NL8401840A - 1-fenoxy-3-hydroxyindolyl-alkylamino-3-propanolen en de bereiding daarvan. - Google Patents

Description

i i i « VO 6375 l-Fenoxy-3 -hydroxyindolyl-alkylagiino-3 -propanolen en de bereiding daarvan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op heterocyclische koolstofverbindingen van de indoolreeks met een aminosubsti-tuent, alsmede op farmaceutische preparaten en werkwijzen voor biologische beïnvloeding en behandeling van het lichaam onder toepassing van 5 deze verbindingen.

Er bestaat een grote hoeveelheid literatuur voor vele reeksen verbindingen die behoren tot de 3-(aryloxy)-2-hydroxypropyl-amines. De meeste van deze reeksen maken aanspraak op bruikbaarheid als nuttige middelen voor het behandelen van cardiovasculaire ziekten, in 10 het bijzonder een S-adrenergische receptor-blokkerende activiteit. Vele verbindingen in deze algemene klasse bezitten ook een mate van vaatver-wijdende werkzaamheid, die in sommige gevallen te wijten is aan een inherente α-adrenergische receptor-blokkerende activiteit. Verscheidene andere cardiovasculaire geneesmiddeleffecten of het ontbreken daarvan 15 lijken in combinatie sommige van deze verbindingen bruikbaar als anti-hypertensieve middelen te maken. De meeste literatuur betreft echter de eigenschap van een g-adrenergisch blokkeringsmiddel voor deze reeksen verbindingen. Het prototype voor structuren van dit type is propranolol; chemisch 1-(isopropylamino)-3-(1-naftyloxy) -2-propanol. propranolol en 20 enkele verwante naftyloxy-propanolamines vormen het onderwerp van het op 22 augustus 1967 uitgegeven Amerikaanse octrooischrift 3.337.628.

Vele latere octrooien zijn verleend voor reeksen van verbindingen, die structureel gemodificeerde 3-(aryloxy)-2-hydroxypropylamines voorstellen.

Een reeks van indol-3-yl-tert.-butylaminopropanolen 25 (1,2) met antihypertensieve eigenschappen is beschreven in het op 18 november 1980 verleende Amerikaanse octrooi 4.234.595 van Kreighbaum et al.? het op 9 februari 1982 verleende Amerikaanse octrooi 4.314.943; en Journal of Medicinal Chemistry, 23 : 3, 285 - 289 (1980). Deze verbindingen zijn op het formuleblad met de formules 1 en 2 aangegeven. In 30 deze structuurformules kan B? staan voor waterstof, halogeen, lage alkyl of alkoxy, maar niet voor hydroxyl.

Een geprefereerde verbinding uit de reeks met structuur-formule 1 wordt aangeduid als MJ 13105, ook bekend onder de USAN naam 8401840 . * ‘ 2 bucindolol, op het formuleblad aangegeven als verbinding la, die momenteel klinisch als antihypertensief middel, wordt onderzocht.

Met het oog op de onderhavige verbindingen is interessant dat een metabolische hoofdroute voor MJ 13105 5 de 6-hydroxylering van de indoolring omvat. Dit werd bevestigd door vergelijking van metabolische isolaten met de synthetisch beschikbare overeenkomstige 6-hydroxyindolylverbinding volgens de onderhavige uitvinding.

Ook wordt aandacht gevraagd voor aanvraagsters samenhangende Amerikaanse octrooiaanvrage 414.748, ingediend op 3 september 10 1982, waarin een reeks vaatverwijdende middelen wordt, beschreven met een variërend S-adrenergisch blokkerend vermogen en die structuurformule (3) bezitten.

Hoewel in deze structuurformule 3tussen andere substituent en,. ook hydroxyl kan zijn, kan deze. reeks in het algemeen van de 15 onderhavige uitvinding' worden onderscheiden doordat verbindingen met structuur (3) pyridinyloxypropanolamines zijn.

De onderhavige uitvinding omvat de verbindingen met formule 4 van het formuleblad alsmede de zuuradditiezouten van deze stoffen. In deze structuurformule. hebben de symbolen R*-R^ de volgende 1 2 20 betekenissen. Een van R en R is waterstof en de andere is waterstof 3 4 of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen; R en R worden onafhankelijk van elkaar gekozen uit waterstof en alkyl met 1 tot 4 koolstof atomen, en R^ kan halogeen,, waterstof, hydroxy, of alkyl met 1 tot 4 koolstof atomen 1 2 zijn. In geprefereerde verbindingen is R waterstof, staat R voor 2-H, 3 4 5 25 stellen R en R methyl voor, en staat R voor waterstof of 5-fluoro:

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn bruikbaar als antihypertensieve middelen, hetgeen deels te danken is aan een combinatie van hun adrenergische receptor-blokkerende en vaatverwijdende activiteiten.

30 De uitvinding omvat verbindingen met de eerdervermelde structuurformule 4 alsmede de zuuradditiezouten daarvan. In structuurfor-12 3 4 mule 4 kunnen R , R , R en R waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstof- 12 3 atomen zijn. Eén van R en R zal altijd waterstof zijn, terwijl R en 4 R onafhankelijk van elkaar gekozen worden en allebei alkyl kunnen zijn. 35 R^ kan halogeen, bij voorkeur fluoro of chloro,· waterstof? hydroxyl; of lager alkyl voorstellen. Het indolylsysteem is op de 2- of 3-positie 8401840 m

é X

3 met de zijketen verbonden en de hydroxylsubstituent bevindt zich aan de 4-, 5-, 6-, of 7-ringpositie van het indool. In geprefereerde verbin-1 * 2 dingen staat R voor waterstof; R voor 2-waterstof (waarbij de indool- 3 4 groep via zijn 3-positie aan de hoofdzijketen is gekoppeld); R en R 5 methyl? en R5 waterstof of 5-fluoro. Voor medisch gebruik hebben als farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten die zouten de voorkeur, waarin het anion geen significante bijdrage aan de toxiciteit of farmacologische activiteit van hun organische kation levert. De zuuradditiezouten worden verkregen door reactie van een organische base van de structuur 10 met formule 4 met een organisch of anorganisch zuur, bij voorkeur door contact in oplossing, of volgens een willekeurige, in de literatuur beschreven κι aan elke deskundige beschikbare standaardmethode. Voorbeelden voor bruikbare organische zuren zijn carbonzuren zoals malelnezuur, azijnzuur, wijnsteenzuur, propicnzuur, fumaarzuur, isethionzuur, bam-15 steenzuur, pamoinezuur, cyclaamzuur, pavalinezuur, en der gelijke; bruikbare anorganische zuren zijn waterstofhalogenidezuren zoals HCl, HBr, Hl, zwavelzuur; fosforzuur? en. dergelijke.

Opgemerkt wordt dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding alle optische isomere vormen omvatten, d.w.z. mengsels van 20 enantiomeren, bijvoorbeeld racemische modificaties, alsmede de indivi-duële enantiomeren. Deze individuele enantiomeren worden gewoonlijk overeenkomstig de optische roratie die ze bewerken aangeduid, met (+) en (-), (1) en (d), of combinaties van deze symbolen. De symbolen (L) en (D) en de symbolen (S) en (R), die respectievelijk staan voor sinister 25 en rectus, duiden een absolute ruimtelijke configuratie van het enan-tiomeer aan. Wanneer voor een verbinding geen isomeeraanduiding wordt gegeven, is de verbinding de racemische modificatie.

De individuële optische isomeren van de aryloxypropanol-amine-klasse van verbindingen, waarvan de onderhavige verbindingen deel 30 uitmaken, zijn algemeen volgens een van vier basismethoden verkregen.

Deze basismethoden zijn; 1) fractionele rekristallisatie van chirale zure zoutderivaten; 2) vorming van een. derivaat met. behulp van een chi-raal organisch reagens, optische scheiding en regeneratie van de oorspronkelijke verbinding in optisch actieve vorm? 3) symthese van het 35 enkele optische isomeer met behulp van chirale tussenprodukten; en 4) kolomchromatografie waarbij chirale stationaire fasen worden gebruikt.

