KR870001019B1

KR870001019B1 - 치환된 1-피리딜옥시-3-인돌일알킬아미노-2-프로판올의 제조방법

Info

Publication number: KR870001019B1
Application number: KR1019830004140A
Authority: KR
Inventors: 이. 크레이바움 윌리암
Original assignee: 브리스톨-마이어스 컴페니; 이삭 자코브스키
Priority date: 1982-09-03
Filing date: 1983-09-02
Publication date: 1987-05-23
Also published as: CH668593A5; GR79061B; YU44940B; ES547111A0; NO833128L; YU224786A; FI833102A0; AU609068B2; AT387385B; YU180383A; NZ205466A; ES8604930A1; ES8505200A1; DE3331612A1; GB2126230B; SE8802265D0; IT1169459B; DK399783D0; IL69618A0; KR840006235A

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 1-피리딜옥시-3-인돌일알킬아미노-2-프로판올의 제조방법

본 발명은 아미노 치환체를 갖는 인돌 계열의 헤테로 고리형 탄소화합물 및 이런 화합물을 이용한 약물 생체효과 및 인체치료 방법에 관한 것이다.

선행기술의 대부분의 본체는 3-(아릴옥시)-2-히드록시프로필아민 계열에 관한 것인데, 이것은 β-아드레날린 수용체 차단 작용이나 혈관확장작용을 갖기 때문에 심혈관질환의 치료에 유용하다. 이런 선행기술의 대부분은 이런 계열화합물의 β-아드레날린 차단제에 집중되어 있으며, 이런 구조의 초기형태는 프로프라놀올(propranolol ), 화학적으로는 1-(이소프로필아미노)-3-(1-나프틸옥시)-2-프로판올이다. 프로프라놀올 및 이에 관련된 나프틸옥시프로판올 아민류는 1967년 8월 22일 발행된 미국특허 제3,337,628호의 핵심이다. 다수의 연속적인 특허에서 카아보 씨클릭 에테르가 특허되었는데, 여기서 다른 방향족환이나 헤테로 고리계가 프로프라놀올의 나프틸옥시기 대신 사용되었다.

일렴의 특허가 제이. 제이. 발드윈에게 인정되었는데, 이런 형태의 피리디닐옥시기의 이용이 개시되어 있다. 이런 화합물 및 이들의 염류가 포함되어 유용한 항고혈압제가 개시 및 특허청구되었다. 이런 특허는 일반적으로 하기 일반식(1)을 포함하다.

상기식중. R은 알킬, 펜알킬, 펜옥시알킬이고, R¹은 H,

인데, 여기서 L은 알킬 또는 아릴이고, R²는 H, CN, CF₃, OH,

, Cl, NO₂, F, 피롤일, 옥사디아졸일임.

Merck & Co., Inc.에 양도된 발드윈 특허는 하기 것들이다. 제4,000,282호 (1976.12.28), 제4,060,601호(1977.11.29), 제4,091,104호(1978.5.23), 제4,092 ,419호(1978.5.30), 제4,144,343호(1979.3.13), 제4,145,425호(1979.3.20), 제4 ,151,284호(1979.4.24), 제4,210,653호(1980.7.1), 제4,259,327호(1981.3.31), 제4,263,307호(1981.4.21), 제4,279,913호(1981.7.21) 및 제4,329,351호(1982. 5.11).

이런 류의 양호한 화합물인 2-[3-(4-t-부틸아미노)-2-히드록시프로폭시] -3-시아노피리딘(MK-761이라고도 함)은 하기 상술된 것처럼 상당한 세부연구가 진행되어 왔다. 스위트의 다수, 약물학 및 실험 치료학 잡지, 211/1, 195-296(1979) ; 스위트의 다수, 임상적 및 실험적 고혈압, 1(4),449-471(1979) ; 및 비커의 다수, 약물대사 및 소인, 8/3, 163-167(1980). 사람에 대한 급성독성연구는 완결되었으나 MK-761은 토끼에게 고용량으로 장기투여한 결과 기형유발성임이 판명되었다(참고 : 저널 오브 메디시날 케미스트리, 22/11, 1284-1290(1979).

항고 혈압작용을 갖는 인돌-3-일-t-부틸아미노프로판올 (2,3)계열은 하기에 상술되어 있다 : 크라히바움의 다수, 미국 특허 제4,234,595호(1980.11.18) ; 미국 특허 제4,314,943호(1982.2.9) ; 및 저널오브 메디시날 케미스트리, 23 : 3, 285-289(1980).

일반식(2)로 표시되는 계열의 양호한 화합물은 MJ13105로 명명되었고, 또한 부신돌올로도 알려져 있고, 현재 항고 혈압제로서 임상적 평가가 진행중이다.

