KR950007179B1 - 인돌리진 유도체, 그 약제학적 조성물, 그 용도 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

인돌리진 유도체, 그 약제학적 조성물, 그 용도 및 그 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 새로운 헤테로 사이클릭 유도체, 특히 새로운 인돌리진 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 인돌리진 유도체는 다음 일반식(I)으로 표시될 수 있다.

상기식에서, B는 -S-,-SO- 또는 SO₂-이며 : R은 수소, 선형이나 가지가 산 알킬, 최대 6개의 탄소원자를 포함하는 사이클로알킬, 또는 한 개 이상으로 치환되거나 치환되지 않는 페닐(여기에서 페닐 치환체는 불소, 염소, 브롬 원자와 같은 할로겐 원자나 저급알킬, 저급알콕시, 니트로그룹으로부터 선택된 것으로 동일하거나 상이하다)이고, R₁과 R₂는 동일 혹은 상이한 것으로 수소, 메틸, 에틸기 또는 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐이며 : A는 2-5개의 탄소원자를 가진 선형 또는 가지가 난 알킬렌기 또는 2-하이드록시프로필렌기이고 : R₃는 선상 또는 가지가 난 알킬 또는 -AlK-R₅(여기에서 AlK는 싱글 본드나 선상 또는 가지가 난 1-5개의 탄소원자를 가진 알킬렌이며, R₅는 피리딜, 페닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 또는 할로겐원자, 저급알킬, 저급알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이한 한 개 이상의 치환체로 치환된 페닐이다)이고 : R₄는 수소 또는 알킬이며:또는 R₃및 R₄는 함께 취해질 때, 3-6개의 탄소원자를 가지고 임의적으로 페닐기로 치환되거나 임의적으로 -O-, -NH-, -N=, 또는 -N-R₆(여기에서 R₆는 저급알킬 또는 페닐이다)에 의해 방해받는 알킬렌기 도는 알케닐렌기이다.

본 발명의 설명과 특허청구의 범위에서 언급된 용어의 의미는 다음과 같다.

알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, 또는 n-옥틸과 같은 8개까지의 탄소원자를 갖는 포화된 지방족 하이드로카본 잔류물이며 : 저급알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 1-메틸-프로필과 같은 4개까지의 탄소원자를 갖는 포화된 지방족 하이드로카본 잔류물이고 : 저급알콕시는 상술한 저급알킬그룹으로 치환된 하이드록시그룹이다.

그러므로 상기한 의미를 고려할 때, R은 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틱, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, 페닐, 모노플루오로-, 모노클로로-, 모노브로모-페닐, 디플루오로-, 디클로로-, 디브로모-페닐, 모노메틸-, 디메틸-페닐, 모노메톡시-, 디메톡시-페닐, 또는 할로겐 원자로 치환된 메틸페닐을 나타낼 수 있으며 : A는 특히 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2-메틸-1, 3-프로필렌, 1,4-테트라메틸렌 또는 1,5-펜타메틸렌 체인을 나타낼 수 있고 : R₃는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸-프로필, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 페닐, 벤질 또는 펜에틸기, 메톡시 페닐 또는 디메톡시펜에틸, 예를들면 3,4-디메톡시펜에틸, 디 메틸 펜에틸, 디메톡시 페닐, 디메톡시벤질, 또는 피리딜에틸기, 또는 방향족 부분에서 메틸 및 메톡시기로 치환된 펜에틸기로 나타낼 수 있고 : R₄는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, 또는 n-옥틸기를 나타낼 수 있으며 : R₃및 R₄는 함께 취해질 때 특히 1,4-테트라메틸렌, 1,5-펜타메틸렌, 3-옥소-1,5-펜타메틸렌, 3-아자-1,5-펜타메틸렌-1,3-메틸-아자-1,5-펜타메틸렌, 3-페닐아자-1,5-펜타메틸렌 또는 -CH=CH-N=CH-기를 나타낼 수 있고 R₃및 R₄가 질소원자로 연결될때는 R₃및 R₄는 특히 피롤리디닐, 피페리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-페닐-피페라지닐 또는 1H-이미다졸릴기를 나타낼 수 있다.

또한 본 발명은 유기산 혹은 무기산으로 형성된 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용될 수 있는 염에 관한 것이다.

유기염의 예로는, 옥살산염, 말레인산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤조산염, 아스코를빈산염, 파모에이트, 석신산염, 헥사메이트, 비스메틸렌살리실산염, 에탄디설폰산염, 아세트산염, 프로피온산염, 주석산염, 살리실산염, 시트르산염, 글루콘산염, 락트산염 능금산염, 신남산염, 만델산염, 시트라 콘산염, 아스파르트산염 팔미트산염, 스테아린산염, 이타콘산염, 글리콜산염, P-아미노벤조산염, 글루탐산염, 벤젠설폰산염, 테오필란아세트산염, 라이신 또는 히스딘 염과 같은 아미노산으로 형성되는 염을 들 수 있다.

무기염의 예로는, 염산염, 하이포브로마이드, 황산염, 설파메이트, 인산염, 질산염 등을 들 수 있다.

어떤 경우에는, 특히 A가 2-하이드록시프로필렌 체인을 나타낼 때 존재하는 비대칭 탄소의 결과로서, 일반식(I)의 화합물은 광학이성체형으로도 존재할 수 있다.

본 발명은 우회전성, 좌회전성형 또는 라세미 혼합물 형태와 같은 이성체로서, 일반식(I)의 화합물의 이성체에 관한 것이다.

본 발명의 인돌리진 유도체는 서맥성, 저혈압성, 항아드레날린-효능성 뿐 아니라 특히 칼슘 수송 저해성과 같은 특별한 약리학적 성질을 가진다는 것이 밝혀졌다.

이런 관점에서 볼 때, 본 발명의 바람직한 화합물은 B가 -SO₂-그룹인 화합물이다.

이러한 성질 때문에 미지의 화합물이 심장혈관계의 병리학적 증상, 특히 협심증, 고혈압, 부정맥증, 뇌순환부전증의 치료에 유효하다.

항 종양의 분야에서, 본 발명의 화합물은 향압제의 강화제로서 유효하다.

또한 결과적으로 본 발명은 활성 원리로서 적어도 하나의 일반식(I)의 인돌리진 유도체, 혹은 약제학적으로 허용될 수 있는 이 유도체의 염이 제약적 용매 또는 적당한 부형제와 결합하여 존재하는 제악적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다.

체중 60kg인 인간의 일일이용량은 선택된 투여경로에 따라서 활성원리 2 내지 500mg이 될 것이다.

본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법에 의해 얻어질 수 있다 :

I.B가 -S- 또는 -SO₂-이고, A가 알킬렌인 자유염기형태의 일반식(I)의 화합물은, 본 발명의 따라서, 산 수용체와 알콜올(예를들어 부탄올), 또는 케톤(예를들어 메틸에틸케톤)과 같은 극성용매나 방향족 하이드로카본(예를들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌)과 같은 무극성 용매의 존재하에서, B가 -S- 또는 -SO₂-그룹이고, R,R₁및 R₂는 상기한 바와 같으며, A가 일반식 I에서 정의한 바와 같이 알킬렌이고, X가 바람직하기로는 브롬과 같은 할로겐원자, 메탄 설포닐옥시와 같은 1-4개의 탄소원자를 가진 알킬 설포닐옥시그룹 또는 벤젠 설포닉옥시, P-톨루엔 설포닐옥시와 같은 6-10개의 탄소 원자를 가진 아릴 설포닐옥시 그룹으로 특징지어지는 일반식(II)의 1-(4-알콕시 벤젠 설포닐)인돌리진 유도체와

R₃및 R₄가 위에서와 같은 의미로 특징 지어지는 일반식 III의 아민을 축합하여 제조될 수 있다.

일반적으로 축합은 실온과 배지의 환류온도 사이에서 수행되며 산수용체는 예를들어 알칼리금속탄산염 또는 수산화물 또는 과량의 일반식(III)의 아민이다.

상기 일반식 II의 화합물은 다음과 같은 방법으로 얻어질 수 있다 : :

a) X가 할로겐일때는 B', R, R₁및 R₂가 상기한 것과 같이 특징지어지는 일반식(IV)의 인돌리진 유도체와

일반식(V)의 디할로알칸을 축합하여 얻을 수 있다.

Hal-A-Hal (V)

상기식에서 A는 일반식(I)에서 정의한 바와 같이 알킬렌기이고 Hal은 할로겐원자, 즉 바람직하기로는 브롬으로 특징지어진다.

이 반응은 메틸에틸케톤 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매와, 알칼리 금속탄산염 예를들면 탄산 칼륨, 알칼리금속 수소화물 예를들어 수소화나트륨, 알칼리 금속 수산화물 예를들어 수산화나트륨 또는 수사화칼륨, 또는 알칼리금속 알코올레이트 예를들어 소듐메틸레이트나 에틸레이트와 같은 염기성물질 존재하에서 환류하여 행해진다.

b) X가 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐 옥시그룹일때는 일반식 Hal-W인 할라이드(여기에서 W는 1-4개의 탄소원자를 가진 알킬 설포닐기, 예를들어 메틴설포닐, 또는 6-10개의 탄소원자를 가진 아릴설포닐기, 예를들어 벤젠 설포닐 또는 P-톨루엔 설포닐이다)와 일반식 VI의

인돌리진유도체(여기에서 B',R,R₁및 R₂는 상기와 같은 의미를 가지고 A는 구조식 I에서 정의한 바와 같이 알킬렌기이다)를 산 수용체 예를들어 피리딘과 같은 용매에서 축합하여 얻어질 수 있다.

