CH662561A5 - 1-phenoxy-3-hydroxyindolylalkylamino-2-propanolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffverbin-45 düngen der Indolreihe mit einem Aminosubstituenten und sie enthaltende Arzneimittel.

Es existiert ein umfangreicher Stand der Technik von Verbindungen, die zu den 3-(Aryloxy)-2-hydroxypropylaminen zählen. Die meisten dieser Verbindungen werden als zur Behandlung 50 kardiovaskulärer Erkrankungen brauchbar beschrieben, insbesondere wird ihnen Wirkung als adrenergische ß-Rezeptoren-blocker zugeschrieben. Viele Verbindungen dieser Klasse besitzen auch vasodilatierende Wirkung, die in einigen Fällen auf inhärenter adrenergischer a-Rezeptorblockierungswirkung 55 beruht. Das gleichzeitige Auftreten oder auch das Fehlen verschiedener weiterer kardiovaskulärer Arzneimittelwirkungen lässt einige dieser Verbindungen als brauchbare antihypertensive Mittel erscheinen. Der grösste Teil des Standes der Technik betrifft j edoch die Wirkung dieser Verbindungsreihe als adrener-60 gische ß-Blocker. Ein Beispiel dieser Verbindungen ist Propranolol mit der chemischen Bezeichnung l-(Isopropylamino)-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol. Propranolol und einige verwandte Naphthyloxypropanolamine sind in der US-PS 3 337 628 vom 22. August 1967 beschrieben. Zahlreiche Patente auf weitere 65 Verbindungsreihen, die strukturell modifizierte 3-(Aryloxy)-2-hydroxypropylamine darstellen, wurden erteilt.

Eine Reihe von Indol-3-yl-tert.-butylaminopropanolverbin-dungen (1,2) mit antihypertensiven Eigenschaften wurden von

Kreighbaum et al. in den US-PSen 4 234 595 und 4 314 943 sowie im «Journal of Médicinal Chemistry», 23:3,285-289 (1980), beschrieben.

In obigen Strukturformeln bedeutet der Rest R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkyl- oder Alkoxy-gruppe, aber keine Hydroxygruppe.

Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird als MJ13105 und mit dem United States Adopted Name als Bucindolol bezeichnet. Diese Verbindung befindet sich gegenwärtig als antihypertensives Mittel in der klinischen Untersuchung.

CN

OH

MJ 13105

Im Hinblick auf die erfindungsgemässen Verbindungen ist von Interesse, dass der Hauptmetabolismus der Verbindung MJ 13105 die 6-Hydroxylierung des Indolrings umfasst. Diese Tatsache wird durch einen Vergleich des isolierten Stoffwechselprodukts mit der entsprechenden synthetisch hergestellten 6-Hydro-xyindolylverbindung der vorliegenden Erfindung bestätigt.

In der am 3. September 1982 eingereichten USSN 414 748 wird eine Reihe vasodilatierender Mittel der allgemeinen Strukturformel (3)

c

OH

b beschrieben. Diese Verbindungen besitzen Wirkung als adrener-gische ß-Blocker.

In der obigen Strukturformel (3) kann C u.a. eine Hydroxygruppe bedeuten. Die Verbindungen der Formel (3) unterscheiden sich von den erfindungsgemässen Verbindungeil dadurch, dass die Verbindungen der Formel (3) Pyridinyloxypropanol-amine sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze.

HO

OH

CN

In der Strukturformel (I) besitzen die Reste R1 bis R5 folgende Bedeutungen. Einer der Reste R1 und R2 steht für ein Wasserstoffatom, der andere bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Ci_4-Alkylgruppe. R3 und R4 bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine CM- Alkylgruppe. R5 kann ein

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Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Cw-Alkylgruppe sein. Die Phenoxypropanolaminoalkylseitenkette ist in 2- oder 3-Stellung am Indolring gebunden und die Hydroxygruppe befindet sich in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung am Indolring. Vorzugsweise stehen R1 für H, R2 für 2-H, R3 und R4 für eine Methylgruppe und R5 für ein Wasserstoffatom oder ein 5-Fluor-atom. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als antihypertensive Mittel brauchbar, was teilweise auf eine Kombination ihrer Wirkungen als adrenergische Rezeptorblocker und als Vasodilatatoren zurückzuführen ist.

Die Erfindung umfasst die Verbindungen der obigen Strukturformel (I) und deren Säureadditionssalze.

Zur medizinischen Anwendung sind pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze bevorzugt. Dabei handelt es sich um Salze, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder zur pharmakologischen Wirkung des organischen Kations beiträgt. Die Säureadditionssalze erhält man entweder durch Umsetzung einer organischen Base der Strukturformel (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise in Lösung, oder durch eines der in der Literatur erläuterten und jedem Fachmann zugänglichen Standardverfahren. Beispiele geeigneter organischer Säure sind Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Ise-thionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclamsäure, Pivalin-säure und dergleichen; brauchbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HJ; Schwefelsäure; Phosphorsäure und dergleichen.

Die Erfindung umfasst auch alle optisch isomeren Formen der erfindungsgemässen Verbindungen, d.h. beispielsweise enantio-mere Mischungen, racemische Modifikationen sowie die einzelnen Enantiomeren. Die einzelnen Enantiomeren werden üblicherweise gemäss der optischen Drehung, die sie hervorrufen, bezeichnet, nämlich durch (+) und (-), (1) und (d) oder durch die Kombination dieser Symbole. (L) und (D) sowie (S) und (R), welche für Sinister und Rectus stehen, geben die absolute Konfiguration des Enantiomeren an. Wenn bei einer Verbindung eine Isomerenbezeichnung fehlt, liegt die Verbindung als racemische Modifikation vor.

Die einzelnen optischen Isomeren der Aryloxypropanolamin-verbindungen, zu denen die erfindungsgemässen Verbindungen zählen, wurden im allgemeinen gemäss einer der folgenden vier Methoden erhalten:

1. Fraktionierte Kristallisation chiraler Säuresalzderivate;

2. Derivatisierung mit chiralen organischen Reagentien, Auflösung und Wiedergewinnung der ursprünglichen Verbindung in optisch aktiver Form;

3. Synthese des betreffenden optischen Isomeren unter Verwendung chiraler Zwischenprodukte; und

4. Säulenchromatographie unter Anwendung chiraler stationärer Phasen.

Die Anwendung dieser Methoden ist dem Fachmann bekannt.

