SE455865B - 1-fenoxi-3-hydroxiindolylalkylamino-3-propanoler, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa - Google Patents

Description

455 10 15 20 25 30 35 865 - I ovan angivna strukturformler kan symbolen R3 vara väte, halogen, lägre alkyl eller alkoxi men icke hydroxyl.

En föredragen förening med den ovan angivna formeln (1) har beteckningen MJ 13105 och är även känd som bucindolol och undergàr för närvarande klinisk prövning som antihyperten- chi on HJ 13105 sivt medel.

Det är av intresse med avseende på föreliggande föreningar att en metabolisk huvudväg för MJ 13105 innefattar 6~hydr- oxylering av indolringen. Detta har bekräftats genom jäm- förelse av metaboliska isolat med den syntetiskt tillgängliga 10 15 20 25 30 35 455 865 motsvarande 6-hydroxiindolylföreningen enligt föreliggande uppfinning.

Hänvisning sker även till amerikanska patentansökan 414 748 av den 3 september 1982, vilken avslöjar en serie vasodila- terande medel med ett spektrum av beta-adrenergisk blocke- ringspotens och med strukturformeln (3).

A c Y (3) Ehuru i ovan angivna strukturformel (3) C bland annat kan vara hydroxyl, skiljer sig serien allmänt från föreningar- na enligt föreliggande uppfinning genom att föreningarna med strukturen (3) är giridinyloxipropanolaminer.

Föreliggande uppfinning avser föreningar med formel I och syraadditionssalter av dessa substanser. 2 g R Ra Ra H0 imo N// ÛH f Rl (I) I strukturformeln ovan har symbolerna R1 - R5 följande bety- delse. En av R1 och R2 är väte och den andra är väte_eller C1_4-alkyl, R3 ošh R4 är oberoende av varandra väte eller C1_4-alkyl och R kan vara halogen, väte, hydroxi eller C1_4-alkyl. För föredragna föreningar är R1 H, R2 är 2-H, R3 och R4 är metyl och RS är väte eller 5-fluor. Föreningar- 10 15 20 25 30 35 455 865 na enligt föreliggande uppfinning är användbara som antihy- pertensiva medel delvis till följd av en kombination av de- ras adrenergiska receptorblockerande och vasodilaterande egenskaper.

Uppfinningen avser således föreningar med ovan angivna strukturformel (I) och syraadditionssalterna därav. I struk- turformel I kan Rq, R2, R3 och R4 vara väte eller alkyl med 1 - 4 kolatomer. En av R1 och R2 är alltid väte, medan R3 och R4 oberoende av varandra kan vara alkyl. R5 kan vara ha- logen, företrädesvis fluor eller klor, väte, hydroxyl eller lägre alkyl. Indolylsystemet är bundet till sidokedjan an- tingen i 2- eller 3-positionen och hydroxylsubstituenten upptar antingen 4-, S-, 6- eller 7-ringpositionen i indol.

För föredragna föreningar är R1 väte, R2 är 2-väte (indol- gruppen är kopplad till huvudsidokedjan via sin 3-position), R3 och R4 är metyl och RS är väte eller 5-fluor.

För medicinskt bruk föredrages de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna, dvs. sådana salter där anjonen icke signifikant bidrager till den organiska katjonens toxicitet eller farmakologiska aktivitet. Syraadditionssalterna erhål- les antingen genom omsättning av en organisk bas med struk- turen I med en organisk eller oorganisk syra, företrädesvis genom kontakt i lösning, eller medelst någon av de standard- metoder som är beskrivna i litteraturen och är tillgängliga för fackmannen. Exempel på användbara organiska syror är karboxylsyror såsom maleinsyra, ättiksyra, vinsyra, propion- syra, fumarsyra, isetionsyra, bärnstenssyra, pamoinsyra, cyk- lamsyra, pivalinsyra och liknande; användbara oorganiska syror är halidvätesyror såsom HCl,"HBr, HI, svavelsyra, fos- fofsyra och liknande.

Det torde även inses att samtliga föreningar enligt förelig- gande uppfinning innefattar alla optiskt isomera former, dvs. blandningar av enantiomerer, exempelvis racemiska modifika- tioner, liksom individuella enantiomerer. Dessa individuella enantiomerer betecknas vanligen efter den optiska vridning 10 15 20 25 30 35 455 865 de åstadkommer, med (+) och (-), (1) och (d), eller kombi- nationer av dessa symboler. Symbolerna (L) och (D) och sym- bolerna (S) och (R), vilka står för sinister respektive rectus, anger enantiomerens absoluta rymdkonfiguration. Om icke någon isomerbeteckning anges för en förening är fören- ingen den racemiska modifikationen.

De individuella optiska isomererna av föreningarna i aryloxi- propanolaminklassen, till vilken föreliggande föreningar hör, har allmänt erhållits medelst någon av följande fyra grund- metoder. Dessa är: 1) fraktionerad omkristallisation av chi- ralsyrasaltderivat; 2) derivatisering med ett chiralt orga- niskt reagens, uppspjälkning och regenerering av den ur- sprungliga föreningen i optiskt aktiv form; 3) syntes av den enkla optiska isomeren under användning av chirala mellan- produkter; och 4) kolonnkromatografi under användning av chi- rala stationära faser. Tillämpningen av dessa olika metoder är välkända för fackmannen.

Biologisk provning av representativa föreningar med formeln I på djur har visat att de har biologiska egenskaper, som skulle kunna göra dem användbara som antihypertensiva medel.

Förutom den antihypertensiva aktivitet som kan påvisas vid djurprovning uppvisar föreliggande föreningar även vasodi- laterande egenskaper jämte varierande grader av adrenergis- ka alfa- och beta-receptorblockerande egenskaper och innebo- ende sympatomimetisk aktivitet. En mera detaljerad beskriv- ning av de specifika farmakologiska provningar som användes och de kriterier som utnyttjas för att bedöma den biologiska aktiviteten ifråga återfinnes i det avsnitt som följer sena- re med rubriken "Beskrivning av specifika utföringsformer" under underrubriken "Biologisk utvärdering". Föredragna representativa föreningar har en speciellt önskvärd kombina- tion av ovan angivna verkningar och farmakologiska stödeffek- ter eller frånvaro därav, vilka gör dem speciellt lämpliga för specifika kardiovaskulära indikationer, exempelvis an- vändning såsom antihypertensiva. Användbarheten av förening- arna med formel I kan påvisas i olika djurmodeller innefat- tande antagonism av isoproterenol hos anestetiserad hund, 10 15 20 25 30 35 455 865 som har behandlats intravenöst (adrenergisk beta-receptor- verkan), spontant hypertensiv och DOCA-salt-hypertensiv råt- ta (antihypertensiv verkan), angiotensininducerad gangli- onblockerad râttmodell (vasodilatorisk verkan) och en anes- tetiserad råttmodell (alfa-adrenergisk blockering) och i olika andra djurlaboratoriemodeller (se Deitchman, et.al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311-321 (1980)).