일반식(VI)는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매와 알칼리 금속 탄산염 예를들어 탄산칼륨, 알칼리금속수산화물 예를들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속수소화물 예를들어 수소화나트륨, 또는 알칼리금속알코올레이트 예를들어, 소듐 메틸레이트, 또는 에틸레이트와 같은 염기성 물질의 존재하에서 일반식(IV)의 인돌리진 유도체와 일반식(VII)의 할로겐화 알코올을 축합하여 제조할 수 있다.

Hal-A-OH VII

(여기에서 A는 일반식 I에서 정의된 바와 같이 알킬렌이고 HaL은 상기와 같은 의미이다.

일반식(IV)의 화합물은 일반식(VIII)의 화합물을 염기성 배지에서 환류하여 가수분해하여 얻어진다.

상기식에서, B,R,R₁및 R₂는상기와 같은 의미를 갖고 Y는 1-4개의 탄소원자를 가지는 알킬 설포닐기 예를들어 메탄설포닐, 6-10개의 탄소원자를 가지는 아릴설포닐기, 예를들어 벤젠설포닐 또는 P-톨루엔설포닐, 또는 1-4개의 탄소원자를 가지는 알카노일, 예를들어 아세틸인것으로서 특징지어진다.

일반식(VIII)의 화합물은 일반식(IX)(여기에서 B,R₁,R₂및 Y는 상기 의미와 같다)의 피콜린 설폰 또는 환화물과

일반식(X)의 α-할로케톤(여기에서 R과 Hal은 상기 의미와 같다)를 환류하에서 고리화하여 얻어질 수 있다.

이 반응은 메틸에틸케톤과 같은 용매와, 알칼리 금속 탄산염 예를들어 탄산칼륨, 또는 알칼리금속 중탄산염 예를들어 중탄산나트륨과 같은 염기성 물질의 존재하에서 행해진다.

일반식(IX)의 피콜릴 설폰은 일반식(XI)의 2-클로로메틸-피라딘과

알칼리 금속 4-(알킬 설포닐옥시)-또는 4-(아릴설피닐옥시)-벤젠설피네이트유도체 예를들어 소듐 4-(P-톨루엔설포닐옥시)벤젠 설피네이트를 J.Chem.Soc.1965 p.3090에서 설명한 방법에 의해서 반응시켜서 얻을 수 있다.

다른 방법으로서, B'가 -S-그룹인 일반식(IV)의 화합물은, R₁및 R₂가 상기 의미와 같은 일반식(XII)의 피콜릴 황화물을

일반식 X의 α-할로케톤과 반응시키고 물과 같은 용매와 알칼리 금속 탄산염 예를들어 탄산칼륨 또는 알칼리 금속 중탄산염 예를들어 중탄산 나트륨과 같은 염기성 물질의 존재하에서 환류하여 얻어진 피리디늄염을 고리화시켜 얻을 수 있다.

일반식(XII)의 화합물은 J.Med.Chem.26,218(1983)에서 발행된 책에서 기공지된 화합물이고 공지의 방법에 의해서 제조될 수 있으며 B'가 -S-그룹인 일반식(IX)의 화합물을 일반식(XII)의 화합물을 알킬 설포닐 또는 아릴설포닐 할라이드와 반응시켜서 얻어질 수 있다.

다른 방법으로서, B가 -S- 또는 -SO₂-그룹이고 A가 알킬렌, 바람직하기로는 푸로필렌인 구조식(I)의 화합물은, 알칼리 금속 탄산염 예를들어 탄산칼륨, 알칼리 금속 수산화물 예를들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리금속수소화물 예를들어 수소화나트륨 또는 알칼리 금속 알코올레이트 예를들어 소듐 메틸레이트나 에틸레이트와 같은 염기성 물질의 존재하에서, 일반식(IV)의 1-(4-하이드록시벤젠 설포닐)인돌리진과 일반식(XIII)의 화합물을 반응시켜서 얻을 수 있다.

상기식에서, X는 상기한 바와 같고 바람직하기로는 염소 또는 벤젠 설포닐 또는 P-톨루엔 설포닐을 나타내며 A는 알킬렌이고 R₃및 R₄는 상기 의미와 같다.

이 반응은 자유 염기(free base)형태로서 원하는 일반식(I)의 인돌리진 유도체를 형성하기 위해서 실온과 배지의 환류 온도사이에서, 메틸에틸케톤 또는 디메틸설폭사이드와 같은 극성용매의 존재하에서 일어난다.

일반식(XIII)의 화합물은 공지의 산물이며, 기지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

II. B가 -SO-그룹인 일반식(I)의 화합물을 자유염기나 그 염의 형태로서 얻기 위해서는, 자유염기나 그의 염의 형태로서 존재하며 B가 -S-인 일반식(I)의 황화물을 산화제로 처리시켜서 얻을 수 있다.

요구되는 화합물이 염의 형태로서 주어지면, 자유염기형태는 알칼리 금속 탄산염 예를들어 탄산칼륨, 또는 알칼리 금속 중탄산염 예를들어 중탄산 나트륨과 같은 염기성 물질로 처리시켜 재생될 수 있다.

일반적으로 이 반응은 물이나 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매의 존재와 적당한 산화제 예를들어 소듐 페리오데이트, 과망간산 칼륨 도는 3-클로로 퍼벤조산의 존재하에서 일어난다.

사용되는 산화제에 따라서 설폭사이드 또는 설폰의 혼합물이 얻어질 수 있다.

이 혼합물은 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 분리될 수 있다.

III. B,R,R₁및 R₂가 상기한 바와 같은 일반식 XIV의

옥시라닐메톡시 유도체를 생성하기 위해서, B가 -S- 또는 -SO₂-그룹이고, A가 2-하이드록시 프로필렌인 일반식(I)의 화합물은, 알칼리 금속 탄산염 예를들어 탄산칼륨, 알칼리 금속수산화물 예를들어 수산화 나트륨이나 칼륨, 알칼리금속수소화물 예를들어 수소화나트륨 또는 알칼리 금속 알코올레이트 예를들어 소듐 메틸레이트나 에틸레이트와 같은 염기성 물질의 존재와 메틸에틸커톤과 같은 극성용매의 존재하에서 일반식(IV)의 인돌리진 유도체와, 우회전성 또는 좌회전성 또는 라세미 형태와 같은 이성체의 혼합물 형태에 있는 에피할로하이드린, 예를들어 에피클로르하이드린이나 에피브롬하이드린을 환류하여 반응시켜 얻을 수 있다.

일반식(I)의 인돌리진 유도체를 자유염기 형태로 얻기 위해서 일반식(XIV)의 옥시라닐메톡시 유도체는 구조식(III)의 아민과 환류하에서 처리되는데 이 과정은 메틸에틸케톤과 같은 극성 용매나 일반식(III)의 과량의 아민의 존재하에서 행해진다.

어떤 경우에는 일반식(XIII)의 화합물과 병행하여 부산물이 생성되는데 이 부산물은 1-[4-(3-할로-2-하이드록시프로폭시)벤젠설포닐]인돌리진 유도체이다.

이 유도체는 일반식(III)의 아민과 반응하여 A가 2-하이드록시 프로필렌인 원하는 일반식(I)의 화합물을 생성시킨 것이다.

일반식(II)(IV)(VI)(VIII) 및 (XIV)의 화합물은 새로운 중간 화합물이다.

결과적으로 이 화합물은 본 발명의 또 다른 주제가 된다.

통괄적으로 이 화합물(II)(IV)(VI)(VIII)(XIV)들은 일반식(XV)에 의하여 나타내어질 수 있다.

상기식에서 B',R,R₁및 R₂는 상기 의미와 같으며 Z는 수소, 옥시라닐메틸기, 1-4개의 탄소원자를 가진 알킬설포닐기, 6-10개의 탄소원자를 가진 아릴설포닐기, 또는 일반식 A-Z₁으로 나타내어진다.

여기서 A는 2-5개의 탄소원자로 가진 선상 또는 가지가 난 알킬렌기이고 Z₁은 할로겐원자, 수산화기, 1-4개의 탄소원자를 가진 알킬설포닐옥시기 또는 6-10개의 탄소원자를 가진 아릴설포닐 옥시기로서 나타내어진다.

자유 염기의 형태로 얻어진 일반식(I)의 화합물은 적절한 유기산 또는 무기산, 예를들어 옥살산, 말레인산, 푸마르산, 메탄설폰산, 벤조산, 아스코르빈산, 파모익산, 석신산, 헥사믹산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 아세트산, 프로피온산, 주석산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 능금산, 신남산, 만델산, 시크라콘산, 아스파르트산, 팔미트산, 스테아린산, 이타콘산, 글리톤산, P-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 또는 티오필린아세트산 또는 라이신, 히스티딘과 반응하여 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로 전환될 수 있다.

아미노그룹으로 치환된 알킬옥시벤조일 체인에 의해 1의 위치에서 치환된 인돌리진 유도체는 심장 혈관계에서 약리학적 효능이 있다고 알려져 있다.