8401840 4 w » δ

Toepassingen van deze verschillende methoden zijn aan de deskundigen welbekend.

Een biologisch onderzoek van representatieve verbindingen met formule 4 volgens de uitvinding in dieren toont aan dat ze biolo-5 gische eigenschappen bezitten waardoor ze bruikbaar zijn als antihyper-tensieve middelen. Behalve de bij dierproeven aantoonbare antihypertensie-ve activiteit bezitten de verbindingen volgens de uitvinding ook vaat-verwijdende eigenschappen, samen met variërende maten van adrenergische et- en β -receptor-blokkerende eigenschappen en intrinsieke sympathomimetri-10 sche activiteit. Een meer gedetailleerde beschrijving van de gebruikte specifieke farmacologische proeven en de voor het beoordelen van de pertinent biologische activiteit gebruikte criteria wordt gegeven in het deel: beschrijving van specifieke uitvoeringsvormen, onder de kop: biologische evaluatie. Geprefereerde vertegenwoordigers hebben een bijzonder 15 wenselijke combinatie van de boven vermelde werkingen, alsmede farmacologische hulpeffecten of het ontbreken daarvan, waardoor ze bijzonder geschikt zijn voor specifieke cardiovasculaire indicaties, bijvoorbeeld het gebruik als antihypertensieve middelen. De bruikbaarheid van de verbindingen met formule 4 kan in deze verschillende diermodellen, waarna 20 boven is verwezen, worden aangetoond, waartoe behoren antagonisme van isoproterenol in intraveneus, behandelde geanesthetiseerde honden (adrenergische β-receptorwerking), spontaan hypertensieve en DOCA zout hyper-tensieve ratten (antihypertensieve werking), het met angiotensine gehandhaafde ganglion-geblokkeerde ratmodel (vaatverwijdende werking), 25 en een geanesthetiseerde ratmodel (α-adrenergische blokkering), en in verschillende andere dierlaboratorium-modellen (cf: Deitchman, et al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311 - 321 (1980))

Bij wijze van voorbeeld veroorzaakten twee van de representatieve verbindingen met. formule 4: 2-[2-hydroxy-3-[[2-(6-hydro-30 xy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethyl-ethyl]amino]propoxy]benzonitrile en '2-[2-hydroxy-3-[ [ 2- (5-hydroxy- lH-indol-3 -yl) -1,1 -dimethylethyl ] amino ] propoxy ] -benzonitrile een gemiddelde daling van de systolische bloeddruk van meer dan 20 mm Hg bij ratten in één. of beide antihypertensieve proeven, bij toediening in een dosis van 30 mg/kg p.o. Een intraveneuze dosis van 35 deze verbindingen van 3 mg/kg resulteerde in een meer dan 20% daling van de gemiddelde slagaderlijke bloeddruk (bepaald 30 minuten na de toedie-_.

8401840 . « * 5 ning) in de vaatverwijdingstest.

Voor gebruik als antihypertensieve,. vaatverwi jdende en/of adrenergische blokkerende middelen, omvatten therapeutische., werkwijzen volgens de uitvinding systemische toediening zowel langs orale 5 als parenterale wegen, van een effectieve, niet-toxische hoeveelheid van een verbinding met formule 4 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan. Sen effectieve hoeveelheid betekent een dosis die de gewenste farmacologische activiteit uitoefent, zoals hierboven is uiteengezet, zonder onaanvaardbare toxische neveneffecten bij toediening 10 aan een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft. De dosering zal afhankelijk van het individu en de gekozen toedieningsroute variëren, waarbij verwacht wordt dat een bereik van ongeveer 0,1 microgram tot 100 mg/kg lichaamsgewicht van een verbinding met formule 4 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan in het algemeen 15 het gewenste therapeutische effect zal verschaffen. Een geprefereerd bereik voor een effectieve dosis zal ongeveer 0,1 tot 0,5 mg/kg bedragen, bij intraveneuze toediening, en ongeveer 0,5 tot 5 mg/ kg bedragen, bij orale toediening.-

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kun-20 nen volgeriS~een geschikte algemene.werkwijze worden bereid. Deze werkwijze wordt in schema A op het formuleblad aangegeven.

In deze beschrijving staat Me voor een methylgroep en Ac voor het acetaat-ion, C,BL0 .

Δ J I 5

De symbolen R -R in schema A hebben de eerder vermelde 25 betekenissen.

De werkwijze omvat de koppeling van een geschikt geme-thoxyleerd indolalkylamine met formule 6 met een R^-gesubstitueerd fe-noxy-epoxyde-tussenprodukt met formule 7. De synthetische methodieken, die nodig zijn om dit punt in de bereiding van produkten met formule 4 30 te bereiken, is analoog aan een synthese-methode die voor het bereiden van bucindolol wordt gebruikt. De daarop betrekking hebbende publicaties van Kreighbaum et al., de Amerikaanse octrooischriften 4.234.595 en 4.314.943, en J. Med. Chem., 23 : 3, 285 - 289 (1980) worden hierbij door verwijzing volledig in deze octrooiaanvrage opgenomen geacht.

35 Er is echter een extra stap nodig, omdat het verkregen gemethoxyleerde indool-analogon met formule 5 wordt omgezet in het gewenste produkt met 8401840 » c 6 formule 4 door de methoxygroep te splitsen met behulp van boortribro-mide in methyleenchloride-oplossing. Andere synthesemethoden die leiden tot een omzetting in gehydroxyleerde produkten, bijvoorbeeld hydrogeno-lyse van benzyloxy-voorlopers, zijn aan de chemicus bekend en kunnen 5 eveneens worden aangepast voor gebruik in een gemodificeerde werkwijze.

De koppeling van het epoxyether-tussenprodukt met formule 7 met het indolylalkylamine met formule 6, waarbij het tussenpro-dukt met formule 5 wordt verkregen, wordt eenvoudig uitgevoerd door de epoxyether alleen of in tegenwoordigheid van een reactie-inert organisch 10 oplosmiddel te verwarmen met een gepast indolylalkylamine, zoals is weergegeven. Gewoonlijk is geen katalysator of condensatiemiddel vereist. Geschikte oplosmiddelen omvatten 95% ethanol, maar andere reactie-inerte organische vloeistoffen waarin de reactanten.oplosbaar zijn, kunnen even eens worden gebruikt. Deze kunnen, zonder daartoe beperkt te zijn, ben-15 zeen, tetrahydrofuran, dibutylether, butanol, hexanol, methanol, dime-thoxyethaan, ethyleenglycol-, enz. omvatten. Geschikte reactietemperatu-ren bedragen van ongeveer 60 tot 200°C.

De vereiste reactie-tussenprodukten met de formules 6 en 7 kunnen volgens verschillende methoden worden verkregen en zijn 20 niet beperkt tot de volgende methoden.. De fenoxy-epoxyde-tussenprodukten met formule 7 kunnen worden verkregen door alkylering van het gepaste R^-gesubstitueerde cyanofenol met formule 8 met epichlorohydrine, zoals weergegeven in schema B; of in moeilijke gevallen door gebruik te maken van epibromohydrine, KjCO-j en dimethylformamide.

25 Hoewel vele cyanofenolen met formule 8 in de handel verkrijgbaar zijn, kunnen ze ook geschikt worden bereid uit gemakkelijk verkrijgbare fenolen via de in schema C aangegeven syntheseroute.

Deze synthesevolgorde omvat' in essentie de formulering van een R^ -gesubstitueerde fenol in overeenstemming met Reimer-Tiemann-30 condities waarbij het salicylaldehyde-derivaat wordt verkregen, dat via het oxime-tussenprodukt wordt omgezet in het gewenste salicylonitrile met formule 8. Opgemerkt wordt dat wanneer produkt met formule 4 waarin 5 5 R hydroxyl is, gewenst zijn, het formule 7-tussenprodukt waarin R me- thoxy is, in schema A moet worden gebruikt. De splitsing met boortribro-35 mide tot de hydroxylgroep wordt in de laatste stap van de synthese uitgevoerd.

