JPH02250862A - アミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般には、新規な炭素環状または複素環誘導
体およびそれらのに関し、特に新規なアミノアルコキシ
フェニル誘導体およびその製造方法に関する。

［発明の構成コ さらに具体的には、本発明の新規なアミノアルコキシフ
ェニル誘導体は一般式 ［式中、 Ｂは、−Ｓ−−−ＳＯ−または−ＳＯ，−基を表し、 Ｒ３およびＲ２は、同一または異なって、谷々水素、メ
チルもしくはエチル基または塩素、臭素らしくは沃素の
ようなハロゲン原子壬表し、Ａは、２〜５個の炭素原子
を存する直鎖ししくは分枝状アルキレン基またはヒドロ
キシが所望により低級アルキル基により置換されていて
もよい２−ヒドロキシプロピレン基を表し、 八１は、式 （式中、 Ｒ８、Ｒｓ’およびＲ３″は、同一または異なって、各
々、塩素、臭素もしくは沃素のようなハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基またはベンジルオキシ
基を表し、 Ｒ４は、水素もしくはアルキル基を表し、Ａｌｋは一重
結合または炭素原子１〜５個を有する直鎖または分枝状
のアルキレン基を表し、ｃｙは、式 （式中、 Ｒは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ベンジル
基またはフェニル基（所望により、同一または異なって
、ハロゲン原子、例えばふっ素、塩素、臭素原子、およ
び低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロ基から選
択され得る１個またはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい）を表し、 Ｒ６およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、 一５〜ｌＯ個の炭素原子を有し、所望によりメチン基に
関してα位がＲ基により置換されていてもよく、所望に
より芳香族でもよいモノ−もしくはジー環状炭素環基、 ペテロ原子もしくはヘテロ基が、基０、Ｓ１Ｎ、　　Ｎ
　　Ｒｅ；ＯおよびＮｅｏおよび−Ｎ　　Ｒｓ；Ｓおよ
びＮ；Ｓおよび−Ｎ　　Ｒｅ；ＮおよびＮ、Ｎおよび−
Ｎ　　Ｒｓから選ばれ、複素環基において、メチン基に
関してα位がＲ基により置換されていてもよく、また所
望により低級アルキルおよびフェニル基から選ばれた１
個または２個の基により置換されていてもよく、所望に
より芳香族でもよい５員複素環基、 −へテロ原子もしくはヘテロ基が、基ＯＳＳ。

Ｎ、−Ｎ−Ｒｅ；ＯおよびＮ、Ｏおよび−Ｎ　　Ｒｅ；
ＳおよびＮ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒｓ；ＮおよびＮＵＮおよ
び−Ｎ　　Ｉｔｓから選ばれ、複素環基において、メチ
ン基に関してα位がＲ基により置換されていてもよく、
所望により芳香族でもよい６〜１０員モノもしくはジ環
状複素環基を形成しており、Ｒ７およびＲｏは、同一ま
たは異なって、各々水素、低級アルキル基らしくはフェ
ニル基を表すか、またはそれらが結合している炭素原子
と一緒になって、所望により芳香族でもよい６員炭素環
を表し、Ｒ９は、水素、低級アルキル、フェニル、ベン
ジル、またはハロゲンで置換されたベンジル基を表す）
を有する基を表す］ で表すことができる。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を含むこの明細
書の文脈において、前述の語は下記の意味を有するもの
とする。

「アルキル」は、８個以下の炭素原子を有する飽和脂肪
族炭化水素残基を表し、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンデル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−へブチルまたはｎ−オクチルがある。

「低級アルキル」は、４個以下の炭素原子を有する飽和
脂肪族炭化水素残基を表し、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチルまたはｌ−メチルプロピルがある。

「低級アルコキシ」は、上記低級アルキル基により置換
されたヒドロキシ基を表す。

「シクロアルキル」は、シクロプロピルまたはシクロヘ
キシルのような３〜６個の炭素原子を有する脂環式化合
物を表す。

すなわち、上記の意味を考慮すると、 Ｒは、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、１−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｌ−メチ
ルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、フェニル、
モノフルオロ−、モノクロローもしくはモノブロモフェ
ニル、ノフルオロー、ジクロロ−もしくはノブロモフェ
ニル、モノメチル−もしくはツメチルフェニル、または
モノメトキシ−もしくはノメトキシフェニル基、ハロゲ
ン原子により置換されたメチルフェニルらしくはシクロ
プロピル基またはシクロヘキシル基を表し得、 Ｒ１、Ｒｓ’およびＲ２”は、具体的には、メチルまた
はメトキシ基、またはハロゲン原子を表す。

Ｒ４は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ナフチル、ｎ
−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチ
ルまたはｎ−オクチル基を表す。

Ａは、具体的には、１．２−エチレン、１．３−プロピ
レン、２−メチル−１，３−プロピレン、１．４−テト
ラメチレンまたは１．５−ペンタメチレン鎖を表す。

ｃｙは、具体的には、フェニル、シクロヘキセニル、イ
ンデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、ジ
ヒドロピリジル、フリル、ジヒドロフリル、チエニル、
ジヒドロチエニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラノニル、ピリ
ダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベン
ゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル
、キナゾリニル、インドリジニル、ヂエノピリジニル、
テトラヒドロチェノピリジル、ピロロピリジル、ピラゾ
ロピリジル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリジル基
を表す。

本発明の別の種類の化合物は、式（１）（式中、Ｒ，お
よびＲ１が各々水素を表す）で表すことができる。

式（１）を有する特に有利な化合物として、Ｒ１、Ｒｓ
’およびＲ１”が、メトキシを表すものを挙げることが
できる。

他の有用な式（１）の化合物は、Ｒがイソプロピルまた
はシクロプロピル基を表す化合物である。

またこの発明は、有機または無機酸により形成された式
（１）で示される化合物の医薬的に許容し得る塩類に関
する。

このタイプの有機塩類の例としては、しゅう酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、安息呑酸
塩、アスコルビン酸塩、バモ酸塩、こはく酸塩、ヘキサ
ミン酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、エタンジスルホ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル
酸塩、くえん酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、りんご酸塩
、桂皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、イタコン
酸塩、グリコール酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、グルタ
ミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびテオフィリン酢
酸塩並びにアミノ酸により形成された塩類、例えばリジ
ンまたはヒスチジン塩を挙げることができる。

このタイプの無機塩類の例としては、塩酸塩、次亜臭素
酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、りん酸塩および硝酸
塩を挙げることができる。

場合により、式（１）を有する化合物は、特にＡが２−
ヒドロキシプロピレン鎖を表す場合における不斉炭素の
存在の結果として光学異性体の形で存在し得る。

同時に、この発明は式（１）を有する化合物の全異性体
に関するものであり、これらの異性体は右旋性もしくは
左旋性形態、または混合物形態、例えばラセミ体形態で
あると考えられる。

この発明のアミノアルコキシフェニル誘導体は、特殊な
薬理学的特性、特にカルシウム輸送阻害特性並びに徐脈
、血圧降下および抗アドレナリン作用特性を有すること
が判った。

この観点から、この発明の好ましい化合物は、Ｂが一５
Ｏ２−基を表す化合物である。

上記化合物は、これらの特性故に、心臓血管系のある種
の病的症候群の処置、特に狭心症、高血圧症、不整脈お
よび脳循環障害の処置に非常に有用なものであり得る。

抗腫よう分野においても、この発明の化合物は抗癌剤の
強化剤として有用なものであり得る。

選択された投与経路により異なるが、体重６０に９のひ
とに対する一日用量は、活性成分２〜５００ｍｇの範囲
で変化する。

同様に、本発明の化合物は、単独でまたは抗炎症剤と組
み合わせて高眼内圧を低下または調節するために使用す
ることができる。この観点から、本発明の化合物は病理
学的な眼疾患、特に緑内障の処置に使用することができ
る。

一般に、本発明の化合物を、各々の眼に活性成分の５ｎ
ｇ〜０．５ｍｇを投与し、毎日の投与頻度は処置疾患に
より変化させる。

従って、この発明はまた、有効成分として、式（１）を
有する化合物もしくはこのアミノアルコキシフェニル誘
導体の医薬的に許容し得る塩の少なくとも１種Ｉを医薬
用賦形剤または適当な賦形剤と組み合わせて含む医薬用
または獣医学用組成物に関する。

一般式（１）を有する化合物は下記のようにして得る： １、Ｂが−８−または一５Ｏ１−基を表し、Ａがアルキ
レン基を表す場合、酸受容体の存在下極性溶媒、例えば
、ジメチルスルホキシドまたはアルコール、例えばブタ
ノール、またはケトン、例えばメチルエチルケトン、ま
たは非極性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエンもしくはキシレン中、一般式 （式中、Ｂｏは−Ｓ−または−Ｓ　Ｏを−基を表し、ｃ
ｙ％Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有し、Ａは式（１）
において定義されたアルキレン基を表し、Ｘはハロゲン
原子、好ましくは臭素または１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニ
ルオキシ、または６〜ｌＯ個の炭素原子を有するアリー
ルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキ
シもしくはｐ−トルエンスルホニルオキンを表す） を有する４−アルコキシフェニル誘導体を、一般式 ％式％（３） （式中、Ａｍは前記の意味を有する） を有するアミンと縮合して式（１）を有する所望のアミ
ノアルコキシフェニル誘導体の遊離塩基形態を形成させ
ることにより生成され得る。