Som exempel kan nämnas att tvâ representativa föreningar med formel I, nämligen 2-[2-hydroxi-3-jZ2-(6-hydroxi-l§- -indol-3-yl)-1,1-dimetyletyl]amin§7propox§7bensonitril och 2-[2-hydroxi-3-[Z2-(5-hydroxi-lg-indol-3-yl)-1,1-dimetylet- yl/aminqïpropoxifbensonitril gav upphov till mer än 20 mm Hg genomsnittligt systoliskt blodtrycksfall hos råttor i ett eller båda av de antihypertensiva provningarna på en dosnivå av 30 mg/kg per peroralt. En 3 mg/kg intravenös dos av dessa föreningar resulterade i över ett 20%-igt ge- nomsnittligt arteriellt blodtrycksfall (uppmätt 30 min. ef- ter dosering) vid vasodilatationstestet.

Användningen som antihypertensiva medel, vasodilatorer och/eller adrenergiska blockeringsmedel vid terapeutiska förfaranden innefattar systemisk administrering, både oralt och parenteralt, av en effektiv ogiftig mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt därav. En effektiv mängd innebär en dos, som ut- övar den önskade farmakologiska aktiviteten, såsom har an- givits ovan, utan några otillbörliga toxiska biverkningar vid administrering till ett däggdjur, som är i behov av en dylik behandling. Doseringen varierar beroende på objektet och det valda administreringssättet från ca 0,1 pg till 1Öb mg/kg kroppsvikt för en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Ett föredraget intervall för en effektiv dos skulle vara ca 0,1 - 0,5 mg/kg vid intravenös administrering och ca 0,5 - 5 mg/kg vid oral administrering. 10 15 20 25 30 455 865 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framstäl- las medelst ett bekvämt allmänt förfarande. Detta förfar- ande skisseras i reaktionsschema 1 nedan.

I denna beskrivning avser Me en-metylgrupp och Ac avser ace- tatjonen, C2H302_.

Reaktionsschema 1 4 3 2 CN 3 R ~ O/\\ 1 R (IV) (III) t CN al' 3 xz 55153 RS R CH Cl . o ' . om z 2 '1 R (II) :<2 123 n” 5 H Mo R N H ou . ål CN R1-RS har ovan angivna betydelser.

Detta förfarande innefattar koppling av en lämplig metoxi- lerad indolalkylamin (III) med en R5-substituerad fenoxi- epoxidmellanprodukt (IV). Den syntesmetodik som kräves för att nå detta skede vid framställning av produkterna med for- 10 15 20 25 30 455 865 meln I är analog med ett syntesförfarande, som användes för framställning av bucindolol. I detta sammanhang hän- visas ånyo till det amerikanska patentet 4 234 595 och 4 314 943 samt artikeln i J. Med. Chem., 23:3, 285-289 (1980). Ett ytterligare steg kräves emellertid eftersom den erhållna metoxilerade indolanalogen (II) omvandlas till den önskade produkten (I) genom spjälkning av metoxi- gruppen med bortribromid i metylenkloridlösning. Andra syntesmetoder, som resulterar i omvandling till hydroxyle- rade produkter, exempelvis hydrogenolys av bensyloxiför- stadieföreningar, är väl kända för fackmannen och kan även tillämpas i ett modifierat förfarande.

Kopplingen av epoxietermellanprodukten (IV) med indolyl- alkylaminen (III) för erhållande av mellanprodukten (II) utföres helt enkelt genom att man upphettar epoxietern an- tingen som sådan eller i närvaro av ett reaktionsinert or- ganiskt lösningsmedel med en lämplig indolylalkylamin, så- som visas ovan. Nâgon katalysator eller något kondensa- tionsmedel krävs vanligen ej. Lämpliga lösningsmedel inne- fattar 95%-ig etanol men andra reaktionsinerta organiska vätskor, vari reaktanterna är lösliga, kan användas. Dessa kan innefatta bensen, tetrahydrofuran, dibutyleter, butan- ol, hexanol, metanol, dimetoxietan, etylenglykol etc., men är ej begränsade till_dessa. Lämpliga reaktionstemperatu- rer är ca so - 2oo°c.

De erforderliga reaktionsmellanprodukterna III och IV kan erhållas medelst flera metoder och är icke begränsade till följande. Fenoxiepoxidmellanprodukterna (IV) kan erhållas genom alkylering av den på lämpligt sätt RS-substituerade cyànofenolen (V) med epiklorhydrin, såsom visas i reak- tionsschema 2, eller i motsträviga fall genom användning av epibromhydrin, KZCO3 och dimetylformamid. 10 15 20 25 30 455 865 Reaktionsschema 2 CN 115 + c1/\¿j ___, n ot ox (v) uví Ehuru många cyanofenoler (V) är kommersiellt tillgängliga kan de även bekvämt framställas utgående från lättill- gängliga fenoler via den syntes som skisseras i reaktions- schema 3.

Reaktionsschema 3 x * C 5 ' 5__®\ en 1 CEO H non 0,, Naon of; CH=NOH OH u Denna sekvens innefattar i huvudsak formylering av en RS- ~substituerad fenol enligt Reimer-Tiemann-betingelserna för erhållande av salicylaldehydderivatet, som omvandlas via oximmellanprodukten till den önskade salicylonitrilen (V). 455 865. 10 15 20 25 30 35 10 Det bör observeras att när man önskar produkter med for- 5 meln I, vari R är hydroxyl, måste den mellanprodukt IV, 5 är metoxi användas i reaktionsschema 1. Spjälk- vari R ning medelst BBr3 till hydroxylgruppen âstadkommes i det sista steget av syntesen.

För indolylalkylaminmellanprodukterna med strukturformeln III kan man finna typiska syntesförfaranden för framställ- ning därav i de båda ovan anförda amerikanska patentskrif- terna och i den ovan anförda artikeln i J. Med. Chem., var- till hänvisas ånyo. Ehuru dessa förfaranden är tí11ämPbaïa på framställningen av andra indolylalkylaminmellanprodukter, vilka kan vara önskvärda men icke specifikt avslöjas i nämn- da hänvisningar, kommer representativa synteser av förening- arna med formeln III att ges nedan såsom en ytterligare ex- emplifiering av de mellanprodukter som kräves enligt före- liggande uppfinning.