0 4 0 1 8 4 ö Voor indolylalkylamine-tussenprodukten met formule 6 m 4 7 zijn typerende syntheseprocedures voor de bereiding daarvan beschreven in de eerder vermelde publicaties van Kreighbaum et al., die door verwijzing in deze beschrijving opgenomen moeten worden geacht. Hoewel deze in de literatuur beschreven procedures toepasbaar zijn voor de be-5 raiding van andere indolylalkylamine-tussenprodukten, die mogelijk gewenst zijn maar niet specifiek daarin worden beschreven, zullen onderstaand ter verdere toelichting van tussenprodukten die voor de onderhavige uitvinding nodig kunnen zijn, representatieve syntheses van verbindingen met formule 6 worden gegeven.

10 Tenslotte is van belang dat een 6-hydroxyindolylverbin- ding met formule 4 2-[ 2-hydroxy-3-[ [ 2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl) -1,1-di-methylethyl]amino]propoxy]benzonitrile) die structureel overeenstemt met bucindolol (R*, R3, R3 stellen waterstof voor en R3, R4 zijn methyl) gebruikt werd om de identiteit van een hoofd-metaboliet van bucindolol 15 te bevestigen. Het is bekend dat 6-hydroxylering wellicht belangrij-ker is dan 5-hydroxylering in het metabolisme van tryptamine-derivaten (zies. Jepson, et al., Biochim. .Biophys. Acta., 62, 91 (1962) ; Jaccarini en Jepson, Biochim. Biophys. Acta., 156, 347 (1968)). Deze wetenschap suggereerde de mogelijkheid dat 6-hydroxylering van bucindolol een be-20 langrijke metabolische route zou kunnen zijn. Dit is bevestigd door aan te tonen dat deze 6-hydroxyindolyl-verbinding volgens de onderhavige uitvinding in massaspectrum en gaschromatografische retentietijd overeenstemt met een overeenkomstige overheersende hydroxymetaboliet van bucindolol. In dit opzicht omvat een ander aspect van de onderhavige uitvin-25 ding 2-[2-hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-lH-indo1-3-yl)-1,1-dimethylethyl]ami-no]propoxy]-benzonitrile in gezuiverde farmaceutisch aanvaardbare vorm.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen volgens de conventionele farmaceutische praktijk worden verwerkt om farmaceutische preparaten in de vorm van doseringseenheden te verkrijgen, 30 welke bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, granules, emulsies, suspensies en dergelijke omvatten. De vaste preparaten bevatten de actieve ingrediënt gemengd met niet-toxische farmaceutische excipiëntia zoals inerte verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, natrium-carbonaat, lactose, calciumfosfaat of natriumfosfaat; granuleringsmidde- · · 35 len en desintegratiemiddelen, bijvoorbeeld mais, zetmeel, of alginezuur; bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeel, gelatine of acacia; en smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur of talk. De tabletten 8401840 r * 1 8 kunnen onbekleed zijn of kunnen bekleed zijn volgens bekende technieken om desintegratie en absorptie in het maagdarmkanaal te vertragen en daardoor een aangehouden werking over een langere periode verschaffen. Voor parenterale toediening geschikte vloeibare preparaten omvatten oplos-5 singen, suspensies of emulsies van de verbindingen met formule 4. De waterige suspensies van de farmaceutische doseringsvormen van de verbindingen met formule 4 bevatten de actieve ingrediënt gemengd met een . of meer niet-toxische farmaceutische excipiëntia, waarvan bekend is dat ze geschikt zijn voor de bereiding van waterige suspensies. Geschikte 10 excipiëntia zijn bijvoorbeeld suspendeermiddelen, zoals natriumcarboxy-methylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, natriumalginaat, polyvinylpyrrolidon, tragecanthgom en acaciagom. Geschikte dispergeermiddelen of bevochtigingsmiddelen zijn in de natuur voorkomende fosfatiden, bijvoorbeeld lecithine, polyoxyethyleen-stearaat.

15 Niet-waterige suspensies kunnen worden bereid door de actieve ingrediënt te suspenderen in plantaardige olie, bijvoorbeeld olijfolie, sesamolie, of kokosolie, of in een minerale olie, bijvoorbeeld vloeibare paraffine. De suspensies kunnen een verdikkingsmiddel bevatten zoals bijenwas, harde paraffine of cetylalcohol. Zoet- en smaak-20 stoffen die algemeen in farmaceutische preparaten worden toegepast, kunnen eveneens worden opgenomen, zoals saccharine, natriumcyclamaat, suiker en caramel teneinde een smakelijk preparaat te verkrijgen. De preparaten kunnen ook andere absorptiemiddelen, stabilisatiemiddelen, bevochtigingsmiddelen, en buffers bevatten.

25 De verbindingen die de uitvinding vormen, een werkwijze voor het bereiden daarvan en hun biologische werkingen zullen vollediger uit de volgende voorbeelden naar voren komen, welke voorbeelden slechts ter toelichting worden gegeven en de uitvinding in genen dele beperken.

In de volgende voorbeelden, die gebruikt worden om de eerder beschreven 30 synthetische werkwijzen te illustreren, worden temperaturen uitgedrukt in graden Celsius en zijn smeltpunten niet gecorrigeerd. De kernmagnetische resonantie-spectraaleigenschappen (NMR) verwijzen naar chemische verschuivingen ( 5 ), uitgedrukt in delen per miljoen (dpm) versus te-tramethylsilaan (TMS) als referentiestandaard. Het voor de verscheidene 35 verschuivingen in de HNM M NMR spectraalgegevens vermelde relatieve oppervlak correspondeert met het aantal waterstofatomen van een bepaald 8401840 \ 9 «. 4 functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuivingen wat multipliciteit betreft wordt aangeduid als breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), of doublet (d). De gebruikte afkortingen zijn DMSO-dg (deuterodimethylsulfoxyde), CDCl^ (deuterochlorcform), en zijn 5 verder conventioneel. De infraroodspectraal-beschrijvingen; (IR) omvatten slechts de absorptie-hoofdgetallen. (cm *) met functionele groep-identi-ficatiewaarde. De IR-bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide (XBr) als verdunningsmiddel. De elementairanalyses worden in gewichts-procenten uitgedrukt.

10 Synthese van tussenprodukten

A. Tussenprodukten met formule 6t algemene procedures Voorbeeld I

Methoxyindol-3-yl-tert.-butylamine

Aan 15,2 ml van een afgékoelde 25%* s waterige oplos-15 sing van dimethylamine werden achtereenvolgens onder roeren en voortgezet koelen de volgende stoffen toegevoegd: 16,9 ml azijnzuur, 7,2 ml 37%’s formaldehyde, 27 ml 95%'s ethanol. De verkregen geroerde oplossing werd met een koelbad op 0 tot 5°C gehouden, terwijl 10,0 g, 0,07 mol van het gepaste methoxyindool.in porties werd toegevoegd. Dit mengsel 20 werd geroerd en geleidelijk in een periode van 1/2 uur opgewarmd tot 30°C en daarna onder roeren gedurende 3 uur op 30eC gehouden. Het reactie-mengsel werd vervolgens afgekoeld tot 10 - 15eC en met 170 ml 2n HCl aangezuurd. Dit zure mengsel kon worden ontkleurd (Darco G-60), gefiltreerd en het filtraat basisch worden gemaakt met behulp van 245 ml 20%*s 25 NaOH terwijl gekoeld en geroerd werd. Een resulterend bruin olieachtig neerslag werd met ether geëxtraheerd, en de extracten werden met water gewassen, boven MgSO^ gedroogd en geconcentreerd tot een bruin olieachtig residu (14 g). Het residu werd. herkristalliseerd, bijvoorbeeld uit iso-propylether en hexaan waarbij het gewenste methoxygramine werd verkregen, 30 gewoonlijk als een taankleurige vaste stof.

Een mengsel, dat 7,7 g, 0,04 mol van het gepaste methoxygramine, 26,5 g, 0,3 mol 2-nitropropaan, en 1,7 g korrels, 0,04 mol NaOH omvatte, werd onder een stikstofatmosfeer gedurende 3-5 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd vervolgens tot kamer-35 temperatuur afgekoeld, met 10% azijnzuur aangezuurd en met ether geëxtraheerd. De etherextracten werden met water gewassen, boven MgSO^ ge- 8401840 f c 10 droogd, en onder verminderde druk tot een residu geconcentreerd. Her-kristallisatie van het residu, bijvoorbeeld uit isopropylalcohol-water gaf een 3-(2-methyl-2-nitropropyl)methoxyindool.

