HU192862B - Process for producing substituted 1-pyridyloxy-3-/indolyl-alkyl-amino/-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing substituted 1-pyridyloxy-3-/indolyl-alkyl-amino/-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192862B
HU192862B HU833064A HU306483A HU192862B HU 192862 B HU192862 B HU 192862B HU 833064 A HU833064 A HU 833064A HU 306483 A HU306483 A HU 306483A HU 192862 B HU192862 B HU 192862B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
pharmaceutically acceptable
acid addition
Prior art date
Application number
HU833064A
Other languages
English (en)
Inventor
E William Kreighbaum
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HU192862B publication Critical patent/HU192862B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, amino-szubsztituenst tartalmazó, indol-aorozatbeli heterociklusos szerves vegyületek előállításéra; a találmány kórebe tartozik az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása és gyógyászati alkalmazása is.
Az eddigi irodalomban viszonylag számos közlemény található béta-adrenerg-receptor blokkoló és/vagy véredénytágító hatású 3-(ariloxi)-2-hidroxi-propil-amin-sorozatbeli vegyületek előállítására és ezek kardiovaszkuláris megbetegedések gyógykezelésére történő alkalmazáséra vonatkozólag. Különösen a fenti típusú, béta-adrenerg-blokkoló hatású vegyületekkel foglalkozik az említett irodalom számottevő része. Az ilyen szerkezetű vegyületek prototípusa a „propranolol nemzetközi szabad elnevezéssel is ismert l-(izopropil-amino)-3-(l-naftiloxi)-2-propanol. A propanolol és néhány rokon naftiloxi-propanol-amin előállítását és tulajdonságait az 1967 augusztus 22-én megadott 3 337 628 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása ismerteti. Számos további szabadalom jelent meg olyan karbociklusos éterekre illetőleg azok előállítására vonatkozólag, amelyekben a propranolol naftiloxi-csoportja helyett más aromás gyűrű vagy heterociklusos rendszer szerepel.
Hasonló szabadalmak egész sorát adták meg J. J. Baldwin részére, amelyekben piridiniloxi-csoportot alkalmaznak a fent említett módon. Ezek a vegyületek és sóik az említett szabadalmi leírások szerint hatásos vérnyomás csökkentő szerek. E szabadalmakban amelyeket az alábbiakban sorolunk fel - általában az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket Írtak le; e képletben R alkil-, fenalkil-, fenoxi-alkil-csoportot, R1 hidrogénatomot, -C-L általános képletű csoportot és ebben L alkil- vagy arilcsoportot, Rl hidrogénatomot, ciano-, trifluormetil-, hidroxil-, nitro-, pirrolil- vagy oxadiazolil-csoportot, klór- vagy fluoratomot, vagy pedig -CO-L általánoa képletű csoportot (ahol L a fenti jelentésű) képvisel.
(Megjegyzés: itt a technika állásának ismertetésében szereplő képleteket arab számokkal, a találmány leírása során pedig a kiindulási anyagok, közbenső termékek és előállított vegyületek képletét római számokkal jelöltük.)
Az említett, J. J. Baldwin által bejelentett és a Merck &. Co., Inc. cégre átruházott amerikai szabadalmak a következők voltak: 4 000 282 (kiadva: 1976. 12. 28.), 4 060 601 (kiadva: 1977. 11. 29.), 4 091 104 (kiadva:
1978. 05. 23.), 4 092 419 (kiadva:
1978. 05. 30.), 4 144 343 (kiadva: 1979.03.13.), 4 145 425 (kiadva: 1979. 03. 20.), 4 151 284
(kiadva: 1979. 04. 24.) , 4 210 653 (kiadva:
1980. 07. 01.), 4 259 327 (kiadva:
1981. 03. 31.), 4 263 307 (kiadva:
1981. 04. 2b), 4 279 913 (kiadva:
1981. 07. 21.) és 4 329 351 (kiadva:
1982. 05. 11.) sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
Az e sorozatbeli vegyületek egyik előnyös képviselőjét, az „MK-761 megjelöléssel ismert (4) képletű 2-[3-(terc-butil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-3-ciano-piridint további részletes vizsgálatoknak is alávetették; ezekről az alábbi közlemények számolnak be: Sweet és munkatársai: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 211/1, 195-296 (1979); Sweet és munkatársai: Cliriical and Experimental Hypertension, I (4), 449-471 (1979); Vickers és munkatársai, Drug Metabolism and Disposition, 8/3, 163-167 (1980). Az embergyógyászati alkalmazásra vonatkozó vizsgálatokat azonban abbahagyták, amikor azt találták, hogy az MK-761 vegyület nyulakon, nagyobb adagolásban történő krónikus alkalmazás esetén teratogén hatású (vö.: Journal of Medicinái Chemistry, 22/11, 1281-1290 (1979). .
További hasonló, a (2) és (3) általános képleteknek megfelelő, vérnyomáscsökkentő hatású indol-3-il-terc-butil-amino-propanol-származékokat Kreighbaum és munkatársai az 1980.11.18-án megadott 4 234 595 sz. és az 1982.02.09-én megadott 4 314 943 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a Journal of Medicinái Chemistry, 23/3, 285-289 (1980) közleményben ismertettek.