Det är slutligen av intresse att en 6-hydroxiindolylfören- ing med formeln 1(2-¿ë-hyar0xi-3-¿Zí-(6-hydroxi-lg-inao1- -3-yl)-1,1-dimetyletyl]amin97propox;7bensonitril), som strukturellt motsvarar bucindolol (R1, R2, R5 R3, R4 en huvudmetabolit av bucindolol. Det är känt att 6-hydroxy- är väte och är metyl) användes för att bekräfta identiteten hos lering är måhända mera betydelsefull än 5-hydroxylering vid metabolismen av tryptaminderivat (se Jepson, et al., Bio- chim. Biophys. Acta., 62, 91 (1962); Jaccarini och Jepson, Biochim. Biophys. Acta., 156, 347 (1968)). Denna kunskap har antydit möjligheten av att 6-hydroxylering av bucindol- ol skulle vara en viktig metabolisk väg. Detta har bekräf- tats genom pâvisandet att denna 6-hydroxiindolylförening en- ligt föreliggande uppfinning överensstämmer med en motsva- rande huvudhydroximetabolit av bucindolol vad gäller mass- spektrum och gaskromatografisk retentionstid. I detta avse- ende avser en ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning 2-¿2-hyaroxi-3-¿12-(6-hydroxi-lg-inaol-3-y1)-1,1-aimety1et- yl]aminq]propoxif-bensonitril i renad, farmaceutiskt godtag- bar form. 10 15 20 25 30 35 11 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan beredas enligt konventionell farmaceutisk praxis för tillhandahål- lande av farmaceutiska kompositioner i enhetsdoseringsform innefattande exempelvis tabletter, kapslar, pulver, granu- lat, emulsioner, suspensioner och liknande. De fasta pre- paraten innehåller den aktiva bestândsdelen i blandning med ogiftiga farmaceutiska excipienter såsom inerta utspäd- ningsmedel, exempelvis kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos, kalciumfosfat eller natriumfosfat; granulering- och desintegreringsmedel, exempelvis majs, stärkelse eller al- ginsyra; bindemedel, exempelvis stärkelse, gelatin eller akacia; och smörjmedel, exempelvis magnesiumstearat, stea- rinsyra eller talk. Tabletterna kan vara obelagda eller också kan de vara överdragna medelst känd teknik för att fördröja desintegrering och absorption i mag-tarm-kanalen och därigenom tillhandahålla en fördröjd verkan under en utsträckt tidsperiod. Flytande preparat, som är lämpliga för parenteral administrering, innefattar lösningar, sus- pensioner eller emulsioner av föreningarna med formeln I.

De vattenhaltiga suspensionerna av de farmaceutiska dose- ringsformerna av föreningarna med formeln I innehåller den aktiva beståndsdelen i blandning med en eller flera ogifti- ga farmaceutiska excipienter, som är kända att vara lämp- liga vid framställning av vattenhaltiga suspensioner. Lämp- liga excipienter är exempelvis susepnderingsmedel såsom natriumkarboximetylcellulosa, metylcellulosa, hydroxipro- pylmetylcellulosa, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, dra- gantgummi och akaciagummi. Lämpliga dispergerings- eller vätmedel är naturligt förekommande fosfatider, exempelvis lecitin och polyoxietylenstearat.

Vattenfria suspensioner kan beredas genom att man suspen- derar den aktiva bestândsdelen i en vegetabilisk olja, ex- empelvis olivolja, sesamolja eller kokosolja eller i en mi- neralolja, exempelvis flytande paraffin. Suspensionerna kan innehålla ett förtjockningsmedel såsom bivax, hàrdparaffin eller cetylalkohol. Sötningsmedel och smakämnen, som vanli- gen användes i farmaceutiska kompositioner, kan även inför- 455 865 10 15 20 25 30 35 12 livas såsom sackarin, natriumcyklamat, socker och karamell för tillhandahållande av en välsmakande oral beredning.

Kompositionerna kan även innehålla andra absorptionsmedel, stabiliseringsmedel, vätmedel och buffertämnen.

Uppfinningen beskrives närmare nedan medelst följande ut- föringsexempel. I dessa exempel avser temperaturangivel- serna Celsiusgrader och smältpunkterna är okorrigerade. Kärn- magnetresonans (NMR)-spektraldata avser de kemiska förskjut- ningarna ( S), uttryckta som delar per miljon (ppm) förhål- lande till tetrametylsilan (TMS) som referensstandard. De relativa ytareor som anges för de olika förskjutningarna i H NMR-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en spe- ciell funktionell typ i molekylen. Förskjutningarnas be- skaffenhet vad gäller multipliciteten anges som bred sing- lett (bs), singlett (s), multiplett (m) eller dubblett (d).

Använda förkortningar är DMSO-ds (deuterodimetylsulfoxid), CDCl3 (deuterokloroform) och har för övrigt konventionella betydelser. Infraröd (IR)~spektraldata innefattar endast absorptionsvâgtal (cm-1) med identifieringsvärde för funk- tionell grupp. IR-bestämningarna gjordes under utnyttjande av_kaliumbromid (KBI) som utspädningsmedel. Elementarana- lyserna är uttryckta i viktprocent.

Syntes av mellanprodukter A. Mellanorodukter med formel III: Allmänna förfaranden Exempel 1 Metoxiindol-3-yl-tert.butylamin Till 15,2 ml av en kyld 25%-ig vattenlösning av dimetylamin sättes följande komponenter i tur och ordning under omröring och fortsatt kylning: 16,9 ml ättiksyra, 7,2 ml 37%-ig form- aldehyd, 27 ml 95%-ig etanol. Den erhållna omrörda lösning- en hâilee via o° till -s° med hjälp av ett kyibad under det att den lämpliga metoxiindolen (10,0 g, 0,07 mol) tillsättes 10 15 20 25 30 455 865 13 portionsvis. Denna blandning omröres och värmes gradvis till 300 under en tidsrymd av 0,5 timmar och hâlles där- efter vid 30° 3 timmar under omröring. Reaktionsblandning- en kyles därefter till 10 - 15° och surgöres med 170 ml 2N HCl. Denna sura blandning kan avfärgas (Darco G-60) och filtreras och filtratet alkaliseras under användning av 245 ml 20%-ig Na0H under kylning och omröring. En erhâllen brun oljig fällning extraheras med eter och extrakten tvät- tas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras till en brun oljig återstod (14 g). Återstoden omkristalli- seras, exempelvis från isopropyleter och hexan, för erhållan- de av den önskade metoxigraminen, vanligen som ett brunfär- gat fast material.

En blandning bestående av 7,7 g (0,04 mol) av den lämpliga metoxigraminen, 26,5 g (0,3 mol) 2-nitropropan och 1,7 g (0,04 mol) NaOH-pelletter âterloppskokas under kväveatmos- fär 3 - 5 timmar. Reaktionsblandningen kyles därefter till rumstemperatur, surgöres med 10%-ig ättiksyra och extrahe- ras med eter. Eterextrakten tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras i vakuum till en återstod.

Omkristallisation av återstoden, exempelvis från isopropyl- alkohol-vatten, ger en 3-(2-metyl-2-nitropropyl)metoxiindol.

