2 oznacza atom wodo¬ ru, a R3 oznacza nizsza igrupe alkilowa podstawio¬ na jedna lub wiecej grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkanoiloksylowa, fenylowa, nizsza grupa alkoksyfenylowa lub fenoksylowa, gdzie R3 moze takze oznaczac grupe -heteroicyikliczna o 5—7 ato¬ mach, zawierajaca jeden lub dwa heteroatomy, ta¬ kie jak tlen lub azot, lub oznaczac grupe benzo- heterocykliczna podstawiona ewentualnie nizsza grupa alkilowa, nizsza igrupa alkoksylowa lub ben¬ zoilowa, gdzie pierscien aromatyczny jest polaczo¬ ny z pierscieniem heterocyklicznym o 5—7 ato¬ niach, zawierajacym jeden lub dwa heteroatomy takie jak tlen lub azot, oraz nietoksyczne, dopusz¬ czalne dla, celów farmaceutycznych sole tych zwiazków, przy czym poszczególne zwiazki zawie¬ raja ruchliwy proton taki jak w (grupie aminowej luib hydroksylowej, który moze byc przeprowadzo¬ ny w glikozyd.Reakcje przedstawiona na schemacie 1 korzyst¬ nie prowadzi sie w rozpuszczalniku, Jednakze' sto¬ sowanie roizpuszczalnika nie jest konieczne. W przypadku stasowania rozpuszczalnika zaleca sie uzywanie takich rozpuszczalników organicznych jak alifatyczne lub aromatyczne weglowodory, jak irop. heksan, benzen, tdluen, eter naftowy itp-; Moz¬ na stosowac równiez inne rozpuszczalniki, takie etery, np. eter dwuetylowy, czterowodorofuran itp., . chlorowane rozpuszczalniki, takie jak chloroform, (Czterochlorek wegla, chlorobenzen itp., sulfotlenek dwumetylowy, NjN-dwuimetylofarmamid, szescio- metylotrójamid kwasu fosforawego itp. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—100°C lub w te/m- peraturze wrzenia .rozpuszczalnika, jesli jest ona nizsza niz 100°C. Reakcja w zasadzie konczy sie w ciagu 1—48 godzin. Zialeca sie prowadzenie reak¬ cji zasadniczo w temperaturze pokojowej, w cza¬ sie 4—24 godzin. Produkt wydziela sie z miesza- \niny reakcyjnej przy zastosowaniu znanych spo¬ sobów.Jesli jako substnaty stosuje sie sole aminy pierwszorzedowej lub drugGrzedowej, konieczne jest dodawanie do mieszaniny reakcyjnej zasady, która uwalnia wolna amine. Odpowiednimi zasa¬ dami sa aminy (trzeciorzedowe takie jak trójalki- loaminy, pirydyna, N,NHdwumetyloanilina itp., za¬ sady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki, wegla¬ ny i kwasne weglany imetali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, zasady metaloorganiczne, takie jak alkoholany imetali.Podane ponizej przyklady przedstawiaja otrzy¬ mywanie nowych zwiazków sposobem wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresai.Przyklad I. Otrzymywanie N^(2-hydroiksy- etylo)-trójchloroacetamidyny.Roztwór 18,3 g (0,30 imola) etanoloaminy i 57,6 g (0,30 mola) trójchloroaeetoinitrylu w 600 ml ben¬ zenu miesza sie w temperaturze 20—25°C przez 40 4 godziny. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrot¬ nie z .mieszaniny benzen^heksan i raz z mieszaniny lOOtain etylu-heksan, otrzymujac 31,8 g N-(2-hydro- ksyetylo)^trójchloroacetamlLdyny o temperaturze 45 topnienia 74—76°C.Przyklad II. Otrzymywanie chlorowodorku NH(4Hmetoksy/beinzylo)-trój'chloroacetamidyny Roztwór 11,05 g (0,077 mola) trójcMoroacetoni- trylu w 10 ml benzenu dodaje sie do mieszanego 50 roztworu 10,-0 g (0,073 mola) pninetoksybenzylo- aminy w 50 ml benzenu w temperaturze 25°C.Calosc miesza sie w temperaturze 20—25°C przez godzin, po czym roztwór zateza pod zmniejiszo- nym cisnieniem, w temperaturze 30—40°C. Pozo- 55 stalosc rozpuszcza sie w chloroformie i przepusz¬ cza przez kolumne zawierajaca 100 g zelu krze¬ mionkowego. Eluowanie przy pomocy chloroformu daje szereg frakcji. Frakcje, zawierajace N-(4nme- toksybenzylo)-trójjichloroacetamiidyne, zidentyfiko- «o warne przy pomocy chromatografii cienkowarstwo¬ wej, laczy sie i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, dodaje w nadmiarze etanolowego roz¬ tworu bezwodnego 'chlorowodoru w temperaturze 0°C i wytraca osad idhlorowodorku eterem etylo- 65 wym. Rekrystalizacja z mieszaniny eitanol-eter ety-101 7 Iowy daje 17,5 g chlorowodorku N-(4-metoksyben- zylo)-tróijichloroaeetamiidyny o temperaturze top¬ nienia 226—228°C.Przyklad III. Otrzymywanie 5-:metoksy-3-(2- -trójC'h)l'0,raaoetaimidy.noetylo)-ii,ndolu.Mieszanine 3,0 g (0,0132 mola) chlorowodorku -imetokisytryptamii,ny, 1,34 g (0,13 mola) trójetylo¬ aminy i 2,89 g (0,020 mola) trój chloroacetonitrylu w 5 ml benzenu i 10 ml siarkotlenku dwumetylo- wego .miesza sie w temperaturze 20—25°C w cia¬ gu 21 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie nastepnie 50 mil nasyconego roztworu chlorku so¬ dowego. Warstwe benzenowa oddziela sie, prze¬ mywa dwukrotnie woda porcjami po 50 ml i su¬ szy bezwodnym siarczanem magnezowym. Po prze¬ saczeniu i zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymana pozostalosc przekrystalizowuje sie czte¬ rokrotnie z mieszaniny benzen-heksan uzyskujac 0,58 g 5-metoksy-3-(2^trójehloroaeeta;mldynoetylo)- ii.^dclu o temperaturze topnienia 152,5—153,5°C.Stosujac w wyzej podanych przepisach chloro¬ wce orek 3-(2-aminoetylo)-5-metyloindolu zamiast chlorowodorku 5-metoksytryptamiiny, otrzymuje : ie 3-(2-trójchloroacetamidyinoetylo)-5-metyloindol o temperaturze topnienia 102—103,5°C, a stosujac chlorowodorek 3-amino-metylo-l-benzoiloindolu o- trzymuje sie N-(l-benzoilo-3-indolilometylo)-trój- chloroacetamidyne o temperaturze topnienia 113,5—115,5°C.Przyklad IV. Otrzymywanie chlorowodorku N-(3,4-dwuhydroiksyfenetylo)-trójchloroacetamidyny Mieszanine 4,75 g (0,025 mola) chlorowodorku do- pF.miny (/i-(3,4-dwuhydroksyfenylo)alanina), 2,75 g (0,027 mola) trójetyloaminy i 7,20 g (0,050 mola) trójchloroacetonitrylu w 5 ml dwumetyloformami- cu miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 20 go¬ dzi,i. Po przesaczeniu, filtrat zateza sie w tempe- r?turze 70°C przy cisnieniu 0,5 mm Hg. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w- octanie etylu i przemywa -procentowym roztworem weglanu sodowego, wo- ^a i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po wy.3Uisze.niu ekstraktu octanowego bezwodnym siar¬ czanem magnezowym i przesaczeniu, do filtratu dodaje sie w nadmiarze etanolowego roztworu bezwodnego chlorowodoru i zateza pod zmniejszo¬ nymi cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie dwu¬ krotnie octanem etylu porcjami po 50 ml, rozpusz¬ cza w metanolu i zateza w temperaturze 25°C przy cisnieniu 0,5 mim Hg otrzymujac 7,0 g pól- wodinego chlorowodorku N-(3,4-dwuhydroksyfene- tylo)-tr ój cMor oac etami dyny.Przyklad V. Otrzymywanie N-(2-hydroksy-3- -fenoksyprGpylo)-trój chloroacetamidyny.Mieszanine 10,6 g (0,0635 mola) 2-hydroksy-3-fe- nciksypropyloaimiiiny i 11,0 g (0,0762 mola) trójchlo¬ roacetonitrylu w 250 ml benzenu i 150 ml octanu etylu miesza sie w temperaturze 20—25°C przez 23 godziny. Po przesaczeniu, usuwa sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszanym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzen-heksan otrzymujac 15,4 g N-(2-hydroiksy-3-fenoiksypropy- lo)jtrójchloroacetamidyny o temperaturze topnie¬ nia 86—87°C.Przyklad VI. Otrzymywanie chlorowodorku 099 8 N-(2-acetoiksy-3-fenoksypropylo)-trójchloroacetaimi- dyny.A. Otrzymywanie chlorowodorku 2-acetoksy-3- -fenoksypropyloamiiny.Roztwór 6,09 g (0,030 mola) 2-hydroiksy-3-feno- ksypropyloaminy w 100 ml lodowatego kwasu octo¬ wego nasyca sie gazowym chlorowodorem. Dodaje sie 2,6 g (0,033 mola) chlorku acetylu i roztwór miesza w temperaturze 20—25°C w ciagu trzech 1 dni. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje sie benzenu i ponownie zateza mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem. Proces ten powtarza sie jeszcze raz z benzenem, dwukrotnie z tolue¬ nem i dwukrotnie z eterem naftowym uzyskujac 7,68 g surowego chlorowodorku 2-acetoksy-3-feno- ksypropyloaminy, który bez oczyszczania uzywa sie w nastepnym etapie syntezy.B. Otrzymywanie chlorowodorku N-(2-acetoksy -3-fenoiksypropylo)-trójchloroaceitamidyny.Silnie mieszajac, dodaje sie malymi porcjami 0,5 g (5,0 milimola) trójetyloaminy w ciagu 10 mi¬ nut w temperaturze 20—25°C do mieszaniny 1,23 g (5,0 milimola) chlorowodorku 2-acetoksy-3-fenoksy- propyloaminy i 1,44 g (10 milimoll) trójchloroace¬ tonitrylu w 5 ml dwumetyloformamidu. Calosc miesza sie jeszcze przez 1,5 godziny, rozciencza mieszanine reakcyjna woda i ekstrahuje benze¬ nem. Ekstrakty benzenowe przemywa sie piec ra¬ zy woda, suszy bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym, saczy i zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i dodaje w nadmiarze roztwór bezwod¬ nego chlorowodoru w etanolu. Po zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc suszy sie nad pieciotlenkiem fosforu w temperaturze 56°C przy cisnieniu 0,2 mm Hg w ciagu 20 godzin, otrzymujac 0,97 g chlorowodorku N-(2-acetoksy- -3-fenoksypropylo)-trój chloroacetamidyny o tem¬ peraturze topnienia 70—77°C z rozkladem.Postepujac w sposób opisany w czesci B poda¬ nego przepisu i stosujac chlorowodorek 3,4-dwu- -(trójmetyloacetoksy)-fenetyloaminy lub chlorowo¬ dorek 4,/?-dwuacetoksyfenetyloaminy zamiast chlo¬ rowodorku 2-acetoiksy-3-fenoksypropyloaminy otrzymuje sie chlorowodorek N-[3,4-dwu-(trójme- tyloacetoksy)-fenetylo] -trójchloroacetamidyny o temperaturze topnienia 115—121°C z rozkladem i odpowiednio chlorowodorek N-(4,i/?^dwuacetoksy- fenetylo)-trój chloroacetamidyny o temperaturze Crt topnienia 200,5^204,5°C. 50 Przyklad VII. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku 3-hydroiksy-N-trójchloroacetoimidopipierydyny.Mieszanine 2,02 g (0,020 mola) 3-hydroksypipery- dyny i 5,0 g (0,035 mola) trójchloroacetonitrylu w 55 100 ml benzenu miesza ,sie w temperaturze 20— °C w ciagu 20 godzin. Po dodaniu wegla odbar¬ wiajacego i przesaczeniu, filtrat zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym i dodaje w nadmiarze roz- 60 twór bezwodnego chlororwodoru w etanolu. Wy¬ tracona sól oddziela sie i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny metanol-octan etylu otrzymujac 2,65 g chlo¬ rowodorku 3-hydroksy-N-trjchloroacetaimidopipe- rydyny o temperaturze topnienia 151—156°C z roz- 65 kladem.101 099 Przyklad VIII. Otrzymywanie N-czterowodo- rofurfurylotrójehloroacetamidyny.Roztwór 5,05 g (0,50 mola) czterowodorofurfury- loaminy i 9,5 g (0,066 mola) trójchloroacetonitrylu w 50 ml benzenu imiiesza sie w temperaturze 5 —25°C w ciagu 20 godzin, a nastepnie zateza pod zmniejszanym cisnieniem. Pozostalosc przekry- stalizoiwuje sie dwukrotnie z mieszaniny benzen- -heksan uzyskujac 8,3 g N^czterowodorofurfurylo- trójchloroacetamidyny o temperaturze topnienia 10 75—78°C.W przypadku uzycia w podanym wyzej opisie 3-aiminojmetylo-l-imetyloindolu zamiast czterowo- dorofuTfuryloaJminy, otrzymuje sie N-(l-imetylo-3- -indoliloimetylo)-trójehloroaeetamidyne o tempera- 15 turze -topnienia 90,0—91,5°C.Przyklad IX. Otrzymywanie N-(3-indolilo- mety!lo)4róijichloiroacetamidyny.Roztwór 4,76 g (0,033 mola) trójichloroacetonitry- lu w 15 ml benzenu dodaje siie w ciagu 15 minut 20 imiieszajae do roztworu 3,18 .g (0,022 mola) 3-amino- metyloindolu w 25 ml bezwodnego siarkotlenku dwumetylowego w temperaturze 20—25°C. Calosc miesza sie w tej temperaturze przez 20 godzin, mieszanine zateza pod zmniejszonym cisnieniem 25 do postaci lepkiego oleju. Pozostalosc ekstrahuje sie dwiema porcjami po 100 ml i jedna porcja 50 ml cieplego .chloroformu. Po przesaczeniu, po¬ laczone ekstrakty ehlorofonmowe przemywa sie naijipderw dwiema porcjami po 100 ml wody, a na- 30 stepnie trzema porcjami 'rozcienczonego kwasu sol¬ nego. Wodne kwasne ekstrakty laczy sie, ekstra¬ huje dwiema porcjami po 100 ,ml chloroformu i sacizy. Klarowny przesacz wodiny aikalizuje sie na¬ syconym wodnym roztworem kwasnego weglanu 35 sodowego i produkt ekstrahuje trzema porcjami po 200 -ml chloroforimu. Polaczone ekstrakty chloro¬ formowe przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezowym, saczy i zateza otrzymujac N-<3Hin- dolilo:meitylo)^tróijcihloroacietamiidyne. Próbke anali- 40 tyczna o temperaturze 'topnienia 135,5—138,5°C uzyskuje sie przez trzykrotna krystalizacje z mie¬ szaniny benzen-heksan.W przypadku uzycia w podanym wyzej przepi¬ sie 3-aiminoimetylo-i5-metoksyindolu zamiast 3^ami- 45 nometyloindolu, otrzymuje sie N-<5-metoiksy-3-in- dolilometylo)-trójchloroacetamidyne o temperatu¬ rze 'topnienia 131,5—132,5°C.Przepis 1 Pólprodukty do syntezy N-(14enzoilo-3-indolilo- 50 metylo)4rójehlo;roaeetamidyny.A. Otrzymywanie N-(3-indollilo(metylo)-III-rzed.