이와 관련하여 불란서 특허 제2,341,578호와 Eur.J.Med.Chem.1977, 12, No.4, pp.345-350에서는 특히(임의적으로 벤조일기에서 디메틸레이트된 2-에틸, 2-n-프로필-, 또는 2-n-부틸-1[4-(3-디-n-프로필-또는 3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]인돌리진을 언급하고 있다.

이 화합물은 항 아드레날린 효능성을 가지고 있지만 그 효과가 너무 적어서 치료의 가치는 없다.

본 발명과 관련해서 공지의 화합물들은 알킬옥시벤조일 연쇄상에서 카보닐 그룹을 설포닐 그룹으로 대치함으로서 그 자체 화합물 보다 훨씬 큰 α와 β항 아드레날린 효능성을 갖게된다는 것이 놀랍게도 발견되었다.

더군다나 실험을 통해 본 발명의 화합물의 칼슘 저해 활동은 공지의 화합물보다 적어도 같다는 것이 알려졌다.

공지의 화합물과는 대조적으로 본 발명의 화합물은 협심중의 치료와 같이 균형있게 치료학적 가치가 있는 항칼슘, α 및 β항 아르레날린 효능성과 같은 약리학적 성질을 가지고 있다는 것이 가능하게 되었다.

"Bruxelles Medical", No.9, September 1969, pages 543-560에서 자세히 발표된 것처럼 항협심증제치료는 특히 항 아드레날린성 심장혈관 반응을 나타내야 한다고 한다.

즉 결국, α-리셉터를 저해할 수 있는 약이 제시되었다.

그러나, 이 화합물을 협심증 치료에 쓰는 임상적 적용 실패로 남아있는데 그것은 아마도 α-리셉터 길항제는 단지 아드레날린계를 부분적으로 중화시키기 때문에 β-리셉터 활성은 영향을 받지 않는다는 사실 때문이다.

사실상 협심증 환자에게 통증이 올 때 나타나는 바람직하지 않은 혈액-동력학적 증상발현은 무엇 보다도 심장의 β-리셉터에- 관련된 것이다.

이와 병행하여 치료에는 β-아드레날린 리셉터 길항제가 쓰이는 것이 제시되었다.

사실상 임상적 가치가 있는 이 화합물들은 심장 박동속도를 늦추어서 심장의 일을 감소시킴에 의해 협심증이 나타나는 것을 감소시킨다.

그러나, 이와 반대로 α-강장성 동안에는 말초동맥저항의 감소가 일어나지 않는다.

이 치료는 혈액학적 파라미터를 변화시키는 것에 기인하지만, 근복적으로는 일반적으로 심장병 환자, 특히 협심증 환자에서의 치료 가치를 감소시킨다.

β-저해제의 항아드레날린 효능성을 고려할 때, 심계항진, 심장수축력과 수축속도의 증가는 감소되지만 α-리셉터의 흥분에 따른 동맥성 고혈압에 β-저해제는 아무 효과가 없다는 것이 확실하게 된다.

사실상, β-리셉터의 흥분에 따른 심장 혈관계의 방해가 협심증 환자에게 더 해가 되지만 동맥성 고혈압 역시 못지않게 중요한 역할을 한다.

또, β-리셉터를 저해하는 것은 위험스러운데 심기증 부전환자에게서 순환부전증을 제한시키기 위해 정상적으로 일어나는 보완기전이 없어진다는 것이다.

β-아드레날린계에 작용하는 약의 사용의 주요 성질이 되는 보완 기전은 특히 심장수축의 속도와 수축력의 증가가 일어난다는 것이다.

결국 이계가 저해되면, 심기능부전증 환자는 기능적 훼손의 악화를 갖게된다.

그러므로 순수하고 완전한 작용을 가진 β-저해제의 사용은 항상 심장의 위험을 지니게 된다는 것을 고려함이 합리적이다.

그러므로 임상적 부작용을 지닌 완전한 α- 또는 β-저해제를 갖는 것은 바람직스럽지 않다. 대체적으로 아드레날린계의 초흥분을 특징지우는 심장혈관 방해성을 제거하는 것보다는 다소 억제시키는 것이 합리적이다.

본 발명의 화합물은 불완전한 α- 및 β-항아드레날린 효능성을 가지고 있기 때문에 이러한 목적에 부합한다.

그러므로 이 화합물은 β-저해제가 아니라 항아드레날린제 즉, α- 및 β-아드레날린 반응의 부분적 저해제로서 위에서 언급한 β-저해제의 단점을 가지고 있지 않다고 여겨진다. 또, 본 발명의 화합물이 나타내는 칼슘저해 성질은 특히 약리학적 심장혈관작용을 보충할 것이다.

칼슘 이온의 수송은 심장세포의 활성 퍼텐셜의 주요 성분의 하나이고 결과적으로 이 수송은 부정맥에서 일어나는 질병 뿐만 아니라 전기적 유도에서 기본적인 부분이라고 알려져 있다.

또 칼슘 이온은 평활근의 혈관 수축정도를 조절하는 흥분-수축 커플링에 관여하여 헙심증의 발작에 결정적인 역할을 한다고 알려져 있다.

칼슘 저해제인 화합물은 동맥세포의 세포막에서 수축의 과정에 참여하는 칼슘을 선택적으로 방해한다.

사실상, 현재로는 칼슘 저해제와 β-아드레날린 저해제의 조합사용이 각각의 저해제를 따로 사용하는 것보다 더 좋은 임상적 결과를 나타낸다는 것이 더욱 확실하다.(J.A.M.A.1982, 247, pages 1911-1917 참조)

더군다나 칼슘 수송을 충분히 저해하는 β-저해제는 현재로서 존재하지 않는다고 알려졌다.

이런 관점에서 볼 때, 항 칼슘 성분과 α- 및 β항아드레날린 효능성분을 가진 본 발명의 화합물은 각각의 β-저해제나 칼슘 저해제 보다 더 광범위한 임상적 적용을 할 수 있기 때문에 기본적인 가치가 있을 것이다.

실시예로서 다음을 들 수 있을 것이다 : -2-이 에틸-1-[4-{3-[N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)아미노]프로필옥시-벤젠설포닐]인돌리진(실시예.28)-2-이소프로필-1-[4-{3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시}벤젠설포닐]인돌리진(실시예.1)-2-에틸-1-[4-3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시}벤젠설포닐]-인돌리진(실시예.8)과 -2-이 프로필-1-[4-3-N-메틸-N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)아미노]프로필옥시-벤젠설포닐]인돌리진(실시예.30)은 협심증 환자의 치료에 있어서 종래의 β-저해제와 같은 치료 효과를 가지면서 산소절약효과에 의해 강화된 α- 및 β-항 아드레날린 효능성분을 가지고 있다.

더군다나 본 발명의 화합물의 주요한 장점은 항 칼슘효과의 결과로서 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀과 같은 약으로 현재 치료되는 협심증이나 관상동맥의 경련에 의해 유도되는 증상에 본 화합물이 사용된다는 것이 될 것이다.

또 본 발명의 화합물은 관상 흐름의 증가를 실질적으로 유도할 수 있다고 알려졌다.

본 발명의 화합물의 심장혈관성질을 결정하는 목적으로 수행되는 약리적 실험의 결과는 다음과 같다.

I. 칼슘 저해성

본 발명의 화합물이 세포막에서 칼슘 수송을 저해하는 성질은 쥐의 분리된 대동맥에서 칼륨에 의해 유도된 무극성화에 따른 수축 반응과 관련된 저해작용을 측정하여 나타났다.

칼륨에 의한 평활근막의 무극성화는 세포의 칼슘을 투과시킬 수 있게하고 근 수측을 유도시킨다.

결과적으로, 칼륨에 의한 무극성화에 따른 수축반응의 저해와 강장 수축의 이완을 측정하여 칼슘 이온의 세포막 투과성 저해제로서의 화합물의 효능성을 평가할 수 있다.

그 실험 방법은 다음과 같다 : 약 300g 되는 위스타 숫 쥐(Wistar rats)에서 대동맥을 제거하여 길이 약 40mm, 넓이 3mm되는 조각으로 잘랐다.

온도는 37℃로 유지되고 산소중 5-7%의 이산화탄소가 통과하는 변형된 크렙스-중탄산 용액(112mM 염화 나트륨 : 2.5mM 염화칼륨 : 25mM 중조 : 1mM 제1인산칼륨 : 1.2mM 황산 마그네슘 : 2.5mM 염화칼슘 : 11.5mM 포도당 : 증류수, 부피 1,000ml)25㎖에 이 조각을 놓았다.

이 제조는 힘의 미세한 감지기에 연결되고 수축 반응은 레코더에서 증폭된 후에 기록되었다.

25g의 힘을 60분 동안 변형된 크랩스-중조 용액에 가하고 크렙스-중조 용액을 칼륨-크렙스용액(17mM 염화나트륨 : 염화칼륨 : 25mM 중조 : 1mM 제1인산칼륨 : 1.2mM 황산 마그네슘 : 2.5mM 염화칼슘 : 11.5mM 포도당 : 증류수, 부피 1,000ml)으로 대치시켰을때 수축이 일어난다.

제조의 수축 반응이 재생되었을 때 본 발명의 주어진 양의 화합물이 용액에 주입되었다.

60분후, 새로운 경련이 칼륨 무극성화에 의해 유도되었다.

대동맥을 사용한 본 실험의 결과는 실험물질을 가하기 전에 나타난 최대의 수축효과의 퍼센테지로써 표현되었다.

