PL168044B1 - Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL

Info

Publication number
PL168044B1
PL168044B1 PL91291334A PL29133491A PL168044B1 PL 168044 B1 PL168044 B1 PL 168044B1 PL 91291334 A PL91291334 A PL 91291334A PL 29133491 A PL29133491 A PL 29133491A PL 168044 B1 PL168044 B1 PL 168044B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
formula
benzoyl
group
compound
Prior art date
Application number
PL91291334A
Other languages
English (en)
Other versions
PL291334A1 (en
Inventor
Jean Gubin
Jean Lucchetti
Henri Inion
Pierre Chatelain
Gilbert Rosseels
Steven Kilenyi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL291334A1 publication Critical patent/PL291334A1/xx
Publication of PL168044B1 publication Critical patent/PL168044B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza ugrupowanie o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4, w których T oznacza grupe -NRa- SO2R', w której R' oznacza prosty lub rozgaleziony rod- nik C1 -C6alkilowy, rodnik trójfluorometylowy, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem C1-C4- alkilowym i Ra oznacza atom wodoru lub grupe -SO2R', w której R' ma wyzej podane znaczenie, T' oznacza grupe -NRa-SO2R', w której R' oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik C1 -C6alkilowy lub rodnik trójfluorometylowy i Ra oznacza atom wodoru lub grupe -SO2R', w której R' ma wyzej podane znaczenie, T" oznacza grupe -NRa- SO2R', w której R' oznacza prosty lub rozgaleziony rod- nik C1 -C6alkilowy lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem C1-C4alkilowym i Ra oznacza atom wodoru lub grupe -SO2R', w której R' ma wyzej podane znaczenie, X oznacza -O- lub -S-, R1 oznacza rodnik C1 -C6alkilowy lub fenylowy, R2 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik C1 -C6alkilowy, R3 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik C1-C6- alkilowy, rodnik o wzorze Alk-R6, w którym Alk oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik C1 -C5alkilenowy, a R6 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony jednym lub kil- koma podstawnikami, jednakowymi lub róznymi, dobra- nymi sposród grup C1 -C4alkoksylowych, R4 oznacza atom wodoru, rodnik C1 -C4-alkilowy, rodnik o wzorze 5, w którym R'4 i R"4 jednakowe lub rózne oznaczaja rod- nik C1 -C4alkilowy, m jest równe 1-3, zas R8 i R ' 8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rod- nik C1 -C4alkilowy, n jest równe 2-5, jak równiez ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 1... Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych, a mianowicie pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny, które mogą być przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym Het oznacza grupę o wzorze 2 lub 3 lub 4, w których T oznacza grupę -NRa-SO-R', w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik Ci-C6alkilowy, rodnik trójfluorometylowy, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem C1 -C 4alkilowym i Ra oznacza atom wodoru lub grupę -SO2R', w której R' ma wyżej podane znaczenie, T oznacza grupę -NRa-SO 2R', w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik Ci-C6alkilowy lub rodnik trójfluorometylowy i Ra oznacza atom wodoru lub grupę -SO 2R', w której R' ma wyżej podane znaczenie, T oznacza grupę -NRa-SO2R', w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik Ci-C6alkilowy lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem Ci-C 4alkilowym i Ra oznacza atom wodoru lub grupę -SO2R’, w której R' ma wyżej podane znaczenie, X oznacza -O- lub -S-, R1 oznacza rodnik Ci-C6alkilowy lub fenylowy, R2 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony rodnik Ci-C6alkilowy, R3 oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik Ci-C6alkilowy, rodnik o wzorze -Alk-R 6, w którym Alk oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik C--C5alkilenowy, a Re oznacza rodnik fenylowy, podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, jednakowymi lub różnymi, dobranymi spośród grup Ci-C4alkoksylowych, R4 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-C 4alkilowy lub rodnik o wzorze 5, w którym R '4 i R 4 jednakowe lub różne oznaczają rodnik Ci-C 4alkilowy, m jest równe I-3; zaś Re i R's jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub rodnik Ci-C4alkilowy taki jak metylowy, n jest równe 2-5, oraz ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych.
We wzorze i powyżej, Het może oznaczać rodnik T-4 2- lub 3-benzofurylowy, T-5 2- lub 3-benzofurylowy, T-7 2- lub 3-benzofurylowy, T-4 2- lub 3-benzotienylowy, T-5 2- lub 3benzotienylowy, T-7 2- lub 3- benzotienylowy, T'-4 2- lub 3-indolilowy, T'-5 2- lub 3-indolilowy, T-7 2- lub 3-indolilowy, T-7 I- lub 3-indolizynylowy.
R1 może oznaczać rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, t-butylowy, 1 -metylopropylowy, n-pentylowy, neopentylowy, n-heksylowy, fenylowy, mono-metylofenylowy; R2 może oznaczać zwłaszcza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, t-butylowy, n-pentylowy, neopentylowy lub n-heksylowy; R3 może oznaczać zwłaszcza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, t-butylowy, 1 -metylopropylowy, n-pentylowy, m-heksylowy, fenylowy, benzylowy, fenyloetylowy, metoksyfenylowe, dwumetoksyfenyloetylowy na przykład 3,4-dwumetoksyfenyloetylowy, lub 3,5-dwumetoksyfenyloetylowy, trójmetoksyfenyloetylowy, dwumetylofenyloetylowy, dwumetyloksybenzylowy, pirydyloetylowy lub rodnik fenyloetylowy podstawiony w części aromatycznej rodnikiem metylowym i metoksylowym.
Związki o wzorze i, w którym X oznacza -O- są związkami korzystnymi.
Ponadto, związki o wzorze I, w którym R1, R 2 i R3 oznaczają rodnik n-butylowy, a n jest równe 4 mogą być uważane również za korzystne.
Sposobem według wynalazku wytwarza, się również sole farmaceutycznie dopuszczalne związków o wzorze 1 utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.
Jako przykłady tego rodzaju soli organicznych można wymienić szczawiany, maleiniany, fumarany, metanosulfoniany, benzoesany, askorbiniany, pamoniany, bursztyniany, kaproniany, bismetylenosalicylany, etanodwusulfoniany, octany, propioniany, winiany, salicylany, cytryniany, glukoniany, mleczany, jabłczany, cynamoniany, migdalany, cytrakoniany, asparaginiany, palmityniany, stearyniany, itakoniany, glikolany, p-aminobenzoesany, glutaminiany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany i teofilinooctany, jak również sole powstałe z aminokwasów takich, jak lizyna czy histydyna.
Jako przykłady tego rodzaju soli nieorganicznych wymienić można chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, sulfaminiany, fosforany i azotany.
Stwierdzono, że związki otrzymane sposobem według wynalazku posiadają zasługujące na uwagę własności farmakologiczne, ponieważ odkryto, że są one zdolne przedłużać w sposób jednolity potencjał czynnościowy i okres opornościowy komórek mięśnia sercowego. Ponadto, odkryto również, że większość związków wytworzonych według wynalazku posiada własności rzadkoskurczowe, przeciwnadciśnieniowe i przeciwadrenergiczne.
168 044
Własności te są zdolne uczynić wymienione związki bardzo przydatnymi w leczeniu pewnych objawów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, a zwłaszcza w leczeniu dusznicy bolesnej, nadciśnienia, arytmii, niewydolności krążeniowej mózgowej.
W dziedzinie nowotworowej związki otrzymane sposobem według wynalazku będą mogły być wykorzystane jako potencjalne środki przeciwrakowe.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku stosuje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych lub weterynaryjnych zawierających jako składnik główny co najmniej jeden związek o wzorze 1 w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym lub odpowiednią zaróbką.
W zależności od wybranej drogi podawania dawkowanie dzienne dla człowieka o wadze 60 kg będzie wynosiło 2-500 mg składnika aktywnego.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 1, w którym T, T' lub T oznaczają grupę NH 2, z jednym lub dwoma równoważnikami halogenku o wzorze ogólnym Hal-SO2-R' lub bezwodnika o wzorze ogólnym (R'SO2)O, w których R' ma znaczenie podane powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, co daje pożądane związki w postaci wolnej zasady, które ewentualnie poddaje się reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym do utworzenia soli farmaceutycznie dopuszczalnej.
Jako akceptor kwasu stosuje się na ogół związek o charakterze zasadowym taki, jak amina, na przykład trójetyloamina, podczas gdy rozpuszczalnikiem może być rozpuszczalnik nieprotonowy taki, jak dwuchloroetan lub czterochlorek węgla.
Związki o wzorze 1 otrzymane w postaci wolnej zasady sposobem według wynalazku, można następnie przekształcić w sole farmaceutycznie dopuszczalne działaniem odpowiedniego kwasu organicznego lub nieorganicznego, na przykład kwasu szczawiowego, maleinowego, fumarowego, metanosulfonowego, benzoesowego, askorbinowego, palmowego, bursztynowego, kapronowego, bismetylenosalicylowego, etanodwusulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, jabłkowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, palmitynowego, stearynowego, itakonowego, glikolowego, p- aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego, p-toluenosulfonowego, teofilinooctowego lub lizyny lub histydyny.