一般に、この縮合は、室温ないし媒質の還流温度間の温
度で行なわれ、酸受容体は例えばアルカリ金属炭酸塩も
しくは水酸化物または過剰の式（３）のアミンである。

この式（２）で示される化合物は下記のようにして得ら
れる： ａ）Ｘがハロゲンである場合、一般式 （式中、ＣｙＳＢ’、Ｒ，およびＲ８は上記と同じ意味
を有する） を有する４−ヒドロキシフェニル誘導体を一般弐〇ａｔ
−Ａ−Ｈａｌ　　　　　　　（５）（式中、Ａは式（１
）で定義されｌこアルキレン基を表し、Ｈａｔはハロゲ
ン原子、好ましくは臭素を表す）を有するジハロアルカ
ンと、還流下、例えばメチルエチルケトンまたはＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基性剤例えばアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金属水素
化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水酸化物
、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、またはア
ルカリ金属アルコ−レート、例えばナトリウムメチレー
トもしくはエチレートの存在下に縮合し、 ｂ）ｘがアルキルスルホニルオキシまたはアリールスル
ボニルオキシ基を示す場合、−最大％式％ （式中、Ｈａｌは上記と同じ意味を表し、Ｗは１〜４個
の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、例えばメタ
ンスルホニル、または６〜ｌＯ個の炭素原子を有するア
リールスルホニル基、例えばベンゼンスルホニルもしく
はｐ−トルエンスルホニルを示す） を有するハライドを、酸受容体である溶媒、例えば、ピ
リジン中、−最大 （式中、ｃｙＳ［１３’、Ｒ，および１１ｔは前記の意
味を有し、Ａは式（１）で定義されたアルキレン基を示
す） を有する４−ヒドロキシアルコキン誘導体と縮合Ｖるこ
とにより、生成され得る。

式（６）を有する化合物については、適当な溶媒、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基性剤、例えば
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム
、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、ま
たはアルカリ金属アルコ−レート、例えばナトリウムメ
チレートもしくはエチレートの存在下に、上記（４）の
４−ヒドロキンフェニル誘導体を一般式 ％式％（７） （式中、Ａは式（１）で定義されたアルキレン基を示し
、Ｈａｌは前記の意味を有する） を有するハロゲン化アルコールと縮合することにより、
製造され得る。

式（３）を有するアミンは公知刊行物に記載されている
既知化合物であり、既知方法により合成することができ
る。

式（４）を有する化合物のあるものは、ｃｙがベンゾフ
リルまたはベンゾチェニル基であり、Ｂ′がＳＯ，−基
（米国特許第４１１７１２８号）またはｃｙが１−イン
ドリルジニル基（ヨーロッパ特許下２３５１１１号）に
記載された既知化合物である。

式（４）を有する化合物は、−船釣方法により前述のア
メリカ合衆国特許に記載する方法または後述の方法を望
ましい化合物に適用することにより製造され得ろ。

通例、式（４）を有するこれらの化合物は、４−〇−保
護ベンゼンスルホニルまたはフェニルチオ基を、フリー
デル−クラフッ反応を用いて適当な炭素環または複素環
に固定し、古典的手順によりベンゼンスルホニルまたは
フェニルチオ基の４位の酸素を脱保護してＯＨ基を再生
させる。

以下、式（４）を有する誘導体の製造に常用される方法
の例を示す。

ａ）Ｃｙが基（Ｄ）を表す場合の式（４）の化合物。

■）式（４）（ただし、ｃｙは２−Ｒ−インドリジン−
３−イル基を表す）を有する化合物は、−最大（式中、
Ｒは前記の意味を有し、Ｒ１０は低級アルキル基、好ま
しくはエチルを表す） を有するインドリジン誘導体を、−最大（式中、Ｂｏ、
Ｒ，ｌ＋、Ｒ３およびＲ１゜は上記の意味を有する） を有する化合物を生成させることにより、製造され得る
。

続いてエタンチオール／塩化アルミニウム混合物を用い
て式（ｌＯ）を有する化合物を脱メチル化することによ
り、−最大 （式中、Ｂｏ、Ｒｔ、　ＲｔおよびＨａｌは前記の意味
を有する） を有するハライドとフリーデル−クラフッ触媒（例、塩
化アルミニウム）の存在下に反応させて、一般（式中、
Ｂｏ、Ｆｔ、Ｒ，およびＲ２は前記の意味）を有する４
−メトキシフェニル誘導体を得、これを約２００℃に加
熱すると、式（４）の所望の化合物が得られる。

式（８）を有する化合物は、「ジャーナル・オブ・ザ・
ケミカル・ソサエティーＪ（Ｊ、Ｃｈｅｓ、Ｓｏｃ、）
　１９６２年、２６２７−２６２９頁に発表された公知
化合物またはこの明細書に記載された方法に従い製造さ
れ得る化合物である。

２）式（４）（式中、ｃｙは２−４−イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジ−３−イル基を表す）を有する化合物は、
式（９）を有するハライドとフリーデル−クラフッ触媒
、例えば塩化アルミニウムの存在下に２Ｒ−イミダゾ［
１，２−ａｌピリジンと反応させて製造され、−最大 （式中、Ｂｏ、Ｒ，ＩＮ、およびＲ２は前記の意味）を
有する化合物を提供し得る。

続いて適当な薬剤、例えば臭化水素酸またはエタンチオ
ール／塩化アルミニウム混合物を用いて式（１２）を有
する化合物を脱メチル化すると、式（４）を有する所望
の化合物が生成される。

２−アリール−イミダゾロ、２−ａ］ビピリジン類、［
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリーＪ（Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔ）、８Ｌ３０５頁（１９６５年）か
ら公知である。他の２−１１−イミダゾ［１２−ａ］ビ
ピリジン類、前記参考文献に記載された方法または常法
に従い製造され得る。

別法として、式（１２）を有する化合物は、２−Ｒ３−
ハローイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよび式（１５
）の４−メトキシ誘導体のアルカリ金属塩から鯛遺され
得る。

３）式（４）（式中、ｃｙはピリジルまたは３−Ｒ４−
ピリジル基を表す）を有する化合物は、適当な薬剤、例
えば臭化水素酸水溶液により、一般式（１３′） （１４′） （式中、Ｂｏ、Ｒ，およびＲ２は前記と同じき味を有し
、Ｒは水素を除いて前記と同じ意味を有する）を有する
４−メトキシフェニル誘導体を脱メチル化し、式（４）
を有する所望の化合物を生成させることにより製造され
得る。

式（１３）および（１３’Ｘ式中、Ｂｏは−ＳＯ，−基
を表す）を有する化合物は、−最大 ［式中、Ｒ，およびＲ６は前記の意味を有し、Ｒは式（
１３）または（１３°）で定義された意味を有する］を
有する硫化物誘導体を酸化することにより製造され得る
。

式（１４）を有する化合物のあるものは、米国特許第４
１２８５５２号の記載により公知である。式（１４）を
有する他の化合物は、前記米国特許記載の方法により製
造され得るが、式（１４°）を有する化合物は、３−Ｒ
−ピリジン（式中、Ｒは水素以外である）から、酢酸中
退酸化水素により酸化して対応する３−４−ピリジン−
Ｎ−オキシド誘導体を得、これを硝酸／硫酸混合物と反
応させて対応する３−ｒｔ−４−ニトロ−ピリジン−Ｎ
−オキシド誘導体を生成することにより製造され得る。

次に、このニトロ誘導体をまずアセチルブロマイド、次
いで酢酸中鉄粉と反応させて対応する３１−４−ブロモ
−ピリジンを得、これを−最大（式中、Ｒ，およびＲ２
は前記の意味を有し、Ｍはアルカリ金属原子、例えばナ
トリウムを表す）を有するチオフェノール誘導体で処理
すると、所望の式（１４°）の化合物が生成する。

４）式（ただし、ｃｙは２ｉ１−キノリン−３イル基を
表す）を有する化合物は、−最大％式％（１） （式中、ＲおよびＨａｌは前記と同じ意味を有する）を
有するα−ハロケトンを、−最大 （式中、ＭＳＢ’、Ｒ１およびＲ１は前記の意味を有し
、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を表す）を有する金
属誘導体と反応させて、−最大（式中、υ′、Ｒ，ｎ、
、Ｒ２およびＴｓは前記の意味） を有するケトンを生成することにより製造され得ソサエ
テ４−Ｊ（Ｊ、Ｃｈｅａ、Ｓｏｃ、）　ｌ　９５３．６
０９頁コ式（１８）を有するこのケトンを２−アミノ−
ベンズアルデヒドで処理すると［ヘルベティ力・シミ力
・アクタ（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｅａ、Ａｃｔ、）第１８巻第
１２３５頁（１９３５年）］、一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ％Ｒ，１Ｒ鵞およびＴ８は前記の意味
を有する） を有する４−メトキシフェニル誘導体を得、続いてこれ
を塩基性媒質、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液中加
水分解することにより、式（４）を有する所望の化合物
が生成される。

５）式（４）（式中、ｃｙは４−Ｒ−シンノリン−３イ
ルまたは３−Ｒ−シンノリン−４−イル基を表す）を有
する化合物は、３−Ｒ−４−ハロゲノシンノリン［「ジ
ャーナル・オプ・ザ・ケミカル・を、−最大 （式中、Ｍ、Ｒ１，Ｒ＊および′ｒｓは前記の意味を有
し、Ｂｏは−Ｓ−基を表す） を有するチオフェノール誘導体と反応させて、最大 また式（２００式中、−０Ｔｓは−ＯＣＨａにより置換
されている）を有する化合物も使用され得る。

この場合、例えば臭化水素酸を用いて式（２１）または
（２１’）を有する対応する化合物を脱メチル化する。

（２１′） （式中、Ｒ，Ｒ３、Ｒ１およびＴｓは前記の意味を有し
、Ｂｏは−６−基を表す） を有する４−トシルオキシフェニル誘導体を生成させる
ことにより製造され得る。

続いて、式（２１）または（２１’）を有する４−トシ
ルオキシフェニル誘導体を塩基性媒質、例えばアルカリ
金属水酸化物水溶液中加水分解することにより、式（４
）（式中、Ｂｏは−Ｓ−基を表す）を有する所望の化合
物が生成される。

（２１）または（２１’）を有する硫化物誘導体を酢酸
中適当な薬剤、例えば過酸化水素または過マンガン酸カ
リウムにより酸化すると、式（２【）または（２１°）
（、式中、Ｂｏは−ＳＯ，−基を表す）を有する化合物
が生成し、この化合物を触媒、例えばパラジウム炭素ま
たは白金炭素により水素化すると、式（４）（式中、Ｂ
ｏは−Ｓ　Ｏｘ−基を表す）を有する所望の化合物が得
られる。