Tierversuche mit den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) zeigen, dass diese Verbindungen biologische Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie als antihypertensive Mittel brauchbar sind. Neben der in Tierversuchen demonstrierten antihypertensiven Wirkung besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen auch vasodilatorische Eigenschaften, zusammen mit unterschiedlich ausgeprägter Wirkung als adrenergische a-und ß-Rezeptorblocker und mit intrinsischer sympathomimeti-scher Aktivität. Die zur Anwendung kommenden pharmakologischen Tests und die Kriterien zur Bewertung der biologischen Aktivität sind in den Beispielen unter der Überschrift «biologische Bewertung» näher erläutert. Die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine besonders wünschenswerte Kombination der oben erwähnten Wirkungen sowie ergänzende pharmakologische Wirkungen oder keine dieser ergänzenden Wirkungen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind des-

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halb zur Anwendung bei spezifischen kardiovaskulären Erkrankungen, beispielsweise als Antihypertensiva, angezeigt. Die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) kann anhand der obigen Tiermodelle gezeigt werden. Diese Tiermodelle umfassen die Bestimmung des Antagonismus von Isoproterenol an intravenös behandelten anästhesierten Hunden (adrenergische ß-Rezeptorwirkung), die Bestimmung der spontanen Hypertension und DOCA-Salzhypertension an Ratten (antihypertensive Wirkung), die Bestimmungder durch Angiotensin aufrechterhaltenen Ganglienblockierung an Ratten (vasodilatatorische Wirkung) und einen Versuch mit anästhesierten Ratten (a-adrenergische Blockade). Die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen kann auch mittels verschiedener anderer Tiermodelle bestimmt werden [vgl. Deitchman et al., «Journal Pharmacological Methods», 3, 311-321 (1980)].

Beispielsweise zwei der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I), nämlich 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitrilund 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(5-Hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethyl-ethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril, verursachten in einem oder in beiden Tests zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung einen mittleren Abfall des systolischen Blutdrucks bei Ratten um mehr als 20 mm Hg. Zu diesem Zweck wurden die Verbindungen in einer Dosis von 30 mg/kg p.o. verabreicht. Bei intravenöser Verabreichung dieser Verbindungen in einer Dosis von 3 mg/kg ergab sich im Vasodilatationstest ein mehr als 20%iger Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks (gemessen 30 min nach Verabreichung der Verbindungen).

Die Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen als Antihypertensiva, Vasodilatatoren und/oder adrenergische Blockierungsmittel umfasst die systemische Verabreichung, sowohl auf oralem als auch parenteralem Weg, einer wirksamen, nicht-toxischen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon. Eine wirksame Menge bedeutet eine Dosis, die die erwünschte, oben angegebene pharmakologische Aktivität ergibt, ohne unerwünschte toxische Nebenwirkungen hervorzurufen, wenn man diese Menge an ein Säugetier verabreicht, das einer derartigen Behandlung bedarf. Die Dosierung kann in Abhängigkeit von der Person und der Verabreichungsart variieren, wobei im allgemeinen ungefähr 0,1 (ig bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zu dem gewünschten therapeutischen Effekt führt. Vorzugsweise beträgt die wirksame Dosis ungefähr 0,1 bis 0,5 mg/kg bei intravenöser Verabreichung und ungefähr 0,5 bis 5 mg/kg bei oraler Verabreichung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können leicht gemäss dem in Schema 1 dargestellten Verfahren hergestellt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Me eine Methylgruppe und Ac das Acetation QH3O2-.

Schema 1

In diesem Schema besitzen R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen.

Das Verfahren umfasst die Umsetzung eines geeigneten methoxylierten Indolylalkylamins (III) mit einer R3-substitu-5 ierten Phenoxyepoxid-Zwischenverbindung (IV).

Dieser Schritt zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt analog dem Verfahren zur Herstellung von Bucindo-lol. Auf die entsprechenden Publikationen von Kreighbaum et al., nämlich die US-PSen 4 234 595 und 4 314 943 und J. Med. 10 Chem. ,23:3,285-289 (1980), wird hiermit Bezuggenommen. Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen ist jedoch noch ein weiterer Schritt erforderlich, der in der Umwandlung des Indols (II) in das gewünschte Produkt (I) besteht. Diese Umwandlung erfolgt durch Spaltung der Meth-15 oxygruppe mit Bortribromid in Methylenchloridlösung. Weitere Syntheseverfahren, die ebenfalls zu hydroxylierten Produkten führen, beispielsweise die Hydrogenolyse von Benzyloxyvorstu-fen, sind dem Fachmann bekannt und können ebenfalls unter Modifizierung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsge-20 mässen Verbindungen angewandt werden.

Die Umsetzung der Epoxyether-Zwischenverbindung (IV) mit dem Indolylalkylamin (III) zu der Zwischenverbindung (II) erfolgt durch Erhitzen des Epoxyethers mit dem entsprechenden Indolylalkylamin entweder unverdünnt oder in Gegenwart eines 25 reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels. Ein Katalysator oder ein Kondensationsmittel sind im allgemeinen nicht erforderlich. Ein geeignetes Lösungsmittel ist 95%iges Ethanol, es können aber auch andere reaktionsinerte organische Flüssigkeiten, in denen die Reaktanten löslich sind, verwendet werden. 30 Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Tetrahydro-furan, Dibutylether, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxy-ethan, Ethylenglykolusw. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise ungefähr 60-200 °C.

Die Zwischenverbindungen (III) und (IV) können auf ver-35 schiedene Weise, beispielsweise gemäss folgenden Methoden hergestelltwerden.DiePhenoxyepoxid-Zwischenverbindung (IV) erhält man durch Alkylierung des entsprechenden R5-substituierten Cyanophenols (V) mitEpichlorhydrin, wie in Schema 2 gezeigt. In hartnäckigen Fällen kann zu diesem Zweck 40 Epibromhydrin, K2C03 und Dimethylformamid verwendet werden.

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CN

Cl

Schema 2 -

(IV)

CN

50 Viele der Cyanophenole (V) sind im Handel erhältlich, sie können aber auch auf einfache Weise aus leicht zugänglichen Phenolen gemäss dem im Schema 3 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

(IV)

BBr3

CH2C12

2 3 4 R R R

(I) R1

H

OH

R4 „3 R

V

_ OMe-

(in)

CN R4 „3 R2

'1

CN

*-+- Il rt—OMe OH N'

(II)

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»'-Ol,

Na OH

Schema 3

,CHO vOH

h2noh

(V)

CH=N0H OH

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ACjO

■'-OC

CN OH

Diese Reaktionsfolge umfasst im wesentlichen die Formulierung eines R5-substituierten Phenols unter Reimer-Tiemann-Bedin-gungen, wobei man das entsprechende Salicylaldehydderivat erhält. Dieses wird über das Oxim in das gewünschte Salicylnitril (V) überführt. Wenn die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) erwünscht ist, in der R5 eine Hydroxygruppe bedeutet, ist es erforderlich, im Schema 1 eine Zwischenverbindung der Formel (IV) einzusetzen, in der R5 eine Methoxygruppe bedeutet. Die Spaltung mit BBr3 zu der Hydroxygruppe erfolgt dann im letzten Syntheseschritt.