Wyjściowe aminy o wzorze 1, w którym Het oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, T i T' oznaczają grupę NH2, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, można otrzymać np. przez uwodornienie pochodnej nitrowej, to jest związku o wzorze 1, w którym Het oznacza grupę o wzorze 6, w którym Χ1 oznacza -O-, -S- lub rodnik = NR4, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniego katalizatora takiego, jak tlenek platyny lub paladu, cynk w środowisku kwasu chlorowodorowego lub cyna w środowisku kwasu chlorowodorowego i w polarnym rozpuszczalniku takim, jak alkohol, na przykład etanol.
Wyjściowe aminy o wzorze 1, w którym Het oznacza grupę o wzorze 4, T oznacza grupę NH 2, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, można otrzymać przez uwodornienie, w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak alkohol, na przykład etanol i w obecności odpowiedniego katalizatora takiego, jak platyna lub pallad, pochodną benzyloksykarbonyloaminoindolizyny o wzorze 1, w którym Het oznacza grupę o wzorze 7, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie.
Natomiast wyżej wymienioną pochodną benzyloksykarbonyloaminoindolizyny o wzorze 1, w którym Het oznacza grupę o wzorze 7, w której R1 ma wyżej podane znaczenie otrzymać można przez reakcję, w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak aceton i w temperaturze O-+ 10°C, pochodną karboksyindolizynową o wzorze 1, w którym Het oznacza grupę o wzorze 8, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, z chloromrówczanem etylu w obecności akceptora kwasu takiego, jak amina, na przykład trójetyloamina, a następnie z azydkiem metalu alkalicznego i w końcu z alkoholem benzylowym, na przykład w temperaturze 90- 110°C.
W obecnych czasach istnieje niezaprzeczalne zainteresowanie wykorzystaniem jako środków zapobiegających arytmii serca, propozycji potencjalizacji, to jest wzmożenia działania przez odroczone przewodnictwo bodźca elektrycznego na poziomie komórki sercowej lub przedłużenie okresu niewrażliwego.
168 044
Chociaż liczne stany fizjo-patologiczne przedłużają repolaryzację komórki sercowej i są związane z obniżoną przypadkowością migotania serca, pomysł farmakologicznej regulacji trudności rytmu przez wzmocnienie potencjału czynnościowego serca jest stosunkowo nowy.
Potencjał czynnościowy komórki mięśnia sercowego oznacza modyfikację potencjału spoczynku tych komórek, które osiągają w sposób wystarczająco szybki potencjał progowy (-70 milivolt) inicjujący kolejne zmiany potencjału błonowego.
Po przejściu bodźca, mięsień sercowy przejściowo pozostaje w spoczynku niewrażliwy na nową stymulację. Podczas okresu niewrażliwości absolutnej mięsień sercowyjest całkowicie niepobudliwy, podczas gdy w okresie względnej niewrażliwości bodziec wystarczająco silny może pociągnąć za sobą powoli rozszerzającą się reakcję. Istnienie tych okresów spoczynku warunkuje niebezpośredniość rozchodzenia się bodźca.
Charakterystyki potencjału czynnościowego określane są przez przewodnictwo i okresy niewrażliwości. Również pełne skrócenie repolaryzacji jest arytmiogeniczne przez skrócenie współdziałania okresu niewrażliwości. Przeciwnie pełna interwencja wydłuża jednolitość potencjału czynnościowego dając wydłużone okresu niewrażliwości absolutnej, co zmniejsza arytmiogeniczność.
Innymi słowy, jeśli odroczy się uderzenie z poziomu progu potencjału błonowego koniecznego do wytworzenia drugiego potencjału czynnościowego jako odpowiedzi na bodziec zakłócający w procesie, który normalnie rządzi szybkością repolaryzacji, okresy niewrażliwości (okresy absolutne lub okresy skuteczne) mięśnia sercowego będą przedłużone w odpowiadający sposób, co musi rodzić mechanizm antyarytmiczny.
Amiodaronlub 2-n-butylo-3-[4-/2-dwuetyloaminoetoksy/-3,5-dwujodobenzoilo]benzofuran jest obecnie jednym z rzadkich środków przeciwarytmicznych wprowadzonych na rynek, który wyraźnie posiada powyższe własności.
Związek ten w rezultacie przedłuża równinę repolaryzacji bez modyfikowania szybkości szybkiej depolaryzacji. Jego działanie antyarytmiczne wypływa z przedłużenia jednolistości potencjałów czynnościowych i okresów niewrażliwości komórek mięśnia sercowego.
Ponadto, amiodaron wykazuje własności antyadrenergiczne typu α i β niekompletne. Zatem związki te mogą być uważane nie za β-blokujące, ale za adrenohamujące, to jest jako częściowo antagonistyczne wobec reakcji adrenergicznych ai β. Własności te niezaprzeczalnie są pożyteczne, ponieważ wydaje się pożądane, żeby nie poszukiwać własności antagonistycznych a i β kompletnych, dających działania wtórne mogące doprowadzić do szpitala („Bruxelles Me'dical“, nr 9, wrzesień 1969, str. 543-560).
Znane są już pochodne benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny analogiczne do struktury chemicznej amiodaronu, to znaczy mające w pozycji 3 łańcuch dialkiloamino- lub monoalkiloamino-alkoksybenzoilowy: związki te mają w różnym stopniu ujawnione własności działające na układ sercowo-naczyniowy.
W rezultacie można wymienić na przykład opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 920 707 i 3 947 470, zgłoszenia patentowe EP nr nr 338 746 i 360 784, zgłoszenia patentowe PCT nr nr WO 89/02888,89/02892 i 89/02893 jak również Eur. J.Med. Chem.-Chimica Therapeutica 12, nr 5, str. 483-487 (1977).
Otóż, jak się wydaje, nie istnieje obecnie żadna znana pochodna benzofuranu, benzotiofenu lub indolu mająca łańcuch dwualkiloamino- lub monoalkiloamino-alkoksybenzoilowy podstawiony w homocyklu przez grupę aminową, która sama jest ewentualnie podstawiona.
Jeśli opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3947470 pokrywa pochodne azotowe przy pierścieniu homocyklicznym tzn. pochodne mające grupę nitrową, żaden produkt tego typu nie może być uważany za rzeczywiście sporządzony i jeszcze mniej przebadany z punktu widzenia farmakologicznego.
Otóż, obecnie nieoczekiwanie stwierdzono w ramach wynalazku, że pochodne benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny mające łańcuch monoalkiloamino lub dialkiloaminoalkoksybenzoilowy, jak również inne grupy przyłączone do pierścienia heterocyklicznego, a zwłaszcza homocyklicznego benzofuranu, benzotiofenu lub indolu lub na części pirydynowej indolizyny, wykazują znaczące własności farmakologiczne, przejawiające się zwłaszcza wzmożeniem trwania potencjału czynnościowego i okresów opornościowych komórki sercowej.
168 044
Własności te same są odkryciem przewyższającym własności zarejestrowane dla związków znanych lub pochodnych analogicznych mających podstawnik nitrowy w pierścieniu homocyklicznym.
Ponadto można było wykazać, że związki wytwarzane według wynalazku wykazują mniejsze możliwości działań ubocznych niż analogiczne znane związki.
Wiadomo zwłaszcza, że amiodaron wywołuje fosfolipidozę w płucach, a w konsekwencji destrukcję makrofagów w pęcherzykach płucnych. Ta destrukcja przejawia się u pacjentów poddanych leczeniu za pomocą amiodaronu pojawieniem się komplikacji płucnych, takich jak niedostateczne oddychanie, co zmusza do zaprzestania leczenia.
Inne znane związki takie, jak 2-n-butylo-3-[4-/3-dwu-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]benzofuran również wykazują to samo działanie wtórne. Na przykład, można było wykazać, że związek ten w dawce 139 mg/kg drogą doustną przez 14 dni wywołuje u szczura zwiększenie o 11,6% fosfolipidów płucnych. W takich samych warunkach, amiodaron w dawce 100 mg/kg wywołuje wzmożenie od 26,7% stopnia fosfolipidów również w płucach.
W przeciwieństwie, związki wytwarzane według wynalazku:
—2-n-butylo-3-[4-/3-dwu-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-5-metylosulfamidobenzofuran oraz — 5-amino-3-[4-/3-dwu-n-butyloaminopropoksy/b>enzoilo]-2-n-butylobenzofuran (z przykładu I) nie modyfikują stopnia lipidów płucnych odpowiednio w dawkach 116 kg/mg i 135 kg/mg.