別法として、問題の式（４）（式中、Ｂｏは−ｓｏ１基
を表す）を有する化合物は、３−１１−４−ハロゲノー
ンンノリンまたは４−Ｒ−３−ハロゲノンンノリンから
出発し、−最大（２０Ｘ式中、Ｂは−Ｓｏ？−基を表す
）を有するベンゼンスルホニル誘導体と反応させて式（
２１）または（２１’）（式中、１３°は−Ｓ　Ｏを−
基を表す）を有する化合物を得、前記と同様これを脱ト
シル化して式（４）を有する所望の化合物を生成させる
ことにより製造され得る。

６）式（４）（式中、ｃｙは６−Ｒ−ピロロ［１，２ｂ
］ピリダジン−５−イル基を表す）を有する化合物は、
３−ハロゲノメチルピリダノンを式（１７）を有する金
属誘導体と反応させて、−最大貸。

（式中、Ｂｏ、Ｒ１、Ｒ７およびＴｓは前記の意味を何
する） を有するピリダジン誘導体を得、続いてこれを非求核性
塩基、例えば１．８−ジアザビンクロ［５゜４．０］ウ
ンデカ−７−エンの存在下に式（１６）を有するα−ハ
ロケトンと反応させて、−最大（式中、Ｂｏ、Ｒ，Ｒ３
、Ｒ２およびＴｓは前記の意味を有する） を有するピロロ［１，２−ｂｌピリダジン誘導体を得る
ことににより製造され得る。

次に、式（２３）を有するトノル（ｐ−トルエンスルホ
ニル）誘導体を塩基性媒質、例えばアルカリ金属水酸化
物中で加水分解することにより、式（４）を何する所望
の化合物を得る。

３−クロロメチルーピリダノンは、［ヒミーア・ゲテロ
ツィクリーチェスキー・サエデイニエーニエｊ（Ｋｈｉ
ｍ、Ｇｅｔｅｒｏｔ、５ｉｋ１．５ｏｅｄｉｎ、）、３
巻、４１２−４１４頁（１９７０年）に発表された公知
化合物である。

７）式（４）（式中、ｃｙは２−ｒＬ−ピラゾロ口、５
ａ］ピリダ−１−イル基を表す）を有する化合物は、ヨ
ーロッパ特許出願第１２１１９７号に記載された方法に
従い、フリーデル−クラフッ触媒、例えば塩化アルミニ
ウムの存在下に２−Ｒ−ピラゾロ［１，５−ａ］ビビリ
ンを式（９）を有するハライドで処理して、−最大 （式中、Ｂｏ、Ｒ，１１，およびＲ４は前記の意味を有
する） を有する４−メトキシフェニル誘導体を得ることにより
製造され得る。

次に、２００−２２０℃で、例えばピリノン塩酸塩を用
いて式（２４）を有するピロロピリジン誘導体を脱メチ
ル化することにより、式（４）を有する所望の化合物が
生成する。

８）式（４）（式中、ｃｙはフェニル基を表す）を有す
る化合物は、フリーデル−クラフッ触媒、例えば塩化ア
ルミニウムの存在下にベンゼンを式（９）を有するハラ
イドと反応させて式（４）を有する所望の化合物を得る
ことにより製造され得る。

９）式（４）（式中、ｃｙは２−Ｒ−フェニル基または
ｌ−４〜２−ナフチル基を表す）を有する化合物は、フ
リーデル−クラフッ触媒、例えば塩化アルミニウムの存
在下に、−最大 （式中、Ｂｏ、ＲおよびＨａｌは前記の意味を有し、Ｒ
７およびＲ，は各々水素を表すか、またはそれらが結合
している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成する
） を有するハライドを、−最大 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有する）を有す
るメトキシフェニル誘導体で処理して、最大 ［式中、Ｂｏ、ＩＮ、　Ｒ，およびＲ１は前記の意味を
有し、Ｒ９およびＲ８は式（２５）の場合と同じ意味を
有する］ を有する化合物を得ることにより製造され得る。

次に、例えばヨウ化水素酸水溶液を用いて式（２７）を
有する化合物を脱メチル化することにより、式（４）を
有する所望の化合物を得る。

式（２５）を有する化合物のあるものは、「ケミカル・
アブストラクツＪ（Ｃ，Ａ、）８１巻、６３２８５ｇに
記載された公知生成物であるか、または公知手順に従い
製造され得る。

別法として、式（２７Ｘ式中、Ｒ７およびＲ８は各々水
素であり、Ｂｏは一５Ｏ９−基を表す）を有する化合物
は、「コミュニケーションズＪ（ＣｏｓｎｕｎｉｃａＬ
　１ｏｎｓ）、１９８４年４月号、３２３頁に記載され
た方法に従い、メタンスルホン酸／五酸化りんの存在下
、２−Ｒ−ベンゼンスルホン酸アルカリ金属誘導体を式
（２６）を有するフェニル誘導体で処理することにより
製造され得る。

別法として、式（４）（式中、ｃｙｉ＊２−ナフチル基
を表し、Ｂ”は−３Ｏ１−基を表す）を有する化合物は
、２−ハロゲノスルホニルナフタレンをＲｌＲ，フェノ
ール誘導体と反応させることにより製造され得る。

次に、このスルホン酸誘導体を塩化アルミニウムの存在
下転位させて錯体を得、これを酸、例えば塩酸で処理す
ることにより、式（４）を有する所望の化合物を得る。

１０）式（４）（式中、Ｃｙは所望によりモノ−または
ノー置換されていてもよい２−Ｒ−４，５−ジヒドロ−
フラン−３−イル基を表す）を有する化合物は、式（１
８）を有するケトン誘導体を一般す） ヲ有スる１、２−ジハロゲノエタンと、塩基性剤、例え
ばアルカリ金属炭酸塩の存在下に加熱して、−最大 （式中、Ｂｏ、Ｒ５Ｒ１、Ｒ１、Ｒｏ、ｒＬｔおよびＴ
Ｓは前記の意味を有する） を有するシクロプロパン誘導体を得ることにより製造さ
れ得る。

各々水素、低級アルキル基またはフェニル基を表続いて
、式（２９）を有するシクロプロパン誘導体を相間移動
触媒、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリカプリ
リルメチルアンモニウムクロリドの存在下、１００ない
し１３０℃に加熱して一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒｌｔおよび
ＴＳは前記の意味を有する） を汀する４−トシルオキシフェニル誘導体を得、次に塩
基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物で処理することに
より、この４−トシルオキシフェニル誘導体を脱トシル
化して、式（４）を有する所望の化合物を得る。

１１）式（４）（式中、ｃｙは所望によりモノ−または
ジー置換されていてもよい２−Ｒ−フラン−３イル基を
表す）を有する化合物は、例えば酸化マンガンで式（３
０）の４．５−ジヒドロフラン誘導体を酸化して、一般
式 （式中、Ｂｏ、ｆｉｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１，お
よび′ｒＳは前記と同意義） を有するフラン誘導体を得、続いてこのフラン誘導体を
塩基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物で処理して式（
４）を有する所望の化合物を生成させることにより製造
され得る。

１２）式（４）（式中、ｃｙは２−Ｒ−フラン−３−イ
ルまたは２−４−チエシー３−イルまたは２−Ｒピロロ
−３−イル基を表す）を有する化合物は、フリーデル−
クラフッ触媒、例えば塩化アルミニウムの存在下、一般
式 （式中、Ｒは前記と同意義、Ｑは、−Ｏ，−ＳまたはＮ
−Ｒ，を表す） を有する化合物を、式（９）を有するハライドと反応さ
けて、一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ，Ｒ３、Ｒ２およびＱは前記と同意義
） を有する４−メトキシ誘導体を得、続いてこれを加熱す
ることにより脱炭酸し、適当な試剤、例えばピリジン塩
酸塩または臭化水素酸水溶液を用いて脱メチル化して、
式（４）を何する所望の化合物を生成させることにより
製造され得る。

別法として、式（４）（式中、Ｃｙは所望により置換さ
れていてもよい２−１１−フラン−３−イル基を表す）
を有する化合物は、例えば酸化マンガンで式（３０）の
４−トシルオキシフェニル誘導体を酸化して、所望によ
り置換されていてらよい２−Ｒ３−（４−）シルオキシ
ベンゼンスルホニル）フラン誘導体を得、続いてこれを
塩基性媒質、例えばアルカリ金属水酸化物で処理して式
（４）を有する所望の化合物を生成させることにより製
造され得る。

１３）式（４）（式中、ｃｙは１４−イミダゾール２−
イルまたは１−Ｒ−ベンゾイミダゾール−２−イル基を
表す）を有する化合物は、フリーゾルタラフッ触媒、例
えば塩化アルミニウムの存在下、１−Ｒ−イミダゾール
または１−ｌ−ベンゾイミダゾールを式（９）を有する
ハライドと反応させて、一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ％Ｒ１およびＲ２は前記と同意義、ｎ
、およびＲ，は各々水素を表すか、またはそれらが結合
している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成する
） を有する化合物を得、続いてこれを水素化ナトリウムの
存在下エタンチオール／塩化アルミニウム混合物を用い
て脱メチル化して式（４）を有する所望の化合物を生成
させることにより製造され得る。

てもよい５−１１−イソオキサゾール−４−イル誘導体
を表す）を有する化合物は、フリーデルクラフッ触媒、
例えば塩化アルミニウムの存在下、最大 式（３４）（式中、−０ＣＩ−１３は一０ベンジルによ
り置換されている）を有する化合物もまた使用され得る
。

この場合、水素および適当な触媒、例えばパラジウム炭
素を用いてこの式（３４）を有する化合物を脱ベンジル
化することにより、式（４）を有する所望の化合物が得
られる。

Ｒが水素を表す場合、イミダゾールまたはベンゾイミダ
ゾールの１位を適当なＮ−保護基、例えばベンジル基に
より保護し、続いて所望により古典的方法を用いてベン
ジル基を除去することができる。

１４）式（４）（式中、ｃｙは所望により置換されてい
（式中、Ｂｏ、Ｒ％Ｒ３、およびＨａｔは前記の意味）
を有するイソオキサゾール誘導体を、式（２６）を有す
る４−メトキシ誘導体と反応させて、−最大（式中、Ｂ
ｏ、Ｒ，ｒｔ、、Ｒ１およびＲ１１は前記と同意義） を有する化合物を得、例えば塩化アルミニウムを用いて
これを脱メチル化して式（４）を有する所望の化合物を
生成させることにより製造され得る。

