FI79709C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-pyridyloxi-2 eller 3-indolylalkylamino-2-propanolderivat. - Google Patents

Description

1 79709

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-pyri-dyylioksi-2 tai 3-indolyylialkyyliamino-2-propanolijohdan-naisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais ten l-pyridyylioksi-3-indol-2 tai 3-yyli-alkyyliamino-2-propanolijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi , - OR ”

15 B

jossa kaavassa X on -CHO, -CN, -CF3 , -CONR· Rb tai -C02Rc, jolloin Ra ja Rb tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai Cx. 4-alkyyliä ja Rc on Cx.4-alkyyli, Y on vety, halo-

O

II

20 geeni, tai hydroksi, R on vety tai -C-L, jossa L on alempi alkyyli tai fenyyli, R1 , R2, A ja B tarkoittavat toisis-. . taan riippumatta vetyä ja alempaa alkyyliä ja C on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai hydroksi. Näillä yhdisteillä on verisuonia laajentava vaikutus.

25 Aikaisemmin tunnetaan suhteellisen suuri joukko 3-(aryylioksi)-2-hydroksipropyyliamiini-yhdisteitä, jotka ovat β-adrenergisia reseptorisalpaajia ja/tai verisuonia laajentavia aineita ja joita voidaan käyttää sydän-verisuonitautien käsittelyyn. Näiden yhdisteiden mallina on 30 propranololi, jonka kemiallinen nimi on l-(isopropyyliamino )-3-(1-naftyylioksi)-2-propanoli. Propranololi ja muita sitä lähellä olevia naftyylioksipropanoliamiineja on suojattu US-patenttijulkaisussa 3 337 628 (julk. 22.08.1957). Myöhemmin on myönnetty useita sellaisia karboksyklisiä 35 eettereitä koskevia patentteja, joissa propranololin naf- 2 79709 tyylioksiryhmä on korvattu muilla aromaattisilla tai hete-rosyklisillä systeemeillä.

J.J. Baldwin'ille on myönnetty useita patentteja, joissa pyridinyylioksiryhmää on käytetty tällä tavalla.

5 Nämä yhdisteet ja niiden suolat on patentoitu ja niillä on ilmoitettu olevan verenpainetta alentavaa vaikutusta. Näissä patenteissa, jotka luetellaan seuraavassa, kuvataan yleisesti yhdisteitä, joiden kaava on 10 tx, 0-or>

N OR

(1) 15 jossa R on alkyyli, fenyylialkyyli tai fenoksialkyyli,

O

R1 on H tai C-L, jossa L on alkyyli tai aryyli, R2 on H,

O

CN, CF3, OH, C-L, Cl, N02, F, pyrrolyyli tai oksadiatsol-20 yyli.

Baldwin'in patentit (Merck & Co, Inc.) ovat seu-raavat: 4 000 282, 28.12.1976; 4 060 601, 29.11.1977; 4 091 104, 23.05.1978; 4 092 419, 30.05.1978; 4 144 343, 13.03.1979? 4 145 425, 20.03.1979; 4 151 284, 24.04.1979; 25 4 210 653, 01.07.1980; 4 259 327, 31.03.1981; 4 263 307, 21.04.1091; 4 279 913, 21.07.1981; ja 4 329 351, 11.05.1982.

Tähän sarjaan kuuluvaa edullista yhdistettä, 2-[(tert-butyyliamino)-2-hydroksipropoksi]-3-syaanipyri-30 diiniä, joka tunnetaan myös nimellä MK-761, on tutkittu edelleen, kuten seuraavissa artikkeleissa on kuvattu:

Sweet et ai. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 211/1, 195-296 (1979); Sweet et ai.. Clinical and Experimental Hypertension, 1 (4), 449-471 (1979); 35 ja Vickers et al., Drug Metabolism and Disposition, 8/3, 3 79709 163-167 (1980). Tutkimukset koskien akuuttia vaikutusta Ihmiseen lopetettiin kuitenkin, kun havaittiin, että MK-761 oli suurina annoksina jatkuvasti annettuna kaniineille teratogeeninen (vrt. Journal of Medicinal Chemist-5 ry, 22/11, 1284-1290 (1979)).

cc — ch3) *hci

10 0H

US-patenttijulkaisuissa 4 234 595 (Kreighbaum et ai. 18.11.1980) ja 4 314 943 (Kreighbaum et ai., 15 09.02.1982) sekä artikelissa Journal of Medicinal Chemist ry, 23:3, 285-289 (1980) on kuvattu sarja verenpainetta alentavia indol-2-yyli-tert-butyyliaminopropanoleja (2,3).

O-Ar-Xn 20 oh H1 (2)

OH

R1 O) Näistä edullisella yhdisteellä, joka on kaavan (2) mukainen yhdiste, jota nimitetään MJ 13105:ksi sekä myös 30 busindololiksi, suoritetaan tällä hetkellä kliinisiä tutkimuksia sen sopivuudesta verenpainelääkkeeksi.