Biorąc pod uwagę tę nieobecność lipidozy płucnej, a następnie dalsze przeprowadzone testy farmakologiczne, związkiem który wykazał najlepsze wzmożenie działania jako środek antyadrenergiczny i antyarytmiczny jest 2-n-butylo-3-[4-diin-butyloaminopropoksy/b)enzoilo]-5-metylosulfamidobenzofuran i jego sole farmaceutycznie dopuszczalne.
Wyniki prób farmakologicznych przeprowadzone w celu oznaczenia własności związków o wzorze w odniesieniu do działania na układ sercowo-naczyniowy podano poniżej.
I. Wpływ na trwanie potencjału czynnościowego
Wpływ związków we wzorze 1 na trwanie potencjału czynnościowego wykazano za pomocą pomiaru skutku podawania drogą dożylną szczurom „in vivo“.
Zastosowano następującą technikę: uśpiono szczury samce Spraque-Dowley o wadze 250450 g i przymocowano je na grzbiecie do odpowiedniego podłoża. Po umieszczeniu elektrod bipolarnych na 4 kończynach w celu rejestrowania elektrokardiogramu umieszczono szczura pod sztucznym oddychaniem. Po otwarciu klatki piersiowej i rozerwaniu osierdzia przyłożono elektrodę na ssanie do serca (unikając arterii wieńcowych), która natychmiast przywarła za pomocą siły wdychania z pompy próżniowej, do której jest przyłączona.
Wówczas rejestrowano jednocześnie potencjał czynnościowy, jak i elektrokardiogram przy szybkości 200 mm/sek przed podaniem badanego związku, jak również w różnych czasach (1,3,5 i 10 minut) po podaniu w ciągu 30 sekund dawki badanego związku.
Otrzymane wyniki wyrażone jako % wzmożenia trwania potencjału czynnościowego (D.P.A) w stosunku do trwania zarejestrowanego przed podaniem badanego związku, przy czym trwanie to mierzono przy 90% amplitudzie potencjału czynnościowego.
Tytułem przykładu otrzymano następujące wyniki dla związków objętych ogólnym wzorem 1 w postaci zasady lub soli.
168 044
Tabela 1 wzór 9
Y X R Ri R2 R3 Rb i R' β dawka (mg/kg) D.P.A.
c=o 0 CH3SO2- n-C.H, n-CąH, n-C.H, H 10 60
C-0 0 CH3SO2- n-C^H, H H 10 32
C=O 0 CH3SO2- n-C4H9 CH3 wzór 10 H 10 10
c=o 0 CF3SO2- n-CąH, n-C,H, n-CąH, H 0, 1 63
c=o 0 CH3SO2- wzór 11 n-C.H, n-C.H, H 10 65
C=O 0 CH3SO2- n-C.H, n-CąH, H 10 60
c=o 0 wzór 12 n-C.H, n-C.H, n-C.H, H 10 37
OH 0 CH3SO2- n-C,H, n-C.H, n-C.H, H 10 24
-CH-
C=O NH CH3SO2- n-C.H, n-C,H, n-C.H, H 10 42
Tabela 2 wzór 13
Xi Qi Ri R2 R3 dawka (mg/kg) D.P.A.
O 7-CH3SO2N- CH3 n-C.H, n-CąH, 10 140
Tabela 3 wzór 14
Xl Qi Ri R2 R3 dawka (mg/kg) D.P.A.
S 5-CH3SO2 n-C.H, CH3 wzór 10 10 33
Tabela 4 wzór 15
Q2 Ri R2 R 3 dawka (mg/kg) D.P.A.
CH3SO2- n-C,H, n-C.H, n-CąH, 10 66
Tytułem porównania, dla związku znanego otrzymano następujące wyniki:
Tabela 5 wzór 16
Ry R| R2 R3 n dawka (mg/kg) D.P.A.
H n-C.H, n-C.H, n-C.H, 3 10 31
Wyniki te wskazują na wyraźną wyższość związków wytworzonych według wynalazku w stosunku do związków znanych i to jako środków zdolnych do wzmożenia trwania potencjału czynnościowego komórek mięśnia sercowego.
II. Własności antyadrenergiczne
Celem tej próby jest oznaczenie zdolności związków o wzorze 1 do zredukowania ciśnienia krwi wywołanego epinefryną (działanie anty-α) i przyspieszenia częstotliwości sercowej wywołanej izoprenaliną (działanie anty-β) u psów uprzednio uśpionych pentobarbitalem i atropiną.
168 044
Najpierw oznaczono dla każdego psa dawkę epinefryny (pomiędzy 3 a 10 mg/kg), która wywoływała odtwarzalne zwiększenie tętniczego ciśnienia krwi z około 133-102 Pa i dawkę izoprenaliny (1-2 ^g/kg), która wywołuje odtwarzalne zwiększenie częstotliwości uderzeń serca z około 70 uderzeń/minutę. Wstrzykiwano naprzemian co 10 minut tak oznaczoną dawkę epinefryny i izoprenaliny i po otrzymaniu dwóch kolejnych odnośnych reakcji podano ilość badanego związku drogą dożylną.
- Działanie anty-α
Rejestrowano % obniżenia nadciśnienia wywołane badanym związkiem w porównaniu z odnośnym nadciśnieniem uzyskanym poprzednio
- Działanie anty-β
Rejestrowano % zredukowania przyspieszenia częstości serca wywołane badanym związkiem w porównaniu z odnośnym częstoskurczem zmierzonym uprzednio (około 70 uderzeń).
W obu przypadkach wyniki obniżenia tętniczego ciśnienia krwi i częstości serca wyrażono następująco:
+ dla zmniejszenia < 50% + + dla zmniejszenia © 50% + + + dla zmniejszenia prawie całkowitego
Zarejestrowano następujące wyniki:
Tabela 6 wzór 17
Ry+ R1 R2 R3 Re i R'b dawka (mg/kg) działa anty-α -nie anty-β
CH3SO2NH n-C,H, n-C4H, n-C(H9 H 10 +++ +++
ch3so2nh n-C.H, n-C4H9 n-C4H9 ch3 15'5 +++ +++
Tytułem porównania przekazano poniżej wyniki otrzymane dla związków znanych o wzorze 17.
Tabela 6 ciąg dalszy
H n-C,H; K r.-C<K9 H 10 /+/ +
H n-C«H9 n-C4H9 n-C<H9 CH3 1- ++ ++
III. Toksyczność
Odkryto, że toksyczność związków wytwarzanych według wynalazku jest zgodna z ich wykorzystaniem terapeutycznym.
Kompozycje terapeutyczne zawierające związki o wzorze 1 mogą być sporządzone w każdej formie dogodnej do podawania w terapii ludzkiej i weterynaryjnej. W odniesieniu do jednostek do podawania mogą one mieć postać na przykład tabletek, drażetek, kapsułek, kapsułek żelatynowych, proszków, zawiesin lub syropów do podawania doustnego, czopków do podawania doodbytniczego lub roztworów albo zawiesin do podawania pozajelitowego.
Kompozycje lecznicze zawierające związki o wzorze 1 mogą zawierać, na jednostkę do podawania, na przykład 50-500 mg składnika aktywnego dla podawania doustnego, 50-200 mg składnika aktywnego do podawania doodbytniczego i 50-150 mg składnika aktywnego do podawania pozajelitowego.
168 044
W zależności od wybranej drogi podawania, kompozycje lecznicze lub weterynaryjne sporządza się przez połączenie co najmniej jednego ze związków o wzorze 1 lub jego soli addycyjnej, nietoksycznej tego związku z odpowiednią zaróbką, przy czym tą ostatnią może być co najmniej jeden składnik wybrany spośród następujących substancji: laktozy, skrobii, talku, stearynianu magnezu, poliwinylopirolidonu, kwasu alginowego, krzemionki koloidalnej, wody destylowanej, alkoholu benzylowego lub środków słodzących.
Poniższe, nieograniczające przykłady ilustrują sposób wytwarzania związków sposobem według wynalazku.
Przykładl. Wytwarzanie chlorowodorku 2-n-butylo-3[4-/3-di-n-butyloamino-propoksy/benzoilo]-5-metylosulfonamidobenzofuranu (SR 33589B).
a) 2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butyloamino-propoksy/benzoilo-ilo]-5-metylosulfonamido-benzofuran
Do roztworu 68,3 g (0,15 mola) 5-amino-3-[4-/3-di-n-butyloamino-propoksy/benzoilo]-2-nbutylo-benzofuranu i 23,6 g (0,23 mole) trójetyloaminy w 750 ml dwuchloroetanu wkroplono roztwór 17,6 g (0,154 mola) chlorku metanosulfonylu w 375 ml dwuchloroetanu. Mieszano przez 30 godzin i przelano do 500 ml wody. Zdekantowano, przemyto wodą i odparowano do sucha. Następnie oczyszczone drogą elucji z kolumny chromatograficznej wypełnionej krzemionką (eluent: octan etylu). W ten sposób otrzymano surowy produkt (79,5 g, wydajność: 100%).