式（３５）を有する化合物は、「ガゼッタ・キミカ・イ
タリアナＪ（Ｇａｚｚ、Ｃｈｉａ、　１ｔａ１．）、７
６巻、３０頁（１９４６年）に記載された公知生成物で
あるが、式（３５）を有する他の化合物は前記文献に記
載された方法または古典的方法に従い製造され得る。

別法として、式（３６）（式中、Ｒｏは水素を表し、Ｂ
ｏは−Ｓ　Ｏを−基を表す）を有する化合物は、［ジャ
ーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー　Ｊ
　（」、１Ｉｅｔｅｒｏ、Ｃｈｅｍ、）　、　２３巻、
　１３６３ｊｊ（量　９８６年）に記載された方法に従
い、１−（４−メトキン−ベンゼンスルホニル）−２−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエタンをヒドロキシルアミンと
反応させることにより製造され得る。

同様に、式（３６Ｘ式中、Ｂｏは−ＳＯ，−を表し、Ｒ
ｏは水素以外であり、−０ＣＨ３は−Ｏトシルにより置
換されてる）を有する化合物を用いて式（４）を有する
対応する化合物を得ることができる。

これらの３−置換−５−１−４−（４−０−トシル）−
ベンゼンスルホニルイソオキサゾール誘導体は、「ガゼ
ッタ・キミ力・イタリアナＪ（Ｇ６ｚｚ、Ｃｈ＋ｍ　Ｉ
ｔａｌ　）、９８巻、６５６頁（１９６８年）に記載さ
れた方法に従い、すなわちベンゼンスルホニル−ケトン
およびヒドロキサミン酸誘導体を反応させることにより
製造され得る。

１５）式（４）（式中、ｃｙは５−Ｒ−ピラゾール−４
イル基を表す）を有する化合物は、−最大（式中、Ｂｏ
、ｎ、Ｒ，１ｒｔ＊およびＴｓは前記と同意義） を有する化合物をヒドラジンと反応させて、式（４）を
有する所望の化合物を生成させることにより製造され得
る。

式（３７）を有する化合物は、［ジャーナル・オブ・ヘ
テロサイクリック・ケミストリーＪ（Ｊ、ＨｅＬｅｒｏ
。

Ｃｈｅａ、）、２３巻、１３６３頁（１９８６年）に従
い、すなわちＮ、Ｎ−ジメチルアミノエタン誘導体およ
びヒドラジンから製造され得る化合物である。

別法として、式（４）（式中、ｃｙは５−Ｒ−ピラゾー
ル−４−イル基を表す）を有する化合物は、過剰のヒド
ラジン中、一般式 （式中、ＲおよびＴｓは前記の意味を有する）を有する
化合物から直接的に製造され得る。

式（４２）を有する化合物は、上記［ジャーナル・オブ
・ヘテロサイクリック・ケミストリーｊ（Ｊ、１Ｉｅｔ
ｅｒｏ、ｃｈｅｍ、）、２３巻、１３６３頁（１９８６
年）に記載された方法に従い製造され得る。

ｔａ）式（４）（式中、ｃｙはｌ　　ｌＲｅ　　２　　
Ｒ−インドール−３−イルまたはｌ−Ｒ，−３−Ｒ−イ
ンドール−２−イル誘導体を表す）を有する化合物は、
次の手順で製造され得る。

ａ）ｒｌｅが水素を表す場合、よう素の存在下、Ｒ１お
よびＲ９基により置換されたｐ−メトキンチオフェノー
ルを２−Ｒ−インドールまたは３−Ｒ−インドールと反
応させて、一般式 （式中、Ｉｔ、　Ｒ，およびＲｔは前記の意味を有する
）を有するインドール誘導体を生成し、次にこれを３−
クロロ過安息香酸により酸化して一般式％式％（４０） （式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ１は前記の意味を有する）を
有するスルホニル誘導体を生成する。続いて水素化ナト
リウムの存在下、２−メルカプトエタノールを用いて式
（３９）および（４０）を有する化合物を脱メチル化す
ると、式（４）を有する所望の化合物が製造され得る。

ｂ）Ｉｔ、が水素以外である場合、式（３９）または（
４０）を有する化合物を式Ｒ，−１（式中、Ｒ９は水素
以外である）を有するヨウ化物で処理し、こうして得ら
れた１−置換誘導体を水素化ナトリウムの存在下、２−
メルカプトエタノールで脱メチル化することにより、式
（４）を有する所望の化合物が得られる。

＋７）式（４）（式中、ｃｙは２−Ｉｔ−５−４，−４
，５゜６．７−チトラヒドローチエノ［３，２−ｃ］ピ
リド３−イル基を表し、Ｂ′は−Ｓ　Ｏを−基を表す）
を有する化合物は、メタンスルホン酸／五酸化りんの存
在下、２−Ｒ−５−ｒｔ、−４，５，６，７−チトラヒ
ドローチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（式中、Ｒ１，は
水素以外である）を一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ＭおよびＢｚは前記と同意義）を
有する化合物と反応さ什て、一般式 （式中、Ｒ、Ｒ＋およびＲ２は前記の意味であり、Ｒ，
は前記と同意義であるが水素を除くものとする） を有するテトラヒドロチェノピリジンを得ることにより
製造され得る。

次に、塩基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下
、式（４２）を有する化合物を加水分解すると、式（４
）（式中、Ｒ８は水素以外である）を有する所望の化合
物が生成する。

出発２−、Ｒ−５−Ｒ，−４，５，６，７−テトラヒド
ローチエノ［３，２−ｃ］ビピリジン類、［ヘテロサイ
クルズＪ（Ｉｌｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２２＠１２
３５頁（１９８４年）に記載された公知化合物であるか
、または前記文献に記載された方法に従い製造され得る
。

１８）式（４）（式中、Ｃｙは２−Ｒ−チェノ［３，２
−Ｃ］ピリド−３−イル基を表す）を有する化合物は、
式（４２８式中、Ｒｏはベンジルまたはハロペンシル基
を表す）を有する化合物を加水分解し、さらにこうして
得られた４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体をジ
フェニルエーテル中パラジウム炭素と反応させて式（４
）を有する所望の化合物を生成させることにより製造さ
れ得る。

１９）式（４）（式中、ｃｙは５−１１−デアゾール−
４イル基を表す）を有する化合物は、酢酸中具化水素酸
を用いて、一般式 （式中、Ｂｏ、Ｒ，Ｒ，およびＲ１は前記と同意義）を
有する化合物を脱メチル化して式（４）を有する所望の
化合物を生成させることにより製造され得る。

式（４３）をりする化合物は、［テトラヘドロン・レタ
ーズＪ（Ｔｅｔｒａｈ、Ｌｅｔｔ、）、１９７２年、２
７７７頁に記載された方法に従い、すなわちスルホニル
−メチルイソシアニドおよびチオグリコール酸誘導体か
ら製造され得る。

２０）式（４）（式中、ｃｙはｌ−Ｒ，−５−Ｒ−イミ
ダゾール−４−イル基を表す）を有する化合物は、水素
化ナトリウムの存在下、２−メルカプトエタノールによ
り一般式 （式中、Ｂｏ、ＲＳＲ３、Ｒ１およびＲｏは前記と同意
義） を有する化合物を脱メチル化して式（４）を有する所望
の化合物を生成させることにより製造され得る。

式（４４）を有する化合物は、［テトラヘドロン・レタ
ーズＪ（Ｔｅｔｒａｈ、Ｌｅｔｔ、）、２３巻、２３７
３−２３７４頁（１９７２年）に記載された方法に従い
、すなわちスルホニルメチルシアニドおよびイミダゾー
ル誘導体から製造され得る。

２１）式（４）（式中、Ｃｙは、所望により、置換され
ていてもよい５−Ｒ−オキサゾール−４−イル誘導体を
表す）を有する化合物は、一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味）を有するベ
ンゼンスルホニルメチルホルムアミド誘導体を酸受容体
、例えばトリエチルアミンの存在下、オキシ塩化リンと
処理し、一般式（式中、Ｒ，およびＲ１は前記と同じ意
味）を有するイソニトリルを生成することにより製造す
ることができる。

ついで、イソニトリルを一般式 ｉ Ｈａ　ｌ−Ｃ−Ｒ （式中、ＨａｔおよびＲは前記と同じ意味）を有するア
ノルハライドと反応さけ、−最大る基、例えば３−Ｒ−
インデン−２−イル、２Ｒ−シクロヘキセン−１−イル
または１１１−３゜４−ジヒド〔）−ナフト−２−イル
基を表ず］を有する化合物は、［ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリーＪ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
）、３５巻、ナンバー１２．４２１７−４２２２頁（１
９７０年）に記載された方法に従い、−最大 （式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ６は前記と同じ意味）を有す
るイソオキサゾール誘導体を生成させ、この誘導体を、
塩化アルミニウムの存在下還流させて脱メチル化し、所
望の式（４）を有する化合物を製造する。

２２）式（４）［ただし、Ｂｏは−ＳＯ，−基を表し、
ｃｙは式（Ｄ）（式中、Ｒ５およびＲｅは、それらが結
合している炭素原子と一緒になって５〜ＩＯ個の炭素原
子を有し、所望によりメチン基に関してα位がＲ基によ
り置換されていてもよい非芳香族モノ−またはノー環状
炭素環基を形成する）を有す（式中、Ｒ６およびＲ８は
、それらが結合している炭素原子と一緒になって５〜Ｉ
Ｏ個の炭素原子を有し、所望によりメチン基に関してα
位が１１基により置換されていてもよい基を形成する）
を有する化合物を、適当な溶媒、例えばベンゼン中、無
水塩化第二銅およびトリエチルアミンの存在下、Ｒ，お
よびＲ２基により置換された４−トンルオキンベンゼン
のハライドと加熱することにより、−最大 ［式中、Ｒ６、Ｒ２およびＴｓは前記と同意義、Ｒ６お
よび［（６は式（３７）の場合と同意義］を有する４−
トシルオキンフェニル誘導体を得、次に適当な薬〜１、
例えばアルカリ金属水酸化物を用いてこれを脱トシル化
し、式（４）を有する所望の化合物を生成させることに
より製造され得る。