Deze nitropropylindoolverbinding en geactiveerd Raney-5 nikkel (4,2 g) werden in 80 ml 95%'s ethanol verenigd en onder terugvloeikoeling gekookt. De verwarming wordt beëindigd wanneer een oplossing, welke 85%'s hydrazinehydraat (7,8 g) in 8 ml 95%’s ethanol omvatte, druppelsgewijze werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt, tot kamertemperatuur 10 afgekoeld en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olieachtig residu, dat kon worden herkristalliseerd, bijvoorbeeld uit ethyl-acetaat-isopropylether waarbij het gewenste methoxeindol. -3-yl-tert.-butylamine-produkt werd verkregen.

Voorbeeld Ia 15 6-Methoxyindol-3-yl-tert.-butylamine

Een mengsel van 0,9 g, 0,004 mol 6-methoxygramine (bereid volgens de procedure van voorbeeld. X uit 6-methoxyindoo 1)3,0 g, 0,034 mol 2-nitropropaan en 0,19 g, 0,,005 mol NaOH-korrels werd gedurende 2 uur op een oliebad onder een stikstofatmosfeer onder terugvloei-20 ling gekookt, waarbij door de condensor dimethylamine ontsnapte. Het verkregen mengsel werd tot 25°C afgekoeld, behandeld met een oplossing van 0,47 ml ijsazijn in 4,1 ml water en geëxtraheerd met ether. Het ether-extract werd met drie porties water gewassen, boven MgSO^ gedroogd en drooggedampt. De overblijvende bruine olie kristalliseerde bij wrijven 25 en koelen in een kleine hoeveelheid isopropylether. De vaste stof werd door filtratie geïsoleerd, met koude isopropylether gewassen en in de lucht gedroogd, waarbij 0,6 g van een taankleurige vaste stof werd verkregen die uit isopropylalcohol-water werd herkristalliseerd.

Men verkreeg 0,52 g (46%) 3-(2-methyl-2-nitropropyl)-6-methoxyindool met 30 een smeltpunt van 98 - 99eC.

Een suspensie van 8,0 g, 0,32 moL van de als bovenstaand bereide nitroverbinding, 80 ml 95%'s ethanol en 4,2 g Raney-nikkel (gewassen met water en 95% ethanol) werd onder roeren met een roerblad onder terugvloeikoeling gekookt. De uitwendige verwarming werd 35 beëindigd en een oplossing van 7,8 g 85%'s hydrazinehydraat in 8 ml 95%'s ethanol druppelsgewijze met een voldoende snelheid toegevoegd om een 84 0 1 8 4 0 ~ % 11 rustige terugvloeikoeling te behouden. Na de toevoeging werd het mengsel opnieuw gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt en daarna tot 25 “C af gekoeld. Filtreren en concentreren van filtraat tot een droog produkt leidde tot een ruwe siroop die chromatografisch behandeld werd 5 op een silicagelkolom, waarbij geélueerd werd met CHjC^-CH^OH-gecon-centreerd NH^OH (90 : 10 : 1). De aldus verkregen taankleurige vaste stof (2,9 g, smeltpunt 125 - 128°C) werd uit ethylacetaat-isopropylether her-kristalliseerd waarbij 1,27 g (18%) werd verkregen van 6-methoxyindol-3 -yl-tert. -butylamine met een smeltpunt van 125 - 128 °C.

10 Voorbeeld II

—— 12 3 4

Methoxyindol-2-yl-tert. -butylamine (R , R = H, R , R = methyl)

In deze algemene procedure werd een oplossing, die 0,06 mol van het gepaste methoxyindool-2-carbonzuur en 2,0 g, 0,17 mol thio-nylchloride in 130 ml droge ether omavtte, gedurende 12 - 18 uur bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer geroerd. Het reactiemeng-sel werd gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd tot een olieachtig residu, dat in 150 ml droge ether werd opgenomen. De etheroplos-sing werd behandeld met 80 ml dimethylamine in 90- ml ether. Het reactie-mengsel op basis van ether werd drooggedampt en het residu in isopropyl-20 alcohol gekristalliseerd. De vaste stof werd door filtratie geïsoleerd, waarbij een 30 - 40% opbrengst aan methoxyindcofc?2-carboxamide-produkt werd verkregen.

Het methoxyindol-2-yl-carboxamide werd in 100 ml THF opgelost en de oplossing werd druppelsgewijze toegevoegd aan een ge-25 roerde suspensie, die 3 g lithiumaluminiumhydride in 50 ml THF omvatte, onder een stikstofatmosfeer. Na 2 uur koken onder terugvloeikoeling werd het reactiemengsel afgekoeld en ontleed met behulp van een kleine hoeveelheid water en een verdunde NaOH-oplossing. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot een overblijvende olie, 30 die in absolute ethanol werd opgenomen en met een kleine overmaat dime-thylsulfaat werd behandeld. De resulterende alcoholische oplossing werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder verminderde druk drooggedampt, waarbij als residu een trimethylamine-kwaternair zout werd verkregen.

35 Het ruwe kwaternaire zoutprodukt (0,01 mol) werd ge combineerd met 2,0 g korrels, 0,05 mol NaOH en 15 ml 2-nitropropaan en 8401840 9 * 12 het mengsel werd gedurende 1 uur onder een stikstofatmosfeer onder terug-vloeikoeling gekookt. Het resulterende donkere dikke mengsel werd gekoeld, verdund met water, aangezuurd met azijnzuur tot een pH van ongeveer 6 en vervolgens geëxtraheerd met ether. De etherextracten werden verenigd, 5 gewassen met water, gedroogd boven MgSO^ en geconcentreerd tot een donker residu dat chromatografisch behandeld werd op een silicakolom en verdund werd met methyleenchloride. Verwijdering van het methyleenchloride-oplos-middel en herkristallisatie van het ruwe materiaal uit isopropylalco-hol-water gaf een op de 2-positie met een 2-methyl-2-nitropropylgroep 10 gesubstitueerd methoxyindool.

Reductie van dit nitroprodukt met Raney-nikkel en hydrazine volgens de in bovenstaand voorbeeld I gébruikte procedure gaf het gewenste methoxyindol-?2-yl-tert. -butylamine.

Voorbeeld III

15 1-Methylering van methoxyindolylalkylamines ; 3-(2-amfno-2-methylpropyl) - 13 4 2 1 -methyl-methoxyindoo 1 (R , R , R - methyl, R = waterstof)

In deze algemene werkwijze werd 7 g, 0,11 mol 85%*s KOE in een mortier gemalen en snel overgebracht in een met stikstof gespoelde 25 ml Erlenmeyer-kolf. Er werd 55 ml DMSO toegevoegd en het meng-20 sel werd gedurende 5 minuten geroerd. Toevoegingen van 0,27 mol methoxy-indolyl-tert.-butylamine en 3,78 g, 0,03 mol jodomethaan of een willekeurig ander geschikt alkyleringsmiddel, werden elk gevolgd door 45 minuten roeren waarna de suspensie in 300 ml water werd afgeschrikt. Extractie van het mengsel met ethylacetaat, gevolgd door wassen van de extracten 25 met water en pekel gaf een. heldere oplossing, die boven MgSO^ werd gedroogd en onder verminderde druk werd verdampt tot een olieachtig pro-dukt. De vrije base kon als tussenprodukt worden gebruikt zonder verdere zuivering. Gewoonlijk wordt een karakterisatie uitgevoerd door de olieachtige base om te zetten in het hydrochloridezout teneinde een kristal-30 lijn produkt te verkrijgen.