Tym sposobem zebrano 48 g oczyszczonego 2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butyloamino-propoksy/benzoilo]-5-metylosulfamidobenzofuranu. Wydajność 61,6%.
Traktowanie heksanem tak otrzymanego produktu daje frakcję 44 g w stanie krystalicznym o czystości (CLHP): 96,1% oraz frakcję 4g w stanie krystalicznym o czystości (CLHP): 99%. Temperatura topnienia 65,3%.
b) Chlorowodorek 2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-5-metylosulfonamido-benzofuranu.
Rozpuszczono 2 g 2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butyloamino-propoksy/benzoilo]-5-metylosulfonamidobenzofuranu w 40 ml bezwodnego octanu etylu.
Cały czas mieszając dodano eterowego roztworu chlorowodoru do pH = 3. Po kilku minutach zaczął wytrącać się chlorowodorek. Odsączono go po 0,75 godziny co dało 2,03 g białego produktu.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek 2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butyloamino-propoksy/benzoilo]-5-metylosulfonamidobenzofuranu. Temperatura topnienia 143°C (z acetonu).
Przykład II. Wytwarzanie 3-[4-/3-di-n-butyloamino-propoksy/-benzoilo]-5-bismetylosulfonamido-2-etylobenzofuranu.
Do roztworu 10 g (0,022 mola) 5-amino-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-2etylobenzofuranu i 22,45 g (0,22 mola) trójetyloaminy w 200 ml czterochlorku węgla, wkroplono roztwór 7,56 g (0,066 mola) chlorku metanosulfonylu w 40 ml czterochlorku węgla. Ogrzewano we wrzeniu przez 20 godzin, mieszaninę przelano na wodę z lodem, po czym zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano do sucha pod próżnią. Oczyszczanie prowadzono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej krzemionką eluując octanem etylu, po czym otrzymany produkt surowy rekrystalizowano z heptanu.
W ten sposób otrzymano 8,4 g 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-5-bismetylosulfonamido-2-etylobenzofuranu. Wydajność: 63%, temperatura topnienia 70°C, czystość (CLHP) 98,2%.
Przykład III. Wytwarzanie chlorowodorku 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/-benzoilo]2-n-butylo-5-metylosulfonamidoindolu (SR 34138A).
W temperaturze otoczenia, mieszając wkroplono roztwór 5 g (0,04 mola) chlorku metanosulfonylu w 20 ml dwuchloroetanu do roztworu 1,7 g (0,0035 mola) 5-amino-3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-2n-butyloindolu i 0,6 g trójetyloaminy w 20 ml dwuchloroetanu. Kontynuowano mieszanie przez 15 godzin, po czym produkt reakcji dwukrotnie przemyto wodą. Osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano dwuchloroetan, co dało 2,1 g oleistej pozostałości, którą oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z krzemionką eluując hepta10
168 044 nem/octanem etylu i/i. W ten sposób otrzymano Ig 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/ł>enzoilo]-2-n-butylo-5-metylosulfonamidoindolu z wydajnością 52,6% produktu amorficznego, który rozprowadzono w suchym eterze etylowym. Utworzono wówczas chlorowodorek przez dodanie chlorowodoru w eterze.
W ten sposób otrzymano 0,9 g chlorowodorku 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoiloj2-n-butylo-5-metylosulfonamidoindolu o temperaturze topnienia i I2°C i czystości (CLHP) 99,i%.
Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]2-n-butylo-5-metylosulfonamido-l-metyloindolu (SR 34I52 A).
Związek ten otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II wychodząc z 3,4 g (0,007 mola) 5-amino-3-[-4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/b>enzollo]-2-n-butylo-2-metyloindolu, I,2 g trójetyloaminy, 40 ml dwuchloroetanu i I,3 g (0,0i mola) chlorku metanosulfonylu w 40 ml dwuchloroetanu.
Zasadę otrzymaną w postaci surowej oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z krzemionką eluując heptanem/etanolem 85/I5. Zasada ta miała postać amorficzną (wydajność 50%, temperatura topnienia: około 80°C). Następnie utworzono chlorowodorek w środowisku eteru etylowego przez dodanie eterowego chlorowodoru.
W ten sposób otrzymano I,6 g chlorowodorku 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]2- n-butylo-5-metylosulfonamido-i-metyloindolu. Temperatura topnienia około I00°C. Czystość (CLHP): 98,I4%.
PrzykładV. Wytwarzanie chlorowodorku 3-{4-[N-metylo-N-3,4-dimetoksy-^-fenyloetylo/3- aminopropoksy]benzoilo}-2-n-butylo-5-metylosulfonamidoindolu (SR 34I96 A).
Związek ten sporządzono sposobem postępowania opisanym w przykładzie II wychodząc z
2,i g (0,00386 mola) 5-amino-3-{-4-[N-metylo-N-/3,4-dimetoksy-£-fenyloetylo/-3-aminopropoksy]-benzoilo-2-butyloindolu, 0,6 g trietyloaminy, 30 ml dwuchloroetanu i 0,48 g (0,0042 mola) chlorku metanosulfonylu w 20 ml dwuchloroetanu. Temperatura topnienia I25°C (z izopropanolu/eteru), czystość (CLHP): 99,8%.
Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku 3-[Φ-/3-di-n-butyloaminopropoksy/btnzoilo]2-n-butylo-5-metylosulfonamido-i-metyloindolu (SR 34I52 A).
Rozpuszczono 2,45 g (0,005 mola) 5-amino-3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-2n-butylo-i-metyloindolu i I,34g (0,0077 mola) bezwodnika kwasu metanosulfonowego w IOOml dwuchlorometanu. Mieszano, po czym dodano I g trójetyloaminy. Mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny i odparowano rozpuszczalnik w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu, przemyto 2n wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, a następnie wodą. Osuszono nad siarczanem sodu i octan etylu odpędzono w wyparce obrotowej, co dało pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką eluując dwuchloroetanem z 2,5% dodatkiem etanolu i wysuszono pod próżnią. Następnie z tak otrzymanej zasady utworzono chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru.
W ten sposób otrzymano chlorowodorek 3-[A/3-di-n-butylo-aminopropoksy/benzoilo]-2-nbutylo-5-metylosulfonamido-I-metyloindolu o temperaturze topnienia około I00°C.
Przykład VII. Wytwarzanie 2-n-butvlo-3-[[4/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-7metylosulfonamidoindolizyny (SR 34255).
Mieszając w temperaturze otoczenia dodano I,65 g (4,04 mmoli) chlorku metanosulfonylu w suchym dwuchlorometanie do roztworu 2,85 g (5,975 mmoli) 2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butyloaminopropksy/benzoilo]-7-aminoindolizyny w dwuchlorometanie zawierającym I0 ml trójetyloaminy (nadmiar). Pozostawiono na I godzinę, przelano do wody i wyekstrahowano 3 częściami każda po 75 ml dwuchlorometanu. Osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 3,47 g surowej pochodnej sulfoimidowej. Następnie rozpuszczono ten sulfonimid w roztworze wodorotlenku sodu (2,0 g, 50 mmoli) w 250 ml absolutnego metanolu w temperaturze otoczenia. Po 45 minutach rozcieńczono i litrem wody i zobojętniono do pH 7 stężonym kwasem solnym. Powstał osad, który wyekstrahowano trzykrotnie i50 ml octanu etylu, osuszono i ekstrakty odparowano. Następnie oczyszczono na kolumnie z krzemionką eluując octanem etylu.
W ten sposób otrzymano 2,59 g 2-n-butylo-3--[F/3-diin-butyloaminopropoksy/benzoilo]-7metylosulfonamidoindolizyny; wydajność 78%, temperatura topnienia 87-88°C (z heksanu).
168 044
Wykorzystując metody przykładowo przedstawione powyżej sprządzono następujące związki: 5-n-butylosulfonamido-3-[4~/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-2-n-butylobenzo furan (SR 34193) (przykład VIII); temperatura topnienia 78°C.
Kwaśny fumaran 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzollo]-2-n-butylo-5-tolilosulfonamidobenzofuran (SR 34088) (przykład IX); temperatura topnienia 110°C (z izopropanolu), 2-nbutylr-3-[4-/3-n-butyloaminrpropoksy/benzoilo]-5-metylrsufonamidrbenzrfuran (SR 34174) (przykład X), temperatura topnienia 86°C.