V CN

βτΓ^·-«

OH

H

MJ 13105 4 79709

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoad-ditiosuoloilla on erinomainen verisuonia laajentava vaikutus sekä β-adrenerginen salpausvaikutus.

5 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa indolyylialkyyliaminopropoksisivuketju on liittynyt pyridiinirenkaan 2-asemaan.

Indoliryhmä on edullisesti liittynyt 3-asemansa kautta alkyyliaminopropoksiketj uun.

10 Lääkekäyttöön edullisia farmaseuttisesti hyväksyt täviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, joiden anioni ei merkitsevästi vaikuta orgaanisen kationin myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiviteettiin. Happoadditiosuoloja saadaan joko saattamalla kaavan I mukainen orgaaninen 15 emäs reagoimaan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa, edullisesti liuoksessa, tai millä tahansa kirjallisuudessa kuvatulla standardimenetelmällä, joita menetelmiä alalla työskentelevälle on tarjolla. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karboksyylihapot, kuten ma-20 leiinihappo, etikkahappo, viinihappo, propionihappo, fu-maarihappo, isetionihappo, meripihkahappo, pamoiinihappo, sykiaarnihappo, pivaliinihappo ym; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat halogeenivetyhapot, kuten HC1, HBr, HI, rikkihappo, fosforihappo ym.

25 Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös kaikki optiset isomeerimuodot, se. enantiomeerien seokset, esim. raseemiset muodot sekä eri enantiomeerit. Enantiomeereja merkitään tavallisesti niiden aiheuttaman optisen kierto-vaikutuksen mukaan symboleilla (+) ja (-), (1) ja (d) tai 30 näiden symbolien yhdistelmillä. Symbolit (L) ja (D) ja symbolit (S) ja (R), jotka tarkoittavat sinister ja rectus, ilmoittavat enantiomeerin absoluuttisen avaruuskon-figuraation. Milloin yhdisteellä ei ole isomeerimerkintää, se on raseeminen muoto.

35 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi- 5 79709 tiosuoloja voidaan valmistaa siten, että Z-substituoitu pyridiinijohdannainen, jonka kaava on jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on hydrok-10 syyli tai halogeeni, liitetään W-substituoituun propanoli-prekursoriin, jonka kaava on 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 jossa R, R1, R2, A, B ja C merkitsevät samaa kuin edellä 2 ja W on halogeeni, edullisesti kloori, kun Z on hydroksyy- 3 li, ja W on hydroksyyli, kun Z on halogeeni; 4

ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C

5 on alempi alkoksi, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdis- 6 teeksi, jossa C on hydroksi, ja/tai saatu kaavan 1 mukai 7 nen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.

8

Kun Z kaavan IV mukaisessa lähtöaineessa on halo 9 geeni, se on edullisesti kloridi. Yleensä hydroksyyliryh- 10 män sisältävä reaktantti muutetaan aluksi vahvalla emäk- 11 sellä oksidianioniksi ennen reaktiota halogeenin sisältä 12 vän välituotteen kanssa.

13 Tässä prosessissa käytetään sellaisia l-(substitu- 14 oitu-amino)-3-heteroaryylioksi)-2-propanolien valmistuk 15 sesta tunnettuja menetelmiä, jotka ovat tunnettuja edellä 16 esitetyistä tekniikan tasoa edustavista patenteista ja 6 79709 julkaisuista. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla:

Reaktio 1

5 r1 R2 a .C

τ-φ^· ^w « ; vX:)C9§i

(IV) <«> (I) B

Reaktio suoritetaan kuumentamalla valittua substituoitua halogeenipyridiiniä sopivan indolyylialkyyliaminopropano-li-välituotteen (II) kanssa emäksen läsnä ollessa inertis-15 sä orgaanisessa nesteessä lievissä reaktio-olosuhteissa. Voidaan käyttää tavallisia vahvoja emäksiä, kuten kalium-tert-butoksidia, kaliumhydroksidia tai natriumhydridiä, joista edullinen on natriumhydridi. Reaktioväliaineena voi samoin olla mikä tahansa orgaaninen inertti neste; 20 syaanipyridiinin ja indolyylialkyyliaminopropanolin välinen reaktio voidaan myös suorittaa ilman reaktioväliainet-ta emäksen läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraani, dibutyyli-eetteri, dimetoksietaani jne. Sopiva reaktiolämpötila on 25 noin 20-80°C. Reaktiokulkua edistää sopivan kruunueette-rin, kuten 18-kruunu-6-eetterin lisääminen.

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa C on hydroksi, valmistetaan pilkkomalla vastaava metoksipre-kursori reaktiokaaviossa 2 esitetyllä tavalla.

30

Reaktio 2 B .

B

7 79709

Tarvittavia halogeenipyridiinej ä on kaupallisesti saatavissa, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla standardimenetelmillä. Läheisten trisubstitu-oitujen pyridiinien valmistus on kuvattu US-patenttijul-5 kaisussa 4 329 351 (Baldwin at ai., julk. 11.05.1982).