Az e sorozatba tartozó és a (2) általános képletnek megfelelő vegyületek sorában az (5) képletű, MJ 13105 megjelölésű és „bucindolol nemzetközi szabad elnevezéssel is ismert vegyület mutatkozott különösen előnyösnek és áll jelenleg is klinikai vizsgálat alatt vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerként.
A jelen találmány az (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű véredénytágító és béta-adrenerg-blokkoló hatású új vegyületek és savaddíciós sóik, különösen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállításéra vonatkozik. Az (I) általános képletben
X ciano- vagy karbamoilcsoportot,
Rl és RJ egymástól függetlenül 1-4 szénatomoB alkilcsoportot képvisel.
Az egész piridínilcsoporl az índolil-alkil-amino-propoxi-oldallánccal a piridingyűrű
2- vagy 4-helyzetében kapcsolódik.
Gyógyászati alkalmazásra azok a savaddíciós sók jönnek tekintetbe, amelyekben az anion nem járul hozzá számottevőén az organikus kation toxikusságához vagy farmakológiai aktivitásához. Az ilyen savaddíciós sók előállítása az (I) általánoe képletű szerves bázisnak valamely szerves vagy szervetlen savval, előnyösen oldatban lefolytatott reakciója vagy bármely máé, az irodalomban leírt és a szakmabeliek számára rendelkezésre álló eljárással történhet. A savaddíciós sók kép-25
192362 zésére előnyösen szerves karbonsavak, mint maleinsav, ecetsav, borkősav, fumársav, izetionsav, borostyánkősav, pamoesav, ciklohexán-szulfaminsav, pivalinsav és hasonlók, továbbá szervetlen savak, mint hidrogén-halogenidek, például sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav vagy hasonlók alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek köre ki— terjed a lehetséges optikai izomer alakokra, valamint az enantiomerek elegyeire, tehát a racem alakokra és az egyes enantiomerekre íb. Az egyes enantiomereket általában az optikai forgatóképességnek megfelelően (+) és (-), illetőleg (1) ós (d) jelekkel vagy e jelek kombinációival jelöljük. Az (L) és (D), valamint (S) és (R) jelek az enantiomer abszolút térbeli konfigurációját jelölik. Amennyiben e leírásban valamely vegyületnél ilyen megjelöléseket nem alkalmazunk, úgy az illető vegyület racém módosulatáról van szó.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek állatokon lefolytatott biológiai tesztelése azt mutatta, hogy e vegyületek erős véredénytágító hatásúak ás emellett különböző mértékben adrenerg béta-receptor-blokkoló és szimpátomimetikus hatást mutatnak. Az előnyős (I) általános képletű vegyületek az említett hatások különösen előnyős kombinációit és/vagy ezekhez járuló további farmakológiai hatásokat vagy ez utóbbiak hiányát mutatják; a tulajdonságaik folytán ezek á vegyületek különösen előnyösek bizonyos specifikus kardiovaszkulárie indikációkban, például vérnyomáscsökkentő gyógyszerekként történő alkalmazásban. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati alkalmazhatósága különböző állatkísérleti modelleken mutatható ki, ilyenek például az anesztetizált kutyákon az izoproterenol-antagonizmus (adrenerg béta-receptor hatás) intravénás kezelés esetén, az antihipertenzív hatás vizsgálata spontán hipertenzív vagy DOCA (dezoxikortikoszteron-acetát) által hipertenzívvé tett patkányon, az értágitó hatás vizsgálata angio-tenzinnel kezelt ganglion-blokkolt patkányon és különféle egyéb állatkísérleti és laboratóriumi modellek [vö.: Deitchman és munkatársai, Journal of Pharmacological Methods 3, 311-321 (1980)]. Az (I) éltalános képletű vegyületek vizsgálata során sem teratogén, sein mutagén hatás jeleit nem tapasztaltuk.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik vérnyomáscsökkentő, véredénytágító és/vagy béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerekként orális vagy parenterális úton alkalmazhatók. Gyógyászati alkalmazásuk a hatóanyag hatásos adagját tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában történhet; „hatásos adag” alatt olyan adagot értünk, amely képes kifejteni a fentebb említett farmakológiai hatásokat, anélkül azonban, hogy számottevő toxikus mellékhatás fejtene ki a kezelt személyen vagy állaton. Az egyes hatóanyagok adagolása a kezelt személy vagy állat állapotától és a beadás módjától függően változhat; általában az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik körülbelül 0,1 mikrogramm/kg és 100 mg/kg testsúly közötti adagban kerülhetnek alkalmazásra a kívánt gyógyászati hatás kiváltása érdekében.
A találmány szerinti új vegyületek előállítására az (A) reakció-vázlatban szemléltetett általános eljárás szerint történhet. Ebben az eljárásban valamely (IV) általános képletű Z-helyettesített piridin-származékot valamely (II) általános képletű propanol-származékkal reagáltatunk. Az (A) reakció-vázlatban szereplő általános képletekben G egy (V) általános képletű gyököt, amelyben R1 és RJ jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel,
Z hidroxilcsoportot vagy halogénatomot, előnyösen klóratomot képvisel,
W jelentése haíogénatom, előnyösen klóratom, ha Z helyén hidroxilcsoport áll, ha pedig Z helyén halogénatom áll, akkor W hidroxilcsoportot képvisel.