Denna nitropropylindolförening och aktiverat Raney-nickel (4,2 g) kombineras i 80 ml 95%-ig etanol och upphettas till âterflöde. Upphettningen avbrytes då en lösning, bestående av 85 % hydrazinhydrat (7,8 g) i 8 ml 95%-ig etanol, till- sättes droppvis. Reaktionsblandningen återloppskokas däref- ter 2 timmar, kyles till rumstemperatur och filtreras. Fil- tratet koncentreras till en oljig återstod, som kan omkris- taíliseras, exempelvis från etylacetat-isopropyleter, för erhållande av den önskade metoxiindol-3-yl-t-butylamin-pro- dukten. 10 15 20 25 '30 35 455 865 14 Exemgel 1a 6-metoxiindol-3-yl-tert.-butylamin En blandning av 0,9 g (0,004 mol) 6-metoxigramin, framställd utgående från 6-metoxiindol medelst förfarandet enligt ex- empel 1), 3,0 g (0,034 mol) 2-nitropropan och 0,19 g (0,005 mol) NaOH-pelletter återloppskokades under omröring i olje- bad under kväveatmosfär 2 timmar, varvid dimetylamin avgick genom kondensorn. Den erhållna blandningen kyldes till 250, behandlades med en lösning av 0,47 ml isättika i 4,1 ml vat- ten och extraherades med eter. Eterextrakten tvättades med tre portioner vatten, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades till torrhet. Den resterande bruna olja kristalli- serade vid skrapning och kylning i en liten mängd isopropyl- eter. Det fasta materialet isolerades genom filtrering, tvät- tades med kall isopropyleter och torkades i luft för erhål- lande av 0,6 g av ett brunfärgat fast material, som omkris- talliserades ur isopropylalkohol-vatten för erhållande av 0,52 g (46 %) 3-(2-metyl-2-nitropropyl)-6-metoxiindol med smältpunkten 98 - 990.

En uppslamning av 8,0 g (0,32 mol) av nitroföreningen, framställd på ovan angivet sätt, 80 ml 95%-ig etanol och 4,2 g Raney-nickel (tvättat med vatten'och 95%-ig etanol) âterloppskokades under omröring. Den yttre upphettningen av- bröts och en lösning av 7,8 g 85%-igt hydrazinhydrat i 8 ml 95%-ig etanol tillsattes droppvis med en hastighet som var tillräcklig för att upprätthålla ett lagom återflöde. Ef- ter tillsatsen àterloppskokades blandningen ånyo 2 timmar och kyldes därefter till 259. Filtrering och koncentrering av _filtratet ferades på en silikagelkolonn under eluering med CH2Cl2- -CH3OH-konçentrad NH4OH (90:10:1). Det på så sätt erhållna brunfärgade fasta materialet (2,9 g, smältpunkt 125-1280) omkristalliserades ur etylacetat-isopropyleter för erhållan- till torrhet gav en râsirap, som kromatogra- de av 1,27 g (18 %) 6-metoxiindol-3-yl-tert.-butylamin med smältpunkten 125 - 1280. 10 15 20 25 30 35 455 865 15 Exemgel 2 Metoxiindol-2;yl-tert.butylamin (R1, R2 = H, R3, R4 = Me) Vid detta allmänna förfarande omröres en lösning bestående av den lämpliga metoxiindol-2-karboxylsyran (0,06 mol) och 2,0 g (0,17 mol) tionylklorid i 130 ml torr eter 12 - 18 timmar vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Reaktions- blandningen filtreras och filtratet koncentreras till en oljig återstod, som upptages i 150 ml torr eter. Denna eterlösning behandlas med 80 ml dimetylamin i 90 ml eter.

Eterreaktionsblandningen koncentreras till torrhet och åter- stoden kristalliseras i isopropylalkohol. Det fasta mate- rialet isoleras genom filtrering för erhållande av metoxi- indol-2-karboxamidprodukten i ett utbyte av 30 - 40 %.

Metoxiindol-2-yl-karboxamiden upplöses i 100 ml THF och den- na lösning sättes droppvis till en omrörd suspension bestå- ende av 3 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml THF under kväve- atmosfär. Efter àterloppskokning 2 timmar kyles reaktions- blandningen och sönderdelas med en liten mängd vatten och utspädd NaOH-lösning. Denna blandning filtreras och filtra- tet koncentreras till en resterande olja, som upptages i absolut etanol och behandlas med ett ringa överskott dimet- ylsulfat. Den erhållna alkoholiska lösningen omröres vid rumstemperatur 4 timmar och koncentreras därefter i vakuum till torrhet, varvid man erhåller ett kvartärt trimetylamin- salt som återstod.

Den kvartära råsaltprodukten (0,01 mol) kombineras med 2,0 g 60,05 mol) NaOH-pelletter och 15 ml 2-nitropropan och blandningen återloppskokas 1 timme under kväveatmosfär. Den erhållna mörka tjocka blandningen kyles, spädes med vatten, surgöres med ättiksyra till ett pH av ca 6 och extraheras därefter med eter. Dessa eterextrakt kombineras, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras till en mörk återstod, som kromatograferas på en kiseldioxid- kDl0nn och spädes med metylenklorid. Avlägsnande av metyl- enkloridlösningsmedlet och omkristallisation av råmateria- 10 15 20 25 30 35 455 865 16 let ut ur isopropylalkohol-vatten ger en metoxiindol, som i två-ställningen är substituerad med en 2-metyl-2~nitropro- Pylsrupp- Reduktion av denna nitroförening med Raney-nickel och hydr- azin medelst förfarandet enligt exempel 1 ger den önskade metoxiindol-2-yl-tert.butylaminen.

Exempel 3 1-metylering av metoxiindolylalkylaminer: 3-(2-amino-2-metylpropyl)-1-metyl-metoxiindol 121, 1:3, 114 = me, R2 = H Vid detta allmänna förfarande males 7 g (0,11 mol) 85%-ig KOH i en mortel och överföres snabbt till en med kväve ge- nomspolad 25-ml Erlenmeyer-kolv. 55 ml DMSO tillsättes och blandningen omröres 5 minuter. Tillsatser av metoxiindolyl- -tert.butylamin (0,27 mol) och 3,78 g (0,03 mol) jodmetan eller något annat lämpligt alkyleringsmedel följes vardera av 45 minuters omröring, varefter suspensionen hälles i 300 ml vatten. Extraktion av blandningen med etylacetat, följt av tvättning av extrakten med vatten och saltlösning, ger en klar lösning, som torkas över magnesiumsulfat och in- dunstas i vakuum till en oljig produkt. Denna fria bas kan användas som mellanprodukt utan ytterligare rening. Karak- terisering sker vanligen genom omvandling av den oljiga ba- sen till hydrokloridsaltet i syfte att erhålla en kristal- lin produkt.

Exempel 4 Metoxiindol-2-yletylamin Vid detta förfarande, som i huvudsak är det förfarande som (C), 1971, 178-81, reduceras olika metoxiindol-2-karboxylatestrar (kommersi- anges av Bhat och Siddappa, J. Chem. Soc. ellt tillgängliga eller framställda medelst litteraturmeto- der) till motsvarande 2-hydroximetylindolderivat genom re- 10 15 20 25 30 35 455 865 17 duktion med litiumaluminiumhydrid i eter. Omvandling till indol-2-karbaldehyden åstadkommes genom upplösning av 4 g av en 2-hydroximetyl-metoxiindol i 250 ml diklormetan och tillsats av 10 g aktiverad mangandioxid, följt av omröring av reaktionsblandningen 20 - 30 timmar vid rumstemperatur.