Szczawian 2-n-butylo-3-[4-/3-n-butyloaminoprrpoksy/benzoilo]-5-metoksysulfonamidrbenzofuranu (SR 33589) (przykład XI); temperatura topnienia 75°C (aceton/heksan), Chlorowodorek 2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butyloaminoprrpoksyΛ)enzrilo]-5-trójflurrrmetylosulfonamidrbenzofuranu (SR 34099) (przykład XII), temperatura topnienia 60°C (z eteru naftowego 40-60°C),
Chlorowodorek 2-n-butylo-3-{4-[4-metylo-N-/3,4-dimetoksy-£-fenylretylo/-3-aminrprrpoksy]benzrilr}-5-metylorulfonamidobenzofuΓanu (SR 33666) (przykład XIII); temperatura topnienia 120°C (z dwuchlorometanu/eteru),
Półszczawian2-n-butylo-3-[4~/3-n-butyloaminoprrpoksy/-3,5-dwumetylobenzoilo]-5-metylrsulfonamidobenzofuranu (SR 33751 A) (przykład XIV), temperatura topnienia 71°C, 2-n-fenylo-3[4-/3-di-n-butyloaminoprrpoksy/benzoilo]-5-metylosulfonamidobenzrfuran (SR 34150) (przykład XV), temperatura topnienia 40°C, p-Toluenosulfonian 2-izopropylo-3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzollo]-5-mttylrsulfonamidobenzofuranu (SR 34153) (przykład XVI); temperatura topnienia 128°C (z izopropanolu), p-Toluenosulfonian 2-izopropylo-3-|/4-/2-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-5-N,N-bis/metylosulfonylo/aminobenzofuranu (przykład XVII); temperatura topnienia 142°C (z izopropanolu).
3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-5-metylosulfonamido-2-fenylobenzrfuran (SR 34150) (przykład XVIII); temperatura topnienia 40°C, czystość (CLHP): 98,29%,
Chlorowodorek 3-[‘4-/3-di-n-butyloaminrpropoksy/btelzzoilo]-2-metylo-5-metylosulfonamidrbenzofuranu (SR 34144 A) (przykład XIX); temperatura topnienia 163°C (z etanolu), czystość (CLHP): 99,75%,
Toluenosulfonian 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzollo]-2-izrpropylo-5-metylosulfonamidobenzofuran (SR 34153 A) (przykład XX); temperatura topnienia 128°C (z izopropanolu), czystość (CLHP): 98%,
3-[4-/3-di-n-butyloamidobenzrfuran (SR 34193) (przykład XXI); temperatura topnienia 78°C, czystość (CLHP): 99,28%,
Chlorowodorek 2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butyloaminoprrprksy/b:>tnzoilo]-5-trójfluorometylosulfonamidobenzofuranu (SR 34099 A) (przykład XXII); temperatura topnienia 50-55°C czystość (CLHP): 99,45%,
Kwaśny fumaran-2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butylraminoproprksy/benzoilo]-5-tozyloaminrbenzofuranu (SR 34088) (przykład XXIII), temperatura topnienia 110°C (z izopropanolu), czystość (CLHP): 98,24%,
2- n-butylo-3-[4-/3-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-5-metylosulfonamidobenzofuran (SR 34174) (przykład XXIV); temperatura topnienia 86,4°C, czystość (CLHP): 99,57%;
Kwaśny szczawian 3'[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo--2-melylo-7-metylosulfrnamidobenzofuranu (SR 34436 A) (przykład XXV); temperatura topnienia 135°C (z eteru metylowoetylowego), czystość (CLHP): 99,1%,
3- [4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-5-bismetylrsulfonamido-2-n-butylobtnzrfuran (SR 34477) (przykład XXVI); temperatura topnienia 56°C (z heksanu), czystość (CLHP): 99,7%,
3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-5-bismetylosulfonamidr-2-n-propylobtnzrfuran (SR 34555) (przykład xXviI); temperatura topnienia 57°C (z pentanu), czystość (CLHP): 99,8%;
3-[4-/3-dittyloaminrpropoksy/benzoilo]-2-n-butylo-5-bismetylosulfonamidobenzrfuran (SR 34505) (przykład XXVIII); temperatura topnienia 83°C, czystość (CLHP): 98,9%;
168 044 p-Toluenosulfonian 3-[4-/2-di-n-butyloaminoetoksy/benzoilo]-5-bismetylosulfonamido-2nbutylobenzofuranu (przykład XXIX), temperatura topnienia 142°C (z octanu etylu), czystość (CLHP): 98,42%;
3-[4-/5-di-n-butyloaminopentoksy/benzoilo]-5-bismetylosulfonamido-2-n-butylobenzofuran (SR 34343) (przykład XXX), temperatura topnienia 84°C, czystość (CLHP): 97,1%;
3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-7-bismetylosulfonamido-2-metylobenzofuran (SR 34403) (przykład XXXI); temperatura topnienia W^C, czystość (CLHP): 96,7%;
2- [4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzollo]-5-bismetylosulfonamido-3-metylobenzofuran (SR 33682) (przykład XXXII), temperatura topnienia 125°C (z metanolu), czystość (CLHP): 98%;
p-Toluenosulfonian 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-5-bismetylosulfonamido2-izopropylobenzofuranu (SR 34154 A) (przykład XXXIII); temperatura topnienia 142°C (z izopropa-nolu), czystość (CLHP): 98%;
3- [4-/5-di-n-butyioaminopentoksy/benzoilo]-2-b-butylo-5-metylosulfonamidobenzofuran (SR 34492) (przykład XXXIV); temperatura topnienia 55°C, czystość (CLHP): 96,21%;
Dwuszczawian 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-2-etylo-5-metylosulfonamidobenzofuranu (SR 34536 A) (przykład XXXV); temperatura topnienia H1°C (z octanu etylu);
3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzollo]-2-n-propylo-5-metylosulfonamidobenzofuran w postaci kwaśnego szczawianu, (przykład XXXVI), temperatura topnienia 145-147°C;
3-[4-/3-dietyloaminopropoksy/benzoilo]-2-n-butyio-5-metylosuifonamidobenzofuran (SR 34523 A) (przykład XXXVII); temperatura topnienia 65°C, czystość (CLHP): 96,33%,
Chlorowodorek 2-[4-/di-n-butyloaminoprΌpoksy/benzollo]-3-metylo-5-metylosuifonamidobenzofuranu (SR 34474 A) (przykład XXXVIII); temperatura topnienia 90°C, czystość (CLHP): 99,6%;
p-Toluenosulfonian 3-[4-/3-di-n-butyioaminopropoksy/benzoilo]-2-izopropylo-5-metylosulfonamidobenzofuranu (przykład XXXIX), temperatura topnienia 128°C (z izopropanolu), czystość (CLHP): 99%;
Chlorowodorek 3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-2-etylo-5-metyiosulfonamidobenzotiofenu (SR 34413 A) (przykład XL), temperatura topnienia 94°C;
Chlorowodorek 2-[4-/3-di-n-butyIoaminopropoksy/benzoilo]-3-n-butylo-5-metylosulfonamidobenzotiofenu (SR 34232 A) (przykład XLI), temperatura topnienia około 90°C (z eteru etylowego);
Szczawian 2-{4-[N-meΐylo-N-/3,4-dimetoksy-βfenyloetylo/-3-ammopropoksy]benzoiio }-3-nbutylo-5-metylosulfonamidobenzotiofenu (SR 34371 A) (przykład XLII); temperatura topnienia 136°C ( z octanu etylu/izopropanolu 9/1).
Fumaran 3-{4-[N-metylo-N-/3,4-dimetoksy-^fenyloetylo/-3-aminopropoksy]benzoilo}-2-nbutylo-1-metylo-5-metylosulfonamidoindolu (SR 34291 A) (przykład XLIII); temperatura topnienia 166°C ( z octanu etylu)
3-[4-/3/-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-2-n-butylo-1-di-n-butyloaminopropylo-5metanosulfonamidoinfol (SR 34304) (przykład XLIV); temperatura topnienia 81°C (heksan);
3-[4-/di-n-butyloaminopropoksy/'b>enzoilo]-2-n-butylo-1-di-n-butyloaminopropylo-5-trójfluorometylosulfonamidoindol (SR 34334) (przykład XLV); temperatura topnienia 142°C z heptanu/octanu etylu);
3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-1-metylo-2-fenylo-5-metylosulfonamidoindoi (SR 34451) (przykład XLVI), temperatura topnienia 116°C (eter etylowy);
Fumaran 2-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-3-butylo-1-metylo-5-metylosulfonamidoindolu (SR 34227 A) (przykład XLVII), temperatura topnienia około 85°C (z etanolu/eteru etylowego);
3-[^^-/di-n-butyloaminopropoksy^ł)e^n2^o^i^lo]-2-etylo-i-metylo-4-metylosulfonamidoindol (przykład XLVIII), temperatura topnienia 150°C (z octanu etylu/izopropanolu);
Chlorowodorek 2-fenylo-3-[[4/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-7-metylosulfonamidoindolizyny (SR 34417 A) (przykład XLIX); temperatura topnienia 190-191°C (octan etylu/metanol);
168 044
Szczawian 2-n-butylo-3-/3-di-n-butyloaminopropionoamido/b>enzoilo]-5-metylosulfonamidobenzofuranu (SR 34335 A) (przykład L), temperatura topnienia 162°C (metanol/eter etylowy);
Szczawian 2-n-butylo-3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-7-metylosulfonamidobenzofuranu (przykład LI); temperatura topnienia 81°C (z izopropanolu/eteru etylowego), czystość (CLHP): 96,1%;
Szczawian 2-n-butylo-3-[[4/3-di-n-butyloaminopropoksy/-3,5-di-t-butylobenzoilo]-5-metylosulfonamidobenzofuranu (przykład LII);
Szczawian 2-fenylo-3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-6-metylosulfonamidoindolizyny (przykład LIII) (SR 34203 A), żółty proszek bezpostaciowy;
Chlorowodorek 2-fenylo-3-{{4-N-metylo-N-/3,4-dimetoksy-$-fenyloetylo/3-aminopropoksy]benzoilo}-7-metylosulfonamidoindolizyny (SR34552A) (przykład LV); temperatura topnienia 110°C (z metanolu/wody);
3-[4-/3-di-n-butyloaminopropoksy/benzoilo]-2-n-butylo-7-tolilosulfonamidoindolizyna (SR 34428) (przykład LVI), bezpostaciowy żółty proszek;
Szczawian 2-n-butylo-3-{[N-metylo-N-/3,4<iimetoksyfenyloetylo/-3-aminopropoksy]benzoilo}-7-bismetylosulfonyloamidoindolizyny (SR 34509 A) (przykład LVII); bezpostaciowy proszek.