Általában a hidroxilcsoportot hordozó reaktánst először a megfelelő oxido-anionná alakítjuk erős bázissal történő kezelés útján és ezután reagáltatjuk ezt a halogénatomot hordozó reagenssel.
A fent ismertetett eljárásban az l-(helyettesitett amino)-3-(hetero-ariloxi)-2-propanolok előállítására ismert módszerek kerülnek alkalmazásra; ezeket a módszereket fentebb, a technika állásának ismertetése során idézett szabadalmi leírások és közlemények ismertetik. Az eljáráB során a megfelelően helyettesített piridint valamely (II) általános képletű indolil-alkil-amino-propén-diollal (vagy halogén-propanollal) reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlat szemlélteti, ahol R1, R! és X jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel. Ennek az eljárásnak az a lényege, hogy a kiindulási anyagként választott (IV) általános képletű helyettesített halogén-piridin-származékot a megfelelő (II) általános képletű indolil-alkil-amino-propanollal reagáltatjuk valamely bázis jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, enyhe reakciókörülmények között. Bázisként az ilyen reakciók esetében szokásos erős bázisok, mint kálium-terc-butoxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidrid alkalmazhatók, különösen a nátrium-hidrid előnyös erre a célra. Reakcióközegként az ilyen reakciók szempontjából közömbös szerves oldószerek bármelyike alkalmazható; reagáltatható azonban a ciano-piridin kiindulási vegyület az indolil-alkil-amino-propanollal önmagában, oldószer nélkül, csupán a bázis jelenlétében. Az alkalmazható szerves oldószerek, példáiként a benzol, toluol, tetrahidrofurán, dibutil-éter, dimetoxi-etán és hasonlók említhetők. A reakcióhőmérséklet előnyösen körülbelül 20 ’C és 80 ’C között lehet. A reakció lefolyását elősegítheti valamely alkalmas koronaéter, például 18-korona-6-éter hozzáadása a reakcióelegyhez.
A (B) reakció-vázlat szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazható halogén-piridinek vagy már ismert és a kereskedelemben beszerezhető termékek, vagy az irodalomban ismertetett általános eljárásokkal könnyen elóálíthatóak. így például a megfelelő triszubsztituált piridinek előállítását az 1982. 05. 11-én megadott 4 329 351 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása (Baldwin és munkatársai) ismerteti.
A (II) általános képletű indolil-alkil-amino-propanolok célszerűen a megfelelően helyettesített (III) általános képletű indolil-alkil-aminok 3-klór-l, 2-porpándiollal, nátrium-karbonátot tartalmazó alkoholban, visszafolyató hűtő alatt történő forralással lefolytatott reakciója útján állíthatók elő. Ezt az eljárást a csatolt rajz szerinti (D) reakció-vázlat szemlélteti, ahol R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel.
A (III) általános képletű indolil-alkil-aminokat a fentebb már idézett 4 234 595 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és Kreighbaum és munkatársai már ugyancsak idézett Journal of Medicinái Chemistry, 23,/3, 285-289 (1980) közleménye ismerteti, az ott idézett további közleményekkel együtt. Bár az idézett irodalomban leírt eljárások alkalmazhatók különféle, az e leírásban külön nem említett, de a találmány szerinti eljárásban felhasználható közbenső termékek előállítására is, az itt alkalmazható (III) általános képletű vegyületek előnyös szintézis-módjait e leírásban megfelelő példák alakjában is ismertetjük.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerészeti módszerekkel alakíthatók gyógyászati készítményekké; az ilyen gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, emulziók, szuszpenziók és hasonlók alakjában állíthatók elő. A szilárd gyógyszerkészítmények a hatóanyagot valamely nem-toxikus gyógyszerészeti segédanyag, mint közömbös higítószerek, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, tejcukor, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát kíséretében tartalmazhatják. A szilárd gyógyszerkészítményeket granuláló és a tabletták szétesését elősegítő adalékok, mint kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagok, mint keményítő, zselatin vagy akácia, továbbá símítószerek, mint magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum hozzákeverésével állíthatjuk elő. A tabletták előállíthatok bevonat nélkül, vagy a szétesést és a gyomor-bélcsatornában történő felszívódást szabályozó bevonattal ismert módon történő bevonás útján; ilyen bevonatokkal a gyógyászati hatást huzamosabb időn át elnyűjtottan kifejtő készítmények is előállíthatók.
A parenterális beadásra alkalmas folyékony készítmények az (I) általános képletű vegyületek oldatai, szuszpenziói vagy emulziói alakjában állíthatók elő. A vizes szuszpenziók az (I) általános képletű hatóanyagot egy- vagy többféle nem-toxikus, vizes sz aszpenziók előállítására ismert módon alkalmas gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazhatják. Az ilyen segédanyagok példáiként elsősorban szuszpendálószerek, mint karboximetil-cellulóz-nátrium, melil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, polivinil-pirrolidon, tragakanta vagy akácia-gyanta említhetők. Az alkalmazható nedvesitőszerek és diszpergálószerek elsősorban természetes előfordulású foszfatidok, például lecitin, vagy polioxietilén-sztearátok let etnek.