ｂ）式（４）［ただし、Ｃｙは基（Ｅ）を表すコを汀す
る化合物 式（４）（式中、ｃｙは２−４−イミダゾール−１−イ
ルまたは２−１１−ベンゾイミダゾール−１イル基を表
す）を有する化合物は、フリーデル−クラフッ触媒、例
えば塩化アルミニウムの存在下、２−４−イミダゾール
または２４−ベンゾイミダゾールを式（９）のハライド
と反応させて、一般（式中、Ｂｏ、Ｒ，Ｒ，およびＲ，
は前記と同＠義、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素または
それらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル
基を形成する） を有する化合物を生成さ口゛ることにより得られる。

式（５１）を有する化合物は、ついで所望により、例え
ば臭化水素酸またはピリジン塩酸塩を用いて所望の化合
物を生成させ得る。

別法として、また式（１）（式中、Ｂは−Ｓ−または一
８Ｏ１−基を表し、Ａはアルキレン基を表す）を有する
化合物、好ましくは八がプロピレン基である化合物は、
塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウ
ム）、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウムま
たはカリウム）、アルヵリ金属水素化物（例、水素化ナ
トリウム）またはアルカリ金属アルコ−レート（例、ナ
トリウムメチラートまたはエチラート）の存在下、前記
式（４）を有する４−ヒドロキシフェニル誘導体を、−
最大％式％（５２） （式中、Ｘは前記と同意義、好ましくは塩素またはベン
ゼンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニル
オキシ基を表し、Ａはアルキレン基を表し、八１は前記
と同意義である） を有する化合物と反応させて（ただし、この反応は、極
性溶媒、例えばメチルエチルケトンまたはジメチルスル
ホキシド中、室温ないし媒質の還流温度間の温度で行な
われる）、式（１）を有する所望のアミノアルコキシフ
ェニル誘導体の遊離塩基形態を生成させることにより製
造され得る。

Ｒ４が水素を表す場合、窒素原子を好ましくは脱離可能
な基、例えば塩基性媒質中で除去され得る保護基、例え
ばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基により保護する
。

式（５２）を有する化合物は、公知化合物であるか、ま
たは公知方法により製造され得る化合物である。

また式（１）（式中、ｃｙは基（Ｅ）を表し、Ａはアル
キレン鎖を表し、Ｂは−６−または−ＳＯ，−基を表す
）を有する化合物は、酸受容体、例えばトリエチルアミ
ンの存在下、２−Ｒ−イミダゾールまたは２−Ｒ−ベン
ゾイミダゾールを、−最大（式中、Ｂｏ、Ｒｔ、Ｒｔ、
ＨａｌおよびＸは前記と同意義およびＡはアルキレン鎖
を表す） を有するハライドと反応させることにより、−最大 （式中、Ｂｏ、Ｒ，ＩＬ、ＲｔおよびＸは前記と同意義
、Ｒ７およびＲ１はそれぞれ水素またはそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になってフェニル基を形成し、Ａ
はアルキレン鎖を表す） を有する化合物を得、続いてこの化合物を式（３）を有
するアミンと反応させて式（＋）を有する所望の化合物
の遊離塩基形態を生成させることにより製造され得る。

同様に、式（１）（式中、ｃｙは所望によりモノ−また
はジー置換されていてもよい２−Ｒ−４，５ジヒドロ−
フラン−３−イル基を表し、Ａはアルキレン鎖を表し、
Ｂは−Ｓ−または−ＳＯ。

基を表す）を有する化合物は、アルカリ金属水酸化物水
溶液の存在下、式（２９）を有するシクロプロパン誘導
体を加水分解することにより、−最大（式中、Ｂｏ、１
Ｎ、Ｒ３、ｎｔ、ＲｔおよびＲ８は前記と同意義） を有する４−メトキシフェニル誘導体を得、次いでこれ
を、 一式（５）を有するジハロアルカン、および式（３）を
有するアミンにより得られた生成物、または、−最大（
５２）を有する化合物 と反応させて、一般式 （式中、Ｂｏ、ＲｌＲＩＳＲｅ、Ｒ９、Ｒ８、Ａｍは前
記と同意義、Ａはアルキレン鎖を表す）を有するアミノ
アルコキシフェニル誘導体を生成させることにより製造
され得る。

続いて式（５６）を有するシクロプロパン誘導体を、相
聞移動触媒、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリ
カプリリルメチルアンモニウムクロリドの存在下、＋０
０−１３０℃に加熱することにより、式（１）を有する
所望の２．３−ジヒドロフラン誘導体の遊離塩基形態が
得られる。

１１、Ｂが一８〇−基を表す場合、式（１）（式中、Ｂ
は−８−基を表す）を有する硫化物［ただし、式（１）
を有するこの化合物は遊離塩基またはその塩形態である
］を酸化剤で処理することにより、所望の化合物の遊離
塩基またはその塩形態が得られる。

所望の化合物が塩形態を呈している場合、塩基性剤、例
えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはア
ルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムで処理す
ることにより、その遊離塩基が回収され得る。

一般に、この反応は、水または有機溶媒、例えばメチレ
ンクロリド中、適当な酸化剤、例えば過よう化ナトリウ
ム、過マンガン酸カリウムまたは３−クロロ過安息香酸
の存在下に行なわれる。

使用される酸化剤によって、スルホキント類またはスル
ホン類の混合物を得ることができる。これらの混合物は
常法、例えばクロマトグラフィーにより分離され得る。

６０は還流下、塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウムもしくはカリウム、アルカリ金属水素化
物、例えば水素化ナトリウムまたはアルカリ金属アルコ
−レート、例えばナトリウムメチラートらしくはエチラ
ートの存在下に極性溶媒、例えばメチルエチルケトン中
、式（４）を有する４−ヒドロキノフェニル誘導体をエ
ピハロヒドリン、例えばエピクロロヒドリンまたはエピ
ブロモヒドリンの右旋性もしくは左旋性形態またはこれ
らの異性体の混合物形態、例えばラセミ体と、反応さけ
ることにより、一般式 （式中、Ｃｙ、Ｂ’、Ｒ５およびＲ１は前記の意味を有
する） を有するオキシラニルメトキシ誘導体が生成する。

次いで式（５７）を有するオキシラニルメトキシ誘導体
を、還流下、式（３）を有するアミンで処理することに
より［ただし、これは極性溶媒、例えばメチルエチルケ
トンまたは過剰の式（３）を有するアミン中で行なわれ
る］、式（１）（式中、Ａは２ヒドロキシプロピレン鎖
を表す）を有する所望の化合物の遊離塩基形態が生成さ
れ、所望により強塩基の存在下これを低級アルキルハラ
イドと反応させると、式（１）（式中、Ａは、ヒドロキ
シが低級アルキル基により置換されている２−ヒドロキ
シプロピレン鎖を表す）を有する化合物の遊離塩基形態
が生成され得る。

場合により、上記式（５７）を有する化合物と平行して
副産物が形成され得る、例えば４−（３−ハロー２−ヒ
ドロキシプロポキン）ベンゼンスルホニル誘導体である
。

式（３）を有するアミンと反応すると、これらの誘導体
は、それにもかかわらず、式（１）（式中、Ａは２−ヒ
ドロキシプロピレン鎖を表す）を有する所望の化合物を
生成さ仕る。

次に、こうして得られた式（１）を有する化合物の遊離
塩基形態は、適当な有機もしくは無機酸、例えばしゆう
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、安息香
酸、アスコルビン酸、パモ酸、こはく酸、ヘキサミン酸
、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、酢酸
、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、くえん酸、グル
コン酸、乳酸、りんご酸、桂皮酸、マンデル酸、シトラ
コン酸、アスパラギン酸、パルミチン酸、ステアリン酸
、イタコン酸、ゲルコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グ
ルタミン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはテオフィリン
酢酸またはリジンもしくはヒスチジンとの反応により、
医薬的に許容し得る塩類に変換され得る。

１−フェニルアルキルアミノ−アルコキシベンゼンスル
ホニル−インドリジン誘導体（式中、フェニル基は、ハ
ロゲン原子、　低級アルキルもしくは低級アルコキシ基
によりから選ばれる同一まｔこは異なる１個またはそれ
以上の置換基により置換されている）は、ヨーロッパ特
許公開第２３５１１１号に開示されている。

しかしながら、この定義の範囲内で、３−もしくは４−
モノ置換、または３．４−ジ置換フェニル誘導体が、さ
らに詳しくは、３−メトキシ−または４−フェニル−ま
たは３．４−ジメトキシーーフェニル誘導体のみが引用
、および例示されている。

驚くべきことに、今回、３−もしくは４−モノ置換、ま
たは３．４−ジ置換フェニル誘導体に類似の化合物、す
なわち、３．５−ジ置換、または３．４．５−）り置換
フェニル誘導体が、モノもしくはジ置換フェニル誘導体
の薬理学的特性よりもすぐれた、特に有用な薬理学的特
性を示すことが判明した。

すなわち、本発明の化合物は、カルシウム輸送阻害およ
びα−およびβ−抗アドレナリン様作用が、一般に公知
化合物のそれよりも高いことが判明した。

例えば、本発明の化合物は抗アドレナリン様作用速度が
公知化合物のそれに類似し、投与量が公知化合物の平均
１０分の１の低さであるとか判明している。

さらに、全く驚りべきことに、本発明の化合物は、イン
ビボにおける代謝速度が、先行の公知化合物のそれより
、非常に低いことが判明した。

シャリエにより［ブリュッセルズ・メディカル」（Ｂｒ
ｕｘｅｌｌｅｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ）、ナンバー９．１９
６９年９月、５４３−５６０頁に詳細に報告されている
ように、抗アンギナ薬剤処置は、特に抗アドレナリン作
用型心臓血管反応にきっ抗し得るべきであることが認め
られている。このために、α−受容体をブロックし得る
薬剤が提案された。

しかしながら、アンギナの処置に対するそのような化合
物の臨床適用は、依然として不成功の状態であった。そ
の理由は、α−受容体がアドレナリン作用系のごく部分
的な中和しか誘発せず、β−受容体の活性は影譬を受け
ないという事実に存すると考えられる。