Edullisia synteesissä käytettyjä välituotteita, indolyylialkyyliaminopropanoleja (II; R«H), valmistetaan saattamalla sopivasti substituoitu indolyylialkyyliamiini (III) reagoimaan 3-kloori-l,2-propaanidiolin kanssa alko-10 holissa natriumkarbonaatin läsnä ollessa palutusjäähdytys-lämpötilassa. Tätä menetelmää kuvaa reaktiokaavio 3:

Reaktio 3 "'T'1 * . » ; (III) (II) 20

Reaktiokaaviossa 3 R1 , R2, A, B ja C merkitsevät kaavan I yhteydessä määriteltyä.

Indolyylialkyyliamiinit (III) on kuvattu edellä mainitussa Kreighbaumin et ai. patenteissa ja julkaisussa 25 Journal o£ Medicinal Chemistry, jotka yhdessä niissä olevien viitteiden kanssa liitetään tähän viitteenä. Vaikka viitteissä esitetyt menetelmät soveltuvat myös muiden kuin erikseen näissä julkaisuissa kuvattujen sellaisten indolyylialkyyliamiini -välituotteiden valmistukseen, joita 30 tarvitaan esillä olevassa keksinnössä, niin jäljempänä esitetään kaavan III mukaisten yhdisteiden edustavia synteesejä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä suoritetut biologiset kokeet osoittavat niillä olevan vahvaa verisuonia laa-35 jentavaa vaikutusta ja vaihtelevassa määrässä adrenergista 8 79709 β-reseptorisalpausvaikutusta ja sisäsyntyistä sympatorni-meettista aktiviteettia. Edullisilla yhdisteillä on erityisen toivottu edellä mainittujen vaikutusten yhdistelmä ja lisäksi farmakologisia vaikutuksia, jotka tekevät ne 5 sopiviksi sydän-verisuonitautien käsittelyyn, esim. verenpainelääkkeiksi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus voidaan osoittaa erilaisilla eläinkokeilla; näitä ovat esim. isoproterenoli-antagonismin osoittaminen nukutetuilla koirilla antamalla koeyhdistettä suonensisäisesti 10 (adrenergian β-reseptorivaikutus); koe spontaanisti hyper-tensiivisellä ja DOCA-suolalla hypertensiiviseksi tehdyllä rotalla (antihypertensiivisen vaikutus); koe gangliosal-vatulla rotalla angiotensiinisen vaikutuksen alaisena (verisuonia laajentava vaikutus), ja muut koe-eläimillä suo-15 ritetut laboratoriokokeet (katso: Deitchman et ai. Journal Pharmacological Methods, e, 311-321 (1980)). Kaavan I mukaisten yhdisteiden yhteydessä ei ole havaittu todisteita teratogeenisestä tai mutageenisesta vaikutuksesta.

Seuraavia biologisia kokeita käytettiin määrittä-20 mään kaavan I mukaisten yhdisteiden kardiovaskulaarista profiilia verisuonia laajentavina aineina, joilla on β-adrenergista salpausvaikutusta.

Muunlaisen antihypertensiivisen aineen kuin β-adr-energisen salpausaineen aikaansaama verenpainetta alentava 25 vaikutus määritetään tavallisesti spontaanisti hyperten-siivisillä kokeilla. Koe-eläinten verenpaineet mitataan ennen koeyhdisteen antamista oraalisena annoksena 50 mg/kg ja 24 tuntia yhdisteen antamisen jälkeen; myös sydämen lyöntitiheyden muutos-% mitataan. Verenpaineen alenemista 30 19-24 mmHg pidetään "kyseenalaisena". Yhdisteen ollessa "aktiivinen" verenpaineen aleneminen on yli 24 mmHg ja sen ollessa inaktiivinen verenpaineen aleneminen on pienempi kuin 19 mmHg.

Yhdisteen verisuonia laajentava vaikutus saadaan 35 seulontakokeilla käyttäen gangliosalvattuja angiotensiinin 9 79709 vaikutuksen alaisia rottia. Verenpaineen aleneminen %:eina määritetään nukutetuilla rotilla 30 minuuttia suonensisäisen annostuksen jälkeen. Koeyhdistettä annetaan suonensisäisesti annos 3 mg/kg. Rajatapauksena pidetään 15-20 5 %:n verenpaineen alenemista 30 minuuttia lääkeannosta.

"Aktiivinen" ja "inaktiivinen" vaikuttavat enemmän ja vähemmän.

Vaikutus diastoliseen verenpaineeseen ja sydämen lyöntitiheyteen määritetään antamalla nukutetuille koiril-10 le määrätty annos isoproterenolia ja määrittämällä verenpaine ja sydämen lyöntitiheys ennen koeyhdisteen asteittaista suonensisäistä antoa 15 minuuttia ja annon jälkeen 3 minuutin väliajoin. Reisivaltimon ja laskimon haaraan pannaan kanyylit verenpaineen mittaamiseksi ja suolaliuok-15 seen liuotetun koeyhdisteen annostamiseksi. Vagus-hermot leikattiin molemminpuolisesti kaulan keskialueella ja koirien hapensaannista huolehdittiin mekaanisesti (Harvard-respiraattori) johtaen huoneilmaa (20 kertaa min) iskun-tilavuudella 20 ml/kg. Sydämen lyöntitiheys mitattiin kar-20 diotakometrillä, joka toimi painepulssin vaikutuksesta.