Reaktionen följes medelst TLC under övervakning av försvin- nandet av 2-hydroximetylindol-utgångsfläcken. Om så erford- ras kan färska mängder mangandioxid (2 - 3 g) tillsättas.

Reaktionsblandningen filtreras och den resterande mangandi- oxiden tvättas upprepade gånger med en liten mängd färsk diklormetan. Det kombinerade filtratet indunstas till torr- het för erhållande av rå metoxiindol-2-karbaldehyd som ett blekgult fast material, som därefter omkristalliseras. 5 g av metoxiindol-2-karbaldehyden, 8 ml nitrometan och 1 g ammoniumacetat återloppskokas 0,5 timmar. Reaktionsbland- ningen kyles och de mörkröda kristaller som utfaller till- varatages, tvättas omsorgsfullt med vatten, torkas och kristalliseras ur etanol. Den på så sätt framställda nitro- vinylmetoxiindolen reduceras därefter till den önskade met- oxiindol-2-yletylaminen genom behandling med litiumalumini- umhydrid i torr eter. Reduktionsblandningen upphettas för- siktigt till âterflöde under 10 timmar, varefter överskottet litiumaluminiumhydrid sönderdelas. Efter filtrering koncen- treras filtratet i vakuum för erhållande av en återstod, som kristalliseras ur ett lämpligt lösningsmedel för erhållande av den önskade metoxiindol-2-yletylaminen.

Exempel 5 Metoxiindol-2-ylpropylamin Genom att modifiera förfarandet enligt exempel 4 behandlas en lämplig metoxiindol-2-karbaldehyd (1 g) i 0,5 ml nitro- etan med 4 droppar bensylamin; därefter återloppskokas blandningen 1 timme. Den kalla reaktionsblandningen ger en utfällning av mörkröda kristaller, då den får stå, som kan tillvaratagas, tvättas med en liten mängd eter, torkas och kristalliseras ur etanol. Dessa på så sätt framställda 10 15 20 25 30 35 455 865 18 nitropropenylindoler reduceras med litiumaluminiumhydrid såsom beskrivits ovan i exempel 4. Easta produkter kristal- liseras och vätskor karakteriseras som bensoylderivat.

Exemgel 6 Metoxiindol-3-yletylamin Se Young, J. Chem. Soc., 1958, 3493-96. Denna syntes utgår från metoxiindol-3-aldehyder, som antingen är tillgängliga kommersiellt eller kan framställas medelst litteraturmeto- der. Under användning av det i exempel 4 ovan skisserade förfarandet kondenseras en lämplig metoxiindol-3-karbalde- hyd med en nitrometan under användning av ammoniumacetat som katalysator. Då den kylda lösningen får stå utfaller gradvis mörkröda kristaller, som kan omkristalliseras ur bensen eller metanol för erhållande av 3-nitrovinyl-metoxi- indolen, som reduceras med litiumaluminiumhydrid enligt ovan för erhållande av den önskade metoxiindol-2-yletylaminen.

Exemgel 7 Metoxiindol-3-ylprgpylamin En utvald metoxiindol-3-karbaldehyd (5 g), 10 ml nitroetan och 1 g ammoniumacetat upphettas på ångbad under skakning då och då 0,5 timmar. Vid kylning tillvaratas kristallerna, som tvättas med 2 X 50 ml varmt vatten och kristalliseras ur metanol. Den erhållna 3-(2-nitropropenyl)-metoxiindolen reduceras till den önskade 3-(2-aminopropyl)-metoxiindolen genom behandling med litiumaluminiumhydrid såsom angivits ovan.

B. Mellanprodukter med formeln IV Exemgel 8 2-112,3-epoxi)propoxifbensonitril En lösning av 25,0 g (0,21 mol) 2-cyanofenol, 117 g (0,26 10 15 20 25 30 35 455 865 19 mol) epiklorhydrin och 10 droppar piperidin omrördes och upphettades på oljebad 2 timmar vid 115 - 1200. Reaktions- blandningen koncentrerades därefter"190°/30 torr) för av- lägsnande av oreagerad epiklorhydrin. Återstoden späddes med toluen och koncentrerades till torrhet tvâ gånger i syfte att avlägsna de sista spåren av flyktigt material.

Den resterande oljan upplöstes i 263 ml tetrahydrofuran och denna lösning omrördes 1 timme vid 40 - 500 med 263 ml 1N natriumhydroxid. Det organiska skiktet separerades och kon- centrerades för erhållande av en olja, som kombinerades med vattenfasen. Blandningen extraherades (CH2Cl2) och ex- traktet torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades för erhållande av 36,6 9 (100 %) av en olja, som långsamt kristalliserade till ett vaxartat fast material. Denna mel- lanprodukt kan användas utan ytterligare rening vid fram- ställning av produkter med formel I.

~ Exempel 9 2-[YZ,3-epoxi)propox1]-4-metoxibensonitril Den erforderliga 5-metoxisalicylaldehyden kan erhållas ut- gående från 4-metoxifenol medelst Reimer-Tiemann-förfaran- det, som är väl beskrivet i litteraturen; se exempelvis Kappe, et al., Arch. Pharm., 308/5, 339 (1975). En lös- ning innefattande 0,005 mol av utgångssalicylaldehyden i 6 ml pyridin och 6 ml absolut etanol behandlas med 0,4 g (0,02 mol) hydroxylaminhydroklorid och återloppskokas 4 timmar. Blandningen koncentreras i vakuum till en grå sirap, som utröres med 50 ml vatten och suspensionen dekanteras.

Tillsats av 10 ml vatten till det erhållna glasartade mate- rialet, följt av kylning till 50, ger efter filtrering ca 1,2 g fast råmaterial, som upptages i 25 ml 50%-ig etyl- eter~isopropyleter. Eterlösningen filtreras, torkas över magnesiumsulfat, behandlas med Darco G-60 och Celite, fil- treras och koncentreras i vakuum till ett vaxartat fast ma- terial. Omkristallisation ur etyleter-Skelly B ger motsva- rande bensaldehydoxim. 10 15 20 25 30 35 4nJá .Já 20 En blandning av 0,002 mol av oximen och 1,02 g (0,01 mol) ättiksyraanhydrid âterloppskokas 30 minuter och kyles där- efter till 25°. 50 ml vatten tillsättes, följt av droppvis tillsats av 20%-ig natriumhydroxid till pH 10. Den erhåll- na suspensionen omröres 20 timmar vid 250 (för att hydroly- sera eventuell acetatester av det önskade fenolderivatet). pH inställdes på ca 2 under användning av 6N klorvätesyra och den erhållna blandningen extraheras med 40 ml etylace- tat för erhållande av ett organiskt skikt, som separeras, torkas över magnesiumsulfat och indunstas vid 650/70 torr för erhållande av en brunfärgad sirap, som fortfarande i huvudsak utgöres av acetatestern. Ytterligare hydrolys av sirapen i en blandning av 7 ml metanol, 7 ml vatten och 0,1 g NaOH-pelletter vid 250 under 3 timmar följes av av- lägsnande av metanolen vid 600/70 torr. Spädning av den vattenhaltiga återstoden med 0,5N klorvätesyra ger en fäll- ning, som kan kristalliseras ur isopropyleter och torkas för erhållande av den önskade bensonitrilmellanprodukten.