事実、狭心症患者において苦しい発作の間に生じる最も
望ましくない血流力学的発現は、殆どの場合心臓性であ
るためβ−受容体と関係している。

平行して、β−アドレナリン受容体きっ抗物質である薬
剤による処置も提案された。これらの化合物は、純粋に
臨床的価値を有するものであり、心拍数を遅くして心臓
の働きを低下させることによりアンギナの発作を鎮める
。しかしながら、これに反してα−緊張（Ｌｏｎｉｃｉ
Ｌｙ）の発散を通して生ずる末梢動脈抵抗は低下しない
。

しかしながら、これらの薬剤処置は、基本的レベルで、
特に決心症患者および一般的に心臓病患者に対する有利
な作用を妨害するという意味で幾つかの血流力学的パラ
メーターを変更させる。

β−遮断薬の抗アドレナリン作用面について考えると、
頻脈および心臓収縮の力および速度の増加のみが中和さ
れ得、動脈高血圧は、β−きっ抗物質が作用しないα−
受容体の刺激をもたらすことが明らかになる。

事実、β−受容体の刺激により誘発された心臓血管障害
はアンギナ患者にとってより危険であるが、それにも拘
わらず、依然として動脈高血圧もまた重要な役割を演す
ることも真実である。

さらに、β−受容体のブロックは、通常患者の循環不全
の制限に活用される代償機構の心臓機能不全に患者を導
（危険を伴う。

この反射機構は、その主要素がβ−アドレナリン作用系
の代謝経路を利用するものであり、特に、心臓収縮の力
および速度の増加をもたらす。その結果、この系が遮断
されると、心不全の患者は心臓衰弱の悪化を経験するこ
とになる。それ故、当然、作用が純粋で完全なβ−遮断
薬の使用は常に心臓に関する危険を伴うものと考えられ
る。

従って、これらの薬剤が誘発し得る臨床的副作用を考え
ると、完全なα−またはβ−きっ抗特性を求めることは
望ましくないと思われる。全体としてアドレナリン作用
系の過剰刺激の特徴である心臓血管障害の除去よりも緩
和を目指す方が合理的であると思われる。

この発明の化合物は、不完全なα−およびβ型抗アドレ
ナリン作用特性を呈するため、この目的に合致する。そ
れ故、それらはβ−遮断薬としてではなく、潜在的にβ
−遮断薬に関１．て前述された不利点の無い、アドレナ
リン減速剤、すなわちα−およびβ−アドレナリン性反
応の部分的きっ抗物質として考えられ得る。

さらに、この発明の化合物において証明され）こカルシ
ウム阻害成分は、それらの心臓血管作用の薬理学的スペ
クトルに対する例外的な補足物質として作用する。

事実、カルシウムイオンの輸送は心臓細胞における潜在
的な作用の主要素の一つであり、従って、この輸送は電
気伝導および生じ得る障害（不整脈）において基本的役
割を演じることが知られている。

さらに、カルシウムイオンは、平滑筋における血管収縮
程度を制御し、その結果、狭心症の発作において重大な
役割を演じる興奮−収縮の結合（カップリング）に関与
していることが知られている。

カルシウムきっ抗物質化合物は、カルシウムの動脈細胞
内における収縮プロセスへの関与を選択的に妨げること
により細胞膜レベルで作用する。

事実、現在では、カルシウム阻害剤およびβアドレナリ
ン阻害剤を組み合わせることにより与えられた臨床結果
の方が、各阻害剤を単独で使用した場合よりも優れた結
果が得られることが一層明らかになっている［ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーンコン
（」、＾、−１＾）、１９８２年、２４７．１９１１−
１９１７頁］。

さらに、カルンウム輸送に関してより重要な阻害作用を
発揮するβ−遮断薬は現時点では存在しないと思われる
。

この観点から、抗力ルシウム要素並びにα−およびβ−
抗アドレナリン作用要素の両方を有するこの発明の化合
物は、単独のβ−遮断薬または単独のカルシウム阻害剤
よりも広範囲な治療適用性を示し得るため、非常に重要
である。代表例として、 ２−イソプロピル−１−［４−（１−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４，５−）ジメトキシ−β−フェネチル）アミ
ノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジ
ン（ＳＲ３３８２７Ｍ実施例Ｉ）２−イソプロピル−１
−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３５−ジメトキシ
−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼン
スルホニルコイントリノン（ＳＲ３３９１８Ｍ実施例１
２）２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−（３５
−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホニルコイントリジン（Ｓ１１３３８
１５Ｘ実施例Ｉｔ） ｌ−メチル−３−イソプロピル−２−［４−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，５−ジメトキソーβフェネチル）
アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイント
リジン（ＳＲ３３９３７）（実施例を挙げることができ
る。

しかしながら、これらの化合物の主な価値は、それらの
抗力ルシウム効果の結果として、冠状動脈におけるけい
れん発現により誘発される症候群（現在例えばジルチア
ゼム、ベラパミルまたはニフェジピンといった化合物に
より対抗している）、静止状轢のアンギナの処置にそれ
らが使用され得るという事実に存する。

さらに本発明の化合物は、冠血流の明らかな増加を起こ
すことも判明した。

この発明の化合物の心臓血管特性を測定するために行な
われた薬理試験の結果を下記に示す。

Ｉ、カルシウム阻害特性 摘出ラット大動脈におけるカリウム誘発性消極に対する
収縮応答に対するきっ抗作用を測定することにより、こ
の発明の化合物により示された膜レベルでのカルシウム
輸送阻害特性を立証した。

カリウムによる平滑筋膜の消極により後半は細胞外カル
シウムに対して透過性となり、筋肉収縮を誘発すること
が十分確立されている。

従って、カリウムによる消極に対する収縮応答の阻害の
測定、またはカリウム消極における緊張性収縮の緩和の
測定は、Ｃａ＋士イオンに対する膜透過性阻害剤として
の化合物の効力の評価を表し得る。

用いられた技術は次の通りであった。

大動脈を体重的３００９の雄ウィスター・ラットから摘
出し、長さ約４０ｍｍおよび幅約３１のストリップに裁
断した。

修正クレブズー重炭酸溶液（ｔ１２ミリモルのＮａＣｇ
、５ミリモルのＫＯ２，２５ミリモルのＮａＨＣＯａ、
ｌミリモルのＫＨ，ＰＯ，，１，２ミリモルのＭｇＳＯ
４，２，５ミリモルのＣａ　Ｃ（！　！、１種。

５ミリモルのグルコース、蒸留水にてｌ０００ｘ＆にす
る）を含む２５＊（！摘出器官省（ｂａｔｈ）にこれら
の断片を入れ（酸素中５−７％の二酸化炭素気流を通す
）、３７℃に維持した。プレパラートをフォース・マイ
クロセンサーに連結し、レコーダーで増幅後、収縮応答
を記録した。

２９の張力をプレパラートに適用した。この張力を修正
クレブズー重炭酸溶液中で６０分間維持し、次いでクレ
ブズー重炭酸溶液をクレブズーカリウム溶液（１７ミリ
モルのＮａ０９％　１００ミリモルのＫＣＱ、２５ミリ
モルのＮ　ａ　ＨＣＯｓ、１ミリモルのＫ　Ｈ！　Ｐ　
０−１１．２ミリモルのＭ　ｇ　Ｓ　０４．２．５ミリ
モルのＣａＣｌ２＊、１１．５ミリモルのグルコース、
蒸留水にて１０００ｉ＋（２にする）と置き換えること
により収縮を誘発した。プレパラートの収縮応答が再生
可能となったとき、所定量のこの発明の化合物を浴中に
導入した。６０分後、カリウム消極により新たなけいれ
んを誘発した。

次いで、披検討大動脈に関して得られた結果を、試験物
質とのインキュベーション前の最大収縮効果のパーセン
テージとして表した。

例として、下記の結果が得られた。式（１）を有する化
合物は、しゅう酸塩、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩
の形態である。

■、抗アドレナリン作用特性 この試験の目的は、予めベンドパルビタールで麻酔し、
アトロビン投与したイヌにおいて、エピネフリン誘発性
血圧上昇の増加（抗α効果）およびイソブレナリン誘発
性心拍加速（抗β効果）におけるこの発明の化合物の低
減能力を測定することである。

各イヌに対して、最初に約１３３１０”Ｐａの再生可能
な血圧増加を誘発する用量のエピネフリン（３〜１０μ
９／ｋｖ）および約７０拍／分の再生可能な心拍数増加
を誘発する用量のイソブレナリン（１〜２μｙ／に９＞
を決定した。こうして決定された用量のエピネフリンお
よびイソブレナリンを１０分毎に交互に注射し、２連続
レフアレンス応答が得られた後、一定量の試験化合物を
静脈内投与した。

（抗α効果） 予め得られたレファレンス高血圧の場合（約１００ｘｚ
Ｈ９＞と比較した試験化合物により誘発された高血圧の
バーセンテーン低減を記録した。

（抗β効果） 予め測定されたレファレンス頻脈の場合（約７０拍）と
比較した試験化合物により誘発された心拍の加速のパー
センテージ低減を記録した。

両方の例において、血圧または心拍数における低下結果
を次の要領で表現した。

＋　　　〈５０％低減の場合。

＋＋　　２５０％低減の場合。

＋＋＋　殆ど完全な低減。

記録された結果は下記の通りであった。

也命鼻　　用！（ｏ／＆９） 実施例１　　０．０５５ 実施例Ｉｆ　　　Ｏ，８２７ ０、０５５ 実施例１２　　０．０３３ 実施例１３　　０．０７ 抗α効果　　抗β効果 ＋＋＋　　　　　　＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋　　　　十＋＋ ＋＋＋　　　　　　　　＋＋ ＋＋十十十 比較例として公知化合物の抗アドレナリン様作用をつぎ
に示す。

生命−′用！　（ｘ９／ｋｙ）　　抗α効果　　抗β効
果Ａ　　　　　Ｏ，１＋＋十’＋十＋ Ｂ　　　　　Ｏ，１＋＋＋　　　　＋＋＋ＣＯ，ａ　　
　　　　　　＋＋　　　　　　　＋■、毒性 本発明の化合物の毒性は治療において利用可能なもので
あることが示された。