Kaikki mittaukset rekisteröitiin Beckman R-612 piirturilla. Lääkkeen vaikutus on ilmoitettu sen kumulatiivisen annoksen vaikutuksena (pg/kg), joka aiheuttaa isoprotere-nolin vaikutuksen 50-%:isen estymisen.

25 Seuraavasta taulukosta ilmenevät jäljempänä esi merkkien 14, 15 ja 16 mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset.

10 79709 tr m λ: 3 ή.

m o> ι i a a_

rH O

d in o tn q <n

I M

O

H

P

nS dP dP dP

<0 -P vo o as <d n tN Tf

rH III

H

Ό

O

tn (0 dP > — i •H *

-P

G G

«D -H

>i g

«H ^ rH

aö cn (N

G -h »n r» n

0) M -P I I I

< l E >iC

H :ro φ :θ O -H Ό JG 5n

M tn >vH rH

M C tn -P — 3 0) H -P--

3 P

3 φ I

En CU Λί >ι :<Ό l

JG aö rH

(—I atj •rl ·(->

-P 3 G C

: : tn +j φ φ c γη γη -h •ri-PCCO oo m cn g

C O -H -H fi I + I

fö P (Ö r-« g β aö <0 a O' ¢) e -rl

P G 3 K 3 -P

G Φ Φ Φ G 3 G

0 3 P g *""1 Φ Φ JO

CVH Φ g 3 Φ Φ Sh

W > > — ^ M M rH

___o vo •rl n

M

M I

P

Φ 'j' m vo m

- . β rH rH rH

•H Π tn W *rl

pH

— , - | o cn o ro p

rr oo σν -P

«9* r* r- G

t~3 rf *r o 52 rH rH rH ^ __ * 11 79709

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa verenpainetta alentavina, verisuonia laajentavina ja/tai β-adrenergisina salpaajina lääkkeeksi systeemisesti sekä 5 oraalisesti että parenteraalisesti tehokas, myrkytön määrä. Tehokas määrä on sellainen, jolla on haluttu sellainen farmakologinen vaikutus, joka edellä esitettiin, ilman huomattavampia myrkyllisiä sivuvaikutuksia, lääkettä annettaessa nisäkkäälle, joka on käsittelyn tarpeessa. Annos 10 vaihtelee saajan ja lääkkeenantotavan mukaan, ja sen odotetaan olevan noin 0,1 pg - 100 mg/kehonpaino-kg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, jolla annoksella saadaan yleensä haluttu terapeuttinen vaikutus.

15 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muodostaa yk- sikköannosmuodossa oleviksi farmaseuttisiksi koostumuksiksi tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä; tällaisia yksikköannosmuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, jauheet, rakeet, emulsiot, suspensiot ym. Kiinteät valmis-20 teet sisältävät aktiivista aineosaa seoksena myrkyttömien ..... farmaseuttisten täyteaineiden kanssa, kuten inerttien lai- mennusaineiden kanssa, joita ovat esimerkiksi kalsiumkar-bonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi, kalsiumfosfaatti ja natriumfosfaatti; rakeistusaineiden ja hajoamista edis-25 tävien aineiden kanssa, joita ovat esim. maissitärkkelys ja algiinihappo, sideaineiden kanssa, joita ovat esim. tärkkelys, gelatiini tai akaasiakumi; ja liukastusaineiden kanssa, joita ovat esim. magnesiumstearaatti, steariini-happo ja talkki. Tabletit voivat olla päällystämättömiä 30 tai tunnetulla tavalla päällystettyjä siten, että niiden hajoaminen ja absorboituminen ruuansulatuskanavassa hidastuu, jolloin saadaan lääkeaineen hidastunut, kauemmin kestävä vaikutus.

Parenteraaliseen antoon sopivia nestemäisiä valmis-35 teitä ovat kaavan 1 mukaisen yhdisteen liuokset, suspensiot ja emulsiot. Kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisessa annosmuodossa olevat vesisuspensiot sisältävät ak- 12 79709 tiivistä aineosaa seoksena yhden tai useamman sellaisen myrkyttömän farmaseuttisen laimennusaineen kanssa, jonka tiedetään sopivan vesisuspensioiden valmistukseen. Sopivia laimennusaineita ovat esimerkiksi suspendointiaineet, 5 kuten natriumkarboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, natriumalginaatti, po-lyvinyylipyrrolidoni, traganttikumi ja akaasiakumi. Sopivia emulgointiaineita ovat luonnossa esiintyvät fosfati-dit, esim. lesitiini ja polyoksietyleenistearaatit.

10 Vedettömät suspensiot voidaan valmistaa suspendoi- malla aktiivinen aineosa kasviöljyyn, esim. oliiviöljyyn, seesamiöljyyn tai kookosöljyyn, tai mineraaliöljyyn, esim. parafiiniöljyyn. Suspensio voi sisältää paksunnusainetta, kuten mehiläisvahaa, parafiinia tai setyylialkoholia.