본 발명은 β-아드레날린 차단효능을 갖고, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 혈관 확장제 및 약학적으로 허용되는 이들의 산부가염에 관한 것이다.

상기식중, X는 CHO, CH₂OH, CN, CF₃, CONR^aR^b또는 CO₂R^c인데, 여기서 R^a및 R^b는 각각 수소 또는 R^c로부터 선택된 것이고, R^c는 저급알킬, 아릴 또는 아릴알킬이며, Y는 수소, 할로겐, 아실옥시, 알콕시, 알알킬옥시, 아릴옥시 또는 히드록실, R는 수소 또는

인데, 여기서 L은 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택된 것이며, R¹, R², A 및 B는 각각 수소 또는 알킬로부터 선택된 것이고, C는 할로겐, 수소, 히드록시, 알킬 또는 알콕시이다. 양호한 화합물은 피리딘환의 3위치에 X를 갖고, 인돌일알킬아미노 프로폭시측쇄가 피리딘핵의 2위치에 결합된 것이다.

본 발명은 상기 일반식(I)을 갖는 화합물 및 이것의 산부가염을 포함한다. 일반식(I)에서, X는 -CHO, -CN, -CF₃, -CONR^aR^b또는 -CO₂R^c이며, R^a및 R^b는 각각 수소 또는 R^c로부터 선택되며 R^c는 저급알킬(탄소수 1-4개), 아릴, 아릴-저급알킬 또는 페닐같은 아릴이다. 또한 X가 피리딘환의 3-위치에 결합된 것이 양호하다. Y는 피리딘환의 제2치환체를 나타내며, 수소, 할로겐, 탄소수 1-4인 저급알콕시, 아릴-저급 알콕시 히드록시 또는

알킬인데, 여기서 알킬은 탄소수 1-6인 알킬이다. 모든 피리디닐기는 피리딘 2위치에 인돌일알킬아미노 프로폭시 측쇄가 결합된다. R은 수소 또는

인데, L은 탄소수 1-10인 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 펜알킬로부터 선택된다. R¹, R², A 및 B는 각각 수소 또는 저급알킬로부터 선택된다. C는 인돌의 벤조환에 있는 치환체를 나타내며, 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 히드록시로부터 선택된다. 인돌부분 자체는 이것의 3위치를 통해 중심측쇄에 양호하게 결합된다. 의료용으로는 약학적으로 허용되는 산부가염, 음이온이 독성 또는 유기양이온의 약물활성에 영향을 미치지 않는 염류가 양호하다. 산부가염은 일반식(I)의 유기염기를 유기 또는 무기산과 양호하게는 용액상태로 접촉반응시키거나 또는 문헌에 상술되어 본 기술분야의 어떤 숙련자도 이용할 수 있는 표준방법에 의해 산출한다. 유용한 유기산의 실예로는 말레인산, 아세트산, 타르타르산, 프로피온산, 푸마르산 등과 같은 카르복시산이 있고, 유용한 무기산은 염산, 불화수소산, 요오드화수소산같은 할로겐화수소산, 황산, 인산등과 같은 것이 있다.

또한 본 발명의 화합물은 모든 광학 이성질형태 즉, 에난티오머(enantiomer)의 혼합물, 예를들면 각개의 에난티오머 뿐만 아니라 라세미형태를 포함한다. 이들 각개의 에난티오머는 보통 이들에 의한 광학적 회전 형태에 따라 (+) 및 (-), (1) 및 (d) 또는 이들 기호의 혼용으로 표시된다. 부호(L) 및 (D), 부호(S) 및 (R)은 각각 좌선성 및 우선성을 나타내는데, 에난티오머의 절대적인 공간배치형태를 일컫는다. 어떤 화합물에 대한 이성체 형태의 지적이 없으면, 그 화합물은 라세미형태이다.

동물에 있어 일반식(I )화합물의 생물학적 실험은 아드레날린 β-수용체 차단작용 및 교감신경활성에 따라 강력한 혈관확장작용을 갖는 것으로 나타났다. 양호한 것들은 상기 작용의 바람직한 조합작용 및 보조적인 약물효과 또는 이것의 결핍등을 나타내는데, 이것은 특히 이들 화합물로 하여금 특이한 심장혈관 적응 예컨대 항고혈압제로서의 이용에 적합하게 한다. 일반식(I )화합물의 이용은 이소프로테레놀의 길항작용을 포함하여 정맥투여로 마취된 개(아드레날린 β-수용체작용), 자생적 고혈압 및 DOCA염으로 유도된 고혈압을 갖는 래트(항고혈압작용), 엔지오텐신(angiotensin)이 유지되는 신경절이 차단된 래트(혈관확장제작용) 및 다른 여러 동물 및 실험 모델에서 나타난다(참고 : 다이치만외 다수, 약물학 실험방법잡지, 3,311,321(1980)). 일반식( I )의 화합물과 연계된 어떤 기형 및 돌연변이 유발성도 발견되지 않았다.