この発明による治療用組成物は、医学または獣医学治療
における投与に適した任意の形態を呈し得る。投与単位
に関して、これは、例えば被覆または非被覆錠剤、硬ま
たは軟セ′ラチンカプセル、３Ｓｋ散剤、経口投与用懸
濁液もしくはシロップ、直腸投与用坐剤または非経口投
与用溶液もしくは懸濁液の形態をとり得る。

この発明の治療用組成物は、璽投与単位当たり、例えば
経口投与の場合５０〜５００３１９の活性成分重量、直
腸投与の場合５０〜２００ｚｙの活性成分および非経口
投与の場合５０−１５０ｍｇの活性成分を含有し得る。

選択された投与軽路により異なるが、この発明の獣医学
用治療組成物は、少なくとも！種の式（１）を有する化
合物またはこの化合物の非毒性付加塩を適当な賦形剤と
組み合わせることにより製造される。前記賦形剤は、例
えば、次の物質、すなわちラクトース、澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ア
ルギン酸、コロイド状シリカ、蒸留水、ベンジルアルコ
ールまたは甘味剤から選ばれる少なくとも！成分を含み
得る。

以下、非限定的実施例によりこの発明の説明を行う。

実施例！ ２−イソプロピル−１［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４，５−トリメトキシ−β−フェネチル）アミノ
コ−プロピルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−インド
リジン−酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３Ｂ２７Ａ）の合成 ａ）　　２−イソプロピル−！−［４−（３−ブロモ−
プロポキシ）ベンゼンスルホニルコーインドリジン ２−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシ−ベンゼンス
ルホニル）インドリジン３．１５９（０゜０１モル）、
１．３−ジブロモ−プロパン４０．３８９（０，２モル
；　２０．３ｘ（１’）　、炭酸カリウム１゜６６９Ｃ
０，０１２モル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２０Ｊ１種２の混合物を１００℃で加熱し、反応を、薄
層クロマトグラフィー（溶媒ニジクロロメタン／酢酸エ
チル　９５１５）によってコントロールした。

反応は５０分間維持し、過剰の１．３−ジブロモ−プロ
パンは減圧下に蒸発させた。

得られた残留物は酢酸エチル中にとり、希水酸化ナトリ
ウムで、次に水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。ろ
送検、ろ液を水中に注加し、酢酸エチルで抽出し、水で
、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。

得られた残留物は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

この方法で、２−イソプロピル−１−［４−（３ブロモ
−プロポキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジンの粗
放物約４９が得られ、続いてエチル／−ヘキサン混合物
中再結晶した。

再結晶後の収率：６７％ 融点：１３３，４℃ ｂ）　　２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎメチ
ルーＮ−（３，４，５−トリメトキシ−βフェネチル）
−アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルボニル］−イ
ンドリジン−酸性しゆう酸塩２−イソプロピル−ｉ［４
−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンスルホニル］−イ
ンドリジン０．００２５モル、Ｎ−メチル−Ｎ−３，４
，５トリメトキシ−β−フェネチルアミン、０．００５
モル、炭酸カリウム０．０１０モルのツメチルスルホキ
シド５ｘ（ｌ溶液を室温で混合した。

混合物を２２時間かくはんし、反応を薄層クロマトグラ
フィー・（溶媒：メタノール）によってコントロールし
た。反応生成物は水中へ注加した。

反応物はノクロロメタンで抽出し、塩化ナトリウムの飽
和水溶液で洗浄した。

残留物は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して約１．６９
の組成物が得られた。続いてこれをシリカカラムで、溶
出液に酢酸エチル／メタノール　８０／２０を用いて精
製した。

２−イソプロピル−１［４−（１−［Ｎ−メチル＝Ｎ−
（３，４，５−トリメトキン−β−フェネチル）−アミ
ノコ−プロピルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−イン
ドリジンが遊離塩基の形で得られた。得られた塩基０．
００１８モルは、酢酸エチル／エチルエーテルの混合物
中のしゅう酸０．００１８モルと反応した。

この方法で、２−イソプロピル−１［４−（３−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキノ−β−フェネ
チル）−アミノコプロピルオキシ）−ベンゼンスルホニ
ルコイントリジン−酸性しゆう酸塩が単離され、たとえ
ばメタノールで再結晶することができた。

融点：　　１８２−１８３℃（メタノール）実施例２ ２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−５−メチル−β−フェネチル
）−アミノコ−プロピルオキシ）ベンゼンスルボニル］
−インドリジン−酸性しゅう酸塩の合成 ２−イソプロピル−Ｉ−（４−ヒドロキシ−ベンゼンス
ルホニル）−インドリジン０．０１２６モルおよび１−
クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３゜４−ジフトキン−５−
メチル−β−フェネチル）アミノコ−プロパン０．０１
８９モルの混合物を無水ツメチルスルホキシド６０ｘ（
ｌ中、炭酸カリウム０．４４１モルの存在下、３日間か
くはんした。反応後、反応物を多重の水の中へ注加し、
各々１００ｚＱのトルエンで３回抽出した。それを水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧上蒸
発乾固した。

そのようにして得られた生成物は、ヘプタン中でかくは
んし、エタノールで再結晶した。目的化合物は遊離塩基
の形で得られ、しゆう酸塩は沸騰酢酸エチル中で形成さ
れた。

この方法で、２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−５−メチル−β
−フェネチル）−アミノコプロピルオキシ）−ベンゼン
スルホニル」−インドリジンが単離された。

融点二　１８９〜１９０℃（メタノール／エチルエーテ
ル） 上述と同じ方法で以下の化合物を合成した・実施例３ ２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４，５−）リフトキシ−β−フェネチル）アミ
ノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジ
ン塩酸塩（ＳＲ３３８２７ｆ３）。

融点：９０−１１０°Ｃ（糊状） 実施例４ ２−イソプロピル−１−［４ｉ３−ｒＮ−３メトキシ−
５−メチル−４−ベンゾイルオキシβ−フェネチル）ア
ミノコプロピルオキシ）ペンゼンスルポニル］インドリ
ジン酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３９６４Ａ）。

融点：　　１６５−１６７℃ 実施例５ ２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−（３゜４−
ジメトキシ−５−メチル−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン酸性
しゅう酸塩（ＳＲ３３９６９Ａ）。

融点：　　１８０−１８３℃（酢酸エチル／メタノール
） 実施例６ ２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−（４メトキ
シ−５−メチル−３−ベンゾイルオキシβ−フェネチル
）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイン
トリジン塩酸塩（ＳＲ３３９７９Ａ）。

融点：　２０９−２１０℃（酢酸エチル／メタノール） 実施例７ ２−イソプロピル−３−［４−［３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４，５−トリメトキシ−β−フェネチル）アミ
ノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラ
ン塩酸塩（ＳＲ３４０２５Ｂ）。

融点：　１３８℃（酢酸エチル） 実施例８ ！−メチルー３−イソプロピルー２−［４−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−β−フェ
ネチル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル
コインドール塩酸塩（ＳＲ３４０４１Ｂ）。

融点：９５℃（酢酸エチル） 実施例９ １−メチル−３−イソプロピル−２−［４−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−５メチル−β−
フェネチル）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホ
ニルコインドール塩酸塩（ＳＲ３４０４７Ｂ）。

融点＝９５℃（エチルエーテル） 実施例１０ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−（３゜４．
５−）ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピル
オキシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン塩酸塩（Ｓ
１１３４０４９Ａ）。

融点＝　１８５℃（メチルエチルケトン）実施例１１ ２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−（３゜５−
ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプロピルオキシ
）゛ベンゼンスルホニルコイントリジン酸性しゅう酸塩
（ＳＲ３３８１５Ａ）。

融点：　　１９６−１９７℃ 実施例Ｉ２ ２−イソプロピル−１−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，５−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノコプ
ロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイントリジン酸性
しゅう酸塩（Ｓｎ３３９１８Ａ）。

融点：　　１６９−１７０℃ 実施例１３ ！−メチルー３−イソプロピルー２−［４−（３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−β−フェネチル
）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイン
ドール酸性しゅう酸塩（ＳＲ３３９３７Ａ）。

融点＝　１５６℃（イソプロパツール／エタノール１／
り 実施例１４ Ｉ−メチル−３−イソプロピル−２−［４−（３［Ｎ−
メヂルーＮ−（３，５−ジメトキシ−β−フェネチル）
アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコインド
ールメタンスルポン酸塩（ＳＲ３３９３７Ａ０５０℃か
ら粘着性）。

実施例１５ ！−メチルー３−フェニルー３−［４−［３−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−βフェネチル
）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコイン
ドール塩酸塩 融点：　１１６℃（酢酸エチル／エチルエーテル）実施
例１６ ！−メチルー３−イソプロピルー２−［４−（３−［Ｎ
−（３，４，５−トリメチル−β−フェネチル）アミノ
コプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコインドール塩
酸塩 融点二　１５６℃（酢酸エチル／エチルエーテル）実施
例１７ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−（３゜４．
５−）リフチル−β−フェネチル）アミノコプロピルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］ベンゾフラン塩酸塩 融点二　１８５℃（メチルエチルケトン）実施例１８ ２−イソプロピル−３−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３，４−ジメトキシ−５−メチル−β−フェネチル
）アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］ベン
ゾフランフマル酸塩 融点：　　１０９．６℃（酢酸エチル）実施例１９ ！−メチルー３−エチルー２−［４−（３−［Ｎメチル
−Ｎ’−（３，４，５−１リメトキシーβフエネチル）
アミノコプロピルオキシ）ベンゼンスルホニルコインド
ール塩酸塩