예로서, 염기, 염화수소 또는 옥살산염의 형태로 있는 일반식(I)의 화합물의 결과는 다음과 같다.

a) 10^-6M의 용량을 투여했을때

b) 10^-7M의 용량을 투여했을 때

c) 10^-8M의 용량을 투여했을 때

d) 10^-9M의 용량을 투여했을 때

상기의 결과와 비교하기 위해서 기지의 화합물의 결과를 다음과 같이 얻었다.

본 발명의 화합물과 기지의 상응하는 화합물의 활성비는 다음과 같다.

[표 1]

이러한 결과는 기지의 상응하는 화합물 보다 본 발명의 화합물의 우수성을 보여준다.

II. 항 아드레날린 효능성

이 실험의 목적은 펜토바르비탈로 마취한 후 아트로핀을 투여한 개에서 본 발명의 화합물의 에피네프린에 의해 유도된 혈압 상승의 감소 능력(항-α효과)와 이소프레날린에 의해 유도된 심장속도 증가의 감소능력(항-β효과)를 결정하기 위한 것이다.

각각의 개에서, 약 133×10²Pa의 재생될 수 있는 혈압상승을 유도한 에피네프린 용량(3-101g/kg)과 약 1분당 70번의 재생될 수 있는 심장 속도의 증가를 유도한 이소프레날린 용량(1-21g/kg)이 처음으로 결정되었다.

이런 방법으로 결정된 용량의 에피네프린과 이소프레날린을 매 10분 마다 교대로 주사하고 2번의 계속된 참고 반응을 얻은 후에 실험할 화합물을 정맥에 주입했다.

[항 α-효과]

이미 얻어진 참고 고혈압치(약 100mmHg)와 비교하여 실험 화합물에 의해 유도된 고혈압의 감소의 퍼센테지를 기록하였다.

[항 β-효과]

이미 얻어진 참고 심계항진치(약 70번)과 비교하여 실험 화합물에 의해 유도된 심장속도 증가의 감소의 퍼센테지를 기록하였다.

두 경우에서 혈압이나 심장속도의 감소 결과는 다음과 같이 표현되었다.

+감소가 50% 보다 작음.

++감소가 50% 이상임.

+++서브토탈 감소(거의 완전한 감소)

다음과 같은 결과가 기록되었다.

[표 2]

상기와 비교하기 위해 공지의 화합물의 항 아드레날린 효능성이 다음과 같이 나타났다.

[표 3]

* : 2-에틸-1-{4-[3-(디-n-부틸-아미노)프로필옥시]벤조일}-인돌리진

결과로서 본 발명의 화합물이 공지의 화합물보다 훨씬 큰 α- 및 β-항 아드레날린 효능을 나타냈다.

III. 독성

본 발명의 화합물의 화합물의 급성독성을 Litchfield와 Wilcoxon의 방법(J.Pharm.Exp.Therap.1946, 96, 99)에 따라 쥐에 정맥주사하여 결정하였다.

벤조일 인돌리진 유도체, 이 경우에는 2-에틸-3-[4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]벤조일]-인돌리진 혹은 부토프로진과 비교하여 다음의 LD₅₀가 얻어졌다.

[표 4]

이 결과는 본 발명의 화합물의 독성이 부토프로진과 유리하게 비교된다는 것을 보여준다.

본 발명에 따른 치료학적 조성물은 인간이나 동물의 치료에 투여하기 적합한 어떠한 형태로도 만들어질 수 있다.

투여 단위에 관해서, 본 발명의 화합물을 예를들어 경구 투여를 위한 코팅한 정제, 코팅하지 않은 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 포장된 파우더, 현탁제, 또는 시럽, 항문 투여를 위한 좌약, 또는 비 경구투여를 위한 용액 또는 현탁제로 만들어질 수 있다.

본 발명의 치료학적 조성물은 투여단위당 경구투여의 경우 활성성분의 중량 50-500mg, 항문 투여의 경우 활성성분의 중량 50-200mg, 비 경구 투여의 경우 활성성분 50-150mg을 포함할 것이다.

투여 경로의 선택에 따라, 동물을 치료하는데 쓰이는 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 무독성염을 적합한 부형제와 결합시켜 제조될 것이다.

이 부형제는 다음의 예로부터 선택된 적어도 하나의 성분으로 이루어져 있다는 것이 가능하다.

그 예로는, 락토스, 스타치 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 콜로이드성 실리카, 증류수, 벤질 알코올, 또는 감미료이다.

본 발명은 다음의 무제한의 실예를 들어 설명된다.

[실시예 1]

2-이소프로필-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필-옥시]벤젠설포닐}-인돌리진 옥살산염(SR33513A)의 제조

a) 2-이소프로필-1-(4-토실옥시 벤젠-설포닐)인돌리진

0.05mol의 4-토실옥시페닐 β-피콜릴 설폰, 0.15mol의 1-브롬-3-메틸-2-부타논과 0.05mol의 탄산칼륨의 혼합물을 22시간 동안 증류하였다.

그 다음에 반응 배지를 실온으로 유지하고 여과했다.

여과액은 과량의 브롬케톤을 제거하기 위해서 진공상태에서 주의하여 증발시켰다.

진흙 상의 잔류물을 석유에테르에 용해시키고 분마한 후 여과했다.

최종 흔적량의 브롬케톤은 이와 같이하여 제거되었다.

덩어리는 200ml의 아세톤/물(70 : 30)의 혼합물에 용해시키고, 몇 방울의 염산으로 산성화시킨 후 몇분동안 끓였다.

식히고 여과한 후, 아세톤/물의 혼합물에서 재결정화될 수 있는 백색의 고체가 분리되었다.

이런 방법으로 2-이소프로필-1-(4-토실옥시벤젠-설포닐)인돌리진이 70%의 수율, M.P.(융점)180-183℃로서 얻어졌다.

위에서 설명한 과정에 의해 적합한 출발물질로부터 다음의 화합물이 제조되었다.

2-메틸-1-(4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.169℃(아세톤)

2-에틸-1-(4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.190℃(아세톤)

2-n-프로필-1-(4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.189℃(아세톤)

2-에틸-1-(3-메틸-4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.164℃(메탄올/클로로포름)

2-n-부틸-1-(4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.145℃(아세톤)

2-페틸-1-(4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.168℃(디클로로에탄)

2-에틸-1-(3,5-디메틸-4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.161℃(아세톤)

2-t-부틸-1-(4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.

유성(oily)임.

2-사이클로헥실-1-(4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.173-175℃(아세톤/물)

b) 2-이소프로필-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진

0.034mol의 2-이소프로필-1-(4-토실옥시벤젠-설포닐)인돌리진을 0.34mol의 수산화나트륨을 포함하는 80ml의 물과 80ml의 에탄올의 혼합물에 부은후 반응 혼합물을 24시간 동안 환류했다.

용액을 식힌 후 300ml의 물로 희석시키고 에틸에테르로 추출시켰다.

액상을 산화시킨 다음 침전물이 형성되었고 이것을 흡인 여과후 건조시켰다.

이런 방법으로 2-이소프로필-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진이 90%의 수율, M.P. 179-180℃(이소프로판올/water, 3 : 1)로서 얻어졌다.

위에서 설명한 방법에 의해 적합한 출발 물질로부터 다음과 같은 화합물이 제조되었다.

2-메틸-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.177℃(메탄올/물)

2-에틸-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.204℃(에틸 아세테이트)

2-n-프로필-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.225℃(이소프로판올)

2-에틸-1-(3-메틸-4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.214℃(이소프로판올)

2-n-부틸-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.190℃(이소프로판올)

2-페닐-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.234℃(메탄올)

2-에틸-1-(3,5-디메틸-4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.183℃(이소프로판올)

2-t-부틸-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.169℃(클로로포름/석유 에테르)

2-사이클로헥실-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.

M.P.217℃(이소프로판올/석유에테르)

c) 2-이소프로필-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]-벤젠 설포닐}인돌리진 옥살산염.

0.015mol의 1-클로로-3-(디-n-부틸아미노)프로판과 0.018mol의 미세하게 분마된 탄산칼륨을 100ml의 메틸에틸 케톤에 있는 0.012mol의 2-이소프로필-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진에 가하였다.

이 혼합물을 24시간 동안 환류한 후 실온으로 유지했다.

무기산 염을 여과하여 제거하고 여과액은 여과펌프의 진공상태에서 탈수시켰다.

이것을 건조 알루미늄 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 유상이 얻어졌다.

이렇게 하여 정제된 염기 형태의 원하는 화합물을 결정상태에 분리하였다.

옥살산염은 아세톤에서 용해된 염기용애에 화학량적 옥살산을 더하여 형성된다.

이런식으로 2-이소프로필-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진옥살산염이 M.P.133℃ (이소프로판올), 26%의 수율로서 얻어졌고, 2-사이클로헥실-1-4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]-벤젠-설포닐}인돌리진(M.P.130-131℃(메탄올)(SR 33641)(실시예 51)이 얻어졌다.

[실시예 2]

2-에틸-1-[4-(3-피페리디노프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진 염산염의 제조(SR 33528 A)

a) 2-에틸-1-[4-(3-브로모프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진 0.01mol의 2-에틸-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진을 50ml의 메틸에틸 케톤에 용해하였다.

0.02mol의 탄산칼륨을 가하고 이 혼합물을 1시간 동안 환류하였다.

0.04mol의 1,3-디브로모프로판을 가한후 24시간 동안 계속환류하였다.