Előállíthatók nem-vizes szuszpenziók is, a hatóanyagnak valamely növényi olajban, például olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszolajban, vagy valamely ásványi olajban, például paraffinolajban történő szuszpendálása útján. Az ilyen szuszpenziók tartalmazhatnak valamely sűrítőszert, például méhvias2t, kemény paraffint vagy cetilalkoholt is. Alkalmazhatók az ilyen készítmények előállítása során a gyógyszerkészítményekben általában használatos édesítő- és illatosítószerek, például szacharin, nátrium-ciklamát, cukor vagy karamella is, az orális készítmények Ízének és illatának javítása céljából. Tartalmazhatnak továbbá a készítmények egyéb abszorbeáló-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, valamint puffer-anyagokat is.
A találmány szerinti vegyületeket, azok előállítási módját és biológiai hatásait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból eincs ezekre a példákra korlátozva. A fentebbiekben említett szintetikus módszereket közelebbről szenléltető példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott olvadáspontok korrigálatlan értékek. A mágneses magrezonancia színkép-adatok (NMR) a kémiai eltolódásokat (í) milliotnod-részekben (ppm) adják meg, tetrametil-szilénra (TMS), mint referencia-standardra vonatkoztatva. A H NMR spektrum-adatokban a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos felület-értékek a molekulában jelenlevő egyes funkcionális típusok hidrogénatom-számának felelnek meg. Az eltolódások multiplicitását ezéles szingulett (bs), szingulett (s), multiplett (m) illetőleg dublelt (d) alakjában adtuk meg. Az eml tett adatokban alkalmazott egyéb rövidítések: DMSO-d6 = deutero-dimetil-szulfoxid,
CDCb = deutero-kloroform; egyebekben a szakmában szokásos rövidítéseket alkalma-49 zunk. Az infravörös színkép-adatok (IR) csupán az azonosítás szempontjából érdemleges funkcionális csoportok hullámszámait (cm1) tartalmazzák. Az IR színkép-adatok felvétele kálium-bromid (KBr) hígítószerként való alkalmazásával történt. Az elemi analízis-adatokban a megadott százalék-értékek súlyszázalékokban értendők.
A közbenső termékek szintézise
A) A (III) általános képletű vegyületek előállítása
2. példa
2- (2-Amino-2-metil-propil) -indol (Rl =R* = metil)
10,0 g (0,06 mól) indol-2-karbonsav és 20,0 g (0,17 mól) tionil-klorid 130 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogén-gázlégkórben 12-18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a kapott olajos maradékot 150 ml vízmentes dietiléterben oldjuk. Ezt az éteres oldatot 80 ml dimetil-amin 90 ml dietil-éterrel készített oldatával elegyítjük, az éteres reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk. A kapott szilárd terméket ezűrésael elkülönítjük; ily módon 4,0 g indol-2-(dimetil-karbox-amid)-ot (az elméleti hozam 34%-a) kapunk, amely 182-183 “C-on olvad.
A fenti módon kapott amidot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített és nitrogén-gázlégkörben kevert szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük és kevés vizet és híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az így kapott elegyet azután leszűrjük és a szűrletet bepároljuk; a maradékként kapott olajszerű anyagot abszolút etanolban oldjuk és az oldathoz dimetil-szulfátot adunk csekély feleslegben. Az igy kapott alkoholos oldatot szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk; maradékként a megfelelő trimetil-amin-kvaternersót kapjuk.
A kapott 3,0 g (0,01 mól) nyers kvaternersó-termékhez 2,0 g (0,05 mól) pellet-alakú nátrium-hidroxidot és 15 ml 2-nitro-propánt adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt nitrogén-gázlégkörben 1 óra hosszat forraljuk. A kapott sötét színű, sűrű reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, ecetsavval körülbelül 6 pH-értélffe savanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a kapott sötét színű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és diklór-metánnal hígítjuk. A diklór-metán elpárologtatása után a maradékként kapott nyers terméket izopropil-alkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 0,4 g 2-(2-metil-2-nitro-propil)-indolt kapunk 102-103 °C-on olvadó krémszínű szilárd termék alakjában.
A fenti módon kapott nitrovegyületel az
1. példában leírt módon Raney-nikkellel és hidrazinnal redukáljuk; ily módon 130-133 °C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában kapjuk a kívánt 2-(2-amino-2-metíl-propil)-indolt.