Voorbeeld IV

Methoxyindol-2-yl-ethylamine

In deze procedure die in essentie is zoals beschreven . . door Bhat en Siddappa, J. chem. Soc. (C), 1971, 178 - 81 werden ver-35 scheidene methoxyindol-2-carboxylaatesters (in de handel verkrijgbaar of volgens literatuurmethoden bereid) tot de overeenkomstige 2-hydroxy- 8401840 13 methylindool-deri vaten gereduceerd door reductie met lithiumaluminium-hydride in ether. Een omzetting in het indol-2-carbaldehyde werd uitgevoerd door 4 g van een 2-hydroxymethyl-methoxyindool op te lossen in 250 ml dichloromethaan en 10 g geactiveerd mangaan-dioxyde toe te voegen/ 5 gevolgd door roeren van het reactiemengsel gedurende 20 - 30 uur. bij kamertemperatuur. De reactie werd met dunnelaagchromatografie gevolgd, waarbij gelet werd op het verdwijnen van de vide van het uitgangs-2- hydroxymethylindool. Zonodig konden verse hoeveelheden magnaandioxyde van 2— 3 g worden toegevoegd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het 10 overblijvende mangaandioxyde herhaalde malen met een klein beetje vers dichloormethaan gewassen. Het gecombineerde filtraat werd drooggedampt waarbij het ruwe methoxyindol-2-carbaldehyde als een lichtgele vaste stof werd. verkregen die vervolgens werd herkristalliseerd.

Het methoxyindol-2-carbaldehyde [5 g), nitromethaan 15 (8 ml), en ammoniumacetaat (1 g) werden 1/2'uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd gekoeld en de donkerrode kristallen die zich afscheidden werden verzameld, grondig met- water gewassen, gedroogd en uit ethanol gekristalliseerd. Het aldus bereide nitrofenyl-methoxyindool werd vervolgens tot het gewenste. methoxyindol-2-yl-ethyl-20 amine gereduceerd door behandeling met lithiumaluminiumhydride in droge ether. Het reductiemengsel werd voorzichtig gedurende 10 uur onder terugvloeikoeling gekookt, waarna de overmaat lithiumaluminiumhydride werd ontleed. Na filtratie werd-het filtraat geconcentreerd onder verminderde druk waarbij een residu werd verkregen dat uit een geschikt 25 oplosmiddel werd gekristalliseerd, waarbij het gewenste methoxyindol-2-yl-ethylamine werd verkregen.

Voorbeeld V

Methoxyindol-2-ylpropylamine-.-

Onder wijziging van de procedure van voorbeeld XV, werd 30 een gepast methoxyindol-2-carbaldehyde (1 g) in 0,5 ml nitroethaan behandeld met 4 druppels benzylamine; daarna werd het mengsel gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Bij staan van het koele reactiemengsel sloegen-.' donkerrode kristallen, neer die verzameld konden worden, gewassen werden met een klein beetje ether, gedroogd werden, 35 en uit ethanol werden gekristalliseerd. Deze aldus bereide nitroprope-nylindolen werden gereduceerd met lithiumaluminiumhydride zoals boven- 8401840 * * 14

staand in voorbeeld IV is beschreven. Vaste produkten werden gekristalliseerd en de vloeistoffen werden als benzoylderivaten gekarakteriseerd. Voorbeeld VI

Methoxyindol-3-ylethylamine 5 Zie: Young, J. Cheat.- Soc., 1958 , 3493 - 96? deze syn these startte met. methoxyindol-3-aldehydes, die in de handel verkrijgbaar waren of volgens literatuurmethoden werden bereid. Gebruikmakend van de bovenstaand, in voorbeeld IV beschreven procedure , werd een gepast methoxyindol-3-carbaldehyde gecondenseerd met een nitromethaan 10 onder toepassing van ammoniumacetaat als katalysator.. Bij laten staan van de gekoelde oplossing sloegen geleidelijk donkerrode kristallen neer, die uit benzeen of methanol konden worden herkristalliseerd waarbij het 3-nitrovinyl-methoxyindool· werd verkregen,, dat met lithiumalu-miniumhydride werd gereduceerd als bovenstaand, beschreven onder vorming -15 van het gewenste methoxyindol-2-ylethylamine.

Voorbeeld VII

Methoxyindol-3-ylpropylamine

Een geselecteerd, methoxyindol-3-carbaldehyde (5 g), 10 ml nitroethaan, en 1 g ammoniumacetaat werden, op een stoombad onder af 20 en toe schudden gedurende 1/2 uur verwarmd. Bij afkoeling werden de kristallen verzameld, met twee keer 50 ml. heet water gewassen en Uit methanol gekristalliseerd. Het resulterende 3-(2-nitropropenyl)-methoxy-indool werd door behandeling met lithiumaluminiumhydride zoals gedetailleerd beschreven in de bovenstaande procedures, gereduceerd tot het ge-25 wenste 3-(2-aminopropyl)-methoxyindool.

B. Tussenprodukten met formule 7 Voorbeeld VIII

2-[ (2.,3-Epoxy)propoxy1benzonitrile

Een oplossing van 25,0 g, 0,21 mol 2-cyanofenol, 117 g, 30 0,26 mol epichlorohydrine, en 10 druppels piperidine werd geroerd en op 115 - 120°C verwarmd in een oliebad. gedurende. 2 uur.. Het reactiemengsel werd daarna bij 90°C/30 torr geconcentreerd om niet gereageerd hebbend epichlorohydrine te verwijderen. Het residu werd verdund met tolueen en tweemaal drooggedampt om te bevorderen dat de laatste sporen vluch-35 tig materiaal werden verwijderd. De overblijvende olie werd opgelost in 263 ml tetrahydrofuran en deze oplossing werd gedurende 1 uur bij 40 -50°C geroerd met 263 ml IN NaOH.. De organische laag werd afgescheiden 8401840 • «

IS

en geconcentreerd waarbij een olie werd verkregen die met de waterfase, werd gecombineerd. Het mengsel werd geëxtraheerd met CE^Cl^r en het extract werd boven MgSO^ gedroogd en geconcentreerd waarbij 36,6 g (100%) olie werd verkregen die langzaam tot een wasachtige stof kristal-5 liseerde. Dit tussenprodukt kon zonder verdere zuivering in de bereiding van produkt met formule 4 worden toegepast.

Voorbeeld IX

2-f (2,3-Epoxy) propoxy}-4-methoxybenzonitrile

Het vereiste 5-methoxysalicylaldehyde kon uit 4-me-10 thoxyfenol worden verkregen door de methode van Reimer-Tiemann die goed in de literatuur is beschreven, bijvoorbeeld Kappe, et al.,

Arch. Pharm., 308/5 , 339 (1975). Een oplossing die 0,005 mol van het uitgangs-salicylaldehyde in 6 ml pyridine en 6 ml absolute ethanol omvatte, werd behandeld met 0,4 g, 0,02 mol hydroxylamine-hydrochloride 15 en gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een grijze siroop die met 50 ml water werd geroerd en de suspensie werd gedecanteerd. Toevoeging • van 10 ml water aan het resterende glasachtige materiaal, gevolgd door afkoelen bij 5°C, gaf na filtratie ongeveer 1,2 g ruwe vaste stof die 20 opgelost werd in 25 ml 50%* s ethylether-isopropylether. De ether- oplossing werd gefiltreerd, gedroogd boven MgSO^, behandeld met Darco G-60 en Celite, gefiltreerd werd en onder verminderde werd geconcentreerd tot een wasachtige vaste stof. Herkristallisatie uit ethylether-Skelly B gaf het overeenkomstige benzaldehyde-oxime., 25 Een mengsel van 0,002 mol van het oxime en 1,02 g, 0,01 mol azijnzuuranhydride werd gedurende 30 minuten onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens tot 25°C gekoeld. 50 ml water werd toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 20% NaOH tot een pH van 10. De resulterende suspensie werd gedurende 20 uur bij 25°C ge-30 roerd (om eventuele acetaatester van het gewenste fenolderivaat te hy-drolyseren). De pH werd met 6N BCl op ongeveer 2 ingesteid en het resulterende mengsel werd met 40 ml ethylacetaat geëxtraheerd waarbij een organische laag werd verkregen die werd afgescheiden, boven MgSO^ werd gedroogd en bij 65°C/70 torr werd verdampt tot een taankleurige siroop 35 die in hoofdzaak uit de acetaatester bestond. Verdere hydrolyse van de siroop in een mengsel van 7 ml methanol, 7 ml water en 0,1 g NaOH-korrels 8401840 ψ - 16 gedurende 3 uur bij 25 eC werd gevolgd door verwijdering van de methanol bij 60°C/70 torr. Verdunning van het waterige residu met 0,5 N HCl gaf een neerslag, dat uit isopropylether kon worden herkristalliseerd en gedroogd werd, waarbij het gewenste benzonitrile-tussenprodukt werd 5 verkregen.