Verfahren zur Herstellung der Indolylalkylamine der Formel (III) sind in den oben erwähnten Patenten und in dem Artikel in «J. Med. Chem.»vonKreighbaumetal. beschrieben. Die darin beschriebenen Verfahren sind auch auf die Herstellung anderer Indolylalkylaminverbindungen, die zu den erfindungsgemässen Verbindungen zählen, aber nicht spezifisch beschrieben sind, anwendbar. Dennoch wird eine repräsentative Synthese der Verbindungen der Formel (III) unten anhand eines Beispiels näher erläutert.

Die 6-Hydroxyindolylverbindung der Formel (I), nämlich 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethylethyl]-amino] -propoxy] -benzonitril), die strukturell Bucindolol entspricht (R1, R2, R5 bedeuten ein Wasserstoffatom und R3 und R4 eine Methylgruppe), wurde herangezogen, um die Identität des Hauptmetaboliten von Bucindolol zu bestätigen. Es ist bekannt, dass beim Metabolismus von Tryptaminderivaten die 6-Hydroxy-lierung möglicherweise wichtiger ist als die 5-Hydroxylierung [vgl. Jepson et al., «Biochim. Biophys. Acta.», 62,91 (1962) ; Jaccarini und Jepson, «Biochim. Biophys. Acta.», 156,347 (1968)]. Dies liess einen metabolischen Abbau von Bucindolol über eine 6-Hydroxylierung möglich erscheinen. Diese Möglichkeit wurde durch die Tatsache bestätigt, dass das Massenspektrum und die gaschromatographische Retentionszeit der erfindungsgemässen 6-Hydroxyindolylverbindung und des Haupthy-droxymetaboliten von Bucindolol übereinstimmen. Die Erfindung umfasst somit auch 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitrilin gereinigter, pharmazeutisch verträglicher Form.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können gemäss üblichen pharmazeutischen Verfahren zu pharmazeutischen Mitteln in Einheitsdosis formuliert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Suspensionen u. dgl. Feste Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Mischung mit nicht-toxischen, pharmazeutischen Excipientien, wie inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Calciumcarbonat, Natrium-carbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier-undDisintegrationsmittel, beispielsweise Maisstärke, Stärke oder Alginsäure; Bindemitteln, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Tabletten können unbeschichtet vorliegen oder mittels bekannter Verfahren beschichtet werden, um die Disintegration und Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und somit die Wirkung über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten. Flüssige Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel (I). Wässrige Suspensionen der Verbindungen der Formel (I) enthalten den Wirkstoff in Mischung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutischen Excipientien, welche für die Herstellung wässriger Suspensionen bekannt sind. Geeignete Excipientien sind beispielsweise Suspendiermittel, wie Natrium-carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylme-thylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi. Geeignete Dispersionsmittel oder Netzmittel sind natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Lecithin und Polyoxyethylenstearat.

Nicht-wässrige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffes in einem Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl, Se-

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samöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, beispielsweise flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Um ein geschmacklich akzeptables Mittel zu erhalten, kann dieses auch Süssungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Dabei handelt es sich um solche, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker und Caramel. Die pharmazeutischen Mittel können darüber hinaus weitere Absorptionsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel und Puffer enthalten.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, worin die Herstellung und die biologische Wirkung von erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben ist, näher erläutert, ohne die Erfindung zu begrenzen. In den nachfolgenden Beispielen, welche die obigen Syntheseverfahren erläutern, sind die Temperaturen in °C ausgedrückt, die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Kernresonanzspektren (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (ô), ausgedrückt als «parts per million» (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die relative Fläche unter den einzelnen Signalen in den H NMR-Spektren entspricht der Zahl der Wasserstoffatome einer bestimmten funktionellen Art im Molekül. Die Multiplizi-tät der Signale ist angegeben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oderDublett (d). Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform) und sind ansonsten üblich. Die Infrarotspektren (IR) umfassen nur solche Wellenzahlen (cm1), die zur Identifizierung funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gew.-% angegeben.

Herstellung der Zwischenverbindungen A. Zwischenverbindungen der Formel III: Allgemeines Verfahren Verfahren 1 Methoxyindol-3-yl-t-butylamin

Zu 15,2 ml einer gekühlten 25 %igen wässrigen Dimethyl-aminlösung gibt man nacheinander unter Rühren und Kühlen 16,9 ml Essigsäure, 7,2 ml 37%igen Formaldehyd und 27 ml 95%iges Ethanol. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren und Kühlen bei 0 °C bis -5 °C gehalten, während man das Methoxyin-dol (10,0g, 0,07 Mol) portionsweise zugibt. Die Mischung wird unter Rühren während 30 min auf 30 °C erwärmt und 3 h bei dieser Temperatur unter Rühren gehalten. Man kühlt die Mischung dann auf 10-15 °C und säuert sie mit 170 ml 2N HCl an. Die saure Mischung wird entfärbt (Darco G-60), filtriert, und das Filtrat wird unter Kühlen und Rühren mit 245 ml 20%iger NaOH basisch gemacht. Man extrahiert das erhaltene braune Öl mit Ether, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie (MgS04) und konzentriert sie zu einem braunen öligen Rückstand (14 g). Der Rückstand wird umkristallisiert, beispielsweise aus Isopropyl-ether und Hexan, wobei man das erwünschte Methoxygramin, üblicherweise als gelbbraunen Feststoff erhält.

Eine Mischung aus Methoxygramin (7,7 g, 0,04 Mol), 2-Nitropropan (26,5 g, 0,3 Mol) und NaOH (1,7 g in Pellets, 0,04 Mol) wird 3-5 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung dann auf Raumtemperatur, säuert mit 10%iger Essigsäure an und extrahiert mit Ether. Die Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Umkristallisation des Rückstandes, beispielsweise aus Isopropylalkohol/Wasser liefert 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-methoxyindol.

Die Nitropropylindolverbindung und aktiviertes Raney-Nik-kel (4,2 g) werden zusammen in 80 ml 95%igem Ethanol unter

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Riickfluss erhitzt. Das Erhitzen wird unterbrochen, um eine Lösung von 85%igem Hydrazinhydrat (7,8 g) in 8 ml 95%igem Ethanol zuzutropfen. Die Reaktionsmischung wird dann 2 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat konzentriert man zu einem öligen Rückstand, der umkristallisiert werden kann, beispielsweise aus Ethylacetat/ Isopropylether. Man erhält das gewünschte Methoxyindol-3-yl-t-butylamin.

Verfahren la 6-Methoxyindol-3-yl-t-butylamin

Eine Mischung aus 6-Methoxygramin (0,9 g, 0,004 Mol; hergestellt aus 6-Methoxyindol gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren), 3,0 g (0,034Mol) 2-Nitropropanund 0,19 g (0,005 Mol) NaOH in Form von Pellets wird 2 h in einem Ölbad unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt, wobei Dimethylamin durch den Rückflusskühler entweicht. Die erhaltene Mischung wird auf 25 °C gekühlt, mit einer Lösung von 0,47 ml Eisessig in 4,1 ml WasseT behandelt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und zur Trockene eingeengt. Der braune ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben und Kühlen in einer geringen Menge Isopropylether. Der Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Isopropylether gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 0,6 g eines gelbbraunen Feststoffes erhält, der aus Isopropylalkohol/Wasser umkristallisiert wird. Man erhält0,52 g (46%) 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-7-methoxy-indol mit einem Schmelzpunkt von 98-99 °C.

Eine Aufschlämmung aus 8,0 g (0,32 Mol) der oben hergestellten Nitroverbindung, 80 ml 95%igem Ethanol und 4,2 g Raney-Nickel (mit Wasser und 95 %igem Ethanol gewaschen) wird unter Rühren mit einem Flügelrührer unter Rückfluss erhitzt. Man unterbricht die Hitzezufuhr und tropft eine Lösung aus 7,8 g 85 %igem Hydrazinhydrat in 8 ml 95 %igem Ethanol so zu, dass die Mischung leicht unter Rückfluss siedet. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung erneut 2 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 25 °C gekühlt. Abfiltrieren und Einengen des Filtrats zur Trockene ergibt einen rohen Sirup, der an einer Kieselgelsäule unter Eluieren mit CH2Cl2-CH3OH-konzentriertemNH4OH (90:10:1) chromatographiert wird. Der so erhaltene gelbbraune Feststoff (2,9 g, Schmelzpunkt 125-128 °C) wird aus Ethylacetat/Isopropylether umkristallisiert, wobei man 1,27 g (18%) 6-Methoxyindol-3-yl-t-butylamin mit einem Schmelzpunkt von 125-128 °C erhält.

Verfahren 2

Methoxyindol-2-yl-t-butylamin (R1, R2 = H, R3, R4 = Me)

Bei diesem allgemeinen Verfahren wird eine Lösung aus der entsprechenden Methoxyindol-2-carbonsäure (0,06 Mol) und Thionylchlorid (2,0 g, 0,17 Mol) in 130 ml trockenem Ether 12-18 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man filtriert die Reaktionsmischung und engt das Filtrat zu einem öligen Rückstand ein, der in 150 ml trockenem Ether aufgenommen wird. Diese Etherlösung behandelt man mit 80 ml Dimethylamin in 90 ml Ether. Die etherische Reaktionsmischung wird dann zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Isopropylalkohol kristallisiert. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert, wobei man in 30-40%iger Ausbeute das Methoxyin-dol-2-carboxamid erhält.

Das Methoxyindol-2-yl-carboxamid wird in 100 ml THF gelöst. Diese Lösung tropft man unter Rühren und unter einer Stickstoff atmosphäre zu einer Suspension aus 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml THF. Nach 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung gekühlt und mit einer geringen Menge Wasser und verdünnter NaOH-Lösung zersetzt. Man filtriert die Mischung und konzentriert das Filtrat zu einem öligen Rückstand, den man in absolutem Ethanol aufnimmt und mit einem geringen Überschuss an Dimethylsulfat behandelt. Die erhaltene alkoholische Lösung rührt man 4 h bei Raumtemperatur und engt sie dann im Vakuum zur Trockene ein, wobei man als Rückstand das quaternäre Trimethylaminsalz erhält. 5 Das rohe quaternäre Salz (0,01 Mol) erhitzt man zusammen mitNaOH (2,0 ginPellets, 0,05 Mol) und2-Nitropropan (15 ml) 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss. Die erhaltene dunkle, dicke Mischung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 6 angesäuert und io anschliessend mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und zu einem dunklen Rückstand eingeengt, den man an einer Silikagel-säule chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Entfernen des Methylenchlorids und Umkristallisation des Rohpro-15 duktes aus Isopropylalkohol/Wasser liefert das in 2-Stellung mit einem 2-Methyl-2-nitropropyl-Rest substituierte Methoxyindol.

Reduktion dieser Nitroverbindung mit Raney-Nickel und Hydrazin gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ergibt das gewünschte Methoxyindol-2-yl-t-butylamin.

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Verfahren 3

1-Methylierung von Methoxyindolylalkylaminen: 3-(2-Amino-2-methylpropyl)-l-methyl-methoxyindol (R1, R3, R4 = Me, R2 = H)

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Bei diesem allgemeinen Verfahren werden 7 g (0,11 Mol) 85 %iges KOH in einer Reibschale verrieben und rasch in einen mit Stickstoff gespülten 25 ml-Erlenmeyerkolben überführt. Man gibt DMSO (55 ml) zu und rührt die Mischung 5 min. Man 30 gibt zunächst Methoxyindolyl-t-butylamin (0,27 Mol) und dann Jodmethan (3,78 g, 0,03 Mol oder ein anderes geeignetes Alky-lierungsmittel) zu, wobei man nach jeder Zugabe 45 min rührt. Anschliessend wird die Suspension in 300 ml Wasser gequentcht. Extraktion der Mischungmit Ethylacetat, anschliessendes 35 Waschen der Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung liefert eine klare Lösung, die getrocknet (MgS04) und im Vakuum zu einem öligen Produkt verdampft wird. Diese freie Base kann man als Zwischenprodukt ohne weitere Reinigung einsetzen. Die ölige Base wird im allgemeinen dadurch charakterisiert, dass 40 man sie in das Hydrochlorid überführt, um ein kristallines Produkt zu erhalten.

Verfahren 4 Methoxyindol-2-yl-ethylamin 45 Bei diesem Verfahren, das im wesentlichen dem von Bhat und Siddappa, J. Chem. Soc. C), 1971,178-81, beschriebenen Verfahren entspricht, werden verschiedene Methoxyindol-2-carb-oxylatester (die im Handel erhältlich sind oder mittels aus der Literatur bekannter Verfahren hergestellt werden) mit Lithium-50 aluminiumhydrid in Ether zu dem entsprechenden 2-Hydroxy-methylindolderivat reduziert. Umwandlung in den Indol-2-carb-aldehyd erfolgt, indem man das 2-Hydroxymethylmethoxyindol (4 g) in Dichlormethan (250 ml) löst, aktiviertes Mangandioxid (10 g) zugibt und die Reaktionsmischung20-30 h bei Raumtem-55 peratur rührt. Der Verlauf der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt, wobei man das Verschwinden desjenigen Fleckens beobachtet, der auf dem 2-Hydroxymethylindol-Ausgangsmaterial beruht. Falls erforderlich, kann man frisches Mangandioxid (2-3 g) zugeben. Man 60 filtriert die Reaktionsmischung und wäscht das Mangandioxid wiederholt mit wenig frischem Dichlormethan. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingeengt, wobei man den rohen Methoxyindol-2-carbaldehyd als schwachgelben Feststoff, der anschliessend umkristallisiert wird, erhält. 65 Der Methoxyindol-2-carbaldehyd (5 g), Nitromethan (8 ml) und Ammoniumacetat (lg) werden Vi h unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung und isoliert die abgeschiedenen, dunkelroten Kristalle, wäscht sie sorgfältig mit Wasser,

trocknet sie und kristallisiert sie aus Ethanol. Das so erhaltene Nitrovinylmethoxyindol wird dann zu dem gewünschten Metho-xyindol-2-yl-ethylamin durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Ether reduziert. Dazu wird die Reduktionsmischung 10 h leicht unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird anschliessend zersetzt. Man filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man einen Rückstand erhält, der aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert das gewünschte Methoxyindol-2-yl-ethylamin ergibt.

Verfahren 5 methoxyindol-2-yl-propylamin Unter Modifizierung des Verfahrens gemäss Beispiel 4 behandelt man einen Methoxyindol-2-carbaldehyd (1 g) in Nitro-ethan (0,5 ml) mit vier Tropfen Benzylamin. Anschliessend erhitzt man die Mischung 1 h unter Rückfluss. Aus der kalten Reaktionsmischung scheiden sich beim Stehen dunkelrote Kristalle ab, die isoliert, mit wenig Ether gewaschen, getrocknet und aus Ethanol kristallsisiert werden. Die so hergestellten Nitropro-penylindole reduziert man wie in Beispiel 4 beschrieben mit Lithiumaluminiumhydrid. Die Feststoffe werden kristallisiert, Flüssigkeiten werden als Benzoylderivate charakterisiert.

Verfahren 6 Methoxyindol-3-yl-ethylamin Vgl. Young, «J. Chem. Soc.», 1958,3493-96. Diese Synthese geht aus von Methoxyindol-3-aldehyden, die entweder im Handel erhältlich sind oder mittels literaturbekannten Verfahren hergestellt werden können. Gemäss dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren kondensiert man einen entsprechenden Metho-xyindol-3-carbaldehyd mit Nitromethan unter Verwendung von Ammoniumacetat als Katalysator. Aus der gekühlten Lösung scheiden sich beim Stehen allmählich dunkelrote Kristalle ab, die aus Benzol oder Methanol umkristallisiert werden können,

wobei man das 3-Nitrovinyl-methoxyindol erhält. Dieses wird, wie oben beschrieben, mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem gewünschten Methoxyindol-2-yl-ethylamin reduziert.

Verfahren 7. Methoxyindol-3-yl-propylamin Ein bestimmter Methoxyindol-3-carbaldehyd (5 g), Nitro-ethan (10 ml) und Ammoniumacetat (1 g) werden Vi h auf dem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle isoliert, mit heissem Wasser gewaschen (2x50 ml) und aus Methanol kristallisiert. Das erhaltene 3-(2-Nitropropenyl)-methoxyindoI wird durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid, wie oben beschrieben, zudem gewünschten 3-(2-Aminopropyl)-methoxyindol reduziert.

B. Zwischenverbindungen der Formel (IV)

Verfahren 8 2-[(2,3-Epoxy)-propoxy]-benzonitril Eine Lösung von 2-Cyanophenol (25,0 g, 0,21 Mol), Epi-chlorhydrin (117 g, 0,26 Mol) und Piperidin (10 Tropfen) wird unter Rühren2 h in einem Ölbad auf 115-120 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung unumgesetzten Epi-chlorhydrins konzentriert (90730 Torr). Der Rückstand wird zweimal mit Toluol verdünnt und zur Trockene eingeengt, um die letzten Spuren an flüchtigen Materialien zu entfernen. Den öligen Rückstand löst man in 263 ml Tetrahydrofuran. Diese Lösung rührt man mit 263 ml IN NaOH 1 h bei 40-50 °C. Die organische Schicht wird abgetrennt und konzentriert, wobei man ein Öl erhält, das mit der wässrigen Phase vereinigt wird. Man extrahiert die Mischung (CH2C12), trocknet den Extrakt (MgS04) und konzentriert, wobei man 36,6 g (100%) eines Öls erhält, das

662 561

langsam zu einem wachsartigen Feststoff kristallisiert. Dieses Zwischenprodukt kann ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eingesetzt werden.

Verfahren 9 2-[(2,3-Epoxy)-propoxy]-4-methoxybenzonitril Der hierfür erforderliche 5-Methoxysalicylaldehyd kann aus 4-Methoxyphenol gemäss dem Verfahren von Reimer-Tiemann erhalten werden. Dieses Verfahren ist in der Literatur beschrieben, vgl. beispielsweise Kappe et al. «Arch. Pharm.», 308/5,339 (1975). Eine Lösung von 0,005 Mol des Salicylaldehyds in 6 ml Pyridin und 6 ml absolutem Ethanol wird mit 0,4 g (0,02 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid behandelt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung engt man im Vakuum zu einem grauen Sirup ein, den man mit 40 ml H20 rührt. Die Suspension wird dekantiert. Zugabe von 10 ml H20 zu dem glasartigen Rückstand und anschliessendes Kühlen auf 5 °C ergibt nach dem Abfiltrieren ungefähr 1,2 g Rohprodukt, das in 25 ml 50%igem Ethyl-ether/Isopropylether aufgenommen wird. Die Etherlösung wird filtriert, getrocknet (MgS04), mit Darco G-60 und Celite behandelt, filtriert und im Vakuum zu einem wachsartigen Feststoff eingeengt. Umkristallisation aus Ethylether-Skelly B liefert das entsprechende Benzaldehydoxim.