Β) A (II) általános képletű vegyületek előállítása
2. példa
3-([ 2- (3-indolil)-1, 1-dimetil-e til]-amino)-1, 2-propándiol-hidrát
10,0 g (0,05 mól) cc, cc-dimetil-3-(3-indolil)-etán-amin, 11,3 g (0,11 mól) nátrium-karbonát, 7,0 g (0,06 mól) 3-klói—1, 2-propándiol és 250 ml etanol elegyét éjjelen át keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot „Darco G-60” adszorbenssel derítjük, majd 100 ml térfogatra bepároljuk. Az oldatból fehér szilárd termék válik ki, ezt etil-acetátból átkristályositjuk; ily módon 7,7 g cim szerinti vegyületet (az említett hozam 55%-a) kapunk; op.: 112-114 °C. Ez a termék 1/5 mól vízzel kristályosodik.
Ha a fenti eljárás során kiindulási anyagként más (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor termékként hasonló módon kapjuk a megfelelően helyettesített (IIB) általános képletű vegyületeket.
A végtermékek szintézise
3. példa
2-[2-hidroxi-3-{[2-(lH-indol-3-il)-l, 1dime til-e til]-amino)-propoxil-3-pir id inkar bonitril-hidroklorid (X = -CN, R1 és R2 = -CHj)
47,3 g (0,18 mól) 3-{[2-(3-indolil)-l, 1-dimetil-etil]-amino]-l, 2-propándiolt és 7,6 g (0,18 mól) 57%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót 2,5 liter toluolban, nitrogén-gázlégkörben 3 óra hosszat melegítünk 70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni keverés közben és 0,5 g 18-korona-6-étert, ezt követően 62,1 g (0,45 mól) vízmentes poralakú kalium-karbonátot és 25,0 g (0,18 mól) 2-klór-3-ciano-piridint adunk a megadott sorrendben az elegyhez, majd az egész elegyet további 42 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután szárazra pároljuk és a maradékot forró víz és etil-acetát közötti megosztásnak vet-511 jük alá. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a vizes réteget elkülönítjük, további etil-acetáttal mossuk és ezt a mosófolyadékot egyesítjük az eredeti etil-acetátos réteggel. Az így kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd körülbelül fele térfogatra betöményítjük. Lehűlés közben szilárd termék válik ki, ezt szűréssel elkülönítjük, ily módon körülbelül 41 g nyers bázist (az említett hozam 62%-a) kapunk termékként.
A fenti módon kapott bázist hidroklorid-sóvá alakítjuk oly módon, hogy a bázis izopropil-alkoholoe oldatához etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az így kapott nyers hidrokloridot abszolút etanolból átkristályosítjuk, amikoris 181-183 ’C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Elemzési adatok: a CsiHjiNíOj.HCI képlet alapján számított értékek: C 62,92%, H 6,29%,
N 13,98%;
talált értékek: C 62,85%, H 6,29%, N 14,04%.
NMR (DMSO-d«): 1,30 (6, s); 3,20 (4, m);
3,99 m (3, m); 6,02 (1, d [4,0 Hzl); 6,30 (6,
m); 8,31 (1, dd [2,0, 7,6 Hzl); 8,51 (1, dd [2,0, 5,6 Hz]); 8,82 (1, bs); 9,32 (1, bs); 11,27 (1, bs).
IR (KBr): 750, 1110, 1310, 1440, 1460,
1580, 1588, 2230, 2790, 2980 és 3400'1.
A ciklamát-só előállítása
A ciklamát-sót oly módon állítjuk elő, hogy a fenti módon előállított nyers bázis 2 g-jához 50 ml metanolban 1 g ciklámsavat adunk. A metanolos oldatot melegítjük, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml acetonitrilból kristályosítjuk, majd az így kapott nyers sót metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 2,0 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület ciklamát-sóját, amely 172-174 ’C-on olvad.
Elemzési adatok:
a CjiHuNíOj.CeHnNOaS képlet alapján számított értékek: C 59,65%, H 6,87%,
N 12,89%;
talált értékek: C 59,74%, H 6,77%, N 12,82%.
4, példa
4-[2-hidroxi-3-{[2-(lH-indol-3-il)-l, 1dímetil-etil)-amino}-propoxi)-3-piridínkarbonitril
10,04 g (0,04 mól) 3-([2-(3-indolil)-l, 1-dimetil-etil)-amino)-l, 2-propándiolt, 1,7 g {0,04 mól) nátrium-hidridet, 550 ml toluolt és 5,5 g (0,04 mól) 4-klór-3-cíano-piridint [vö.: Wieland és Biener, Chem. Berichte, 96, 268-274 (1963)1, továbbá 0,11 g 18-korona-6-étert és 13,7 g (0,1 mól) vízmentes porított kálium-karbonátot kiindulási anyagként alkalmazva, a 14. példában leírt eljárással 15 g gyantás terméket kapunk. Ezt szilikagél-oazlopon kroinatografáljuk; elulálószerként 90 rész diklór-metán, 10 rész metanol és 1 rész anunónium-hidroxid elegyét alkalmazzuk. Két frakciót kapunk, a második frakcióból
6,8 g gyantaszerű terméket kapunk, amelyet etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 5 g cím szerinti vegyületet kapunk 124-126 ’Con olvadó szilárd termék alakjában. Ezt etil-acetátból történő átkristályosítással tisztítjuk és így 4,2 g fehér szilárd terméket kapunk; op.: 126-128 “C.