En blandning av 0,015 mol av 2-hydroxi-5-metoxibensonitri- len, 4,2 g (0,03 mol) finpulvriserat vattenfritt kaliumkar- bonat och 140 ml DMF omröres 15 minuter vid 500. 2,8 g (Ö,02 mol) epibromhydrin tillsättes i en portion och om- röringen fortsättes 3 dagar. Reaktionsblandningen hälles i 1 liter saltlösning och den erhållna suspensionen omröres 3 timmar vid 0 - 50. Filtrering av blandningen och tvätt- ning av filterkakan med vatten ger vid torkning i luft den råa mellanprodukten, som kan användas utan ytterligare rening.

Genom att likaledes använda andra substituerade 2-cyanofe- noler vid modifikationer av ovan angivna förfaranden er- hâlles andra mellanprodukter med formeln IV, vilka kan an- vändas vid syntes av olika föreningar med formeln I en- ligt föreliggande uppfinning. 10 15 20 25 30 35 -.,4g55-865 21 Syntes av produkter Exempel 10 Allmänt förfarande: 2-[É-hydroxi-3-Ålhydroxiindolyl)alkyl- aminq7propoxi7bensonitril En utvald metoxiindolylalkylamin (III) blandas med en ekvi- molär mängd eller ett ringa överskott av en utvald epoxi- propoxibensonitril (IV) och kopplingen utföres genom att man antingen áterloppskokar en lösning av reaktanterna ca 18 - 24 timmar eller upphettar en ren blandning vid en tem- peratur av ca 120 - 1300 under ca 0,5 - 2 timmar. Etanol och toluen är de lösningsmedel som vanligen väljes som re- aktionsmedium för koppling via âterloppskokning av en lös- ning av III och IV. I vissa fall är det fördelaktigt att följa reaktionens förlopp medelst TLC, varvid man tillsät- ter ytterligare epoxid IV till dess all indolylamin III har försvunnit. Efter reaktionen koncentreras blandningen till torrhet och återstoden antingen tvättas och användes rå i efterföljande steg eller också kan metoximellanprodukten renas medelst kristallisation-omkristallisation antingen som basen eller som ett lämpligt syraadditionssalt.

En lösning av metoxiindolylprodukten (II) upplöses i metyl- enklorid och omröres under kväveatmosfär vid 0 - 100 medan ett flerfaldigt överskott av 1N bortribromid i metylenklo- rid tillsättes droppvis. Efter tillsatsen omröres reakti- onsblandningen ca 6 - 8 timmar vid rumstemperatur. Överskot- tet bortribromid sönderdelas genom kylning av reaktions- blandningen och droppvis tillsats av ett överskott av vat- ten. Det råa hydrobromidsaltet av produkten med formeln I kan upparbetas på ett antal konventionella sätt såsom om- kristallisation, omvandling till basen och rening, omvand- ling till basen följt av omvandling till ett annat syraad- ditionssalt och så vidare.

De modifikationer som är nödvändiga för att anpassa detta f P 10 15 20 25 30 35 +55 865 22 förfarande till framställningen av specifika föreningar med formeln I ligger väl inom ramen för fackmannen.

Exempel 11 2-/2-hydroxi-3-/Z2-(6-metoxi-1H-indol-3-yl)-1,1-dimetyl- etyl]amino7propoxifbensonitril En lösning av 2,6 g (0,012 mol) 6-metoxiindol-3-yl-t-butyl- amin (framställd enligt exempel 1a), 2,1 g (0,012 mol) 2- -[Y2,3-epoxi)propoxi]bensonitril (framställd enligt exempel 8) och 100 ml absolut etanol återloppskokades under omröring 20 timmar. Ytterligare epoxid (0,21 g) tillsattes och åter- loppskokningen fortsattes 4 timmar, varefter blandningen koncentrerades till torrhet och återstoden triturerades i isopropylalkohol för att inducera kristallisation. Produk- ten tillvaratogs genom filtrering, tvättades med kall iso- propylalkohol och torkades i luft för erhållande av 4,0 g (85 %) av metoxiprodukten (II) med smältpunkten 145 - 146°, som användes direkt i efterföljande steg.

En lösning av 1,5 g (0,004 mol) av ovan framställda metoxi- indolprodukt i 225 ml metylenklorid omrördes under kväveat- mosfär vid s-1o° under det att 15,3 mi (o,o1s mol) 1N bor- tribromid i metylenklorid tillsattes droppvis. Efter till- satsen avlägsnades isbadet och reaktionsblandningen omrör- des 6 timmar vid 25° innan den kylaes till 5-1o° aan 47,5 ml vatten tillsattes droppvis. Den erhållna blandningen de- kanterades och det erhållna gummiartade fasta materialet sköljdes med två portioner vatten. Upplösning av detta råa hydrobromidsalt i 50 ml varmt vatten, följt av behandling med Darco G-60, filtrering, kylning (250) och alkalisering (ph 8) med koncentrerad ammoniumhydroxid, gav 1,2 g av ett brunfärgat amorft fast material, som kromatograferades (si- likagel 60, 230 - 400 mesh, EM-reagens) på ett medeltryck- system med kloroform-metanol-koncentrerad ammoniumhydroxid (90:10:1). Den på detta sätt erhållna produkten kristalli- serades ur en liten mängd 95%-ig etanol, varvid man genom 10 15 20 25 30 35 455 ses 23 gradvis tillsats av vatten erhöll 1,03 g (71 %) av den önskade 6-metoxiindolprodukten (I) som ett brunfärgat fast material med smältpunkten 90 - 940.

Analys Ber. för C22H25N3O3-1/3H20: C 68,56 H 6,67 N 10,90 H20 1,54 Funnet: C 68,69 H 6,68 N 10,68 H20 1,80 NMR (nmso-d6)= 0,98 (6, s); 2,70 (4,m); 3,30 (2,bs); 3,83 (1,m); 4,11 (2,a [B,s H57), 5,00 (1,bs); 6,65 (3,m>; 7,20 (3,m); 7,60 (2,m); 8,71 (1,bs); 10,35 (1,bs).

IR (KBr): 760, 800, 1260, 1290, 1450, 1495, 1600, 1630, 1 2230 och 3300 cm" .