항고혈압제, 혈관확장제 및 β-아드레날린 차단제로서의 이용에 있어, 본 발명의 치료방법에는 화합물(I) 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염의 무독한 유효량을 경구 또는 비경구로 투여하는 전신적 적용이 포함된다. 유효량이란 이같은 치료의 필요에 의해 포유동물에 투여했을때 예기치 않은 유해한 부작용없이 상기 언급한 것같은 바람직한 약물학적 활성을 나타내는 용량을 의미한다. 용량은 투여대상 및 선택된 투여경로에 따라 체중 kg당 일반식( I )의 화합물 또는 일반적으로 바람직한 치료효과를 제공하는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염 0.1mcg에서 100mg정도의 범위내에서 변화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 용이한 일반적 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 방법은 Z-치환된 피리딘(Ⅳ)를 적합한 W-치환된 프로판을 또는 프로판올 개시 중간체(Ⅱ)와 결합시키는 것이 포함된다.

상기 일반적 방법에서, D는 수소 또는 바람직하게는 페닐이고,

라디칼이고, Z는 히드록시 또는 할로겐 바람직하게는 클로라이드이고, W는 Z가 히드록시인 경우에 할로겐, 바람직하게는 클로라이드이고 Z가 할로겐인 경우에 히드록시이다.

일반적으로, 히드록시기 함유 반응체는 할로겐 함유 중간체와 반응하기전에 초기에 강염기와 함께 산화물 음 이온으로 전환된다.

본 방법은 선행기술에서 특허 및 공보의 발명의 배경에 언급된 문헌에 나타난 것처럼 1-(치환된 아미노)-3-(헤타릴옥시)-2-프로판올류의 제조방법 같은 공지된 것을 포함한다. 본 방법은 적당히 치환된 피리딘과 1) 일반식(ⅡA)의 [3-(인돌일알킬)옥사졸리딘-5-일] 메탄올(또는 메틸 할라이드), 2) 일반식(ⅡB)의 인돌일 알킬아미노프로판디올(또는할로프로판올)또는 3) 일반식(Ⅱc)의 글리시돌의 반응을 포함한다.

반응(Ⅳ) 및 (Ⅱ a)의 중간체는 산성조건하에 가수분해되어 생성물(Ⅰ)로 전환된다. 가수분해는 20-100°C에서, 0.1N-1N의 묽은 광산으로 완결된다. 생성물인 일반식(I)은 가수분해 혼합물을 중화하고 침전을 수집하여 유리형태로 회수할 수 있다. 산부가염은 가수분해 혼합물을 증발시키거나 또는 유리염기를 산으로 반응시킴으로써 산출된다. 정제는 재결정법과 같은 공지수단으로 완결된다.

(Ⅳ)와 (Ⅱc)의 반응으로부터 산출된 에폭시드 중간체의 일반식(I)로의 전환은 에폭시에테르를 반응불활성 유기용매의 존재하에 일반식 H₂NG의 아민과 가열시킴으로써 간단히 수행된다. 어떤 촉매나 축합제도 필요하지 않다. 적합한 용매는 95%에탄올이 있으나 반응체가 용해되는 다른 유기액체류도 이용가능하다.

여기에는 벤젠, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 부탄올, 헥산올, 메탄올, 디메톡시에탄, 에틸렌글리콜 등이 포함되나 이것에 국한되지는 않는다. 적당한 반응온도는 대략 60-200℃이다.

단일공정경로는 (Ⅳ)와 (Ⅱ B)의 반응을 포함하며 이것은 본 발명 산물을 합성하는 양호한 경로이다.

본 방법을 하기 반응 1처럼 양호한 합성방법으로 예시한다.

상기 개요에서, X, Y, R, R¹, R², A, B 및 C는 일반식( I)의 정의와 같다. 필수적으로 본 발명은 선택된 치환 할로피리딘과 적합한 인돌 일알킬아미노프로판올 중간체(Ⅱ B)를 염기존재하의 불활성 유기액체중에서 가열하는 것이 포함된다. 칼륨 t-부톡사이드, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨같은 대표적 강염기류를 사용할 수 있으나 수소화 나트륨이 바람직하다. 이와 유사하게, 어떤 불활성 유기 액체도 반응매체로 선택될 수 있고, 시아노 피리딘 및 인돌일알킬 아미노프로판올은 염기 존재하에서 완전히 반응될 수 있다. 적합한 용매로는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디부틸에테르, 디메톡시에탄 등이 있으나 여기에만 국한되는 것은 아니다. 적합한 반응 온도는 대략 20-80℃ 정도이다. 적당한 크라운 에테르 예컨대 18-크라운-6-에테르같은 것을 첨가하면 반응이 촉진된다.

Y 및 또는 C가 히드록시인 일반식( I)의 생성물인 반응 2에 나타낸 것처럼 메톡시 전구체를 절단하여 제조한다.

히드록시화된 생성물로 전환시키는 예컨대 벤질옥시 전구체의 수소분해같은 다른 합성방법은 화학분야 숙련자에게 공지된 것이며 또한 이 경우에도 적용된다.

필요한 할로피리딘은 상업적으로 유용하며 문헌에 기재된 표준방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이에 관련된 3중치환피리딘의 제조는 발드윈의 다수의 미국특허 제4,329,351호(1982.5.11)에 상술되어 있고, 본 명세서에는 참고로 기재되어 있다. 양호한 합성중간체인 인돌일알킬아미노프로판올(Ⅱ B ; R=H)는 적당히 치환된 인돌일알킬아민(Ⅲ)과 3-클로로-1,2-프로판디올을 탄산나트륨이 포함된 환류알콜에서 반응시켜 용이하게 조제된다. 본 방법을 하기 반응 3으로 예시한다.

상기 반응 3에서, R¹, R², A, B 및 C는 일반식( I)의 정의와 같다.

본 발명의 일반식(I ) 생성물(여기서, R은 수소가 아님)은 R이 수소인 일반식(Ⅰ)생성물을 적당한 아실화제, 예를 들면 아실할라이드(예 : 운데카노일 클로라이드, 피발로일클로라이드, 벤조일클로라이드, P-메톡시벤조일클로라이드, 또는 무수물(예 : 무수초산)같은 것으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 본 반응을 하기 반응 4로 예시한다.

일돌일알킬아민(Ⅲ)은 상기 언급한 크라이바움의 다수의 특허 및 저닐오브메디시날케미스트리에 참고로 다른 참고와 함께 기재되어 있다. 비록 이런 참고과정이 그곳에 기재된 것이 아닌 본 발명의 중간체로 필요한 다른 인돌일알킬아민 중간체의 제조에 적용될 수 있으나, 일반식(Ⅲ)화합물의 대표적인 합성은 하기에 예시한다.

본 발명의 화합물은 종래의 제약학적 방법에 따라 제제화하여 예를 들면 정제, 캅셀제, 분말, 과립제, 유화제, 현탁제 등과 같은 일정용량형태의 제약조성물을 제공할 수 있다. 고형제제는 불활성희석제(예 : 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨)과립화 및 붕해제(예 :옥수수, 녹말 또는 아르긴산), 결합제(예 : 녹말, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 또는 탈크)와 같은 무독성 제약학적 부형제의 혼합물중에 활성성분을 함유한다. 정제는 제피를 하지 않을 수도 있고, 공지방법으로 제피를 하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장시간에 걸쳐 지속적 작용을 갖도록 하기도 한다.

비경구 투여에 적합한 액체제제는 일반식( I )화합물의 용액, 현탁액 또는 유화액을 포함한다. 일반식(Ⅰ)화합물의 제약학적 용량형태인 현탁액제는 활성성분과 현탁액제의 제조에 적합한 것으로 알려진 하나 이상의 무독성 제약학적 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 예를들면, 현탁제(예 :나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐 피롤리돈, 검트라게칸트 및 검아카시아)이다. 적합한 습윤제는 천연에 존재하는 포스파티드류(예 : 레시틴, 폴리옥시에틸렌스테아레 트)이다.

비수성 현탁제는 활성성분을 식물유(예 :올리브유, 참기름, 코코낫오일) 또는 광유(예 : 액체파라핀) 등에 현탁시켜 제제화된다. 본 현탁제는 비스왁스, 경 파라핀 또는 세틸알콜같은 농축제(thickening agent)를 포함한다. 제약조성물에 일반적으로 이용되는 감미 및 방향제는 사카린, 나트륨 시클라메이트, 설탕 및 카라멜 등을 포함하며 맛좋은 경구제제를 만들 수 있다. 본 조성물은 또한 다른 흡수제, 안정제, 습윤제 및 완충제 등을 함유할 수도 있다.

본 발명을 구성하는 화합물, 이것의 제조방법 및 생물학적 작용은 하기 실시예 및 특허청구의 범위로부터 충분히 나타나는데, 이것은 예시를 위해 나타낸 것이며 본 발명의 범위나 한계를 제한하는 것은 아다다. 상기 합성과정을 예시하는 하기 실시예에서 온도는 섭씨로 나타내었고, 융점은 수정하지 않았다. 핵자기공멍(NMR)스펙트럼은 화학적 변위(ppm)를 테트라메틸실란(TMS)를 표준물질로 사용하여 나타내었다.

HNMR 스펙트럼 데이타에서 여러가지 변위를 나타내는 상대면적은 분자에서 특정기능을 갖는 수소원자의 갯수에 대응한다. 다중도에 대한 변위는 광범위단선(bs), 단선(s), 다중선(m) 또는 이중선(d) 등으로 표시한다. 이용된 약어는 DMSO-d₆(듀테로디메틸설폭시드), CDCl₃(듀테로클로로포름) 등을 사용하였으며 기타는 종래와 같다. 적외선(IR)스펙트럼은 동일한 값의 관능기를 갖는 흡수파장(cm^-1)만을 나타낸다.

IR 측정은 브롬화칼륨(KBr)을 희석액으로 사용하여 실행하였다. 원소분석은 중량%로 나타낸다.

중간체의 합성

A. 일반식(Ⅲ)의 중간체

[실시예 1]

3-(2-아미노-2-메틸프로필)-6-메톡시인돌(R¹= R²= Me, A 및 B = H , C =6-MeO)

냉각된 25% 디메틸아민 수용액 15.2mι에 하기의 것을 교반 및 계속 냉각시키면서 차례로 첨가하였다. 초산 16.9mι, 37% 포름알데히드 7.2mι, 95% 에탄올 27mι.

이 교반용액에 6-메톡시인돌(10.0g, 0.07몰)을 소량씩 나누어 첨가하는 동안 냉각용기의 온도를 0℃ 내지 -5℃로 유지하였다. 이것을 교반하고 한시간반에 걸쳐 점차 30℃로 가온하고 30℃에서 3시간동안 교반하였다. 이것을 10-15℃로 냉각하고 2N HCl 170mι로 산성화하였다. 본 산성혼합물을 탈색(Darco G-60), 여과하고 여과한 것을 냉각과 교반을 하면서 20% 수산화나트륨 245mι를 이용하여 염기성화하였다. 이 갈색오일상 침전을 에테르로 추출하고, 추출물을 수세, 건조(MgSO₄) 및 농축하여 갈색오일상 잔사(14g)을 얻었다. 이 잔사를 이소프로필에테르 및 핵산으로 재결정화하여 황갈색고체의 6-메톡시그라민 9g(수율 65%)을 산출하였다. 융점 : 88-90℃

6-메톡시그라민(7.7g, 0.04몰), 2-니트로프로판(26.5g, 0.3몰) 및 수산화나트륨(1.7g, 0.04몰)의 혼합물을 질소분위기하에서 3-5시간동안 환류하였다. 이것을 실온으로 냉각하고, 10% 초산으로 산성화하여 에테르로 추출하였다. 본 에테르 추출물을 수세, 건조(MgSO₄) 및 진공농축하여 잔사를 얻었다. 이것을 이소프로판올물로 재결정화하여 황갈색고체의 3-(2-메틸-2-니트로프로필)-6-메톡시인돌 7.6g(수율 80 %)을 산출하였다. 융점 98-100℃

니트로프로필인돌 화합물 및 활성라니니켈(4.2g)을 95% 에탄올 80mι에 넣고 가열환류하였다. 95% 에탄올 8mι중 히드라진 히드레이트(7.8g)85% 용액을 적가하면서 가열을 중지하였다. 이것을 2시간 가열환류하고 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여액을 농축하여 오일상 잔사를 얻었는데, 이것은 서서히 고체화되었고 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로 재결정화하여 생성물 4.2g을 산출하였다. 융점 : 125-128℃

[실시예 2]

2-(2-아미노-2-메틸프로필)인돌(R¹=R²=Me,A, B 및 C = H)

무수에테르 130mι중의 인돌-2-카르복실산(10.0g, 0.06몰) 및 티오닐클로라이드(20.0g, 0.17몰) 용액을 질소분위기하의 실온에서 12-18시간동안 교반하고, 이 반응혼합물을 여과한 것을 유상잔류물로 농축하여 무수에테르 150mι에 용해하고, 이 에테르용액을 에테르 90mι중의 디메틸아민 80mι로 처리하였다. 이것을 농축건조한 후 잔사를 이소프로판올로 재결정화하였다. 이 고체를 여과분리하여 2-인돌일아미드(융점 181-183℃) 4.0g(수율 34%)을 산출하였다.

아미드를 100mιTHF에 용해하고 이 용액을 THF 50mι중의 리튬 알미늄 히드라이드 3g으로 구성된 현탁액에 교반하면서 질소 분위기하에 적가하였다. 2시간동안 가열환류한 후에 이 반응혼합물을 냉각하고 소량의 물로 분해하여 수산화나트륨으로 희석하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 오일상 잔사를 얻었는데, 이것을 무수에탄올에 넣고 약간 과량의 디메틸설페이트로 처리하였다. 얻어진 알콜성 용액을 실온에서 4시간 교반한 후에 진공농축건조시켜서 트리메틸아민 4차 염을 산출하였다.

이 비정제된 4차염 생성물(3.0g, 0.01몰)을 수산화나트륨(2.0g 0.05몰) 및 2-니트로프로판(15mι)과 혼합하여 이 혼합물을 질소분위기하에서 1시간 가열환류하였다. 얻어진 암흑색 농축 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하여 초산으로 대략 pH 6으로 산성화한후, 에테르로 추출하였다. 에테르추출물을 혼합하여 수세, 건조(MgSO₄) 및 농축하여 암흑색 잔사를 얻었는데, 이것을 실리카컬럼상에서 크로마토그래피하고 메틸렌클로라이드로 희석하였다. 메틸렌클로라이드를 제거하고 미정제생성물을 이소프로판올-물로 재결정화하여 크림색고체 2-(2-메틸-2-니트로프로필)인돌 0.4g을 산출하였다. 융점 102-103℃

이 니트로화합물을 라니니켈 및 상기 실시예 1에서 이용된 과정에 따른 히드라진으로 환원시켜 소정의 흰색고체의 인돌알킬아민을 산출하였다. 융점 130-133℃

인돌알킬아민의 추가실시예를 표 1에 도시한다.

B. 일반식(Ⅱ)의 중간체

[실시예 13]

3-[[2-(3-인돌일)-1,1-디메틸에틸]아미노]-1,2-프로판디올히드레이트(Ⅱ_B)

α,α-디메틸-β-(3-인돌일) 에탄아민(10.0g, 0.05몰), Na₂CO₃(11.3g, 0.11몰), 3-클로로-1,2-프로판디올(7.0g, 0.06몰) 및 에탄올(250mι)의 혼합물을 하룻밤동안 교반하면서 환류하였다. 냉각후, 본 혼합물을 여과하고 진공농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해하고, 탈색(Darco G -60)한 후 증발시켜 100mι로 만들었다. 이 용액을 EtOAc로 재결정화하여 석출된 융점 112-114℃의 흰색고체 7.7g(수율 55%)을 산출하였다. 이 물질은 물 1/5몰로 결정화하였다.

본 방법 또는 유사방법으로 일반식(Ⅲ)의 다른 중간체를 이용하여 일반식(Ⅱ_B)의 여러가지 중간체를 쉽게 얻을 수 있다.

최종산물의 합성

[실시예 14]

2-[2-히드록시-3-[[2-(1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸에틸]아미노]-프로폭시]-3-피리딘카르보니 트릴히드로클로라이드(Y=H, X=CN, R=H,R¹및 R²=Me, A, B 및 C=H)

3-[[2-(3-인돌일)-1,1-디메틸에틸]아미노]-1,2-프로판디올(47.3g,0.18몰) 및 수소화나트륨(오일중 57% 분산액형태의 7.6g 0.18몰)를 톨루엔 2.5ι중에서 교반하고 질소분위기하에서 3시간동안 70℃로 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 계속 교반하면서, 18-크라운-6-에테르(0.5g), 무수 K₂CO₃분말(62.1g, 0.45몰) 및 2-클로로-3-시아노피리딘(25.0g, 0.18몰)을 차례로 첨가하고 추가로 42시간동안 교반하였다. 농축건조하여 뜨거운 물 및 EtOAC 중에서 분리되는 잔사를 얻었다. 실온으로 냉각한 후, 수층을 분리하고, 추가로 EtOAC로 세척한 것을 처음의 EtOAC층과 혼합하였다. EtOAC를 건조(MgSO₄)하고 가열농축하여 절반정도의 용량으로 만들었다. 냉각을 하면 고체가 석출되며 여과 분리하여 대략 41g(수율 62%)의 미정제생성염기를 산출하였다.

염기의 이소프로판올 용액을 에탄올성 염산으로 처리하여 상기염기를 염산염으로 변환하였다. 비정제된 염산염을 무수에탄올로 재결정화하여 흰색고체(융점 181-183℃)를 산출하였다.

분석 (C₂₁H₂₄N₄O₂·HCl)

계산치 C 62.92 H6.29 N13.98

실측치 C 62.85 H6.29 N14.04

NMR(DMSO-d₆) ; 1.30(6,s) ; 3.20(4,m) ; 3.99(3,m) ; 6.02(1,d[4.0Hz]) ; 7.30(6,m)8.31(1,dd[2.0,7.6Hz]) ; 8.51(1,dd[2.0,5.6Hl]) ; 8.82(1,bs) ; 9.32 (1,bs) ; 11.27(1,bs).

IR(KBr) : 750,1110,1310,1440,1460,1580,1588,2230,2790,2980.3400 cm^-1.

시클라메이트염의 제조

시클라메이트염은 상기 합성된 비정제염기(2g)을 메탄올 50mι중의 시클라민산(1g)로 처리하여 제조할 수 있다. 메탄올 용액을 가온하여 여과하고, 여액을 진공농축하여 잔사를 얻었는데, 이것은 아세토니트릴 10mι에서 결정화하였다. 이 비정제된 염을 메탄올-아세토니트릴로 재결정화하여 흰색고체(융점 172-174℃) 2.0g을 산출하였다.

분석 (C₂₁H₂₄N₄O₂·C₆H₁₃NO₃S)

계산치 C59.65 H6.87 N12.89

실측치 C59.74 H6.77 N12.82

[실시예 15]

4-[2-히드록시-3-[[2-(1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸에틸]아미노]프로폭시]-3-피리딘카르보니트릴

실시예 14의 방법을 이용하여 3-[[2-(3-인돌일)-1,1-디메틸에틸]아미노] -1,2-프로판디올(10.4g, 0.04몰), 수소화나트륨(1.7g, 0.04몰), 톨루엔 550mι, 4-클로로-3-시아노피리딘(5.5g, 0.04몰) 참고 : Wieland 및 Biner, Chem. Bericht -e., 96, 268-274페이지(1963), 18-크라운-6-에테르(0.11g) 및 무수 K₂CO₃분말 (13.7g, 0.1몰)을 이용하여 검(gum)상 물질(15g)을 얻었다. 이 검을 실리카컬럼상에서 메틸렌클로라이드(90중량부), 메탄올(10중량부) 및 암모늄 히드록사이드(1중량부)로 용출시켜 2획분을 산출하였다. 용출된 두번째 획분으로부터 검 6.8g을 산출하였는데, 이것을 에틸아세테이트에서 결정화하여 고체(융점 124-126℃) 5g을 산출하였다. 이 물질을 에틸아세테이트에서 재결정화하여 백색 고체(융점 126-128℃)4.2g을 산출하였다.

분석 (C₂₁H₂₄N₄O₂)

계산치 C69.21 H6.64 N15.38

실측치 C69.42 H6.75 N15.65

NMR(DMSO-d₆) : 1.00(6,s), 1.55(1,bs) ; 2.75(4,m) ; 3.90(1,m) ; 4.27 (2,m) ; 5.10(1,bs) ; 7.25(6,m) ; 8.64(1,d[6.0Hz]) ; 8.78(1,s) ; 10.82(1,bs).

IR(KBr) : 745,1010,1190,1290,1315,1455,1495,1520,1590,2225,2970,3400 cm^-1

[실시예 16]

2-[2-히드록시-3-[[2-(1H-인돌-3-일)-1,1-디메틸에틸]아미노]프로폭시]-3-피리딘카르복사미드

상기 실시예 14와 비슷한 방법을 이용하여 3-[[2-(3-인돌일)-1,1-디페틸에틸]아미노]-1,2-프로판디올(10.5g, 0.04몰), 수소화나트륨(1.7g, 0.04몰), 톨루엔 400mι, 2-클로로니코틴아미드(5.6g, 0.04몰) 18-크라운-6-에테르(0.11g) 및 무수 K₂CO₃분말(13.8g, 0.1몰)을 반응시켜 17g의 검상잔사를 산출하였다. 이 검을 실리카컬럼상에서 메틸렌클로라이드(90중량부), 메탄올(10중량부) 및 암모늄히드록사이드(1중량부)로 용출하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 획분을 혼합하고 농축하여 잔사를 산출하였는데, 이것을 에틸아세테이트로 결정화하여 물질(융점 68-72℃)5.2g을 산출하였다. 에틸아세테이트로 재결정화하고 진공오븐에서 건조하여 흰색고체(융점 131-133℃) 4g을 산출하였다.

분석 (C₂₁H₂₆N₄O₃)

계산치 C65.95 H6.86 N14.65

실측치 C65.80 H6.85 N14.31

NMR(DMSO-d₆) : 1.03(6,s) ; 2.77(4,m) ; 3.95(1,m) ; 4.46(2,m) ; 7.20(6,m) ;7.81(2,bs) ; 8.30(2,d[6.1Hz]) ; 10.85(1, bs).

IR(KBr) : 740,780,1100,1235,1430,1460,1585, 1670,2970,3330,3470 cm^-1

생물학적 평가

본 생물학적 시험은 수많은 일반식(I) 화합물의 β-아드레날린 차단작용을 갖는 혈관확장제로서의 심혈관계 특성을 평가하기 위해 실시하였다.

[실시예 31]

아드레날린 β-수용체 차단제보다 항고혈압제로서의 효능은 일반적으로 고혈압을 갖는 래트에서 평가한다. 혈압측정치는 시험화합물 50mg/kg을 경구로 시험동물에 투여하기전 및 투여 24시간후에 측정한다. 심박동의 백분변화율도 기록한다. 19-24mmHg 정도로의 혈압강하는 ″의문시되는 것″으로 간주된다. ″활성이 있는″ 및 ″활성이 없는″이란 용어는 상기 범주보다크게 감소하거나 적게 감소되는 것을 말한다.

[실시예 32]

안지오텐신이 유지되는 신경질이 차단된 래트 모델을 혈관확장 활성의 평가에 스크리닝 테스트(screening test)용으로 사용한다. 정맥내 투여후 30분 경과한 마취된 래트에서의 혈압치 백분변화율을 측정한다. 정맥내 투여는 시험화합물 3mg/kg으로 행한다. 보더린활성(Borderine activity)는 투여 30분후에 측정된 혈압치가 15-20% 감소된 것으로 정의한다. ″활성이 있는″ 및 ″활성이 없는″이란 용어는 상기 범위보다 크게 증가하거나 적게 증가하는 것을 말한다.

[실시예 33]

이소프로테레놀의 고정된 용량에 대한 확장기 혈압 및 심박동 속도반응은 시험화합물의 증가된 용량을 마취된 개에게 3분 간격으로 정맥투여하기 직전 및 투여 15분후에 얻는다. 대퇴부 동맥 및 정맥을 혈압측정기에 배관 삽입시키고 약물을 생리식염수에 녹여 투여한다. 미주신경을 목 중간부위에서 양쪽을 절개하고 개에게 기계적으로(하바드 호흡기) 실내공기를 20/분 및 박출량 20mι/kg 정도로 공기주입시킨다. 심박동속도는 혈압박동으로 나타나는 심장속도계로 조사한다. 모든 측정은 베크만 R-612기록계에 기록한다. 약물효과는 이소프로테레놀반응의 50% 억제를 야기하는 축적용량 (μg/kg)

하기 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다 : ph(페닐기), Pr(프로필기), Me(메틸기), Et(에틸기). 또한 현재 유기화학에서 인용되는 약어들을 사용하였다. 알킬구조에 있어 속기형태로 명백히 알 수 있는 탄소 및 수소기는 선으로 대신 표현한다. 따라서 예컨대 일반식( I )은 하기처럼 나타낼 수 있다.

Claims

하기 일반식(Ⅳ)의 Z-치환된 피리딘을 W-치환된 프로판올또는 프로판올개시중간체(Ⅱ B)와 결합시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그것의 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식중, X는 -CHO, -CN, -CF₃, -CONR^aR^b또는 -CO₂R^c에서 선택되고, 여기서 R^a및 R^b는 각각 수소 또는 R^c에서 선택되고, R^c는 탄소수 1-4인 저급알킬, 아킬 또는 아릴-저급알킬이고 ; Y는 피리딘환의 두번째 치환체로서 수소, 할로겐, 탄소수 1-4인 저급알콕시, 아릴-저급알콕시, 히드록시 또는
알킬(알킬은 탄소수 1-4인 알킬)이고 ; 인돌일알킬아미노프로폭시측쇄는 피리딘의 2 또는 4 위치에 결합되고 ; R은 수소 또는
이고, 여기서 L은 탄소수 1-10인 알킬, 페닐 또는 펜알킬에서 선택되고 ; R¹, R², A 및 B는 각각 수소 또는 저급알킬에서 선택되고 ; C는 인돌의 벤조환에 있는 치환체로서 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 히드록시에서 선택되고 ; 인돌일계는 이것의 2 또는 3위치가 결합되고 ; Z는 히드록실 또는 할로겐이고 ; D는 수소 또는 페닐이며 ;

(식중, R¹,R²,A,B 및 C는 상기 정의와 동일하고)

Z가 히드록실인 경우에 W는 할로겐, Z가 할로겐인 경우에 W는 히드록실이다.
제1항에 있어서, 상기 화합물(Ⅱ B)는 W가 히드록실인 것이 사용되고, 화합물(Ⅳ)의 Z는 할로겐이고 상기 결합단계에서는 염기존재하의 불활성 유기용제중에서 화합물(Ⅳ)를 상기 화합물(Ⅱ B)와 함께 가열하는 것을 특징으로하는 일반식( I )의 화합물 및 그것의 산부가염을 제조하는 방법.
하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 3-클로로-1,2-프로판디올 및 염기 특히 탄산나트륨의 환류하에 반응시켜서 하기 일반식(Ⅱ_B)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식중, W는 할로겐 또는 히드록실기이고, R은 수소 또는
인데, 여기서 L은 탄소수 1-10인 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 펜알킬로부터 선택된 것이고,

여기서 R¹,R²,A 및 B는 각각 수소 또는 저급알킬로부터 선택되며, C는 인돌의 벤조환에 있는 치환체로서 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 히드록시에서 선택됨.