15 Koostumukset sisältävät yleensä myös makeutus- ja makuaineita, kuten sakariinia, natriumsyklamaattia, sokeria tai poltettua sokeria, jotta ne olisivat miellyttävämpiä oraalisesti nautittaviksi. Koostumukset voivat myös sisältää muita absorbointi-, stabilointi-, emulgointi- ja pus-20 kurlaineita.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina (eC) ja sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettisen re-sonanssispektrin (NMR) tunnukset viittaavat kemialliseen 25 siirtymään (£ ilmoitettu miljoonasosian (ppm) käyttäen vertailustandardina tetrametyylisilaania (TMS)). H NMR-spektrien eri siirtymille ilmoitetut suhteelliset pinta-alat vastaavat kyseessä olevan molekyylin funktionaalisen 1γγρ1η vetyatomien lukua. Siirtymien luonne (moninkertai-30 suus) on ilmoitettu seuraavasti: leveä singletti (bs), singletti (s), multipletti (m) ja dubletti (d).

Käytetyt lyhenteet DMS0-d6 (deuterodimetyylisulfok-sidi), CDC13 (deuterokloroformi) ovat tavanomaisia lyhenteitä. Infrapunaspektrit (IR) käsittävät vain identifioin-35 nin kannalta merkityksellisen funktionaalisen ryhmän ab- sorptio-aaltoluvut (cm-1). IR-määritykset tehtiin käyttäen laimentimena kaliumbromidia (KBr). Alkuaineanalyysit on 13 79709 ilmoitettu paino-%:eina.

Välituotteiden synteesi A. Kaavan III mukaiset välituotteet Esimerkki 1 5 3-(2-amino-2-metyylipropyyli)-6-metoksi-indoli (R1 -R2 -Me, A ,1a B - H, Q6-MeO)_ Jäähdytettyyn 25-%:iseen dimetyyliamiinin vesi-liuokseen (15,2 ml) lisättiin sekoittaen ja jatkuvasti jäähdyttäen peräkkäin seuraavat aineet: 16,9 ml etikka-10 happoa, 7,2 ml 37-%:ista formaldehydiä, 27 ml 95-%:ista etanolia. Seosta sekoitettiin jäähdytyshauteessa 0 --5°C:ssa, kun siihen lisättiin annoksittain 6-metoksi-indolia (10,0 g, 0,07 mol). Seosta sekoitettiin ja lämmitettiin vähitellen 30"C:seen 30 minuutin kuluessa, jossa 15 sitä edelleen sekoitettiin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 10-15°C:seen ja tehtiin happameksi 170 ml:lla 2-n HClrää. Happamelle seokselle tehtiin värinpoistokäsittely (Darco G-60), seos suodatettiin, ja suodos tehtiin emäksiseksi 245 ml:11a 20-%:ista NaOH-liuosta samalla jäähdyt-20 täen ja sekoittaen. Saatu ruskea öljymäinen sakka uutettiin eetterillä, uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04 ) ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljymäinen jäännös (14 g). Se kiteytettiin isopropyylieetteristä ja hek-saanista, jolloin saatiin 9 g (65 %) 6-metoksigramiinia 25 nahanruskeana kiinteänä aineena, sp. 88-90°.

6-metoksigramiinin (7,7 g, 0,04 mol), 2-nitropro-paanin (26,5 g, 0,3 mol) ja NaOH:n (1,7 g pellettejä, 0,04 mol) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 3-5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan 30 tehtiin happameksi 10-%:sella etikkahapolla ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04 ) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 7,6 g (80 %) nahanruskeata kiinteätä 3-(2-metyyli-2-nitro-35 propyyli)-6-metoksi-indolia, sp. 98-100°.

Saadun nitropropyyli-indolin, aktivoidun Raney-nik-kelin (4,2 g) ja 95-%:isen etanolin (80 ml) seosta kuumen- 79709 14 nettiin palautusjäähdyttäen. Kuumentaminen keskeytettiin, ja seokseen lisättiin tipoittain 85-%:isen hydratsiinihyd-raatin (7,8 g) liuos 8 ml:ssa 95-%:ista etanolia. Reaktio-seosta kuumennettiin sitten 2 tuntia palautusjäähdyttäen, 5 seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jäännöksenä saatu öljy muuttui hitaasti kiinteäksi, ja se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 4,2 g tuotetta, sp. 125-128*.

10 Esimerkki 2 2-(2-amino-2-metyylipropyyli)indoli (R1=R2=Me, A, B ja C = H) _______

Liuosta, joka sisälsi indoli-2-karboksyylihappoa (10,0 g, 0,06 mol) ja tionyylikloridia (20,0 g 0,17 mol) 15 130 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, sekoitettiin 12-18 tuntia huoneen lämpötilassa typpikehässä. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, öljymäinen jäännös liuotettiin 150 ml:aan vedetöntä eetteriä. Eetteriliuos-ta käsiteltiin dietyyliamiinin (80 ml) liuoksella 90 20 ml:ssa dietyylieetteriä. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista. Kiinteä tuote eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 4,0 g (34 %) 2-indolyyliamidituotetta, sp. 181-183°.