Półtoraszczawian 2-n-butylo-3- {4·-Ν-ι™λυ1ο-Ν/3 ,4~dimetoksy-0-fenyloetylo/-3-aminopropoksy]benzoilo}-7-metylosulfonamidoindolizyny (SR 34534 A) (przykład XLVIII), bezpostaciowy żółty proszek.
168 044
II
Het-C R8 / \
0-(CH2)n-N;
r8
Wzór 1 R2-.
w r;
R'
J=R1
Wzór 2
4· ;n-ich2)
Wzór 5
T<X?R1 r4
Wzór 3
W
W7.ór 4
Wzór 8
168 044 r-nh-M2—r γ \_©o-(ch2)3-n r2 r3 // \
Wzór 11
Wzór 9
0^2Wzór 12
168 044
0~ (CH 2) 3
Β2 'R3
Wzór 13
Q
W
*ϊ •Ri c
II
O // \ '
O-(CH2)3-N r2
R3
Wzo'r 14
C
II o
O-(CH2)n-N
R2
Wzór 15
R3 r2 'R3 Ry-O—rĆ^-yO-Wn-N <AO>R1
Ry
O(CH2)3-N r2
R3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza ugrupowanie o wzorze 2, o wzorze 3 lub o wzorze 4, w których T oznacza grupę -NRa-SOzR', w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik C-i-Csalkilowy, rodnik trójfluorometylowy, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem C1-Cąalkilowym i Ra oznacza atom wodoru lub grupę -SO2R', w której R' ma wyżej podane znaczenie, T' oznacza grupę -NRa-SO2R', w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik C1-C6alkilowy lub rodnik trójfluorometylowy i Ra oznacza atom wodoru lub grupę -SO2R', w której R' ma wyżej podane znaczenie, T oznacza grupę -NRa-SO^^', w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik C1-C6alkilowy lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem C1-C4alkilowym i Ra oznacza atom wodoru lub grupę -SO2R', w której R' ma wyżej podane znaczenie, X oznacza -O- lub -S-, R1 oznacza rodnik Cr-C6alkilowy lub fenylowy, R2 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony rodnik C1-C6alkilowy, R3 oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik C1-C6alkilowy, rodnik o wzorze Alk-R6, w którym Alk oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik C1-C6alkilenowy, a R6 oznacza rodnik fenylowy, podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, jednakowymi lub różnymi, dobranymi spośród grup C1-C 4alkoksylowych, R4 oznacza atom wodoru, rodnik C1-C4-alkilowy, rodnik o wzorze 5, w którym R'4 i R4 jednakowe lub różne oznaczają rodnik C1-C4alkilowy, m jest równe 1-3, zaś Re i R'8 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub rodnik C1-C 4alkilowy, n jest równe 2-5, jak również ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 1, w którym T, T' lub T oznaczają grupę NH2 z jednym lub dwoma równoważnikami halogenku o wzorze ogólnym Hal-SO2-R' lub bezwodnika o wzorze ogólnym (R'SO2)O, w których R' ma znaczenie podane powyżej, a Hal oznacza atom chlorowca, przy czym reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, co daje pożądane związki w postaci wolnej zasady, które ewentualnie poddaje się reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym do utworzenia soli farmaceutycznie dopuszczalnej.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się jako związek wyjściowy związek o wzorze 1, w którym T, T' lub T oznaczają grupę NH 2, Re i R'8 oznaczają atom wodoru, a pozostałe symbole są takie, jak w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się jako związek wyjściowy związek o wzorze 1, w którym T, T' lub T oznaczają grupę NH 2, R1, R2 i R 3 oznaczają rodnik n-butylowy, n oznacza liczbę 3, a pozostałe symbole są takie, jak w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się jako związek wyjściowy związek o wzorze 1, w którym T, T' lub T oznaczają grupę NH 2, X oznacza O, a pozostałe symbole są takie, jak w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady przeprowadza się w szczawian, fumaran, chlorowodorek lub p-toluenosulfonian.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnej o wzorze 1, takiej jak 2^r^-!^’ut;^l^-^-^-[^/;^^c^'^i^-]^-l^i^t^t^lc^i^i^ii^c^j^i^<^]poks^^//benzoilo]-5- metylosulfonamidobenzofuran,2-n-butylo-3[4-/N-metylo-N-/ dwumetyloksy^A/Lffnyloetylo/ó-aminopropoksy]benzoilo}-5-metylosulfonamidobenzofuran, 2-izopropylo-3[[^/3-dwu-n-butyloaminopropoksy/[ benzoilo^-metylosulfonamidobenzofuran i ich soli farmaceutycznie dopuszczalnych, stosuje się odpowiednio podstawione związki wyjściowe.
    168 044
PL91291334A 1990-08-06 1991-08-05 Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL PL168044B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9010036A FR2665444B1 (fr) 1990-08-06 1990-08-06 Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL291334A1 PL291334A1 (en) 1992-10-19
PL168044B1 true PL168044B1 (pl) 1995-12-30

Family

ID=9399463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91291334A PL168044B1 (pl) 1990-08-06 1991-08-05 Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5223510A (pl)
EP (1) EP0471609B1 (pl)
JP (1) JP2795759B2 (pl)
KR (1) KR100190673B1 (pl)
AT (1) ATE145645T1 (pl)
BR (1) BR9103354A (pl)
CA (1) CA2047773C (pl)
CZ (1) CZ288527B6 (pl)
DE (1) DE69123304T2 (pl)
DK (1) DK0471609T3 (pl)
ES (1) ES2096639T3 (pl)
FI (1) FI114914B (pl)
FR (1) FR2665444B1 (pl)
GR (1) GR3022593T3 (pl)
HK (1) HK1000108A1 (pl)
HU (2) HU218271B (pl)
IE (1) IE912595A1 (pl)
IL (1) IL98991A (pl)
MA (1) MA22249A1 (pl)
MY (1) MY107655A (pl)
NO (1) NO179042C (pl)
NZ (1) NZ239232A (pl)
OA (1) OA09513A (pl)
PL (1) PL168044B1 (pl)
PT (1) PT98576B (pl)
RU (1) RU2095357C1 (pl)
SG (1) SG49205A1 (pl)
SK (1) SK283527B6 (pl)
TN (1) TNSN91070A1 (pl)
TW (1) TW199095B (pl)
YU (1) YU48714B (pl)
ZA (1) ZA915934B (pl)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2115260A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 Klaes Golman Use of persistent free-radicals in magnetic resonance imaging
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
DE4420925A1 (de) * 1994-06-16 1995-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzthiophenderivaten
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
GB9416219D0 (en) * 1994-08-11 1994-10-05 Karobio Ab Receptor ligands
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5998401A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US6417199B1 (en) * 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
CA2214850A1 (en) * 1995-03-13 1996-09-19 Eli Lilly And Company Novel benzothiophene compounds and methods
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
US6432982B1 (en) * 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
FR2746013B1 (fr) * 1996-03-18 1998-05-29 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus
WO1997034888A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 Eli Lilly And Company SYNTHESIS OF 3-[4-(2-AMINOETHOXY)-BENZOYL]-2-ARYL-6-HYDROXY-BENZO[b]THIOPHENES
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
HUP0003187A3 (en) * 1997-04-30 2002-04-29 Lilly Co Eli Substituted benzothiophenes and process for preparing them
JP2001523252A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの位置選択的アルキル化製造法
CA2287920A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Intermediates and a process for preparing benzo¬b|thiophenes
WO1998048793A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING BENZO[b]THIOPHENES
FR2764800B1 (fr) 1997-06-23 1999-09-10 Sanofi Sa Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne
US20010009965A1 (en) * 1998-05-04 2001-07-26 Alexandros Makriyannis Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids
US6166069A (en) * 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US6391899B1 (en) * 1998-07-17 2002-05-21 North Shore—Long Island Jewish Research Institute Compounds and compositions for treating tissue ischemia
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
EP1223929B1 (en) * 1999-10-18 2006-08-23 The University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
AU778159B2 (en) 1999-10-18 2004-11-18 University Of Connecticut, The Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
FR2809397B1 (fr) * 2000-05-24 2002-07-19 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'un compose de type benzofuranne ou benzothiophene
JP2003512365A (ja) * 1999-10-21 2003-04-02 ロデイア・シミ ベンゾフラン化合物あるいはベンゾチオフェン化合物を調製する方法
FR2800067B1 (fr) * 1999-10-21 2004-12-17 Rhodia Chimie Sa Intermediaires de fabrication d'un derive de type benzofurane ou benzothiophene nitre en position 5 et leurs utilisations
FR2800064B1 (fr) * 1999-10-21 2002-10-11 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'un compose de type benzofurane ou benzothiophene
FR2803846B1 (fr) * 2000-01-17 2002-04-05 Clariant France Sa 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation
FR2813306B1 (fr) * 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
FR2813307B1 (fr) * 2000-08-23 2002-11-08 Sanofi Synthelabo Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
FR2813308B1 (fr) * 2000-08-23 2005-07-01 Sanofi Synthelabo Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant
DE60122767T2 (de) * 2000-11-24 2007-09-13 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Indoly-lsulphonyl-verbindungen zur behandlung von störungen des zns
FR2817865B1 (fr) * 2000-12-11 2005-02-18 Sanofi Synthelabo Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
FR2817864B1 (fr) * 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
US7329651B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-12 University Of Connecticut Cannabimimetic ligands
JP2005503998A (ja) 2001-01-29 2005-02-10 ユニバーシティ オブ コネチカット 受容体選択性のカンナビミメティックアミノアルキルインドール
DE10129119B4 (de) * 2001-06-16 2007-10-04 Schwarz Pharma Ag Kristalline Salze von Benzoylbenzofuran-Derivaten, insbesondere von[2-(4-{1-[2-((S)-sec.-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]-methanoyl}-2,6-diiod-phenoxy)-ethyl]-diethylamino und [2-(4-{1-[(3-Methyl-2-(S)-Butoxycarbonylmethyl)-benzofuran-3-carbonyl]- methanoyl}-2,6-diiodphenoxy)-ethyl]-diethylamino, deren Verwendung und Herstellung sowie diese Salze enthaltende Arzneimittel
WO2003004485A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof
EP1414775B1 (en) * 2001-07-13 2012-12-19 The University of Connecticut Bicyclic cannabinoid
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
IL146389A0 (en) * 2001-11-08 2002-07-25 Isp Finetech Ltd Process for the preparation of dronedarone
FR2833263A1 (fr) * 2001-12-06 2003-06-13 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'un compose de type aminobenzofuranne ou aminobenzothiophene
FR2833262A1 (fr) * 2001-12-06 2003-06-13 Rhodia Chimie Sa Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne ou aminobenzothiophene
DE10237819A1 (de) * 2002-08-19 2004-03-04 Bayer Ag 5-Nitrobenzofurane
US7183313B2 (en) 2002-08-23 2007-02-27 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
NZ544684A (en) * 2003-06-23 2009-10-30 Bellus Health Int Ltd Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US20070010573A1 (en) * 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
ES2222827B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2864536B1 (fr) * 2003-12-24 2006-03-17 Clariant France Sa Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre
FR2893616B1 (fr) * 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
GB0611210D0 (en) * 2006-06-07 2006-07-19 Cambrex Karlskoga Ab Process
FR2914644B1 (fr) * 2007-04-06 2009-06-05 Finorga Soc Par Actions Simpli Procede de preparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl) -5-nitrobenzofurane
US20090076137A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dronedarone
GB0719180D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
FR2930149B1 (fr) * 2008-04-17 2011-02-18 Sanofi Aventis Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique
EP2684564A1 (en) * 2008-04-17 2014-01-15 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or in the prevention of atrial fibrillation
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
EP2153830A1 (en) 2008-08-07 2010-02-17 Sanofi-Aventis Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of stroke or transient ischemic attack
US20120046356A1 (en) * 2008-10-02 2012-02-23 Cambrex Karlskoga Ab New process for preparing diketones and medicaments
EA201100620A1 (ru) * 2008-10-10 2011-12-30 Лонца Лтд Способ получения 2-алкил-3-ароил-5-нитробензофуранов
EP2246341A1 (en) 2009-01-23 2010-11-03 Lonza Ltd. Process for preparing 2-Alkyl-3-aroyl-5-nitro-benzofurans
US20120122971A1 (en) * 2009-04-08 2012-05-17 Cambrex Karlskoga Ab New process for preparing hydroxylamines and medicaments
TW201111354A (en) * 2009-05-27 2011-04-01 Sanofi Aventis Process for the production of Dronedarone intermediates
TW201107303A (en) 2009-05-27 2011-03-01 Sanofi Aventis Process for the production of benzofurans
CN101993427B (zh) * 2009-08-26 2012-10-10 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种制备决奈达隆的方法
HUP0900759A2 (en) * 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
EP2354132A2 (en) 2010-02-05 2011-08-10 Sanofi Crystallized form of dronedarone base
CN102753018A (zh) * 2010-02-10 2012-10-24 Mapi医药公司 苯并呋喃的制备及其作为合成中间体的用途
FR2957079B1 (fr) * 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
EP2371808A1 (en) 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Process for preparing dronedarone
EP2371824A1 (en) 2010-03-08 2011-10-05 Ratiopharm GmbH Crystalline dronedarone salts
EP2364703A1 (en) 2010-03-12 2011-09-14 Sanofi Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for administration shortly after amiodarone discontinuation
FR2958289B1 (fr) * 2010-03-30 2012-06-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2958291B1 (fr) * 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
WO2011135581A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dronedarone
WO2011135582A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dronedarone
EP2386300A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter
EP2387996A1 (en) 2010-05-17 2011-11-23 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation
EP2387997A1 (en) 2010-05-18 2011-11-23 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients who developed permanent atrial fibrillation throughout the period the dronedarone is administered
WO2011141888A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovacular hospitalizations or death or cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation
CN102276561A (zh) 2010-06-09 2011-12-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 决奈达隆及其盐的制备方法
WO2011158178A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the treatment of patients
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
WO2012004658A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Frichem Private Limited Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof
WO2012007959A1 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Glenmark Generics Limited Process for preparing dronedarone
EP2431033A1 (en) 2010-08-10 2012-03-21 Sanofi Dronedarone for preventing cardiovascular hospitalization or mortality in patients with lone atrial fibrillation
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) * 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
WO2012013750A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the hospitalization burden in patient with atrial fibrillation
WO2012020377A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Sanofi Use of dronedarone for the preparation of a medicament for rhythm- and rate-controlling in patients with atrial fibrillation
US20130142849A1 (en) 2010-08-17 2013-06-06 Lupin Limited Controlled release formulations of dronedarone
WO2012032545A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing dronedarone and its intermediates
EP2428511A1 (en) 2010-09-09 2012-03-14 USV Limited Synthesis of dronedarone and salts thereof
CN101948455B (zh) * 2010-10-18 2012-11-14 山东邹平大展新材料有限公司 一种2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备方法
EP2447256A1 (en) 2010-10-21 2012-05-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for obtaining dronedarone
CN102725279A (zh) * 2010-11-08 2012-10-10 山东邹平大展新材料有限公司 一种盐酸决奈达隆的制备方法
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
EP2452938A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of 3-aroyl-5-aminobenzofuran derivatives
FR2967412B1 (fr) 2010-11-17 2012-12-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'indolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2013006564A (es) 2010-12-10 2013-08-26 Sanofi Sa Uso de dronedarona para la preparacion de un farmaco para uso en la gestion del riesgo de daño hpatico.