Exemgel 12 2-[É-hydroxi-3-[Z2-(5~hydroxi-1H-indol~3-yl)-1,1-dimetyl- etyl7amino7propoxi7bensonitril En lösning av 2,7 g (0,0125 mol) 5-metoxiindol-3-yl-t-butyl- amin (framställd utgående från 5-metoxiindol under utnyttjan- fe av det i exempel 1) angivna förfarandet), 2,2 g (0,0125 mol) 2-[X2,3-etoxi)propoxi]bensonitril och 20 ml aceton åter- loppskokades 0,5 timmar. Acetonlösningsmedlet fick därefter koka bort och den oljiga återstoden upphettades rent vid 100° under 2 timmar..20 ml isopropylalkohol tillsattes och reaktionslösningen återloppskokades 4 timmar, varefter den kyldes till rumstemperatur och späddes med 50 ml eter och en omrörarstav användes för att gnida ut ett vitt pulver, 4,7 g (96 %), smältpunkt 119 - 124°; Trc (9=1 cnc13-metan- ol) uppvisade en enda fläck, Rf 0,25. Denna metoxirâpro- dukt kan användas direkt i efterföljande steg eller kan re- nas via omvandling till hydrokloridsaltet. Omvandling till hydrokloridsaltet genom behandling av en acetonitrillösning med etanoliskt klorväte gav en ràprodukt, som omkristallise- rades ur butanon~95 % etanol (20:1) till ett gråvitt pulver med smältpunkten 164 - 1660. 10 15 20 25 1455 865 24 Analys , Ber. för C23H27N3O3-HCl: C 64,25 H 6,56 N 9,77 Funnet: C 64,14 H 6,54 N 9,68.

Under användning av det i exempel 11 angivna förfarandet för bortribromidspjälkning av metoxigruppen men under ut- nyttjande av den enligt ovan framställda 5-metoxiindolmel- lanprodukten (II) kunde den önskade 5-hydroxiindolproduk- ten (I) i form av sitt hydrobromidsalt erhållas. Det rena hydrobromidsaltet är ett biegefärgat pulver med smältpunk- ten 219 - 221°.

Analys Ber. för C22H25N303'HBr: C 57,40 H 5,70 N 9,13 Funnet: C 56,90 H 5,67 N 9,45.

NMR (DMSO-d6): 1,32 (6,s); 3,08 (2,m); 3,36 (2,m); 4,30 (3.m): 5,90 (1,bS); 7,10 (6,m): 7,71 (2,m); 3,55 (3,bS); 10,95 (1,bs); IR (KBr): 750, 800, 1265, 1290, 1455, 1495, 1580, 1600, 2230 och 3300 cm'1.

Utgående från de lämpliga metoxiindolalkylaminerna (III) och epoxipropoxibensonitrilerna (IV) kan ytterligare produk- ter med formeln I syntetiseras under användning av i huvud- sak samma förfaranden som har angivits ovan med endast ringa modifikationer, vilka ligger väl inom ramen för fackmannen.

Vissa av de ytterligare produkter med formeln I som kan syn- tetiseras pâ detta sätt återges i tabell 1 nedan. 10 15 20 25 30 Biem- pel 13 11. 15 16 1-7 18 19 2o\ _ 22. 23. 214 25. , ze_ 27» za 29 so 31 sz 33 34 455 865 25 Tabell 1 m2 RB å N/\/\o Rs N H- OH _ 1 Rl (I) CN R X2 R R RS H 2-3 Me He H B 2-1! He He E Me 2-1! “ Me Me H Me 2-H - Me Me S-F He 2-3 Me Ne S-OH Me 2-H Me Me H Me 3-13 H Me H Me 3-H H Me S-F Me 3-H H He H Me S-H H H Å-He H Z-Me H Me H E _2-Me H H H H 2-He He He H I H z-ne ne ne n n 3-14; n n s-on H B-Me H He S-F H B-Me H Me H H 3-Me H H 5-31' H 2-11 H Me S-Me H Z-H H Me Å-Cl 11 z-n n uee u_ H z-H H Me ß-on 10 15 20 25 30 35 455 865 26 Biologisk utvärdering Följande biologiska prövningar utnyttjades för att faststäl- la den antihypertensiva profilen hos utvalda föreningar med formeln I.

Exemgel 35 Effektiviteten hos andra antihypertensiva medel än adrener- giska beta-receptorblockeringsmedel fastställes vanligen på spontant hypertensiva råttor. Blodtrycksvärden bestämmes hos försöksdjuren före och 2 0Ch 4 timmar efter oralt tillförda doser om 30 - 100 mg/kg av testföreningarna.

Hjärthastigheten bestämmes samtidigt med varje tryckmät- ning. Ett blodtrycksfall av 15 - 20 mm Hg 2 eller 4 timmar efter tillförsel av en enda dos anses "ifrågasatt". Be- teckningar "aktiv" och "inaktiv" avser sänkningar större respektive mindre än detta intervall.

Exemgel 36 Ett annat test som är användbart för att bestämma effektivi- teten av antihypertensiva medel utnyttjar DOCA-salt-hyper- tensiva råttor. Dessa hypertensiva råttor prepareras på följande sätt: råttor_av hankön tillhörande Sprague Dawley- -stammen med en vikt av ca 90 g hâlles individuellt i bu- rar med fri tillgång till föda och vatten under en förbe- handlingsperiod om 5 dagar, varefter dricksvattnet ersät- tes med en 1%-ig saltlösning. Under en treveckors behand- lingsperiod ges rätterna totalt tio subkutana injektioner innehållande 10 mg DOCA (deoxikorticosteronacetat) i 0,2 ml suspensionvehikel (O,25 % Tween 80 och 0,125 % CMC i normal saltlösning). Efter slutinjektionen ersättes den 1%-iga saltlösningen med destillerat vatten och djuren är därefter tillgängliga för testning 1 vecka senare.

Testet utföres genom att man utväljer djur, som icke har fastat och som har ett förhöjt cystoliskt blodtryck (> 160 10 15 20 25 30 35 455 865 27 mm Hg). Blodtrycksvärdena bestämmes för dessa testdjur fö- re och 4 timmar efter oralt tillförda doser om 30 - 100 mg/kg av testföreningarna. Under försöksperioden hålles djuren i metabolismburar utan föda eller vatten och uri- nen uppsamlas för 4 timmar. Hjärthastighet och kroppsvikt fastställes samtidigt med varje tryckmätning. Ett blod- trycksfall 4 timmar efter dosering inom intervallet 15 - 20 mm Hg anses "ifrågasatt". Beteckningarna "aktiv" och "in- aktiv" avser sänkningar större respektive mindre än detta intervall.

Exempel 37 Modellen med angiotensin-II-understödd ganglionblockerad råtta utnyttjas som screening-test för utvärdering av ak- tivitetens vasodilatorkomponent. Man uppmäter de procen- tuella ändringarna i blodtrycket hos anestetiserade råt- tor 30 minuter efter intravenös dosering. Den intravenösa doseringen utföres med 3 mg testförening /kg. Gränsaktivi- teten definieras som approximativt en 10%-ig minskning av blodtrycket, uppmätt 30 minuter efter dosering. Beteckning- arna "aktiv" och "inaktiv" avser ökningar större respekti- ve mindre än denna.

Exempel 38 Det diastoliska blodtrycket och hjärthastighetssvaret på en fastställd administrerad dos av isoproterenol uppmätes före och 15 minuter efter graderade doser av testförening- en, som administrerasintravenösttill anestetiserade hun- dar undet ett treminutersintervall. En gren av en femoral artär och ven kanyleras för registrering av blodtryck och för administrering av läkemedlet, som är upplöst i saltlös- ning. Vagusnerverna sektioneras bilateralt i den mellan- cervikala regionen av halsen och hundarna ventileras meka- niskt (Harvard-respirator) med rumsluft med en hastighet av 20/min. och en slagvolym av 20 ml/kg. Hjärthastigheten över- vakas med en kardiotachometer utlöst av tryckpulsen. Samtli- ga mätningar registreras på en Beckman-R-612-skrivare. Lä- 10 15 20 25 30 35 455 865 za kemedelseffekten uttrycks som den kumulativa dos (pg/kg) som orsakar 50%-ig inhibition av isoproterenolsvaret.

Exemgel 39 Råttor (Wistar av hankön) anestetiseras med en kombination av uretan och kloralas intraperitonealt. Efter anestesiin- duktion injiceras klorisondamin i peritonealhålan för att framkalla ganglionblockering. En femoral artär kanyleras för att mäta blodtryck och hjärthastighet och två femora- la vener kanyleras för administrering av föreningarna. Tra- kea intuberas och råttorna får andas spontant. Djuren till- föres före och 15 minuter efter intravenös administrering av testföreningen graderade doser av fenylefrin och änd- ringarna i blodtryck registreras. Data avsättes i en dos- -svars-kurva och den dos fenylefrin som kräves för att fram- kalla en ökning av 50 mm Hg (ED50) i blodtryck interpoleras ur kurvorna. Dosförskjutningar beräknas genom att man divi- derar ED50-värdet efter läkemedelstillförsel med ED50-vär- det före läkemedelstillförsel.

JÄMFÖRANDE FöRsöK Den akblockerande aktiviteten hos tre föreningar enligt den amerikanska patentskriften 4 234 595 (betecknas som Förening 1, 2 och 4 i tabellen nedan) jämfördes med motsvarande akti- vitet hos tvâ representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning (Förening 3 och 5 i tabellen nedan), vilka för övrigt är de föreningar som anges i kravet 5. Försöken ut- fördes i enlighet med exempel 39.

Resultaten av de farmakologiska jämförelseprovningarna återges i tabellen nedan. 10 15 20 455 865 29 R H N OH H cN 0&b1ockering (ex. 39) Föreningar nr R (dosförskjutning) 1 H 5 i 0 2 s-ome 8,1 i 1,7 3 5-OH l2 i l 4 ß-ome 5,9 i 0,7 5 6-OH 23 1 1 Av dessa resultat kan man draga den slutsatsen att före- ningarna 3 och 5 enligt föreliggande uppfinning är cirka 2-4 gånger mera potenta som drblockerare än föreningarna enligt teknikens ståndpunkt. Detta är en oväntad och över- raskande effekt som uppnås när man inför en hydroxisubsti- tuent i indolgruppens 6-ring.

Claims (9)

10 15 20 25 30 4§5 ses 3G Patentkrav

1. Föreningar med formeln 2 R R3 Rfi S R m, .X j. “Mo R OH I RI CN '(1) och syraadditionssalter därav, vari en av RT och R2 är väte och den andra är väte eller C1_4-alkyl; R3 och R4 oberoende av varandra är väte eller C1_4-alkyl; och RS är halogen, vä- te, hydroxi eller C1_4-alkyl; varvid fenoxipropanolamino- alkylsidokedjan är bunden till indolringen antingen i 2- el- ler 3-positionen och hydrokylsubstituenten upptar antingen 4-I S-, 6- eller 7-ringpositionen i indol.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att indolylringen är bunden i sin 3-position till fenoxipropanolaminoalkylsidokedjan.

3. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n-a d e där- 1 av, att R och R2 är väte, R3 och R4 är metyl och R5 är vä- te eller 5-fluor.

4. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e där- av, att hydroxylsubstituenten upptar indolens 6-ringposi- tion. s.

5. Föreningarna z-fä-nyaroxi-z-[Q-(s-hyaroxi-uhindol-s- -yl)-1,1-dimetyletyl]amingjpropoxijbensonitril och 2-¿É1 -hydrox1-3-¿Z2-(5-hydroxi-1H-indol-3-yl)-1,1~dimecy1etyL]- 10 15 20 25 455 865 “Ü aminQ7propoki7bensonitril enligt krav 1.

6. Parmaceutisk komposition i enhetsdoseringsform för be- handling av hypertension, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en farmaceutiskt godtagbar bärare och från 0,1 till 100 mg per kg kroppsvikt av en förening med formeln I enligt krav 1.

7. Farmaceutisk komposition enligt krav 6, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den innehåller föreningen 2-12- -hydroxi-3-[ZÉ-(6-hydroxi-1H-indol-3-vl)-1,1-dimetyletyl7- aminqfpropoxiybensonitril med formeln eller z-[E-hyaroxi-a-[ß- (s-hydroxi-nq- -indol-3-yl)-1,1-dimetyletyl]-aminojpropoxijbensonitril med formeln CH3 CH3 H0 /^\r/\\ | u on N CN H v 10 15 20 25 30 455 865 sl

8. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 med formeln 2 . R . Ra Ra s ~ R no ~%--'\§'/~\1“/\*o u«f' on '1 cs R (I) eller ett syraadditionssalt därav, i vilken formel en av R1 och R2 är väte och den andra är väte eller C1_4-alkyl; R3 och R4 oberoende av varandra är väte eller C1_4-alkyl; och R5 är halogen, väte, hydroxi eller C1_4-alkyl; varvid fenoxipropanolaminoalkylsidokedjan är bunden till indol- ringen antingen i två- eller 3-positionen och hydroxylsub- stituenten upptar antingen indolens 4-, 5-, 6- eller 7- -ringposition, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) kopplar en metoxílerad indolalkylamin III R, 3 Rz . nzn 'I R . '(111) ' vari R1, R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, med en (RS-substituerad fenoxiepoxid) IV 455 865 vari R5 har ovan angivna betydelse, genom upphettning av fören- ingarna III och IV tillsammans antingen som sådana eller i närvaro av ett reaktionsinert organiskt lösningsmedel, för 10 framställning av en mellanprodukt II CN Ra R3 R2 “bâí ~ i a _ I 0/,\T/fi\u C R1 (11) 20 vari R1, R2, R3, R4 och R5 efter har ovan angivna betydelser, där- (b) omsätter mellanprodukten II under lämpliga betingelser så att metoxigruppen spjälkas till en hydroxylgrupp och så 25 att det bildas en förening med formeln I och därefter c) eventuellt, om ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt med formeln I önskas, omvandlar produkten i steg (b) till nämnda salt medelst i och för sig kända metoder. 30

9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t där- av, att steg (b) innefattar omsättning av mellanprodukten II med bortribromid i metylenkloridlösning under sådana re- 35 aktionsbetingelser att en förening med formeln I bildas. r