Eine Mischung von 0,002 Mol des Oxims und 1,02 g (0,01 Mol) Acetanhydrid wird 30 min unter Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 25 °C gekühlt. Man versetzt mit Wasser (50 ml) und tropft anschliessend 20%ige NaOH bis zu einem pH-Wert von 10 zu. Die erhaltene Suspension wird 20 h bei 25 °C gerührt (um möglicherweise vorhandenen Acetatester des Phenols zu hydrolysieren). Der pH-Wert wird unter Verwendung von 6N HCl auf ungefähr 2 eingestellt, und die erhaltene Mischung wird mit 40 ml Ethylacetat extrahiert.

Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet (MgS04) und bei 65 °C/70 Torr verdampft. Man erhält einen gelbbraunen Sirup, der im wesentlichen aus dem Acetatester besteht. Der Sirup wird weiter mit einer Mischung von 7 ml Methanol, 7 ml Wasser und 0,1g NaOH-Pellets 3 h bei 25 °C hydrolysiert. Anschliessend wird das Methanol bei 60 °C/70 Torr entfernt. Verdünnen des wässrigen Rückstandes mit 0,5N HCl ergibt einen Niederschlag, der aus Isopropylether umkristallisiert und getrocknet werden kann. Man erhält das erwünschte Benzonitril-Zwischenprodukt.

Eine Mischung von 0,015 Mol 2-Hydroxy-5-methoxybenzoni-tril, 4,2 g (0,03 Mol) feingepulvertem, wasserfreiem Kaliumcar-bonat und 140 ml DMF wird 15 min bei 50 °C gerührt. Man gibt Epibromhydrin (2,8 g oder 0,02 Mol) auf einmal zu und rührt weitere 3 Tage. Man giesst die Reaktionsmsichung in 11 Kochsalzlösung und rührt die erhaltene Suspension 3 h bei 0-5 °C. Man filtriert die Mischung und wäscht den Filterkuchen mit Wasser. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man die rohe Zwischenverbindung, die ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.

Unter Verwendung anderer substituierter 2-Cyanophenole kann man unter Modifizierung der oben beschriebenen Verfahren in ähnlicher Weise weitere Zwischenverbindungen der Formel (IV), welche für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, herstellen.

Herstellung der Endpropdukte Beispiel 1

Allgemeines Verfahren : 2-[2-Hydroxy-3-[(hydroxyindolyl)-al-kylamino]-propoxy]-benzonitril Ein Methoxyindolylalkylamin (III) vermischt man mit einer äquimolaren Menge oder einem geringen Überschuss eines Epoxypropoxybenzonitrils (IV) und bringt sie zur Reaktion, indem man entweder eine Lösung der Ausgangsprodukte ungefähr 18-24 h unter Rückfluss erhitzt, oder die Mischung unverdünnt ungefähr 'A-2 h bei einer Temperatur von ungefähr

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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120-130 °C erhitzt. Üblicherweise wählt man als Reaktionsmedium für die Umsetzung einer Lösung der Verbindungen (III) und (IV) unter Rückfluss Ethanol und Toluol. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, den Verlauf der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie zu verfolgen, und weiteres Epoxid der Formel (IV) zugegeben, bis das gesamte Indolylamin (III) verschwunden ist. Nach der Umsetzung wird die Mischung zur Trockene eingeengt und der Rückstand gewaschen und roh in der nächsten Stufe eingesetzt. Das Methoxyzwischenprodukt kann aber auch durch Kristallisation-Umkristallisation entweder in Form der Base oder eines geeigneten Säureadditionssalzes gereinigt werden.

Zu einer Lösung des Methoxyindolylproduktes (II) in Methylenchlorid tropft man bei 0-10 °C unter einer Stickstoffatmosphäre einen mehrfachen Überschuss von IN Bortribromid in Methylenchlorid. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung ungefähr 6-8 h bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Bortribromid wird zersetzt, indem man die Reaktionsmischung kühlt und Wasser im Überschuss zutropft. Das rohe Hydrobro-mid einer Verbindung der Formel (I) kann gemäss üblichen Verfahren, wie Umkristallisation, Überführung in die Base und Reinigung, Überführung in die Base und anschliessende Umwandlung in ein anderers Säureadditionssalz usw., aufgearbeitet werden.

Die erforderlichen Modifikationen, um dieses allgemeine Verfahren der Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) anzupassen, sind dem Fachmann bekannt.

Beispiel 2

2-[2-Hydroxy-3-[(2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethyl-ethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril Eine Lösung von 6-Methoxyindol-3-yI-t-butylamin (2,6 g, 0,012 Mol ; hergestellt gemäss Verfahren la), 2-[(2,3-Epoxy)-propoxy]-benzonitril (2,1 g, 0,012 Mol; hergestellt gemäss Beispiel 8) in 100 ml absolutem Ethanol wird 20 h unter Rückfluss und unter Rühren erhitzt. Man gibt weiteres Epoxid (0,21 g) zu und erhitzt weitere 4 h unter Rückfluss. Danach engt man die Mischung zur Trockene ein und verreibt den Rückstand mit Isopropylalkohol, um den Rückstand zur Kristallisation zu bringen. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Isopropylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 4,0 g (85%) der Methoxyverbindung (II) mit einem Schmelzpunkt von 145-146 °C erhält. Diese Verbindung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

Zu einer Lösung der so hergestellten Methoxyindolverbin-dung (1,5 g, 0,004 Mol) in 225 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 5-10 °C 15,3 ml (0,015 Mol) IM Bortribromid in Methylenchlorid. Nach der Zugabe entfernt man das Eisbad und rührt die Mischung 6 h bei 25 °C. Man kühlt dann auf 5-10 °C und tropft 47,5 ml H20 zu. Man dekantiert die erhaltene Mischung und wäscht den erhaltenen gummiartigen, festen Rückstand zweimal mitH20. Das rohe Hydrobromid wird in 50 ml heissem Wasser gelöst, anschliessend mitDarco G-60 behandelt, filtriert, gekühlt (25 °C) und mit konzentrierter NH4OH basisch gemacht (pH 8). Man erhält 1,2 g eines gelbbraunen amorphen Feststoffs, der unter Verwendung eines Mitteldrucksystems mit Chloroform/Methanol/konzentriertem NH4OH (90:10:1) chromatographiert wird (Silikagel 60, 230-400 mesh, EM-Reagentien). Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird aus einer geringen Menge 95 %igem Ethanol kristallisiert, wobei man durch allmähliche Zugabe von H20 1,03 g (71%) der gewünschten 6-Hydroxyindolverbindung (I) als gelbbraunen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 90-94 °C erhält.