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｂは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ＿２−基を表し、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なって、各々水素
   、メチルもしくはエチル基または塩素、臭素もしくは沃
   素のようなハロゲンを表し、 Ａは、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状
   アルキレン基またはヒドロキシが所望により低級アルキ
   ル基により置換されていてもよい２−ヒドロキシプロピ
   レン基を表し、 Ａｍは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿３、Ｒ＿３′およびＲ＿３″は、同一または異なっ
   て、各々、塩素、臭素のようなハロゲン、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基またはベンジルオキシ基を表し、 Ｒ＿４は、水素もしくはアルキル基を表し、Ａｌｋは、
   一重結合または炭素原子１〜５個を有する直鎖または分
   枝状のアルキレン基を表し、Ｃｙは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）または▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｅ） （式中、 Ｒは、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ベンジル
   基またはフェニル基（所望により、同一または異なって
   、ハロゲン原子、例えばふっ素、塩素、臭素原子、およ
   び低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロ基から選
   択され得る１個またはそれ以上の置換基で置換されてい
   てもよい）を表し、 Ｒ＿５およびＲ＿６は、それらが結合している炭素原子
   と一緒になって、 −５〜１０個の炭素原子を有し、所望によりメチン基に
   関してα位がＲ基により置換されていてもよく、所望に
   より芳香族でもよいモノ−もしくはジ−環状炭素環基、 −ヘテロ原子もしくはヘテロ基が、基Ｏ、Ｓ、Ｎ、−Ｎ
   −Ｒ＿８；ＯおよびＮ；Ｏおよび−Ｎ−Ｒ＿■；Ｓおよ
   びＮ：Ｓおよび−Ｎ−Ｒ＿■；ＮおよびＮ；Ｎおよび−
   Ｎ−Ｒ＿■から選ばれ、複素環基において、メチン基に
   関してα位がＲ基により置換されていてもよく、また所
   望により低級アルキルおよびフェニル基から選ばれた１
   個または２個の基により置換されていてもよく、所望に
   より芳香族でもよい５員複素環基、 −ヘテロ原子もしくはヘテロ基が、基Ｏ、Ｓ、Ｎ、−Ｎ
   −Ｒ＿■；ＯおよびＮ；Ｏおよび−Ｎ−Ｒ＿■；Ｓおよ
   びＮ；Ｓおよび−Ｎ−Ｒ＿９；ＮおよびＮ；Ｎおよび−
   Ｎ−Ｒ＿■から選ばれ、複素環基において、メチン基に
   関してα位がＲ基により置換されていてもよく、所望に
   より芳香族でもよい６〜１０員モノもしくはジ環状複素
   環基を形成しており、Ｒ＿７およびＲ＿８は、同一また
   は異なって、各々水素、低級アルキル基もしくはフェニ
   ル基を表すか、またはそれらが結合している炭素原子と
   一緒になって、所望により芳香族でもよい６員炭素環を
   表し、Ｒ＿９は、水素、低級アルキル、フェニル、ベン
   ジル、またはハロゲン基で置換されたベンジル基を表す
   ）を有する基を表す］ を有するアミノアルコキシフェニル誘導体およびその医
   薬的に許容し得る塩。
2. （２）Ｃｙが、フェニル、シクロヘキセニル、インデニ
   ル、ナフチル、ジヒドロナフチル、ピリジル、ジヒドロ
   ピリジル、フリル、ジヒドロフリル、チエニル、ジヒド
   ロチエニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピラゾリル
   、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
   ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベ
   ンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミ
   ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンゾイ
   ソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナ
   ゾリニル、インドリジニル、チエノピリジニル、テトラ
   ヒドロチエノピリジル、ピロロピリジル、ピラゾロピリ
   ジル、ピロロピリダジニル、イミダゾピリジル基を表す
   、請求項１記載のアミノアルコキシフェニル誘導体。
3. （３）Ｃｙが、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾ
   チエニル、インドリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フ
   ェニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、またはイミ
   ダゾ［１，２−ａ］ピリジル基を表す、請求項１記載の
   アミノアルコキシフェニル誘導体。
4. （４）Ｂが、−ＳＯ＿２−基を表す、請求項１記載のア
   ミノアルコキシフェニル誘導体。
5. （５）Ｒ＿１およびＲ＿２が各々水素を表す、請求項１
   記載のアミノアルコキシフェニル誘導体。
6. （６）Ｒ＿３、Ｒ＿３′およびＲ＿３″が、メトキシを
   表す、請求項１記載のアミノアルコキシフェニル誘導体
   。
7. （７）Ｒが、イソプロピルまたはシクロプロピル基を表
   す、請求項１記載のアミノアルコキシフェニル誘導体。
8. （８）医薬的に許容し得る塩がしゅう酸塩、塩酸塩、ま
   たはメタンスルホン酸塩である、請求項１記載のアミノ
   アルコキシフェニル誘導体。
9. （９） −２−イソプロピル−１−［４−｛３−［Ｎ−メチル−
   Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−β−フェネチル）ア
   ミノ］プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリ
   ジン −２−イソプロピル−１−［４−｛３−［Ｎ−メチル−
   Ｎ−（３，５−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］
   プロピルオキシ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン −２−イソプロピル−１−［４−｛３−［Ｎ−（３，５
   −ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］プロピルオキ
   シ｝ベンゼンスルホニル］インドリジン−１−メチル−
   ３−イソプロピル−２−［４−（３−［Ｎ−メチル−Ｎ
   −（３，５−ジメトキシ−β−フェネチル）アミノ］プ
   ロピルオキシ）ベンゼンスルホニル］インドール から選ばれる請求項１記載のアミノアルコキシフェニル
   誘導体およびその医薬的に許容される塩。
10. （１０）Ａがアルキレン基であり、Ｂが−Ｓ−または−
    ＳＯ＿２−基である請求項１記載のアミノアルコキシフ
    ェニル誘導体の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表し、Ｃ
    ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１と同じ意味を表し、
    Ａは上記と同じ意味を表し、Ｘは、ハロゲン原子、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基ま
    たは６〜１．０個の炭素原子を有するアリールスルホニ
    ルオキシ基を表す］ を有する４−アルコキシフェニル誘導体を、酸受容体の
    存在下極性または非極性溶媒中、室温と還流温度の間の
    温度にて、一般式 Ｈ−Ａｍ（３） （式中、Ａｍは、請求項１におけると同じ意味を表す） を有するアミンと縮合することにより、所望の化合物を
    生成し、これを所望により、有機または無機酸と反応さ
    せてその医薬的に許容し得る塩を生成させる方法。
11. （１１）Ａがアルキレン基を表し、Ｂが−Ｓ−または−
    ＳＯ＿２−基を表す請求項１記載のアミノアルコキシフ
    ェニル誘導体の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ［式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表し、Ｃ
    ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１と同じ意味を表す］
    を有する４−ヒドロキシフェニル誘導体を、塩基性試剤
    の存在下、一般式 Ｘ−Ａ−Ａｍ（５２） ［式中、Ｘはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルスルホニルオキシ基または６〜１０個の炭素
    原子を有するアリールスルホニルオキシ基を表し、Ａは
    アルキレン基を表し、Ａｍは請求項１におけると同じ意
    味を表す］ を有する化合物と還流温度にて適当な溶媒中で反応させ
    ることにより、所望の誘導体を得、これを所望により、
    有機または無機酸と反応させてその医薬的に許容し得る
    塩を生成し得る方法。
12. （１２）Ａが所望により置換されていてもよい２−ヒド
    ロキシ−プロピレン基を表し、Ｂが−Ｓ−または−ＳＯ
    ＿２−基をを表す請求項１記載のアミノアルコキシフェ
    ニル誘導体の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（５７） （式中、Ｂ′は−Ｓ−または−ＳＯ＿２−基を表し、Ｃ
    ｙ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項１と同じ意味を表す）
    を有するオキシラニルメトキシ誘導体を、一般式Ｈ−Ａ
    ｍ（３） （式中、Ａｍは、請求項１におけると同じ意味を表す） を有するアミンと極性溶媒または上記アミンの過剰量中
    で還流温度にて反応させ、所望の化合物（式中、Ａは、
    ２−ヒドロキシプロピレン基を表す）の遊離塩基形態を
    得、これを１〜４個の炭素原子を有するアルキルハライ
    ドと強塩基の存在下に反応して、Ａが２−ヒドロキシプ
    ロピレン基を表す（ただし、ヒドロキシは１〜４個の炭
    素原子を有するアルキルにより置換されている）所望の
    化合物の遊離塩基形態を生成させるか、または反応させ
    ずして、所望により、これを有機または無機酸と反応さ
    せることにより、その医薬的に許容し得る塩を生成させ
    る方法。
13. （１３）Ｂが、−ＳＯ−基を表す請求項１記載のアミノ
    アルコキシフェニル誘導体の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｃｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ＡおよびＡｍは請求項
    １における同じ意味を表す］を有するスルフィドを遊離
    塩基または塩の形態で酸化剤と反応させ、所望の誘導体
    を遊離塩基または塩の形態で得、これを塩基試剤で処理
    し、遊離塩基形態の所望の誘導体を得、所望により、か
    くして得られた遊離塩基を有機または無機酸と反応させ
    、この誘導体の医薬的に許容し得る塩を生成させる方法
    。
14. （１４）酸化剤が、過沃素酸ナトリウム、過マンガン酸
    カリウムまたは３−クロロ過安息香酸から選ばれるもの
    である、請求項１３記載の方法。
15. （１５）医薬用担体または適当な賦形剤とともに、有効
    成分として、少なくとも１種の請求項１〜８のいずれか
    １項記載のアミノアルコキシフェニル誘導体を含有する
    医薬または動物医薬組成物。
16. （１６）医薬用担体または適当な賦形剤とともに、有効
    成分として、少なくとも１種の請求項９記載のアミノア
    ルコキシフェニル誘導体を含有する医薬または動物医薬
    組成物。
17. （１７）有効成分５０〜５００ｍｇを含有する心臓血管
    系病理学的症状の処置のための請求項１５または１６記
    載の医薬または動物医薬組成物。
18. （１８）医薬製造のための少なくとも１種の請求項１〜
    ９のいずれか１項記載のアミノアルコキシフェニル誘導
    体の使用。
19. （１９）心臓血管系病理学的症状の処置を目的とする医
    薬製造のための、少なくとも１種の請求項１〜９のいず
    れか１項記載のアミノアルコキシフェニル誘導体の使用
    。
20. （２０）眼疾患処置を目的とする医薬製造のための少な
    くとも１種の請求項１〜９のいずれか１項記載のアミノ
    アルコキシフェニル誘導体の使用。
21. （２１）抗癌剤強化のための医薬製造のための、すくな
    くとも１種の請求項１〜９のいずれか１項記載のアミノ
    アルコキシフェニル誘導体の使用。