Een mengsel van 0,015 mol 2-hydroxy-5-methoxybenzoni-trile, 4,2 g, 0,03 mol fijnverpoederd watervrij kaliumcarbonaat en 140 ml DMF werd gedurende 15 minuten bij 50°C geroerd. 2,8 g, 0,02 mol Epi-bromohydrine werd in één portie toegevoegd en het roeren werd gedurende 10 3 dagen voortgezet. Het reactiemengsel werd in 1 1 pekel gegoten en de resulterende suspensie werd gedurende 3 uur bij 0 - 5°C geroerd. Filtreren van het mengsel en wassen van de filterkoek met water gaf na drogen in lucht het ruwe tussenprodukt dat zonder verdere zuivering kon worden gebruikt.

15 Op dezelfde wijze konden door andere gesubstitueerde 2-cyanofenolen in modificaties van de bovenstaande procedures te gebruiken, de andere tussenprodukten met formule 7 worden verkregen, die in de synthese van de verschillende verbindingen met formule 4 volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt.

20 Synthese van produkten Voorbeeld X

Algemene procedure; 2-[2-hydroxy-3-[(hydroxy-indolyl)alkylamino 3propoxy]-benzonitrile

Een geselecteerd methoxyindolylalkylamine met formule 25 6 werd gemengd met een equimolaire hoeveelheid of kleine overmaat van een geselecteerd ; epoxypropoxybenzonitrile met formule 7 en de koppeling werd gerealiseerd door een oplossing van de reactanten gedurende ongeveer 18 tot 24 uur onder terugvloeikoeling te koken of een zuiver mengsel bij- een temperatuur van ongeveer 120 - 130°C gedurende ongeveer 30 i tot 2 uur te verwarmen. Ethanol en tolueen...zijn de gebruikelijke oplosmiddelen, die gekozen worden voor het reactiemedium. voor het koppelen via onder terugvloeikoelen.koken van een oplossing van de verbindingen met de formules 6 en 7. In sommige gevallen is het voordelig om de loop van de reactie te volgen met behulp van dunnelaagchromatografie, waarbij 35 extra epoxyde met formule 7 wordt toegevoegd totdat alle indolylamine met formule 6 is verdwenen. Na de reactie wordt het mengsel drooggedampt 8401840 17 en. het residu gewassen en in ruwe vorm in de volgende stap gebruikt of kan het tussentijds verkregen methoxy-produkt door kriatallisatie-herkristallisatie als base of als een geschikt zuuradditiezout worden gezuiverd.

5 Een oplossing van het methoxyindolyl -produkt met for mule 5 werd opgelost in methyleenchloride en onder een stikstofatmos-feer bij 0 - 10°C geroerd terwijl een meervoudige overmaat van IN boor-tribromide in methyleenchloride druppelsgewijze werd toegevoegd. Na de toevoeging werd het reactiemengsel gedurende ongeveer 6- 8 uur bij 10 kamertemperatuur geroerd. De overmaat boortribromide werd ontleed door het reactiemengsel af te koelen en druppelsgewijze overmaat water toe te voegen. Het ruwe hydrobromidezout van het produkt met formule 4 kon op een aantal conventionele wijzen worden opgewerkt, zoals door her-kristallisatie, omzetting in de base en zuivering, omzetting in de base 15 gevolgd door omzetting in een ander zuuradditiezout, enz.

De modificaties die nodig zijn om deze procedure aan te passen aan de bereiding van specifieke verbindingen met formule 4, liggen duidelijk binnen de capaciteit van de normale chemicus.

Voorbeeld XI

20 2-C 2-Hydroxy-3-[ [ 2-(6-methoxy-lB-indol-3-yl) -1 ,.l-dimethylethyl]aminolpro- poxy]benzonltrlle

Een oplossing van 2,6 g, 0,012 mol van 6-methoxyindol-3-yl-tert.-butylamine, bereid in voorbeeld Ia, 2,1 g, 0,012 mol van 2-[(2,3-epoxy)propaxy]benzonitrile, bereid in voorbeeld VIII, en 100 ml absolute 25 ethanol werd gedurende 20 uur al roerend onder terugvloeikoeling gekookt. Er werd extra epoxyde (0,21 g) toegevoegd en de refluxbehandeling werd gedurende 4 uur voortgezet, waarna het mengsel drooggedampt werd en het residu werd fijngewreven in isopropylalcohol om kristallisatie te bewerken. Het produkt werd door filtratie verzameld, met koude iso-30 propylalcohol gewassen en in de lucht gedroogd waarbij 4,0 g (85%) van het methoxyprodukt met formule 5 werd verkregen, smeltpunt 145 - 146°C, welk produkt direct in de volgende stap werd toegepast.

Een oplossing van het als bovenstaand bereide methoxy-indool-produkt (1,5 g, Q,QQ4 mol) in 225 ml methyleenchloride werd onder 35 een stikstofatmosfeer bij 5 - 10°C geroerd terwijl 15,3 ml, 0,015 mol 1M boortribromide in methyleenchloride druppelsgewijze werd toegevoegd.

8401840 18

Na de toevoeging werd het ijsbad verwijderd en werd. het reactiemengsel gedurende 6 uur bij 25 °C geroerd voordat gekoeld, werd tot 5 - 10°C en druppelsgewijze 47,5 ml water werd toegevoegd. He't resulterende mengsel werd gedecanteerd en de overblijvende gomachtige vaste stof werd met 5 2 porties water, gespoeld. Oplossen van dit ruwe hydrobromidezout in 50 ml heet water gevolgd door behandeling met Darco G-60, filtratie, koelen.. (25‘°C) en basisch maken (pH 8) met geconcentreerd NH^OH, gaf 1,2 g van een taankleurige amorfe vaste stof die chromatografisch behandeld werd (silicagel 60, 230 - 400 mesh, EU reagentia) op een middelmatig 10 druksysteem met chloroform-methanol-geconcentreerd NH^OH (90 : 10 : 1) . Het op deze wijze, verkregen produkt kristalliseerde, uit . een kleine hoeveelheid 95%'s ethanol waarbij door geleidelijke toevoeging van water 1,Q3 g (71%) van. het gewenste 6-methoxyindool-produkt met formule 4 werd verkregen als een taankleurige.vaste stof met een smeltpunt van 90 -15 94°C.

Analyse berekend voor C22H25N3°3* 1/3^0; C 68,56; H 6,67; N 10,90; H20, 154, gevonden; C 68,69; ‘H 6,68; N 10,68; H^Q, 1,80.

NMR (DMSO-dg); 0,98 (6, s); 2,70 (4,m); 3,30 (2,bs); 20 3,83 (1,m), 4,11 <2, d [5,8 Hz]); 5,00 (1, bs); 6,65 (3, m); 7,20 (3,m) ; 7,60 (2, m); 8,71 (1, bs); 10,35 (1, bs).

IR (KBr); 760, 800, 1260, 1290, 1450, 1495, 1600, 1630,

2230, en 3300 cm Voorbeeld XII

25 2-C 2-Hydroxy-3-[ [ 2- (5-hydroxy-lH-indol-3-yl) -1,1-dimethylethyl]amino 3 - propoxy]benzonitrile

Een oplossing van 2,-7_g,..Q,0125 mol van 5-methoxyindol- 3-yl-tert.butylamine, bereid met de procedure volgens voorbeeld I uit 5-methoxyindool, 2,2 g, 0,0125 mol 2-[ ¢2-, 3 -epoxy) propoxy] benzonitr ile, en 30 20 ml aceton werd gedurende i uur onder terugvloeikoeling gekookt. Men liet het aceton-oplosmiddel. daarna afkoken en verwarmde het olieachtige netto-residu gedurende 2 uur op 100°C. Men voegde. 20 ml isopropylalcohol toe en kookte de reactieoplossing gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling, waarna gekoeld werd tot kamertemperatuur, verdund werd met 50 ml ether 35 en een roerstaaf werd gebruikt om een wit poeder uit te wrijven, 4,7 g (96%) , smeltpunt 119 - 124°C; TLC (9 : 1 CHCl3-methanol) liet één enkele vlek zien, 0,25. Dit ruwe methoxyprodukt kon direct in de volgende 8401840 y 5 19 stap worden gebruikt of via omzetting in het HCl-zout worden gezuiverd. Omzetting in het HCl-zout door behandeling van. een acetonitrile-oplos-singmet ethanolisch HC1 gaf een ruw produkt, dat in butanon-95% ethanol (20 ï 1) werd herkristalliseerd tot een gebroken-wit poeder met een 5 smeltpunt van 164 - 166eC.

Analyse berekend voor 'HCli C 64,25; H 6,56; N 9,77, gevonden : C 64,14; H 6,54; N 9,68.

Gebruikmakend van de bovenstaand in voorbeeld XI gegeven procedure voor de boortribromide-splitsing van de methoxygroep, 10 maar gebruikmakend van het als bovenstaand bereide 5 -methoxyindool-tussenprodukt met formule 5, kon het gewenste 5-hydroxyindool-produkt met formule 4.in de vorm van zijn hydrobromidezout. worden verkregen. Het zuivere hydrobromidezout was een beigekleurige poeder-met een smeltpunt van 219 - 221°C.

15 Analyse berekend voor C22H25N3°3 ‘HBri C 57,40; H 5,70; N 9,13, gevonden : C 56,90; H 5,67; N 9,45.

NMR (DMSO-dg): 1,32 (6, s) ? 3,08 (2, m); 3,36 (2, m); 4,30 (3, m) 5,90 (1, bs); 7,10 (6, m); 7,71 (2, m); 8,55 (2, bs); 10,95 (1, bs).

20 IR (KBr)s 750, 800, 1265, 1290, 1455, 1495, 1580, 1600, 2230, en 3300 cm

Uitgaand van.gepaste methoxyindoolalkylamines met formttrr.

Ie 6 en epoxypropoxybenzonitriles met formule 7, konden verdere voorbeelden van produkten met formule 4 worden gesynthetiseerd onder toepas-25 sing van nagenoeg dezelfde procedures als bovenstaand geschetst, met slechts kleine modificaties die zeker tot de capaciteiten van de chemicus behoren. Enkele verdere produkten met formule 4 die op deze wijze gesynthetiseerd kunnen worden, worden in tabel A getoond.

8401840 20 TABEL A Verbindingen met formule 4

Voorbeeld -OH R1 R2 R3 R4 R5

4“ Η 2-H Me Me H

5 XIV 7— H 2-H Me Me H

XV 4— Me 2—H Me Me H

XVi i 5— Me 2—H Me Me 5—F

j 6— Me 2—H Me Me 5—OH

XVIII 7- Me 2-H Me Me H

XIX 4— Me 3—Η H Me H

XX 5- Me 3-H H Me 5-F

XXX 6— Me 3—Η H Me H

15 XXII 7- Me 3-H Η H 4-Me

XXIII 4- H 2-Me H Me H

XXIV 5- H 2-Me_ Η Η H

xxy 6— H 2—Me Me Me H

20

XXYX 7— H 2—Me Me Me H

XXVII 4- H 3-Me. Η Η 5-0H

XXVIII 5- H 3-Me H Me 5-F

25 XXIX . 6“ H 3-Me H Me H

XXX 7- H 3-Me Η H 5-Br XXXI 4- H 2-H H Me 5-Me XXXII 5- H 2-H H Me 4-C1

30 XXXIII 6- H 2-H H Me H

XXXIV 7- H 2-H H Me 4-OH

8401840 * 21 *

Biologische evaluatie

Deze biologische tests werden gebruikt om het antihypertensieve profiel van geselectieve verbindingen met formule 4 te bepalen.

5 Voorbeeld XXXV

De werkzaamheid van antihypertensieve middelen, anders dan adrenergische β-receptor-blokkerende middelen, wordt algemeen getaxeerd in spontaan hypertensieve ratten. Bloeddrukwaarden werden voor testdieren tevoren alsmede 2 en 4 uur na orale toedieningen van 30 - 100 10 mg/kg van de testverbindingen bepaald. De hartslag werd eveneens bij elke drukmeting vastgesteld. Ben daling in de bloeddruk na 2 of 4 uur na de enkelvoudige dosis in een gebied van 15 - 20 mm Hg werd dubieus geacht. De aanduidingen "actief" en "inactief" betreffen respectievelijk grotere en kleinere dalingen dan genoemd gebied.

15 Voorbeeld XXXVI

Een andere bruikbare test voor het bepalen van de werkzaamheid van antihypertensieve middelen maakt gebruik van DOCA-zout hypertensieve ratten. Deze hypertensieve ratten werden als volgt gereed gemaakt: mannetj esratten van de Sprague-Dawley-stam met een gewicht van 20 ongeveer 90 g werden individueel in kooien opgesloten met vrije toegang tot voeding en water gedurende een 5-daagse voorbehandelingsperiode, waarna het drinkwater werd vervangen door een 1% zoutoplossing. Gedurende een 3 weken durende behandelingsperiode werd aan de ratten een totaal van 10 subcutane injecties toegediend die 10 mg DOCA (deoxycorticosteron-25 acetaat) bevatten in 0,2 ml suspendeerdrager (0,25% Tween 80 en 0,125% CMC in normale zoutoplossing). Na de laatste injectie werd de 1% zoutoplossing vervangen door gedestilleerd water; ;de dieren waren een week later voor gebruik gereed.

De test werd uitgevoerd door dieren te selecteren die 30 niet gevast hadden, met verhoogde systolische bloeddrukken (groter dan 160 mm Hg). De bloeddrukwaarden werden voor deze testdieren tevoren alsmede. 4 uur:., na orale toedieningen van 30 - 100 mg/kg testverbindingen bepaald. Tijdens de testperiode werden de dieren gehuisvest in metabo-lisme-kooien zonder voeding of water en de urine werd gedurende 4 uur 35 verzameld. De hartslag en het lichaamsgewicht werden allebei bij elke drukmeting bepaald. Een daling in de bloeddruk 4 uur na de toediening, 8401840 22 welke in. het bereik van 15 - 20 mm Hg lag, werd dubieus geacht. De aanduidingen "actief" en "inactief" betroffen grotere en kleinere dalingen dan genoemd bereik.

Voorbeeld XXXVII

5 Het angiotensine Il-gesteunde ganglion-geblokkeerde ratmodel werd gebruikt als selectieproef om de directe vaatverwijdende component van de activiteit te taxeren. De procentuële wijzigingen in de bloeddruk in geanesthetiseerde ratten 30 minuten na de intraveneuze toediening werden bepaald. De intraveneuze toediening werd uitgevoerd 10 met testverbindingen in een hoeveelheid van 3 mg/kg.. De grensgeval-

activiteit werd gedefinieerd als ongeveer een 10% afname van de bloeddruk, gemeten 30 minuten na de toediening. De aanduidingen actief en inactief betroffen grote en kleinere toenamen dan de bovengenoemde. Voorbeeld XXXVIII

15 De diastolische bloeddruk en de hartslagresponsies op een vaste prikkeldosis van isoproterenol werden tevoren en 15 minuten na intraveneuze toediening van verschillende doses.van de testverbin-ding in de loop van een. 3 minuten durende periode aan. geanesthetiseerde honden verkregen. Met behulp van een canule in een tak van een dij-20 slagader en ader werd de bloeddruk gemeten en werden., de in zoutoplossing opgeloste geneesmiddelen toegediend. De vagi werden, bilateraal in het midden-cervicale gebied van de nek doorge sneden en de honden werden mechanisch geventileerd (Harvard, ademhalingsinstrument) met kamerlucht met een snelheid van 20/minuut en een slagvolume van 20- ml/kg. De hart-25 slag werd. gevolgd met een cardiotachometer, die door de drukpuls werd aangezte. Alle metingen werden opgetekend .met een Beekman R-612 recorder. Het geneesmiddeleffect werd uitgedrukt in termen van een cumulatieve dosis (microgram/kg) die 50% inhibitie van de isoproterenol-respons veroorzaakte.