이 반응후 염은 여과하여 제거하고 용액은 증발건조시켰다.

잔류물은 실리카 칼럼(용출용매 : 디클로로에틴)상에서 크로마토그래피에 의해 정젯시켰다.

이런 방법으로 2-에틸-1-[4-(3-브로모프로필옥시)벤젠-설포닐]인돌리진이 70%의 수율, M.P.136℃(아세톤)로서 얻어졌다.

위에서 설명된 방법에 의해 적합한 출발물질로부터 다음의 화합물이 얻어졌다.

2-n-부틸-1-[4-(3-브로모프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진

M.P.119℃(아세톤)

2-이소프로필-1-[4-(3-브로모프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진

M.P.131℃(아세톤)

2-페닐-1-[4-(3-브로모프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진

M.P.199℃(디클로로에탄)

2-에틸-1-[4-(2-브로모에틸옥시)벤젠설포닐]인돌리진 유성임.

2-에틸-1-[4-(4-브로모부틸옥시)벤젠설포닐]인돌리진

M.P.111℃(사이클로헥산)

2-이소프로필-1-[4-(4-브로모부톡시)벤젠설포닐]인돌리진

M.P.111℃(에틸아세테이트/석유 에테르)

2-페닐-1-[4-(3-브로모프로필옥시)-3-메틸벤젠설포닐]인돌리진 유성임.

b) 2-에틸-1-[4-(3-피페리디노프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진 염산염.

0.005mol의 2-에틸-1-[4-(3-브로모프로필옥시)벤젠-설포닐]인돌리진을 25ml의 부탄올에 용해시켰다. 0.01mol의 탄산칼륨과 0.01mol의 피페리딘을 가하고 반응 혼합물을 워터베드에서 20시간 동안 가열했다.

그 다음, 혼합물은 진공상태에서 증발건조시키고 이렇게하여 얻어진 오일을 에틸에테르에서 용해시켰다.

용해되지 않는 염은 제거하고, 에테르 용액을 증발 건조시켰다. 용매로서 클로로포름/메탄올(8 : 2) 혼합물을 사용하여 잔류물을 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

염산염은 에틸에테르에서 염산용액을 가하여 형성되었다.

이런 방법으로, 2-에틸-1-[4-(3-피페리디노프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진 염산염이 수율 54% M.P.183℃(아세톤)로서 얻어졌다.

[실시예 3]

2-에틸-1-{4-[3-(t-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33511A)의 제조

0.007mol의 2-에틸-1-[4-(3-브로모프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진과 0.07mol의 t-부틸아민을 포함하는 50ml의 톨루엔을 100℃에서 수욕상에서 48시간 동안 가열했다.

이 반응후, 혼합물은 주의깊게 진공상태에서 증발건조시키고 잔류물은 수산화나트륨용액에 용해시켰다.

혼합물을 디클로로메탄으로 추출시키고 유지상은 증발건조시켰다.

용매로서 디클로로메탄/메탄올/암모니아 혼합물을 사용하여 건조된 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제된 유상의 잔류물의 얻어졌다.

염기 상태의 순수한 원하는 화합물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸에테르에 용해된 염산을 몇방울 가하여 염산염이 형성되었다.

이런 방법으로 2-에틸-1-{4-[3-t-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염이 수율 68%, M.P.229-231℃(에틸아세테이트/메틸올)로서 얻어졌다.

위의 예에서 설명한 방법에 의해 적합한 출발물질로부터 다음의 화합물이 제조되었다.

[실시예 4]

2-메틸-1-{4-[3-디메틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33520A)

M.P.153℃(디클로로에탄/메탄올)

[실시예 5]

2-메틸-1-{4-[3-디-n-프로필아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33518)

M.P.107-108℃(메탄올)

[실시예 6]

2-메틸-1-{4-[3-디-n-부틸아미노)프로필옥시]벤젠-설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33133A)

M.P.131℃(에틸아세테이트)

[실시예 7]

2-에틸-1-{4-[3-(디-n-프로필아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33305A)

M.P.192℃(아세톤)

[실시예 8]

2-에틸-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33306A)

M.P.153℃(아세톤)

[실시예 9]

2-에틸-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]-3-메틸-벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33508A)

M.P.200-203℃(메틸에틸케톤/메탄올)

[실시예 10]

2-에틸-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]-3,5-디-메틸벤젠 설포닐}인돌리진 염산염(SR33538A)

M.P.136-137℃(에틸아세테이트/메탄올)

[실시예 11]

2-n-프로필-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33220A)

M.P.111℃(이소프로판올)

[실시예 12]

2-n-부틸-1-{4-[3-(디-n-프로필아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33507A)

M.P.110-113℃(이소프로판올)

[실시예 13]

2-n-부틸-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33504A)

M.P.85-87℃(에틸아세테이트)

[실시예 14]

2-이소프로필-1-{4-[3-(디메틸아미노)프로필옥시]벤젠 설포닐}인돌리진(SR33517)

M.P.90-92℃(디이소프로필 에테르/디에틸 에테르)

[실시예 15]

2-이소프로필-1-{4-[3-(디메틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33516A)

M.P.90-92℃(디이소프로필 에테르)

[실시예 16]

2-t-부틸-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33541)

M.P.90-92℃(헥산)

[실시예 17]

2-이소프로필-1-{4-[3-(디-n-프로필아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33512A)

M.P.164-165℃(메틸에틸케톤/메탄올)

[실시예 18]

2-페닐-1-{4-[3-디-n-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33369A)

M.P.158℃(아세톤)

[실시예 19]

2-페닐-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]-3-메틸-벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33486A)

M.P.194℃(메탄올)

[실시예 20]

2-에틸-1-{4-[3-(N-메틸-N-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33533A)

M.P.163℃(아세톤)

[실시예 21]

2-에틸-1-{4-[3-(n-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33534A)

M.P.141℃(아세톤)

[실시예 22]

2-에틸-1-{4-[2-(디-n-부틸아미노)에틸옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33547A)

M.P.153℃(에틸아세테이트)

[실시예 23]

2-에틸-1-{4-[4-(디-n-부틸아미노)부틸옥시]벤젠설포닐}인돌리진 헤미-옥살레이트(SR33548A)

M.P.150℃(에틸아세테이트)

[실시예 24]

2-페닐-1-{4-[3-(t-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33370A)

M.P.228℃(아세톤)

[실시예 25]

2-페닐-1-{4-[3-(t-부틸아미노)프로필옥시]-3-메틸-벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33485A)

M.P.181℃(메탄올)

[실시예 26]

2-에틸-1-{4-[3-(디-n-펜틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33550A)

M.P.132-133℃(에틸아세테이트/메탄올)

[실시예 27]

2-에틸-1-{4-[3-(3,4-디메톡시)-β-펜에틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33544A)

M.P.179-181℃(메탄올)

[실시예 28]

2-에틸-1-4-[3-(N-메틸-N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)-아미노프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33549)

M.P.78-80℃(디이소프로필 에테르)

[실시예 29]

2-n-부틸-1-{4-[3-(t-부틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 옥살산염(SR33503A)

M.P.207-208℃(메탄올)

[실시예 30]

2-이소프로필-1-4-[3-(N-메틸-N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)아미노프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33557)

M.P.82-83℃(디이소프로필 에테르/디클로로메탄)

[실시예 31]

2-이소프로필-1-{4-[3-(β-펜에틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33577A)

M.P.209-210℃(에틸아세테이트/메탄올)

[실시예 32]

2-이소프로리-1-{4-[3-(벤질아미노)프로필옥시]벤젠 설포닐}인돌리진 염산염(SR33578A)

M.P.193-195℃(에틸아세테이트/메탄올)

[실시예 33]

2-이소프로필-1-{4-[3-(N-페닐피페라지노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33579)

M.P.135-136℃(메탄올/디클로로메탄)

[실시예 34]

2-이소프로필-1-{4-[3-(2-피리딜에틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 이옥살산염(SR33582A)

M.P.154-156℃(메탄올)

[실시예 35]

2-이소프로필-1-{4-[3-(4-페닐피페리디노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33583)

M.P.79-80℃(메탄올)

[실시예 36]

2-이소프로필-1-{4-[3-(디-n-옥틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33584)

M.P.<50℃(진흙상)

[실시예 37]

2-이소프로필-1-{4-[3-(디-n-펜틸아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33603A)

M.P.138℃(메틸에틸케톤/에틸 에테르, 2 : 1)

[실시예 38]

2-에틸-1-{4-[3-(1-이미다졸린)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33590)

M.P.130-131℃(에틸아세테이트/메탄올/에틸 에테르)

[실시예 39]

2-이소프로필-1-{4-[4-(디-n-부틸아미노)부틸옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33606)

M.P.96℃(n-헥산)

[실시예 40]

2-에틸-1-{4-[5-(디-n-부틸아미노)펜틸옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33607)

M.P.89-90℃(-헥산)

[실시예 41]

2-이소프로필-1-4-{3-[N-메틸-N(3,4-디메톡시벤질)-아미노]프로필옥시}벤젠설포닐]인돌리진(SR33611)

M.P.96-100℃(디이소프로필에테르/디클로로메탄)

[실시예 42]

2-이소프로필-1-{4-[4-(N-메틸 N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸,아미노)부틸옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33620)

M.P.84-86℃(헥산)

[실시예 43]