Saatu imidi liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraa-25 nia ja liuos lisättiin tipoittain ja sekoittaen typpikehässä litiumaluminiumhydridin (3 g) suspensioon 50 ml:ssa THFrää. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, sitten seos jäähdytettiin ja hajotettiin lisäämällä vähäinen määrä vettä ja laimeata NaOH-liuosta. Seos suodatet-30 tiin, suodos haihdutettiin ja jäännöksenä saatu öljy liuotettiin absoluuttiseen etanoliin. Liuosta käsiteltiin vähäisellä ylimäärällä dimetyylisulfaattia, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, sitten seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin jäännöksenä saatiin kva-35 ternäärinen trimetyyliamiinisuola.

Raa'an kvaternäärisen suolan (3,0 g 0,01 mol), NaOH:n (2,0 g pellettejä, 0,05 mol) ja 2-nitropropaanin 15 79709 (15 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpike-hässä tunnin ajan. Muodostunut tumma paksu seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä, tehtiin happameksi etikkaha-polla noin pH-arvoon 6 ja uutettiin sitten dietyylieet-5 terillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04 ) ja haihdutettiin ja saatu tumma jäännös kromatografoitiin silikageelikolonnissa käyttäen liuottimena metyleenikloridia. Haihduttamalla metyleenikloridi ja kiteyttämällä raakatuote ispropyylialkoholin ja veden 10 seoksesta saatiin 0,4 g 2-(2-metyyli-2-nitropropyyli)in-dolia kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp. 102-103°.

Pelkistämällä saatu nitroyhdiste Raney-nikkelillä ja hydratsiinilla esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatiin haluttu indolialkyyliamiini valkeana kiinteänä 15 aineena, sp. 130-133°.

Muita esimerkkejä indolialkyyliamiineista on taulukossa 1.

Taulukko 1

Indolialkyyliamiineja ; :

H-N

B 1 2 3 4 5 6

„ . . (HD

2

Esimerk 3 ki_ R1 R2 A B c 4

3 Me H 3-H Me H

5

4 Me Me 2-Me H H

6 5 Me Me 2-H H 5-Br 6 Me Me 2-H H 5-0Me

7 H Me 2-H H H

g H Me 2-Me Me 5-0? r 35 9 H Me 3-Me Me 5-Br 10 Me Me 2-H H 6-0Me 11 Me H 2-Et H 4-C1 12 Me H 2-H H 7-0.':e ie 79709 B. Kaavan II mukaiset välituotteet Esimerkki 13 3-//2-(3-indolyyli)-1,l-dimetyylietyyli7amino7-l, 2- 5 propaanidioli-hydraatti (II)_ a,a-dimetyyli-$-(3-indolyyli)etaaniamiinin (10,0 g, 0,05 mol), Νη2θΟ^:η (11,3 g, 0,11 mol), 3-kloori-l,2-propaanidiolin (7,0 g, 0,06 mol) ja etanolin (250 ml) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautujäähdyttäen yön 10 yli. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuosta käsiteltiin värinpoistohiilellä (Darco G-60), sitten liuos haihdutettiin 100 ml:n tilavuuteen.

Liuoksesta saostui valkea kiinteä aine, joka kiteytettiin 15 etyyliasetaatista, jolloin saatiin 7,7 g (55 %) tuotetta, sp. 112-114°. Kiteet sisälsivät 0,2 moolia vettä.

Käyttämällä tässä tai samankaltaisessa menetelmässä muita kaavan III mukaisia välituotteita voidaan helposti valmistaa erilaisia kaavan II mukaisia välituot-20 teitä.

Lopputuotteen synteesi Esimerkki 14 2-/2-hydroksi-3-//2-(lH-indol-3-yyli)-1,l-dimetyylietyyli7 ; aming7propoksi7-3-pyridiinikarbonitriili-hydrokloridi 25 (Y=H, X=CN, R=H, R1 ja R2 = Me, A, B ja C = H)_ 3-//2-(3-indolyyli)-1,l-dimetyylietyyli7amino7~l,2-propaanidiolia (47,3 g 0,18 mol) ja natriumhydridiä (7,6 g 57-%:ista nimeraaliöljydispersiota, 0,18 mol) sekoitettiin ja kuumennettiin 70°:ssa typpikehässä 2,5 30 litrassa tolueenia 3 tuntia. Seosta sekoitettiin edel leen, kun sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin peräkkäin koko ajan sekoittaen 18-kruu-nu-6-eetteriä (0,5 g), vedetöntä K2 CO.^-jauhetta (62,1 g jauhetta, 0,45 mol) ja 2-kloori-3-syaanipyridiiniä 35 (25,0 g, 0,18 mol), ja sekoitusta jatkettiin vielä 42 tun tia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin 17 79709 kuuman veden ja etyyliasetaatin kesken. Seoksen jäähdyttyä vesikerros erotettiin pestiin vielä etyyliasetaatilla, ja pesuliuos ja alkuperäinen etyyliasetaattiuute yhdistettiin. Uute kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuumenta-5 maila noin puoleen tilavuuteen. Liuoksen jäähdyttyä siitä saostui kiinteä aine, joka suodatettiin, jolloin saatiin noin 41 g (62 %) raakatuotetta emäksenä.

Emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä emäksen isopropyylialkoholiliuosta HCl-etanoliliuoksella.

10 Kiteyttämällä uudelleen raakahydrokloridisuola absoluutti sesta etanolista saatiin valkea kiinteä aine, sp. 181-183°. Analyysi, laskettu kaavalle C21H24N4°2‘HC1: C 62,92 H 6,29 N 13,98

Saatu: C 62,85 H 6,29 N 14,04.

15 NMR (DMSO-dg): 1,30 (6, s), 3,20 (4, m), 3,99 (3, m), 6,02 (1, d /4,0 Hz?), 7,30 (6,0, m), 8,31 (1, dd /2,0, 7,6 Hz?) 8,51 (1, dd/2,0, 5,6 Hz?); 8,82 )1, bs) ; 9,32 (1, bs); 11,27 (1, bs).

IR (KBr): 750, 1110, 1310, 1440, 1460, 1580, 1588, 20 2230, 2790, 2980 ja 3400 cm"1.

..... Syklamaattisuolan valmistus

Syklamaattisuola voidaan valmistaa käsittelemällä syntetisoitua raakaemästä (2 g raakaemästä) syklamiini-hapolla (1 g) 50 ml:ssa metanolia. Metanoliliuos lämmi-25 tettiin, suodatettiin, suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatu jäännös kiteytettiin 10 ml:sta asetonitriiliä. Uudelleenkiteyttämällä metanolin ja asetonitriilin seoksesta saatiin 2,0 g valkeata kiinteätä ainetta, sp. 172-174°.

30 Analyysi, laskettu kaavalle C2iH24N4°2·C6Hi3N03S5 C 59,65 H 6,87 N 12,89 Saatu: C 59,74 H 6,77 N 12,82.

ie 79709

Esimerkki 15 4-/2-hydroksi-3-//2-(lH-indol-3-yyli)-1,1-dimetyylietyy-li7amino7propoksi7-3-pyridiinikarbonitriili 5 Esimerkin 14 menetelmälläja käyttäen 3-//2-(3- indolyyli)-l,l-dimetyylietyyli7amino7~l,2-propaanidio-lia (10,4 g 0,04 mol), natriumhydridiä (1,7 g, 0,04 mol), tolueenia (550 ml) ja 4-kloori-3-syaanipyridiiniä (5,5 g, 0,04 mol) (katso: Wieland ja Biener, Chem. Berichte, 10 96, 268-274 (1963)), 18-kruunu-6-eetteriä (0,11 g) ja vedetöntä I^CO^-jauhetta (13,7 g 0,1 mol) saatiin kumi-mainen aine (15 g). Se kromatografoitiin silikageeliko-lonnissa eluoimalla metyleenikloridin (90 osaa), me-tanolin (10 osaa) ja ammoniumhydroksidin (1 osa) seoksel-15 la, saatiin 2 fraktiota, Eluoimalla toinen fraktio saatiin 6,8 g kumimaista ainetta, josta kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 5 g kiinteätä ainetta, sp. 124-126°. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 4,2 g valkeata kiinteätä ainetta, sp. 126-128°.

20 Analyysi, laskettu kaavalle ^21H24N4°2: C 69,21 H 6,64 N 15,38 saatu: C 69,42 H 6,75 N 15,65 NMR (DMDO-dg): 1,00 (6, s), 1,55 (1, bs), 2,75 (4,m), 3,90 (1, m), 4,27 (2, m), 5,10 (1, bs), 7,25 (6, m), 8,64 25 (1, d /6,0 Hz7), 8,78 (1, s), 10,82 (1, bs).

IR (KBr): 745, 1010, 1190, 1290, 1315, 1455, 1495, 1520, 1590, 2225, 2970 ja 3400 cm"1.

Esimerkki 16 2-/2-hydroksi-3-//2-(lH-indol-3-yyli)-1,1-dimetyylietyyli/ 30 amino7propoksi7~3-pyridiinikarboksamidi

Noudattamalla esimerkin 4 menetelmää saatettiin 3-//2- (3-indolyyli) -1, l-dimetyylietyyli/amino7-l, 2-propaa-nidioli (10,5 g, 0,04 mol), natriumhydridi (1,7 g 0,04 mol) 35 tolueeni (400 ml), 2-kloorinikotinamidi, (5,6 g, 0,04 mol), 18-kruunu-6-eetteri (0,11 g) ja vedetön ^CO.^-jauhe 19 79709 (13,8 g 0,1 mol) reagoimaan toistensa kanssa, jolloin saatiin haihdutusjäännöksenä 17 g kuraimaista ainetta.