Analyse für C22H2sN303-l/3H20:

ber.: C 68,56 H 6,67N 10,90 H,0 1,54%

gef.: C 68,69 H 6,68 N 10,68 H,0 1,80%

10

NMR (DMSO-d6): 0,98 (6, s); 2,70 (4, m); 3,30 (2, bs); 3,83 (1, m); 4,11 (2, d [5,8 Hz]); 5,00 (1, bs); 6,65 (3, m); 7,20 (3, m); 7,60 (7, m); 8,71 (1, bs); 10,35 (1, bs).

IR (KBr): 760,800,1260,1290,1450,1495,1600,1630,2230 5 und 3300 cm'1.

Beispiel 3

2-[2-Hydroxy-3-[[2-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethyl-

ethyl]-amino]-propoxy)-benzonitril Eine Lösung von 5-Methoxyindol-3-yl-t-butylamin (2,7 g, 0,0125 Mol; hergestellt aus 5-Methoxyindol gemäss dem Verfahren 1), 2-[(2,3-Epoxy)-propoxy]benzonitril (2,2 g, 0,0125 Mol) in 20 ml Aceton wird Vi h unter Rückfluss erhitzt. Man lässt das Aceton abdampfen und erhitzt den Rückstand dann 2 h unver-15 dünnt bei 100 °C. Man gibt Isopropylalkohol (20 ml) zu und erhitzt die Reaktionslösung 4 h unter Rückfluss. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur, verdünnt mit 50 ml Ether und reibt mit einem Glasstab an, wobei man 4,7 g (96%) eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 119-124 °C erhält. 20 Im Dünnschichtchromatogramm (CHCl3/Methanol 9:1) ergibt diese Verbindung einen einzigen Fleck mit einem RrWert von 0,25. Dieses rohe Methoxyprodukt kann direkt in der nächsten Stufe eingesetzt oder durch Überführung in das HCl-Salz gerei-25 nigt werden. Die Überführung in das HCl-Salz erfolgt durch Behandlung einer Acetonitrillösung mit ethanolischer HCl, wobei man ein Rohprodukt erhält, das aus Butanon/95%igem Ethanol (20:1) umkristallisiert wird. Man erhält ein gebrochen weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt von 164-166 °C. Analyse für C23H27N3C>3-HC1:

ber.: C 64,25 H 6,56 N 9,77%

gef. :C 64,14 H 6,54 N 9,68%

Man wiederholt das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren zur Spaltung der Methoxygruppe mit Bortribromid, wobei man 35 jedoch das oben hergestellte 5-Methoxyindol-Zwischenprodukt

(II) verwendet. Auf diese Weise erhält man die gewünschte 5-Hydroxyindolverbindung (I) als Hydrobromid. Das reine Hydrobromid ist ein beiges Pulver mit einem Schmelzpunkt von 219-221°C.

Analyse für C22H25N303-HBr:

ber.: C 57,40 H 5,70 N 9,13%

gef.: C 56,90 H 5,67 N 9,45%

NMR (DMSO-d6): 1,32 (6, s); 3,08 (2, m); 3,36 (2, m); 4,30 (3, m); 5,90 (1, bs); 7,10 (6, m); 7,71 (2, m); 8,55 (3, bs); 10,95 (1, bs).

IR (KBr): 750,800,1265,1290,1455,1495,1580,1600,2230 und 3300 cm'1

Ausgehend von entsprechenden Methoxyindolalkylaminen

(III) und Epoxypropoxybenzonitrilen (IV) können weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Dabei verwendet man im wesentlichen die oben beschriebenen Verfahren mit nur geringen, dem Fachmann bekannten Modifikationen. Einige der auf diese Weise hergestellten Verbindungen der Formel (I) sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

30

40

45

50

55

Tabelle 1

(I)

Beispiel

< h

-OH

R1

R2

R3

R4

R5

4

4-

H

2-H

Me

Me

H

5

7-

H

2-H

Me

Me

H

6

4-

Me

2-H

Me

Me

H

7

5-

Me

2-H

Me

Me

5-F

65 8

6-

Me

-2H

Me

Me

5-OH

9

7-

Me

2-H

Me

Me

H

10

4-

Me

3-H

H

Me

H

11

5-

Me

3-H

H

Me

5-F

9

662 561

Beispiel

-OH

R1

R2

R-1

R*

R5

12

6-

Me

3-H

H

Me

H

13

7-

Me

3-H

H

H

4-Me

14

4-

H

2-Me

H

Me

H

15

5-

H

2-Me

H

H

H

16

6-

H

2-Me

Me

Me

H

17

7-

H

2-Me

Me

Me

H

18

4-

H

3-Me

H

H

5-OH

19

5-

H

3-Me

H

Me

5-F

20

6-

H

3-Me

H

Me

H

21

7-

H

3-Me

H

H

5-Br

22

4-

H

2-H

H

Me

5-Me

23

5-

H

2-H

H

Me

4-C1

24

6-

H

2-H

H

Me

H

25

7-

H

2-H

H

Me

4-OH

messung werden Herzfrequenz und Körpergewicht bestimmt. Ein Abfall des Blutdrucks 4 h nach Verabreichung der Mittel im Bereich von 15-20 mm Hg wird als «zweifelhaft» erachtet. Die Bezeichnung «wirksam» und «unwirksam» bedeuten einen grös-5 seren oder kleineren als den vorstehend genannten Bereich.

Test 3

Die durch Angiotensin II unterstützte Ganglien-Blockierung bei Ratten wird als Screening-Test zur Bewertung der direkten 10 vasodilatatorischen Wirkungskomponente herangezogen. Die prozentuale Veränderung des Blutdrucks bei anästhesierten Ratten 30 min nach intravenöser Verabreichung wird bestimmt. Die intravenöse Verabreichung erfolgt mit einer Dosierung von 3 mg/kg der zu testenden Verbindung. Die Grenzaktivität ist 15 definiert als Abfall des Blutdrucks um etwa 10% 30 min nach der Verabreichung. Die Bezeichnungen «wirksam» und «unwirksam» betreffen eine grössere oder kleinere Änderung.

Biologische Bewertung

Anhand der nachfolgenden biologischen Tests wird das antihypertensive Profil ausgewählter Verbindungen der Formel (I) bestimmt.

Test 1

Die Wirksamkeit antihypertensiver Mittel, die keine adrener-gischen ß-Blocker darstellen, wird üblicherweise bei spontan hypertensiven Ratten bestimmt. Die Blutdruckwerte von Testtieren werden vor und 2 und 4 h nach oraler Verabreichaung von 30-100 mg/kg der zu testenden Verbindungen bestimmt. Gleichzeitig mit jeder Blutdruckmessung wird die Herzfrequenz bestimmt. Ein Abfall des Blutdruckes 2 oder 4 h nach der Dosierung um 15-20 mm Hg wird als «zweifelhaft» erachtet. Die Bezeichnungen «wirksam» und «unwirksam» stehen für einen Blutdruckabfall, der grösser oder kleiner als dieser Bereich ist.

Test 2

Ein weiterer Test zur Bestimmung der Wirksamkeit antihypertensiver Mittel erfolgt an Ratten, bei denen mit DOCA-Salz Hypertension erzeugt wurde. Dies erfolgt folgendermassen : Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 90 g werden einzeln in einen Käfig gegeben. Während eines 5-tägigen Vorbehandlungszeitraumes steht ihnen Futter und Wasser nach Belieben zur Verfügung. Anschliessend wird das Trinkwasser durch l%ige Kochsalzlösung ersetzt. Während eines 3-wöchigen Behandlungszeitraumes verabreicht man den Ratten insgesamt 10 subkutane Injektionen, die 10 mg DOCA (Deoxycorticosteronacetat) in 0,2 ml Suspensionsträger (0,25% Tween80und0,125% CMC in normaler Kochsalzlösung) enthalten. Nach der letzten Injektion wird die 1 %ige Kochsalzlösung durch destilliertes Wasser ersetzt, und die Tiere sind dann nach 1 Woche für den Test verwendbar.

Für den Test wählt man Tiere mit erhöhtem systoloischen Blutdruck (>160 mm Hg), die man nicht fasten liess. Der Blutdruck dieser Testtiere wird vor und 4 h nach oraler Verabreichung von 30-100 mg/kg der zu testenden Verbindungen bestimmt. Während des Tests hält man die Tiere in Stoffwechselkäfigen ohne Futter oder Wasser, und sammelt während eines Zeitraums von 4 h den Urin. Gleichzeitig mit jeder Blutdruck-

20

25

30

35

Test 4

Der diastolische Blutdruck und das Ansprechen der Herzfrequenz auf eine fixierte Challengedosis von Isoproterenol werden vor und 15 min nach abgestuften Gaben der zu testenden Verbindungen, die anästhesierten Hunden während 3 min intravenös verabreicht werden, bestimmt. Ein Zweig der femoralen Arterie und Vene wird mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck aufzuzeichnen und die in Kochsalzlösung gelösten Arzneimittel zu verabreichen. Die Vagi werden bilateral in der mittleren Cervikalgegend des Genicks sektioniert und die Hunde werden mechanisch (Harvard-Respirator) mit Raumluft mit einer Frequenz von 20/min und einem Schlagvolumen von 20 ml/ kg beatmet. Die Herzfrequenz wird mit einem Kardiotachome-ter, das mittels eines Druckpulses getriggert ist, verfolgt. Alle Messungen werden auf einem Beckman R-612-Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Die Arzneimittelwirkung ist ausgedrückt als kumulative Dosis (|j/kg), die das Ansprechen auf Isoproterenol um 50% inhibiert.

40

45

Test 5

Ratten (männliche Wistar-Ratten) werden mit einer intrape-retoneal verabreichten Kombination von Urethan und Chlora-lase anästhesiert. Nach Einleiten der Anästhesie wird Chlorison-damin in den Peritonealraum injiziert, um Ganglien-Blockierung zu erzeugen. Eine femorale Arterie wird mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck und die Herzfrequenz zu verfolgen ; zwei femorale Venen werden mit einer Kanüle versehen, um die Verbindungen zu verabreichen. Man intubiert die Trachea und lässt die Ratten spontan atmen. Den Tieren werden vor und 15 min nach intravenöser Verabreichung der zu testenden Verbindungen abgestufte Dosen von Phenylephrin als Challenge verabreicht. Die Veränderungen des Blutdrucks werden aufgezeichnet. Die erhaltenen Daten werden zur Erstellung der Dosis-Ansprech-Kurve aufgezeichnet. Diejenige Dosis an Phenylephrin, die erforderlich ist, um den Blutdruck um 50 mm Hg 55 (ED50) zu erhöhen, wird aus den Kurven interpoliert. Die

Dosisverschiebung (Dose shift) wird durch Bildung des Quotienten aus der ED50 nach Verabreichung des Mittels und der ED50 vor Verabreichung des Mittels berechnet.

50

m

Claims (18)

1. 662 561

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

   worin einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Ci-4-Alkylgruppe bedeutet;

   R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten;

   R5 ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-oder Q-4-Alkylgruppe bedeutet;

   die Phenoxypropanolaminoalkyl-Seitenkette in 2- oder 3-Stellung an den Indolring gebunden ist; und sich die Hydroxygruppe in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung des Indolrings befindet,

   und deren Säureadditionssalze.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Phenoxypropa-nolaminoalkyl-Seitenkette in 3-Stellung an den Indolring gebunden ist.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 und R4 eine Methylgruppe bedeuten.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R5 ein Wasserstoffatom oder ein 5-Fluoratom bedeutet.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R3 und R4 eine Methylgruppe bedeuten.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R5 ein Wasserstoffatom oder ein 5-Fluoratom bedeutet.
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Hydroxygruppe sich in 6-Stellung des Indolrings befindet.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril.
10. 10 erhält; anschliessend b) in der Zwischenverbindung der Formel II die Methoxy-gruppe in eine Hydroxylgruppe überführt; und anschliessend c) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Säureradditionssalz davon

    10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l, l-dimethylethyl]-amino]-pro-poxy]-benzonitril.
11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein methoxyliertes Indolalkylamin der allgemeinen Formel

    III

    R1

    worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem R5-substituierten Phenoxyepoxid der allgemeinen Formel IV

    cn «

    worin R5 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, indem man die Verbindungen der Formeln III und IV zusammen erhitzt, wobei man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II

    CN r' r3

    OH , j
12. 12. Verfahrennach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe b) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II mit Bortribromid in Methylenchloridlösung umsetzt.
13. 13. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine

    20 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
14. 14. Mittel nach Anspruch 13 in Einheitsdosisform zur systemischen Verabreichung an Säugetiere, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine antihypertensiv wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

    25 15. Mittel nach Anspruch 13 oder 14, enthaltend 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(6-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethylethyI]-amino]-propoxy]-benzonitril als Verbindung der allgemeinen Formel I.
15. 15 überführt.
16. 16. Mittelnach Anspruch 13 oder 14, enthaltend 2-[2-

    30 Hydroxy-3-[[2-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)-l,l-dimethylethyl]-amino]-propoxy]-benzonitril als Verbindung der allgemeinen Formel I.
17. 17. Mittel nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer Form zur intravenösen Verab-

    35 reichung formuliert ist.
18. 18. Mittel nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer Form zur oralen Verabreichung formuliert ist.