EP2476417A1 (en) 2011-01-14 2012-07-18 Sanofi Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone
EP2469280A1 (en) 2010-12-24 2012-06-27 Sanofi Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone
EP2469281A1 (en) 2010-12-24 2012-06-27 Sanofi Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone
EP2468175A1 (en) 2010-12-24 2012-06-27 Sanofi Method for managing the risk of liver injury in patients receiving treatment with dronedarone
CN102180848A (zh) * 2010-12-31 2011-09-14 江苏万全特创医药生物技术有限公司 一种新型抗心律失常药决奈达隆的制备方法
CN102180847A (zh) * 2010-12-31 2011-09-14 江苏万全特创医药生物技术有限公司 一种决奈达隆新关键中间体的制备方法
CN102070578B (zh) * 2011-01-19 2015-10-14 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法
CN102070577B (zh) * 2011-01-19 2016-03-09 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃及其应用
CN102070580B (zh) * 2011-01-19 2015-05-20 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备
CN102070581B (zh) * 2011-01-19 2015-11-25 上海医药工业研究院 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃的制备
CN102108070B (zh) * 2011-01-26 2013-05-22 上海优贝德生物医药有限公司 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法
CN102153531B (zh) * 2011-01-31 2013-05-22 金春华 一种用于制备决奈达隆的中间体及其制备方法
CN102653530A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 浙江省医学科学院 一种苯并呋喃衍生物的制备方法及其应用
WO2012120544A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. PROCESS FOR N-[2-n-BUTYL-3-[4-[3-(DI-n-BUTYLAMINO) PROPOXY]ENZOYL]BENZOFURAN-5-YL]METHANESULFONAMIDE HYDROCHLORIDE
CN102690249B (zh) * 2011-03-22 2014-09-17 江苏康缘药业股份有限公司 一种决奈达隆的制备方法
FR2973027A1 (fr) * 2011-03-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
WO2012153225A1 (en) * 2011-05-09 2012-11-15 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved processes for obtaining high purity of dronedarone hydrochloride
CN102321057A (zh) * 2011-06-02 2012-01-18 北京阳光诺和药物研究有限公司 N-取代的甲磺酰基胺基-苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途
WO2012171135A1 (zh) * 2011-06-13 2012-12-20 山东邹平大展新材料有限公司 一种苯并呋喃化合物、其制备方法及用途
US20130116586A1 (en) 2011-07-07 2013-05-09 Sanofi Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a drug for the prevention of atrial fibrillation
EP2543363A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-09 Sanofi Sustained release pharmaceutical oral solid dosage forms of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
EP2543361A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-09 Sanofi Sustained release pharmaceutical oral solid dosage forms of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
FR2977495B1 (fr) 2011-07-07 2014-03-07 Sanofi Sa Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation
EP2543362A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-09 Sanofi Sustained release pharmaceutical oral solid dosage form of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts
WO2013014478A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
WO2013014480A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound
WO2013014479A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound
WO2013024411A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Lupin Limited Co-milled formulation of dronedarone
ITMI20111672A1 (it) * 2011-09-16 2013-03-17 Olon Spa Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato
CN102382087A (zh) * 2011-10-20 2012-03-21 南京工业大学 一种盐酸决奈达隆的制备方法
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
US9221778B2 (en) 2012-02-13 2015-12-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
JP2015507003A (ja) 2012-02-20 2015-03-05 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ ドロネダロンの二層錠剤
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
EA201492173A1 (ru) 2012-05-22 2015-04-30 Санофи Дронедарон для применения при лейшманиозе, в составах и комбинациях для применения при лейшманиозе
CN102718735B (zh) * 2012-05-28 2014-04-23 沈阳药科大学 2-乙基-3-（4-羟基）苯甲酰基苯并呋喃类化合物、组合物及其制备方法
US9238636B2 (en) 2012-05-31 2016-01-19 Sanofi Process for preparation of dronedarone by Grignard reaction
CN102731452A (zh) * 2012-07-25 2012-10-17 中国药科大学 一种维拉唑酮中间体的制备方法
WO2014203058A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing benzofuran compound
TW201536763A (zh) * 2013-08-27 2015-10-01 Gilead Sciences Inc 製備決奈達隆或其鹽類之製程
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
WO2016120299A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of dronedarone
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
TR201503136A2 (tr) 2015-03-16 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve esansiyel yağ asitlerinin farmasötik kompozisyonları.
CN104844498B (zh) * 2015-04-07 2017-10-20 陕西师范大学 一种3‑取代吲哚甲胺衍生物的制备方法
US10975051B2 (en) 2015-08-12 2021-04-13 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Phenylsulfonamido-benzofuran derivatives and uses thereof in the treatment of proliferative diseases
CN105753822B (zh) * 2016-02-24 2018-04-03 华润赛科药业有限责任公司 一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN106432159B (zh) * 2016-07-14 2019-07-12 华润赛科药业有限责任公司 一种新型苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用
CN113200947B (zh) * 2021-05-11 2022-11-15 广州医科大学 苯并呋喃类化合物及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat
US4117128A (en) * 1976-08-03 1978-09-26 Smithkline Corporation Sulfonyl benzofurans and benzothiophenes having coronary vasodilator activity
US4520026A (en) * 1981-02-06 1985-05-28 S. A. Labaz N.V. Indolizine derivatives and use as cardiovascular agents
EP0094744A1 (en) * 1982-04-23 1983-11-23 Beecham Group Plc Azabicyclobenzamides, their preparation and their pharmaceutical compositions
US4567270A (en) * 1984-09-17 1986-01-28 G. D. Searle & Co. Hexahydroindolizinones useful for treating cardiac arrhythmia, thrombotic disorders in mammals
FR2594438B1 (fr) * 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US4851554A (en) * 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
AU2543388A (en) * 1987-09-30 1989-04-18 University Of Tennessee Research Corporation, The Certain 3-substituted 2-alkyl benzothiophene derivatives
US4831156A (en) * 1987-09-30 1989-05-16 The University Of Tennessee Research Corp. 3-substituted 2-alkyl indole derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
FR2633622B1 (fr) * 1988-07-04 1991-05-17 Sanofi Sa Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
AT391316B (de) * 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2642755B1 (pl) * 1989-02-07 1993-11-05 Sanofi

Also Published As

Publication number Publication date
RU2095357C1 (ru) 1997-11-10
GR3022593T3 (en) 1997-05-31
ATE145645T1 (de) 1996-12-15
TNSN91070A1 (fr) 1992-10-25
PL291334A1 (en) 1992-10-19
HU218271B (en) 2000-07-28
JP2795759B2 (ja) 1998-09-10
FR2665444B1 (fr) 1992-11-27
SK283527B6 (sk) 2003-09-11
YU48714B (sh) 1999-07-28
NO179042B (no) 1996-04-15
SG49205A1 (en) 1998-05-18
FI913704A (fi) 1992-02-07
KR100190673B1 (ko) 1999-06-01
HUT62280A (en) 1993-04-28
MY107655A (en) 1996-05-30
PT98576B (pt) 1999-01-29
PT98576A (pt) 1992-06-30
FI114914B (fi) 2005-01-31
MA22249A1 (fr) 1992-04-01
ES2096639T3 (es) 1997-03-16
HU211656A9 (en) 1995-12-28
FR2665444A1 (fr) 1992-02-07
IL98991A (en) 1995-12-08
JPH04316554A (ja) 1992-11-06
YU134891A (sh) 1994-01-20
ZA915934B (en) 1993-03-31
CZ288527B6 (cs) 2001-07-11
BR9103354A (pt) 1992-05-05
EP0471609A1 (fr) 1992-02-19
AU648569B2 (en) 1994-04-28
DE69123304D1 (de) 1997-01-09
DK0471609T3 (da) 1997-05-26
NO179042C (no) 1996-07-24
AU8142891A (en) 1992-02-13
CS242791A3 (en) 1992-03-18
CA2047773C (en) 2000-09-12
EP0471609B1 (fr) 1996-11-27
HK1000108A1 (en) 1997-11-28
IE912595A1 (en) 1992-02-12
FI913704A0 (fi) 1991-08-02
KR920004371A (ko) 1992-03-27
IL98991A0 (en) 1992-07-15
NO913033L (no) 1992-02-07
DE69123304T2 (de) 1997-06-12
CA2047773A1 (en) 1992-02-07
OA09513A (fr) 1992-11-15
NO913033D0 (no) 1991-08-05
HU912610D0 (en) 1992-01-28
NZ239232A (en) 1993-10-26
US5223510A (en) 1993-06-29
TW199095B (pl) 1993-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168044B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
CZ281209B6 (cs) Deriváty indolizinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická nebo veterinární kompozice je obsahující
US5541209A (en) Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative
IE903196A1 (en) Substituted n-benzylpiperidine amides
IE880887L (en) Antiarrhythmic agents.
AU620040B2 (en) Aralkylaminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
IE51551B1 (en) Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use
PL157747B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
US5444056A (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
PL153455B1 (en) Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids
PL180902B1 (pl) Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
US5028616A (en) N-benzylpiperidine amides
IE60004B1 (en) Antiarrhythmic agents
US4248871A (en) N-9,10-Dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative
US4340595A (en) Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
US4952602A (en) Phenyl benzothiophene hypolipidemic derivatives
OGAWA et al. Synthesis and Antiarrhythmic Activity of 2, 5-Disubstituted 2, 3-Dihydro-1, 2, 5-benzothiadiazepin-4 (5H)-one 1, 1-Dioxides
RU2161616C2 (ru) Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
PL180174B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
JPH02250862A (ja) アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物