Se kromatografoitiin silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin metyleenikloridin (90 osaa), metanolin (10 5 osaa) ja ammoniumhydroksidin (1 osa) seosta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 5,2 g tuotetta, sp. 68-72°. Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja kuivattiin vakuumiuunissa, jolloin 10 saatiin 4 g valkeata kiinteätä ainetta, sp. 131-133°. Analyysi, laskettu kaavalle ^21H26N4°3: C 65,95 H 6,86 N 14,65 Saatu: C 65,80 H 6,85 N 14,31.

NMR (DNSO-d6); 1,03 (6, s), 2,77 (4, m), 3,95 15 (1, m), 4,46 (2, m), 7,20 (6, m), 7,81 (2, bs), 8,30 (2, d /6,1 Hz7), 10,85 (1, bs).

IR (KBr); 740, 780, 1100, 1235, 1430, 1460, 1585, 1670, 2970, 3330 ja 3470 cm”1.

Esimerkki 17 20 Metoksi-yhdisteiden muuttaminen hydroksiyhdisteiksi - yleinen menetelmä_

Metoksiyhdiste liuotetaan metyleenikloridiin, liuosta sekoitetaan typpikehässä samalla jäähdyttäen jäähauteessa. Liuokseen lisätään tipoittain 3 ekviva-25 lenttia booritribromidia metyleenikloridiliuoksena.

Lisäyksen päätyttyä jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6-8 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään jälleen jäähauteessa ja ylimääräinen reagens-si hajotetaan lisäämällä tipoittain vettä, jolloin saos-30 tuu kumimainen aine. Päällä oleva neste dekantoidaan ja kumimainen aine huuhdotaan kahdella annoksella vettä. Kumi liuotetaan kuumaan veteen, liuosta käsitellään aktiivihiilellä (Darco), suodatetaan, suodos jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi pH-arvoon noin 8 ammoniumhydroksi-35 dilla. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja puhdistetaan edelleen kromatografoimalla silikageeli- 20 79709 kolonnissa käyttäen eluointiin CHCl^in (90 osaa), me-tanolia (10 osaa) ja NH^OH:n (1 osa) seosta. Haihduttamalla tuotetta sisältävät fraktiot ja kiteyttämällä jäännös etanoli-vesiseoksesta saadaan puhdas hydroksi-5 yhdiste.

Käyttämällä lähtöaineina sopivaa pyridiiniä ja indolyylialkyyliamiinia voidaan edellä kuvatulla menetelmällä valmistaa muita kaavan I mukaisia yhdisteitä. Joitakin syntetisoiduista kaavan I mukaisista yhdisteis-10 tä on koottu seuraavaan taulukkoon 2. G tarkoittaa kaavoissa ryhmää r1*2 a c L B -* 15 joka määräytyy valitun kaavan III mukaisen välituotteen mukaan (katso esimerkit 1-12).

21 79709

Taulukko 2 „ . , Kaava

Esimerk-

Esimerk- Kaava 5 kl fT ifY0"62

'« 3 OH

“. 'Otti. » 'OC^.

ÖH OH

» "Of „ "O:a 0H OCCH3

CONH0 O

OC^. - ’OCr- OH ·

20 OH

s * '“OC^ ” OCr -

· : 0CCH3 0H

; “ OC^ - OH < OCEt .. : . v OCPh . - * Il o ' 35 22 79709 Tässä käytetyt lyhenteet tarkoittavat seuraavaa: Ph on fenyyliryhmä, Pr on propyyliryhmä, Me on metyyli-ryhmä, Et on etyyliryhmä.

5

Claims (2)

23 79709

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-pyridyylioksi-3-indol-2 tai 3-yyli-5 alkyyliamino-2-propanolijohdannaisten ja niiden happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, r1 r2 a /c 10 --N 'X— : 0f (I) OR | B jossa kaavassa X on -CHO, -CN , -CF^, -CONRaR^ tai -C09Rc, 15 jolloin Ra ja Ru tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C, .-alkyyliä ja Rc on C. ,-alkyyli, Y on vety, halogee- i-4 i-4 0 II m tai hydroksi, R on vety tai -C-L, jossa L on alempi alkyy- 1 2 - - li tai fenyyli, R , R , A ja B tarkoittavat toisistaan riip- 20 pumatta vetyä ja alempaa alkyyliä ja C on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai hydroksi, tunnettu siitä, että Z-substituoitu pyridiinijohdannainen, jonka kaava on 25 30 jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on hydroks-yyli tai halogeeni, liitetään W-substituoituun propanoli-prekursoriin, jonka kaava on ” 24 7970 9 1 2 jossa R, R , R , A, B ja C merkitsevät samaa kuin edellä, ja W on halogeeni, edullisesti kloori, kun Z on hydroksyy-li, ja W on hydroksyyli, kun Z on halogeeni; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa C on 5 alempi alkoksi, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa C on hydroksi, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan II mukaista yhdis-10 tettä, jossa W on hydroksyyli ja Z on halogeeni, ja liittäminen suoritetaan kuumentamalla kaavan IV mukaista yhdistettä kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa emäksen läsnäollessa inertissä orgaanisessa nesteessä lievissä reaktio-olosuhteissa . 25 79709