- -butylokarbaimiijnianu.Mieszanine 3,75 g {0,026 mola) 3-aminometylo- indolu, 7,62 g (0,026 mola) weglanu III-.rzed.-buty- 55 lo-2,4,54rójicfhlorofenylowego, 3,2 g (0,032 mola) trójetyloaminy i 150 ml chloroformu miesza sie pod chlodnica zwrotna przez 17 godzin. Ochlodzo¬ ny roztwór przemywa sie dwukrotnie porcjami po 50 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego, dwu- 60 krotnie porcjami po 30 ml IN kwasu solnego, dwukrotnie porcjami po 50 iml IN roztworu wo¬ dorotlenku siodowego i trzykrotnie, porcjami po 50 ml wody. Ekstrakt chloroformowy suszy sie siarczanem magnezowym, saczy i zateza. Pozosta- 65 losc przekrystaliizowuje sie z mieszaniny eter ety- lowy-eter naftowy otrzymujac N-(3-indolilomety- lo)-III-rzed.Hbutylokarbaiminian o temperaturze to¬ pnienia 102—103°C.B. Otrzymywanie chlorowodorku 3-aminometylo- -14)enzoiloiind olu. 3,70 g (0,015 mola) N-(3Hindolilometylo)-III^rized.- 4utylokaribaminianu dodaje sie (mieszajac do mie¬ szaniny 0,72 g (0,015 mola) wodorku sodowego, otrzymanego z 50-procentowej dyspersji olejowej przez odmycie oleju mineralnego eterem nafto¬ wym, w 30 ml idwuimetyloformamidu. Calosc mie¬ sza sie w temperaturze 50°C przez 20 minut, chlo¬ dzi do temperatury 20—25°C, dodaje 2,1 g (0,015 imola) chlorku benzoilu, miesza calosc w 'tempera¬ turze 20—(25°C iw ciagu 2 godzin, a nastepnie roz¬ ciencza woda i eterem etylowym. Warstwe etero¬ wa oddziela sie, przemywa woda, suszy bezwod¬ nym siarczanem magnezowym, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato- graiuje sie przez 250 g zelu krzemionkowego i elu- u,je 'benzenem, mieszanina chloroforim4)enzen (1 : 1) i chloroformem. Frakcje zawierajace czysty N^(l- -Jben!zoiilo-34!ndolimietylo)-III-rzed.-butylokarbami- nian laczy sie i zateza.Roztwór 2,1 g (96,0 milimola) N-(l-benzoilo)-3- -indoliiometylo) -111-rized.4uty 1okarb aminianu w 5 0 ml octanu etylu chlodzi sie w lodzie przepuszcza¬ jac przez roztwór bezwodny chlorowodór w ciagu minut. Po usunieoiu nadmiaru chlorowodoru przy pomocy azotu, dodaje sie eteru etylowego wytracajac osad chlorowodorku 3-aminometylo-l- nbenzoiloiindolu o temperaturze topnienia 247— 253°C.Przepis 2 Pólprodukt do syntezy N-(5-metoksy-3-indolilo- imetylo)-tró,jchllorioacetamidyny.Otrzymywanie 3-aminometylo-5Hmetokisyindolu. 0,95 g (0,019 mola) wodzianu hydrazyny dodaje sie mieszajac do izawiesiiny 5,13 g (0,017 mola) N-i(5-metoksy-3-indolilo1metylo)-ftalii,midu w 60 iml bezwodnego metanolu i miesza w temperaturze —2i5°C przez 18 godain. Po dodaniu 60 .ml bez¬ wodnego metanolu i 40 ml 3N 'kwasu solnego, calosc miesza sie w temperaturze 20—25°C przez dalsze 2 godziny i nastepnie saczy. Przesacz za¬ teza sie pofd zmniejszonym cisnieniem, ogrzewa z 50 ml wody na lazni parowej i saczy. Otrzy¬ many przesacz aikalizuje sie 5N wodórotlenkieim potasowym i ekstrahuje produkt chloroformem.Ekstrakt chloroformowy suszy sie siarczaneni ma¬ gnezowym, saczy i usuwa chloroform pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 3-amdinometylo-5- -imetoksyindol o temperaturze topnienia 98,0— 100,5°C. PL PL