30 Voorbeeld XXXIX

Mannet jesratten van ..het Wistar-type werden intraperi-toneaal geanesthetiseerd met een combinatie van urethaan en chloralase.

Na inductie van anesthesie,, werd chlorisondamine in de peritoneale holte geïnjecteerd om ganglion-blokkering te verkrijgen. Met behulp van 35 een canule in de dij slagader werd de bloeddruk en de hartslag gevolgd en canules in twee dij aders werden gebruikt om de verbindingen toe te 8401840 23 Λ ·» dienen. De trachea werd geintubeerd en men lei de ratten spontaan ademen. De dieren werden tevoren en 15 minuten na intraveneuze toediening van de testverbinding geprikkeld met verschillende doses fenylefrine en de veranderingen in de bloeddruk werden opgetekend. De gegevens werden 5 uitgezet om dosis-responskrommen te verkrijgen en de fenylefrinedosis die nodig was om een 50 mm Hg (ED^q) stijging van de bloeddruk op te roepen werd uit de krommen geïnterpoleerd. De dosisverschuivingen werden berekend door de ED^ na de geneesmiddeltoediening te delen door de EDj-q voor de geneesmiddeltoediening.

t 8401840

Claims (21)

1. Verbinding met formule 4 alsmede de. zuuradditiezou- 1 2 ten daarvan, waarin een van. R en R waterstof is en de andere water-_ 3 4 stof of alkyl met 1-4 koolstof atomen is; R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof en alkyl met 1.-4 koolstof atomen;

5 R3 staat voor halogeen., waterstof, hydroxy, of alkyl met 1-4 koolstof atomen; de fenoxypropanolaminoalkyl-zijketen op.de 2- of 3-positie met de indoolring is verbonden; en de hydroxyl-substituentgroep de 4-, 5-, 6-, of 7-ringpositie van de indoolring inneemt.

2. Verbinding volgens conclusie.1, waarin de indolylring 10 op de 3-positie verbonden is met de fenoxypropanolaminoalkyl-zijketen . ' 1 2

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R en R water stof zijn. 3 4

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R en R methyl zijn.

5. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R^ waterstof of 5-fluorö is.. 3 4

6. Verbinding volgens- conclusie 3, waarin R en R methyl zijn.

7. Verbinding volgens conclusie 6, waarin R^ waterstof of 20 5-fluoro is.

8. Verbinding volgens conclusie 1,. waarin de hydroxylsub-stituent de 6-ringpositie van de indoolring inneemt.

9. Verbinding volgens conclusie 1, . nameli jk 2-[2-hydroxy-3-[ [2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl) -1,1-dimethylethyl]amino]propoxy]benzo- 25 nitrile.

10. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 2-[2-hydroxy-

3-C C 2- (5-hydroxy-lH-indol-3-yl) -1,1-dimethylethyl] amino ]propoxy]benzo-nitrile.

11. Antihypertensieve methode, waarbij aan een zoogdier-30 gastheer met hypertensie een niet-toxische, antihypertensief werkzame dosis van een verbinding volgens conclusie 1 wordt toegediend.

12. Antihypertensieve methode, volgens conclusie 11, waarin de toegediende verbinding wordt gevormd door 2-[2-hydroxy-3-[[2-(6-hy- 8401840 droxy-lH-indol-3 -yl) -1,1 -dimethyl ethyl ] amino ] propoxy ] benzonitrile.

13. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doserings-eenheid, geschikt voor systemische toediening aan een zoogdier-gastheer, omvattende een farmaceutisch aanvaardbare drager en een zodanige 5 hoeveelheid van een verbinding met formule 4 volgens conclusie 1, dat een antihypertensief werkzame maar niet. toxische dosis van 0,1 microgram tot 100 mg van de verbinding met formule 4 per kg lichaamsgewicht van de gastheer wordt verkregen.

14. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 13, waarin 10 de verbinding met formule 4 wordt gevormd door 2-[2-hydroxy-3-[ [2-(6- hydroxy-lH-indol-3 -yl) -1,1 -dimethylethyl ] amino Ipropoxy Jbenzonitrile.

15. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 13, waarin de verbinding met formule 4 wordt gevormd door 2-[2-hydroxy-3-[ [2-(5-hydroxy- lH-indol-3 -yl} -1,1-dimethylethyl ] amino]propoxy]benzonitrile. 15. 16. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 4, alsmede de zuuradditiezouten daarvan, waarin een van R^ en 2 R waterstof is en de andere waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen.. 3 4 is; R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof en alkyl met 1-4 koolstof atomen? R^ staat voor halogeen, waterstof, 20 hydroxy of alkyl met 1-4 koolstofatomen? de fenoxypropanolaminoalkyl-zijketen met de indoolring verbonden is op de 2- of 3-positie? en de hydroxylsubstituentgroep de 4-, 5-, 6-, of 7-ringpositie van de indoolring inmeemt, waarbij 12 3 a) een gemethoxyleerd indoolalkylamine met formule 6, waarin R , R , R , 4 25 en R zoals bovenstaand gedefinieerd zijn, wordt gekoppeld met een R^-gesubstitueerd fenoxyepoxyde met formule 7, waarin R^ zoals bovenstaand gedefinieerd is, door de verbindingen met de formules 6 en 7 samen als zodanig of in tegenwoordigheid van een reactie-inert organisch oplosmiddel te verwarmen, waarbij een tussenprodukt met formule 30 5 wordt verkregen waarin de symbolen de eerder vermelde betekenissen hebben? vervolgens b) het tussenprodukt met formule 5onder geschikte omstandigheden aan een reactie wordt onderworpen, waarbij de methoxygroep wordt gesplitst tot -een hydroxylgroep en aldus een verbinding met formule 4 wordt ge- 35 vormd? en daarna c) desgewenst, wanneer een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 8401840 w ί» π van de verbinding met formule 4 gewenst is, het produkt van trap b volgens standaardtechnieken in genoemd zout wordt omgezet.

17. Werkwijze volgens conclusie 16, waarin trap b een reactie omvat van het tussenprodukt met formule 5 met boortribromide in me- 5 thyleenchloride-oplossing onder zodanige reactieomstandigheden dat een verbinding met formule 4 wordt gevormd.

18. Vaatverwijdende methode, waarbij aan een zoogdier-gastheer met behoefte aan behandeling een niet-toxische, vaatverwijdend werkzame dosis van een verbinding volgens conclusie 1 wordt toegediend. 10 19.· Adrenergische blokkeringsmethode, waarbij aan een zoog- dier-gastheer met behoefte aan behandeling een niet-toxische, adrenergisdi-blokkerend werkzame dosis van een verbinding volgens conclusie 1 wordt toegediend.

20. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 13, 14, of 15 15, waarbij de dosis van de verbinding met formule 4 intraveneus aan het zoogdier moet worden, toegediend en 0,1 - 0,5 mg van de verbinding met formule 4 per kg lichaamsgewicht van het. zoogdier verschaft.

21. Farmaceutisch, preparaat volgens conclusie 13, 14 of 15, waarin de dosis van de verbinding met formule 4 oraal aan het zoog- 20 dier moet worden toegediend en 0,5 - 5,0 mg van de verbinding met formule 4 per kg lichaamsgewicht van het zoogdier verschaft. t 8401840 A *’-$C<3 * vX-^©-“-1 7 *l 6 V CN R4 3 R2 p5r OH ?_ R 5 2 3 4 R RJ R »Wr4R5 * B !_0C, * —* ,LOwi 8 7 8401840 Bristol-Myers Company -> V R3_O-Ar-Xn I1 R 1a CN Orj^nr^Ö OH -' H 2 *3 _[^T— JU R 3 « OH B S2 R3 R4 JL OH [f '1 R CN C Ά.3- >'<χΓ-^··<τΓ— Άΐ Bristol-Myers Company 8401840