2-이소프로필-1-{4-[3-(3,4-디메톡시벤질 아미노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33621)

M.P.109-111℃(디이소프로필에테르/디클로로에탄)

[실시예 44]

2-이소프로필-1-{4-[3-(3,4-디메톡시아닐리노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33624A)

M.P.200-203℃(메틸렌 클로라이드)

[실시예 45]

2-이소프로필-1-[4-{3-[N-n-부틸-N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)아미노]프로필옥시}벤젠설포닐]인돌리진산 옥살산염(SR33629A)

M.P.108-110℃(에틸아세테이트/메탄올)

[실시예 46]

2-이소프로필-1-[4-{3-[N-메틸-N-(3-메톡시-β-펜에틸)아미노]프로폭시}벤젠설포닐]인돌리진산 옥살산염(SR33632A)

M.P.111-113℃(에틸아세테이트/메탄올)

[실시예 47]

2-이소프로필-1-[4-{3-[N-메틸-N-(4-메톡시-β-펜에틸)아미노]프로필옥시}벤젠설포닐]인돌리진산 옥살산염(SR33638A)

M.P.140-144℃(에틸아세테이트/메탄올)

[실시예 48]

2-이소프로필-1-{4-[3-(4-디페닐메틸피페라지노)프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진(SR33663A)

M.P.170℃(메탄올/디클로로메탄)

[실시예 49]

2-이소프로필-1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)-2-하이드록시-프로필옥시]벤젠설포닐}인돌리진 염산염(SR33644A)의 제조

a) 2-이소프로필-1-[4-(2,3-에폭시프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진

0.02mol의 2-이소프로필-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)-인돌리진, 0.02mol의 탄산칼륨과 40ml의 에피클로로하이드린의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하면서 가열하였다.

그다음에 과량의 에피클로로하이드린을 진공상태에서 제거하고 잔류물은 톨루엔에 용해시켰다.

용액을 희석한 수산화나트륨으로 세척한 후 물로 세척했다.

유기상을 진공상태에서 증발건조시키고 실리카 칼럼(용출액 : 디클로로메탄/에틸아세테이트 95/5)상에서 정제된 유상이 얻어졌다.

원하는 화합물을 서서히 결정화 하였다.

이런식으로, 2-이소프로필-1-[4-(2,3-에폭시프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진이 M.P.110-111℃(메탄올) 68%의 수율로서 얻어졌다.

b) 2-이소프로필-1-{4-(3-(디-n-부틸아미노)-2-하이드록시프로필옥시]-벤젠설포닐}인돌리진 염산염

0.0027mol의 2-이소프로필-1-[4-(2,3-에폭시프로필옥시)-벤젠설포닐]인돌리진과 0.015mol의 디-n-부틸아민을 포함하는 10ml의 메탄올 용액을 1시간 동안 환류했다.

이 용액을 실온으로 유지시키고 과량의 디-n-부틸아민을 용매를 사용하여 진공상태에서 제거했다.

잔류물을 무수 에틸에테르에 용해시키고 에틸 에테르 상의 염산을 가하여 원하는 화합물의 염산염이 형성 되었다.

이런 방법으로 2-이소프로필-1-{4-[3-디-n-부틸아미노)-2-하이드록시프로필옥시]-1-벤젠설포닐}인돌리진 염산염이 아세톤/에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화되어 얻어졌다.

수율 : 68.9%

M.P.155-156℃

[실시예 50]

2-이소프로필-1-[4-{3-[N-메틸-N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)아미노]프로필옥시}벤젠설포닐]인돌리진 염산염의 제조(SR33656A)

0.075mol의 2-이소프로필-1-[4-(2,3-에폭시프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진이 용해된 25ml의 메탄올 용액에, 0.01mol의 N-메틸-3,4-디메톡시-β-펜에틸아민 염산염과 0.011mol이 트리에틸아민을 가하였다.

이 혼합물을 5시간 동안 환류하였다.

식힌후 반응 배지를 증발건조시키고 유성의 잔류물을 디클로로메탄과 약 염기성 물에 용해시켰다.

유기상을 세척, 건조시키고 진공하에서 증발시켰다.

이렇게하여 얻어진 조 화합물을 디에틸아민으로 불활성화한 실리카 칼럼(용출액 : 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

정제된 산물을 무수에틸에테르에 용해시키고 에틸 에테르상의 염산을 가하여 원하는 화합물의 염산염이 형성되었다.

당해의 염산염이 침전되었다.

이런 방법으로 2-이소프로필-1-[4-{3-[N-메틸-n-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)아미노]프로폭시}벤젠설포닐]인돌리진 염산염이 얻어졌다.

M.P.110℃

[실시예 52]

1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]페닐티오}-2-이소프로필 인돌리진 옥살산염의 제조(SR33650A)

a) 1-(3-메틸-2-옥소부틸)-2-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}피리디늄 브로마이드

0.02mol의 2-{[(4-하이드록시페닐)티오]메틸}피리딘과 0.03mol의 브로모메틸이소프로필케톤을 포함하는 160ml의 아세톤 혼합액을 가열하여 24시간 동안 끓였다.

그다음, 반응 배지를 실온으로 유지시켰다. 순수한 디에틸에테르를 가함으로써 침전물이 증량되었다.

이 침전물을 여과한 후 건조한 디에틸에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켰다.

이런 방법으로 1-(3-메틸-2-옥소부틸)-2-{[(4-하이드록시-페닐)티오]메틸}피리디늄 브로마이드가 조 형태로서 얻어져 그렇게 사용되었다.

수율 : 65%

M.P.175℃

b) 1-[(4-하이드록시페닐)티오]-2-이소프로필 인돌리진

상기의 a) 항에서 얻어진 피리디늄 브로마이드를 물에 용해시키고 이 용액에 과량의 중조를 가하였다.

이 혼합물을 25분간 90℃에서 가열한 후 실온으로 유지시켰다.

이렇게 하여 얻어진 오일을 경사하여 따르면서 물로 세척했다.

이 오일을 메탄올에 용해시킨 다음, 메탄올성 용액을 여과하고 증발 건조시켰다.

조 산물(crude product)을 실리카 칼럼에서(용 출액 : 디클로로에탄/헥산 1/1) 크로마토 그래피에 의해 정제하였다.

이런 방법으로 1-[(4-하이드록시페닐)티오]-2-이소프로필-인돌리진이 얻어졌다.

수율 : 90%

M.P.100℃

c) 1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]페닐티오}-2-이소프로필-인돌리진 옥살산염.

0.01mol의 1-[(4-하이드록시페닐)티오]-2-이소프로필-인돌리진을 포함하는 80ml의 디메틸설폭사이드 용액에 5g의 무수 탄산칼륨과 0.015mol의 1-클로로-디-n-부틸아미노-프로판을 가하였다.

반응 재지를 24시간 동안 교반한 후 500mol의 물에 주입했다.

이 용액을 디에틸에테르로 추출시키고 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜 여과했다.

원하는 산물을 염기 형태로 얻기 위해서 증발 건조시켰다.

이 조 화합물을 건조한 디에틸 에테르에 용해시키고 디에틸에테르상의 옥살산 용액을 가하였다.

이런 방법으로, 1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]페닐티오}-2-이소프로필인돌리진 옥살산염이 68%의 수율로서 얻어졌다.

M.P.118℃(에탄올/디이소프로필 에테르)

위에서 설명한 방법을 사용하여 적합한 출발물질로부터 다음의 화합물이 제조되었다.

[실시예 53]

1-[4-{3-[N-메틸-N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)아미노]프로필옥시}페닐티오]-2-이소프로필인돌라진 옥살산염(SR33651)

M.P.110℃

[실시예 54]

4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필]옥시페닐(2-이소프로필-1-인돌리지닐)설폭사이드옥살산염의 제조(SR33644)

상기한 실시예 52에서 얻어진 0.0017mol의 1-{4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]페닐티오}-2-이소프로필-인돌리진 옥살산염을 포함하는 10ml의 메틸 클로라이드 용액에, 0℃의 온도에서, 0.0019mol의 3-클로로페벤조산을 포함하는 10ml의 메틸렌클로라이드 용액을 1적씩 가하였다.

반응 배지를 실온에서 15분간 유지시켰다.

배지를 중조수용액과 물로 각각 세척했다.

유기상을 황산으로 건조, 여과시키고 원하는 화합물을 염기 형태로 얻기 위해서 증발 건조시켰다.

이 조화물을 건조한 디에틸에테르에 용해시키고 디에틸 에테르상의 옥살산 용액을 가하였다.

이런 방법으로, 4-[3-(디-n-부틸아미노)프로필]옥시페닐(2-이소프로필-1-인돌리지닐)설폭사이드 옥살산염이 20%의 수율로서 얻어졌다.

M.P.70℃

[실시예 55]

공지의 제약 기술에 따라 다음 성분을 포함하는 캡슐제가 제조되었다.

[표 5]

Claims (34)

1. 하기 일반식(I)에 따른 인돌리진 유도체와 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염.