Elemzési adatok: a C«Hi«N»Oi képlet alapján számított értékek: C 69,21%, H 6,64%,
N 15,38%;
talált értékek: C 69,42%, H 6,75%, N 15,65%.
NMR (DMSO-de): 1,00 (6, s); 1,55 (1, bs); 2,75 (4, m); 3,90 (1, m); 4,27 (2, m); 5,10 (1, bs); 7,25 (6, m); 8,64 (1, d [6,0 Hzl); 8,78 (1, s); 10,82 (1, bs).
IR (KBr): 745, 1010, 1190, 1290, 1315,
1455, 1495, 1520, 1590, 2225, 2970 és 34OC cm*1.
5. példa
2-[2-Hidroxi-3-{[2-(lH-indol-3-il)-l, 1dimetil-e til 1-aminol-propoxi 1-3-pír idinkarboxamid.
10,05 g (0,04 mól) 3-([2-{3-indolil)-l, 1-dimetil-etill-aminol-l, 2-propándiol, 1,7 g (0,04 mól) nátrium-hidrid, 400 ml toluol, 5,6 g (0,04 mól) 2-klór-nikotinsav-amid, 0,11 g 18-korona-6-éter és 13,8 g (0,1 mól) vízmentes porított kálium-karbonát kiindulási anyagként való alkalmazásával a 14. példában leírt módon dolgozunk és így nyers termékként 17 g gyantaszerű anyagot kapunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; 90 rész diklór-metán, 10 rész metanol és 1 rész ammónium-hidroxid elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 5,2 g 68-72 ’C-on olvadó nyers terméket kapunk; ezt etil-acetátból újból á-.kristályosítjuk és vákuum-szárítószekrényben megszorítjuk; ily módon 4 g cím szerinti vegyületet kapunk 131-133 ’C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában.
Elemzési adatok. a CkiHjeNtCú képlet alapján számított értékek: C 65,95%, H 6,86%,
N 14,65%;
talált értékek: C 65,80%, H 6,85%, 14,31%.
NMR (DMSO-ds): 1,03 (6, s); 2,77 (4, MP, 3,96 (1, m); 4,46 (2, m); 7,20 (6, m); 7,81 (2, bs); 8,30 (2, d [6,1 Hz]); 10,85 (1, bs).
IR (KBr): 740, 780, 1100, 1235, 1430,
1460, 1585, 1670, 2970, 3330 és 3470 cm'1.
A vegyületek biológiai értékelése
-613
Az alábbi példákban ismertetett biológiai kísérletekkel az előállított (I) általános képletű vegyületek kardiovaszkuláris hatását ellenőriztük, a vegyületek véredénytágító és béta-adrenerg-blokkoló aktivitásának vizsgálata mellett.
6. példa
Az adernerg-béta-receptor blokkoló szerektől különböző antihipertenzív (vérnyomáscsökkentő) hatású vegyületek aktivitását általában spontán hipertenzív patkányokon mérik. A kísérleti állatok vérnyomását a vizsgálandó vegyület 50 mg/kg orális adagjának beadása előtt és 24 órával a beadás után mérik; regisztrálják a szív-ritmus megfigyelt százalékos változását is. Ha a vérnyomás-csökkenéa értéke 19-24 mm Hg között van, akkor a vegyület hatásossága „kérdéses”; ha a csökkenés ennél nagyobb, akkor a vegyület „aktív”, ha pedig a fentebb említett tai— tománynál kisebb, akkor a vegyület „inaktív minősítést kap hatásosság szempontjából.
7. példa
Az aktivitás vazodilátor (véredénytágító) komponensének értékelésére az angiotenzinnel kezelt ganglion-blokkolt patkány-modellt alkalmazzák szkrin-tesztként. Az anesztetizált patkányok vérnyomásának százalékos változását 30 perccel a vizsgált vegyület intravénás beadása után mérik. A vizsgálandó vegyületet 3 mg/kg intravénás adagban alkalmazzák. Az aktivitás értékelési határaként a beadás után 30 perccel mért 15-20%-os vérnyomás-csökkenést tekintik; ez alatt a vegyület „inaktív”; az említett határnál nagyobb vérnyomás csökkenést kiváltó vegyület „aktív”-nak tekintendő.
8. példa
Anesztetizált kutyán, a vizsgálandó vegyület fokozatosan növekvő adagjainak egy 3 perces időközön át történő intravénás beadása előtt és 15 perccel a beadás után egy meghatározott izoproterenol-adagot adnak be az állatnak és mérik a diasztolés vérnyomás, valamint a szív-ritmus változását. A femorális (combi) artéria és véna egy-egy ágát kanüllel látják el a vérnyomás regisztrálása és a sóoldatban oldott vegyületek beadása céljából. A bolygóidegnek (vagus) a középnyaki tartományban történő kétoldali átvágása után a kutyákat ezobalevegövel mechanikusan (Harvard-féle reapirátorral) lélegeztetik 20/perc ütemben, 20 ml/kg löket-térfogattal. A szív-ritmust a nyomás-pulzus által vezérelt kardiotachométerrel ellenőrizzük; az összes mérési adatokat egy „Beckman R-612” regisztrálókészülékkel regisztráljuk. A vizsgált vegyület hatásosságát annak a kumulatív adagnak niikrogramin/kg-ban kifejezett nagyságában adják meg, amely az izoproterenol-reakciót 50%-ban gátolja.