   

   (상기식에서, B는 -S-, -SO- 또는 -SO₂-기이고, R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬, 최다 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 또는 한 개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며 (여기에서 치환체는 서로 동일하거나 상이하고 할로겐원자 및 저급알킬, 저급알콕시, 또는 니트로기에서 선택된다.) R₁및 R₂는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이고 ; A는 2-5개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형 알킬렌 또는 2-하이드록시 프로필렌이며, R₃는 선형 또는 가지형 알킬, 또는 다음 일반식의 기이고

   AlK-R₅

   (상기 식에서 AlK는 1-5개의 탄소원자를 가지는 단일 결합 또는 선형 또는 가지형 알킬렌이며 ; R₅은 피리딜, 페닐, 2,3-메틸렌 디옥시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 또는 치환된 페닐기이다(여기에서 치환체는 동일하거나 상이하며 할로겐 원자, 저급알킬, 저급 알콕시기에서 선택된 1개 이상의 치환체이다.)); R₄는 수소 또는 알킬기이며 ; 또는 R₃및 R₄는 함께 취해질 때 3-6개의 탄소원자를 가지고, 임의 적으로 페닐기로 치환되었거나 -O-,-NH-, -N- 또는 -N-R₆(여기서 R₆은 저급알킬 또는 페닐기)에 의해 방해받는 알킬렌기 또는 알케닐렌기이다.)
2. 하기 일반식에 해당하는 인돌리진 유도체와 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염.

   

   (상기 식에서, B는 -S-, -SO- 또는 -SO₂-기이고; R은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, 페닐, 모노플루오로-모노클로로- 또는 모노브로모페닐, 디플루오로-, 디클로로-, 또는 디브로모페닐, 모노메틸- 또는 디메틸 페닐, 모노메톡시- 또는 디메톡시페닐, 니트로페닐, 또는 할로겐원자로 치환된 메틸페닐기이며 ; R₁및 R₂는 서로 상이하거나 다른 것으로 수소, 염소, 브롬, 요오드 또는 메틸기이고 ; A는 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2-메틸-1,3-프로필렌, 1,4-테트라메틸렌, 1,5-펜타메틸렌 또는 2-하이드록시프로필렌기이며; R₃는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 페닐, 벤질, 펜에틸, 메톡시펜에틸, 디메톡시펜에틸, 디메틸펜에틸, 디메톡시페닐, 디메톡시벤질, 또는 피리딜에틸기 또는 방향족 부분에서 메틸 및 메톡시기로 치화된 펜에틸기이고; R₄는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸 또는 n-옥틸기이며, R₃및 R₄는 함께 취해질 때 1,4-테트라메틸렌, 1,5-펜타메틸렌, 3-옥사-1,5-펜타메틸렌, 3-아자-1,5-펜타메틸렌, 3-아자-1,5-펜타메틸렌, 3-메틸아자-1,5-펜타메틸렌, 3-페닐아자-1,5-펜타메틸렌 또는 -CH=CH-N=CH-기이다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 -SO₂-기를 나타내는 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R₃가 3,4-디메톡시 페틸, 3,4-디메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시펜에틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체.
5. 2-이소프로필-1-[4-{3-(N-메틸-N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)아미노]프로필옥시}벤질 설포닐]인돌리진과 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염.
6. 2-이소프로필-1-[4-{3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시}벤질설포닐]인돌리진과 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염.
7. 2-에틸-1-[4-{3-(N-메틸-N-(3,4-디메톡시-β-펜에틸)아미노]프로필옥시}벤질설포닐]인돌리진과 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염.
8. 2-에틸-1-[4-{3-(디-n-부틸아미노)프로필옥시]벤질설포닐}인돌리진과 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염.
9. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용될 수 있는 염이 염산 염인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체.
10. A가 알킬렌기이며 B가 -S- 또는 -SO₂-기를 나타내고 산 수용체와 극성 또는 무극성 용매의 존재하에서 실온 내지 환류온도 사이에서 하기 일반식(II)의 1-(4-알콕시벤젠설포닐)인돌리진과 일반식(III)이 아민을 축합시켜 원하는 이돌리진 유도체를 생성하고 원할 경우에는 유기 또는 무기산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 그의 염을 생성하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 인돌리진 유도체의 제조방법.

    

    (상기 식에서, B는 -S- 또는 -SO₂-기이고 ; R,R₁및 R₂은 제1항에서의 의미와 같으며 ; A는 상기 의미와 같고; X는 할로겐 원자, 1-4개의 탄소원자를 가진 아릴설포닐 옥시기 또는 6-10개의 탄소원자를 가진 알릴설포닐옥시이며, R₃및 R₄은 제1항에서의 의미와 같다.)
11. A가 알킬렌기이며, B'이 -S- 또는 -SO₂-기를 나타내고 염기와 적합한 용매를 사용하여 환류하에 하기 일반식(IV)의 1-(4-하이드록시 벤젠설포닐)인돌리진과

    

    일반식

    

    의 화합물을 염기성 물질의 존재에서 반응시켜 원하는 인돌리진 유도체를 얻고 원할 경우에는 적합한 유기 또는 무기산과 반응하여 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염을 얻는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 인돌리진 유도체의 제조방법.

    (상기 식에서, B'은 -S- 또는 -SO₂-기이며; R, R₁및 R₂은 제1항에서와 같고; X는 할로겐 원자, 1-4개의 탄소원자를 가진 알킬 설포닐 또는 6-10개의 탄소원자를 가진 아릴설포닐 기이며 ; A는 알킬렌이고 ; R₃및 R₄는 제1항에서와 같다.)
12. A가 2-하이드록시 프로필렌기를 나타내고 극성용매 또는 하기 일반식(III)의 과량의 아민을 사용하여 환류하에 하기 일반식(XIV)의 옥시라닐메톡시 유도체와 일반식(III)의 아민을 반응시켜 원하는 인돌리진 유도체를 얻고 원할 경우 유기 또는 무기산과 반응하여 이 유도체의 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 인돌리진 유도체의 제조방법.

    

    (상기식에서, B'은 -S- 또는 -SO₂-기이며 ; R,R₁,R₂,R₃및 R₄은 제1항에서와 같다.)
13. B가 -SO-기를 나타내고 하기 일반식의 자유염기 혹은 염의 형태의 황화물을 산화제로 처리하여 자유염기 혹은 염의 형태의 원하는 인돌리진 유도체을 얻고 그 염은 염기성 물질로 처리될 경우 자유염기 형태의 원하는 인돌리진 유도체를 생성하며, 그렇게 하여 얻어진 자유염기는 필요할 경우 유기 또는 무기산으로 처리하여 약제학적으로 허용될 수 있는 그의 염을 생성하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 인돌리진 유도체의 제조방법.

    

    (상기식에서, R,R₁,R₂,R₃,R₄및 A는 제1항에서와 같다.)
14. 제13항에 있어서, 산화제가 소듐퍼아이오데이트, 과망간산 칼륨, 또는 3-클로로페벤조산인 것을 특징으로 하는 방법.
15. 심장혈관계 질병 치료용 또는 항암제의 약효 증가제로, 활성원소로서 하기 일반식(I)에 따른 적어도 하나의 인돌리진 유도체를 함유하며 약제학적 운반자 또는 적당한 부형제와 결합된 약제학적 또는 수의학적 조성물.

    

    (상기식에서, B는 -S-, -SO- 또는 -SO₂-기이고, R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬, 최다 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 또는 한 개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며(여기에서 치환체는 서로 동일하거나 상이하고 할로겐 원자 및 저급알킬, 저급알콕시, 또는 니트로기에서 선택된다.)

    R₁및 R₂은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 메틸, 에틸 또는 할로겐이고; A는 2-5개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형 알킬렌 또는 2-하이드록시 프로필렌기이며; R₃은 선형 또는 가지형 알킬, 또는 다음 일반식의 기이고 AlK-R₅(상기식에서, AlK는 1-5개의 탄소원자를 가진 단일결합 또는 선형 또는 가지형 알킬렌이며; R₅은 피리딜, 페닐, 2,3-메틸렌 디옥시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 또는 치환된 페닐기이다(여기에서 치환체는 동일하거나 상이하며 할로겐원자, 저급알킬, 저급알콕시기에서 선택된 1개 이상의 치환체이다.)); R₄은 수소 또는 알킬기이며; 또는 R₃및 R₄은 함께 취해질 때 3-6개의 탄소원자를 가지고, 임의적으로 페닐기로 치환되었거나, -O-, -NH-, -N- 또는 -N-R₆(여기서 R₆은 저급알킬 또는 페닐기)에 의해 방해받는 알킬렌기 또는 알케닐렌기이다.
16. 심장혈관계 질병 치료용 또는 항암제의 약효 증가제로, 활성원소로서 하기 일반식(I)에 따른 적어도 하나의 인돌리진 유도체를 함유하여 약제학적 운반자 또는 적당한 부형제와 결합된 약제학적 또는 수의학적 조성물.

    

    (상기식에서, B는 -SO₂-기이고, R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬, 최다 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬, 또는 한개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며(여기에서 치환체는 서로 동일하거나 상이하고 할로겐원자 및 저급알킬, 저급알콕시, 또는 니트로기에서 선택된다.) R₁및 R₂는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 메틸 또는 에틸 또는 할로겐이고; A는 2-5개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬렌 또는 2-하이드록시 프로필렌이며 ; R₃은 선형 또는 가지형 알킬, 또는 다음 일반식의기이고 AlK-R₅(상기식에서, AlK는 1-5개의 탄소원자를 가진 단일결합 또는 선형 또는 가지형 알킬렌기이며 ; R₅은 피리딜, 페닐, 2,3-메틸렌 디옥시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 또는 치환된 페닐기이다(여기에서 치환체는 동일하거나 상이하며 할로겐 원자, 저급알킬, 또는 저급 알콕시기에서 선택된 1개의 이상의 치환체이다.)); R₄은 수소 또는 알킬기이며 ; 또는 R₃및 R₄은 함께 취해질 때 3-6개의 탄소원자를 가지고, 임의적으로 페닐기로 치환되었거나 -O-, -NH-, -N= 또는

    

    (여기서 R₆은 저급알킬 또는 페닐기)에 의해 방해받는 알킬렌기 또는 알케닐렌기이다.)
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 조성물이 심장혈관계의 병리적 증상의 치료에 쓰이며 50-500mg의 활성성분을 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물.
18. 하기 일반식(XV)의 인돌리진 유도체.

    

    (상기식에서, B'은 -S- 또는 -SO₂-그룹이며 ; R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬, 최다 6개의 탄소원자로된 사이클로 알킬 또는 동일하거나 상이하며 할로겐원자, 저급알킬, 저급알콕시, 또는 니트로기에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고 ; R₁및 R₂은 각각 동일하거나 상이한 수소, 메틸, 에틸, 또는 할로겐이며 ; A는 선형 도는 가지형 2-5개의 탄소원자를 가진 알킬렌이고 ; Z는 수소, 옥시라닐메틸, 1-4개의 탄소원자를 가진 알킬 설포닐, 6-10개의 탄소원자를 가진 아릴 설포닐 또는 하기식 -A-Z₁이다. (식에서, A는 선형 또는 가지형 2-5개의 탄소원자를 가진 알킬렌이며, Z₁는 할로겐, 하이드록시, 1-4개의 탄소원자를 가진 알킬 설포닐 옥시, 또는 6-10개의 탄소원자를 가진 아릴 설포닐 옥시이다.))
19. 제18항에 있어서, Z가 메탄설포닐, 벤젠설포닐 또는 P-톨루엔 설포닐이며, Z₁가 브롬, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 P-톨루엔설포닐옥시를 나타내는 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체
20. 2-에틸-1-[4-(3-브로로프로필옥시)벤젠설포닐]인돌리진.
21. 2-이소프로필-1-[4-(3-브로모프로필옥시)벤젠 설포닐]인돌리진.
22. 2-에틸-1-(4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.
23. 2-이소프로필-1-(4-토실옥시벤젠설포닐)인돌리진.
24. 2-에틸-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.
25. 2-이소프로필-1-(4-하이드록시벤젠설포닐)인돌리진.
26. 하기 일반식의 피콜릴설폰 또는 황화물과

    

    (식에서, B'은 -S- 또는 -SO₂-기이고, R₁및 R₂은 각각 동일하거나 상이한 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐이며 Y는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬설포닐 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴설포닐기이다.)

    하기 일반식의 α-할로케톤을

    

    (식에서, R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬, 최다 6개의 탄소원자로된 사이클로알킬 또는 동일하거나 상이하며 할로겐 원자, 저급알킬, 저급 알콕시, 또는 니트로기에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, Hal은 할로겐원자이다.)

    용매와 염기성 물질을 사용하여 환류하에 고리화시켜 Z가 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬설포닐 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴설포닐기를 나타내는 하기 일반식(XV)의 인돌리진 유도체를 제조하는 방법.

    

    (식에서, B',R,R₁,R₂은 각각 상기와 동일하고, A는 선형 또는 가지형 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이다.)
27. 제11항에 있어서, 염기성 물질이 알카리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 알코올레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
28. 하기 일반식의 인돌리진 유도체를 환류하에 염기매질내에서 가수분해시켜서,

    

    (식에서, B'는 -S- 또는 -SO₂-기이고 R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬 라디칼, 최다 6개의 탄소원자를 된 사이클로 알킬 라디칼 또는 동일하거나 상이하며 할로겐원자, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로기에서 선택된 1개의 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, R₁및 R₂은 각각 동일하거나 상이한 수소, 메틸, 에틸 라디칼 또는 할로겐이며, A는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬렌라디칼이며, Z는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬설포닐 라디칼 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴설포닐 라디칼이다.) 하기 일반식(XV)의 인돌리진 유도체를 제조하는 방법.

    

    (식에서, B',R,R₁,R₂및 A는 상기에 정의된 것과 같고, Z는 수소이다.)
29. 하기 일반식의 인돌리진 유도체를

    

    (식에서, B'은 -S- 또는 -SO₂-기이고, R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬 라디칼, 최다 6개의 탄소원자로 된 사이클로 알킬 라디칼 또는 동일하거나 상이하며 할로겐원자, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로기에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, R₁및 R₂은 각각 동일하거나 상이한 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼 또는 할로겐이며, A는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 선형- 또는 가지형 알킬렌 라디칼이고, Z는 수소이다.)

    환류하, 용매내 및 염기성 물질의 존재에서 하기 일반식의 디할로알칸과 축합시켜서

    Hal-A-Hal

    (식에서, a는 상기와 같고, Hal은 할로겐 원자이다.)

    하기 일반식(XV)의 인돌린진 유도체를 제조하는 방법.

    

    (식에서, B',R,R₁,R₂및 A는 상기와 동일하고, Z는 하기식의 라디칼이다.

    -A-Z₁

    여기서, A는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬렌 라디칼이며 Z₁는 할로겐 원자이다.))
30. 하기 일반식의 인돌리진 유도체를

    

    (식에서, B'은 -S- 또는 -SO₂-기이며, R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬 라디칼, 최다 6개의 탄소원자로 된 사이클로 알킬 라디칼 또는 동일하거나 상이하며 할로겐 원자, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로기에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, R₁및 R₂은 각각 동일하거나 상이한 수소, 메틸 또는 에틸라디칼 또는 할로겐이며, A는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬렌라디칼이고, Z는 수소이다.)용매내 및 염기성 물질의 존재에서 하기 일반식의 할로겐화된 알콜과 축합시켜서,

    Hal-A-OH

    (식에서, A는 상기와 동일하고 Hal은 할로겐 원자이다.)

    하기 일반식(XV)의 인돌리진 유도체를 제조하는 방법.

    

    (식에서, B',R,R₁,R₂및 A는 상기와 동일하고, Z는 하기식의 라디칼이다.

    -A-Z₁(여기서, A는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬렌 라디칼이고, Z₁는 히드록시 라디칼이다.))
31. 하기 일반식의 인돌리진 유도체를

    

    (식에서, B'은 -S- 또는 -SO₂-기를 나타내고, R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬 라디칼, 최다 6개의 탄소원자로 된 사이클로알킬 라디칼 또는 동일하거나 상이하며 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 니트로기에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, R₁및 R₂는 각각 동일하거나 상이한 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼 또는 할로겐이며, A는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬렌 라디칼이고, Z는 -A-Z₁라디칼이다. (여기서 Z는 히드록시기이다.)) 용매내 및 산수용체의 존재에서 하기식의 할라이드와 축합시켜서,

    Hal-Y

    (식에서, Hal은 할로겐 원자이고 Y는 -OY일 때 알킬설포닐옥시 라디킬 또는 아릴설포닐옥시 라디칼이다.)

    하기 일반식(XV)의 인돌리진 유도체를 제조하는 방법.

    

    (식에서, B',R,R₁,R₂및 A는 상기와 동일하고, Z는 하기식의 라디칼이다.

    -A-Z₁

    (여기서, A는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬렌 라디칼이고 Z₁는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬설포닐옥시 라디칼 또는 6내지 10개의 탄소원자를 갖는 아릴설포닐옥시 라디칼이다.))
32. 하기 일반식의 인돌리진 유도체를

    

    (식에서, B'은 -S- 또는 -SO₂-기이고, R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬 라디칼, 최다 6개의 탄소원자로 된 사이클로 알킬 라디칼 또는 동일하거나 상이하며 할로겐원자, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로기에서 선택된 하나 이상의 치환체를 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, R₁및 R₂은 각각 동일하거나 상이한 수소, 메틸 또는 에틸 라디칼 또는 할로겐이며, A는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 가지형 알킬렌라디칼이고 Z는 수소이다.(여기서, Z₁은 히드록시기이다.)) 환류하 염기성 물질의 존재에서 에피할로히드린과 반은시켜서 하기 일반식(XV)의 인돌리진 유도체를 제조하는 방법.

    

    (식에서, B',R,R₁,R₂및 A는 상기와 동일하고, Z는 옥시라닐 메틸라디칼이다.)
33. 제13항에 있어서, 염기성 물질이 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 알코올레이트인 것을 특징으로 하는 인돌리진 유도체의 제조방법.
34. 하기 일반식의 피콜릴 황화물과

    

    (식에서, R₁및 R₂은 각각 동일하거나 상이한 수소, 메틸 에틸 또는 할로겐이다.)

    하기 일반식의 α-할로케톤을 반응시켜,

    

    (식에서, R은 수소, 선형 또는 가지형 알킬, 최다 6개의 탄소원자로된 사이클로알킬 또는 동일하거나 상이하며 할로겐원자, 저급알킬, 저급알콕시 또는 니트로기에서 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고, Hal은 할로겐 원자이다.) 용매와 염기성 물질을 사용하여 환류하에 고리화시킨 피리디늄염을 수득하기 위한 하기 일반식(XV)의 인돌리진 유도체를 제조하는 방법.

    

    (식에서, B'은 -S-이고 R,R₁,R₂은 상기와 동일하며 A는 선형 또는 가지형 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이고, Z는 수소이다.)