A 6. - 8. példában leírt vizsgálati módszerekkel a 3. - 5. példában ismertetett vegyületek aktivitását vizsgáltuk és az alábbi eredményeket kaptuk:
a) Vérnyomáscsökkentő hatás a 6. példa szerinti módszerrel
A vizssgálatokat spontán hipertenzív patkányon végeztük; a vegyület beadása után mért vérnyomáscsökkenés Hg mm-ben:
3. példa szerinti vegyület: -81
4. példa szerinli vegyület: +5 (gyenge emelkedés)
5. példa szerinti vegyület: -21
Ugyanebben a kísérletben a szívverés üteme, amely a kezeletlen kontroli-állatoknál percenként 345-360 volt, az alábbi mértékben csökkent:
3. példa ezerinti vegyület: -121
4. példa szerinti vegyület:-74
5. példa szerinti vegyület: -32
b) Véredénytágító hatás a 7. példa szerinti módszerrel
3. példa szerinti vegyület:-36%
4. példa ezerinti vegyület: -20%
5. példa szerinti vegyület: -49%.
c) Béta-adrenerg blokkoló hatás a 8. példa szerinti módszerrel
A 3. példa szerinti vegyület hatásos adagja (EDso): 20 pg/kg.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben X ciano- vagy karbamoilcsoportot,
    Rl és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel; az indolil-alkil-amino-propoxi-oldallánc a 2- vagy 4-helyzetben kapcsolódik a piridingyürűhöz, az indolil-gyűrűrendszer pedig a 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódik az oldallánchoz - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű Z-helyettesített piridint - ebben a képletben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Z pedig hidroxilcsoportot vagy halogénatomot képvisel - valamely (II) általános képletű helyettesített propanollal - ebben a képletben
    W jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, ha a (IV) általános képletű vegyület Z helyén hidroxilcsoportot tartalmaz, vagy pedig hidroxilcsoportot, ha Z helyén halogénatom áll,
    G valamely (V) általános képletű csoportot képvisel, ez utóbbiban
    Rl és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel -715 reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű ve- 5 gyületet - ahol W hidroxilcsoportot képvisel,
    G jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - valamely, Z helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyűlettel - ahol X jelentése 10 megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, enyhe reakciókörülmények között, bázis jelenlétében történő melegítéssel reagáltatjuk. 15
  3. 3. Kijárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ebben a képletben X, R1 és R2 jelentése megegyezik az 20 I. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy ennek valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük 25 össze.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményben adagolási egységenként 0,1 pg-100 ing hatóanyagot alkalmazunk a kezelendő személy vagy állat testtömegének 1 kg-jára számítva.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként 2-12-hidroxi-3- Γ2-(1 H-indol-3-il)-1, l-diinetil-etill-ainino-propoxil-3-piridin- karbonitrilt vagy ennek valamely gyógyászati szempori Lból elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként 4-(2-hidroxi-3- f2-(1 H-indol-3-il)-1, l-dimetil-etill-amino-propoxil-3-piridin- karbonitrilt vagy ennek valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (r) általános képletű hatóanyagként 2-[2-liidroxi-3- [2-(lH-indol-3-il)-1, l-dimetil-et.ill-amino-propoxi)-3-piridin-karboxainidot vagy ennek valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk.
HU833064A 1982-09-03 1983-09-02 Process for producing substituted 1-pyridyloxy-3-/indolyl-alkyl-amino/-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU192862B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41474882A 1982-09-03 1982-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192862B true HU192862B (en) 1987-07-28

Family

ID=23642783

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864311A HU194164B (en) 1982-09-03 1983-09-02 Process for production of 1,2-dihydroxi-3-//2-indolil-1,1-dialkyl-ethil/-amin/-prophanes
HU833064A HU192862B (en) 1982-09-03 1983-09-02 Process for producing substituted 1-pyridyloxy-3-/indolyl-alkyl-amino/-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864311A HU194164B (en) 1982-09-03 1983-09-02 Process for production of 1,2-dihydroxi-3-//2-indolil-1,1-dialkyl-ethil/-amin/-prophanes

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS5965087A (hu)
KR (1) KR870001019B1 (hu)
AT (1) AT387385B (hu)
AU (4) AU567112B2 (hu)
BE (1) BE897671A (hu)
CA (1) CA1236834A (hu)
CH (2) CH661512A5 (hu)
CY (1) CY1521A (hu)
DE (1) DE3331612A1 (hu)
DK (1) DK399783A (hu)
ES (4) ES525243A0 (hu)
FI (1) FI79709C (hu)
FR (1) FR2543952B1 (hu)
GB (1) GB2126230B (hu)
GR (1) GR79061B (hu)
HK (1) HK17490A (hu)
HU (2) HU194164B (hu)
IE (1) IE56201B1 (hu)
IL (1) IL69618A (hu)
IT (1) IT1169459B (hu)
LU (1) LU84986A1 (hu)
NL (1) NL8303038A (hu)
NO (1) NO161258C (hu)
NZ (1) NZ205466A (hu)
PT (1) PT77282B (hu)
SE (2) SE460419B (hu)
YU (2) YU45150B (hu)
ZA (1) ZA836469B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2543952B1 (fr) * 1982-09-03 1986-02-21 Bristol Myers Co Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique
DE3721260A1 (de) * 1987-06-27 1989-01-12 Beiersdorf Ag Neue indolylpropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
US20040009980A1 (en) * 2000-10-25 2004-01-15 Pradip Bhatnagar Calcilytic compounds
KR100457857B1 (ko) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144343A (en) * 1978-01-04 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
FR2463765A1 (fr) * 1979-08-17 1981-02-27 Clin Midy Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire
FR2543952B1 (fr) * 1982-09-03 1986-02-21 Bristol Myers Co Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
AU8055887A (en) 1988-02-18
DK399783A (da) 1984-03-04
ZA836469B (en) 1984-04-25
IL69618A (en) 1987-02-27
ATA315583A (de) 1988-06-15
NZ205466A (en) 1986-12-05
DK399783D0 (da) 1983-09-01
ES8507537A1 (es) 1985-09-01
YU44940B (en) 1991-04-30
AU567112B2 (en) 1987-11-12
FR2543952B1 (fr) 1986-02-21
IE832063L (en) 1984-03-03
JPS5965087A (ja) 1984-04-13
CH668593A5 (fr) 1989-01-13
AU613589B2 (en) 1991-08-08
AU609067B2 (en) 1991-04-26
ES8604931A1 (es) 1986-02-16
LU84986A1 (fr) 1984-04-24
FI79709B (fi) 1989-10-31
HK17490A (en) 1990-03-16
GB2126230A (en) 1984-03-21
BE897671A (fr) 1984-03-02
FI833102A (fi) 1984-03-04
HU194164B (en) 1988-01-28
IT8322765A0 (it) 1983-09-02
IL69618A0 (en) 1983-12-30
AU8055787A (en) 1988-02-18
NL8303038A (nl) 1984-04-02
YU180383A (en) 1988-06-30
GB2126230B (en) 1987-01-14
AU8055987A (en) 1988-02-18
IE56201B1 (en) 1991-05-22
ES547111A0 (es) 1986-02-16
KR870001019B1 (ko) 1987-05-23
IT1169459B (it) 1987-05-27
ES8505200A1 (es) 1985-05-16
ES8604930A1 (es) 1986-02-16
GB8323641D0 (en) 1983-10-05
ES547110A0 (es) 1986-02-16
FI833102A0 (fi) 1983-08-31
ES531872A0 (es) 1985-05-16
FR2543952A1 (fr) 1984-10-12
PT77282A (en) 1983-10-01
NO161258C (no) 1989-07-26
NO833128L (no) 1984-03-05
KR840006235A (ko) 1984-11-22
SE8802265L (sv) 1988-06-16
SE460419B (sv) 1989-10-09
SE8802265D0 (sv) 1988-06-16
SE8304751D0 (sv) 1983-09-02
CY1521A (en) 1990-11-16
CA1236834A (en) 1988-05-17
ES525243A0 (es) 1985-09-01
YU45150B (en) 1992-03-10
FI79709C (fi) 1990-02-12
YU224786A (en) 1987-10-31
CH661512A5 (fr) 1987-07-31
AT387385B (de) 1989-01-10
AU609068B2 (en) 1991-04-26
NO161258B (no) 1989-04-17
AU1859283A (en) 1984-03-08
SE8304751L (sv) 1984-03-04
DE3331612A1 (de) 1984-03-08
GR79061B (hu) 1984-10-02
PT77282B (en) 1986-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU664188B2 (en) Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0773942A1 (en) 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
HU213915B (en) Process for producing of n-alkylene piperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions comprising them
JPH09512275A (ja) 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド
US6153641A (en) Pharmaceutically active compounds
PL175788B1 (pl) Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
HU197309B (en) Process for producing ethylene-diamine-monoamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH05194359A (ja) 新規尿素誘導体、その製法と治療用途
HUT59923A (en) Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU192862B (en) Process for producing substituted 1-pyridyloxy-3-/indolyl-alkyl-amino/-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2109816A1 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
NZ286340A (en) Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions
JP4550353B2 (ja) 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
US4562184A (en) Substituted-aminohydroxypropoxy-thiadiazoles, β-blocking compositions and use
CA2200722A1 (fr) Ethers aromatiques derives d'indoles comme "5ht1-like" ligands
CA2140344C (en) Antiinflammatory indolinyl n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid derivatives
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
HU201006B (en) Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
KR900005021B1 (ko) 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법
HU193556B (en) Process for preparing benzamide derivatives
HUT54983A (en) Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS63233972A (ja) 新規なインドールカルボキサミド誘導体及びその塩類、それらの製造法及び中間体、これら誘導体の医薬品への使用並びにそれらを含有する組成物
GB2162523A (en) Intermediates for syntheses of indole derivatives
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee