FI80268C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-pyrimidinyloxi-3-heteroarylalkylamino-2- propanolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-pyrimidinyloxi-3-heteroarylalkylamino-2- propanolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80268C FI80268C FI841841A FI841841A FI80268C FI 80268 C FI80268 C FI 80268C FI 841841 A FI841841 A FI 841841A FI 841841 A FI841841 A FI 841841A FI 80268 C FI80268 C FI 80268C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alk
- halogen
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
1 80268
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-pyrimidinyylioksi- 3-heteroaryylialkyyliamino-2-propanolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää pyrimidiiniryhmään kuuluvien heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Tunnetaan runsaasti 3-aryylioksi-2-hydroksipropyy-liamiinisarjän yhdisteitä, joilla on adrenergisiä beta-re-septoreita salpaava vaikutus ja/tai verisuonia laajenta-10 via ominaisuuksia, ja jotka ovat käyttökelpoisia sydän-ja verisuonisairauksien hoidossa. Näiden yhdisteiden pe-rusrakennetyyppinä on propranololi, kemialliselta nimeltään l-isopropyyliamino-3-(1-naftoksi)-2-propanoli. US-patenttijulkaisu 3 337 628, 22.8.1967, käsittelee propra-15 nololia ja joitakin samantyyppisiä naftoksipropanoliamii-neja. Sen jälkeen on myönnetty lukuisia patentteja, jotka koskevat karbosyklisiä eettereitä, joissa propranolo-lin naftoksiryhmä on korvattu muilla aromaattisilla renkailla tai heterosyklisillä ryhmillä. On myös julkaistu 20 lukuisia muunnoksia propranololiryhmän aminosubstituen-tille. Patentit joihin tässä viitataan, käsittelevät yleensä sydän- ja verisuonilääkkeitä, joilla on seuraava yleinen rakenne (1):
25 NH-Z
OH
(1) 30 jossa Y on aryyli tai heteroaryyli, joka on substituoitu tai substituoimaton; ja Z on alkyyli, alkyylifenyyli tai alkyyliheteroaryyli.
Matier et ai. kuvaavat US-patenttijulkaisussa 4 321 398, 23.3.1982, yhdisteitä, joissa Y on substituoi- 2 80268 tu fenyyli ja Z on alkyylitienyyli- tai alkyylibentso-tienyyliryhmä.
Kreigbaumin US-patenttihakemuksessa 414 748, joka on jätetty 3.9.1982, käsitellään yhdisteitä, joissa Y on 5 substituoitu pyridiiniryhmä ja Z alkyyli-indolyyliryhmä.
Frei et ai. kuvaavat 20.2.1973 jätetyssä ZA-patent-tihakemuksessa 741 070 yhdisteitä, joissa Y on pyrimidii-nirengas, joka on joko substituoimaton tai substituoitu jollakin lukuisista mahdollisista substituenteista. Z voi tässä yhdistesarjassa olla alkyyli tai alkyylifenyyli. Tässä tapauksessa ei kuvata yhtäkään pyrimidiinirenkaan hydra tsiini- tai hydratsonisubstituenttia.
Jaeggi et ai. kuvaavat US-patenttijulkaisussa nro 4 139 623, 13.2.1979, myös yhdisteitä, joissa Y on subs-15 tituoitu pyrimidiinirengas, mutta Z on alkoksifenyyli tai alkoksipyrimiaiini.
Wasson et ai. käsittelevät aihetta US-patenttijulkaisussa nro 4 042 586, 16.8.1977, ja US-patenttijulkaisussa 4 193 995, 19.3.1980, jotka koskevat yhdisteitä, 20 joissa Z on alkyyli, alkyylifenyyli tai alkyyli-indolyyli, mutta Y on pyratsiinirengasryhmä.
Samoin käsittelevät Dorigotti et ai. US-patentti-julkaisussa 4 324 788, 13.4.1982, yhdisteitä, joissa Z on alkyyli, sykloalkyyli tai alkyylifenyyli, mutta Y on hydr-25 atsonilla substituoitu pyridatsiinirengasryhmä.
Edellä mainituissa patenttijulkaisuissa kuvatut yhdisteet eroavat tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhden tai useamman seuraavassa mainitun rakenteellisen piirteen suhteen: 30 (1) keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei den rakenneosana on propoksipyrimidiiniryhmä, (2) pyrimidiinirengas on substituoitu 2-asemassa olevalla hydratsiini- tai hydratsoniryhmällä, ja (3) yleisessä rakenteessa (1) esiintyvä Z voi ol-35 la tienyylialkyyli, bentsotienyylialkyyli, bentsofuranyy- lialkyyli tai bentsimidatsolyylialkyyli indolyylialkyylin, fenyylialkyylin ja alkyylin lisäksi.
Il 3 80268
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kardiovaskulaarisia aineita, joilla on verisuonia laajentava ja adrenergisiä beta-reseptoreita salpaava vaikutus, joka tekee niistä käyttökelpoisia verenpainetta alen-5 tavina aineina. Keksinnön kohteena on menetelmä, jolla valmistetaan yhdisteitä, joilla on kaava IA
R1
10 {(I)) NH-alk-Z IA
—n OH
R
tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja, jolloin kaavassa IA R^ on C^_g-alkyyli, amino, 15 asyyliamino, syaani, halogeeni tai vety; R^ on hydratsii-ni (-NHNH2) tai hydratsoni, jolla on kaava β -NHN=C a , jossa R ja R, merkitsevät samoja tai eri Rb ryhmiä, joita ovat C^^-alkyyli ja fenyyli; alk on C^_g- 20 alkyleeni, joka on joko suoraketjuinen tai haaroittunut? ja Z on vety, fenyyli, indolyyli, tienyyli, bentsotienyy- li, bentsofuranyyli tai bentsimidatsolyyli.
Kaavassa IA voi R olla C^_g-alkyyli, joka on joko suoraketjuinen tai haaroittunut, amino, C^_^-asyyliami-25 no, syaani, halogeeni tai vety. Edullisissa yhdisteissä R* on vety, C^_^-alkyyli tai halogeeni, erityisesti bromi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan IA mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) saatetaan X-substituoitu pyrimidiini, jolla on
30 kaava IV
X
- W Cl
jossa X on hydroksyyli tai halogeeni ja R1 on edellä määritelty, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on jokin kaavoista IIIA, IIIB, IIIC tai IIID
35 4 80268
°X/N"G I N-G I
T OH 0 G
D X
5 IIIA IIIB IIIC HID
joissa D on vety tai fenyyli, G on ryhmä £-alk-z7, jossa alk ja Z ovat edellä määritellyt, ja joissa W on halogeeni kun X on hydroksyyli, ja W on hydroksyyli kun X on halogeeni, ja 10 b) vaiheessa a) kaavan IIIA mukaisen yhdisteen avulla saadulle tuotteelle suoritetaan hydrolyysi, tai vaiheessa a) kaavan IIIC mukaisen yhdisteen avulla saatu tuote aminoidaan yhdisteellä H2NG, jossa G on edellä määritelty, tai vaiheessa a) kaavan IIID mukaisen yhdisteen 15 avulla saadulle tuotteelle suoritetaan hydrolyysi, pääte-hydroksiryhmän aktivointi, ja aminointi yhdisteellä H2^G, jossa G on edellä määritelty, ja c) vaiheessa a) tai b) saatua yhdistettä, jolla on
kaava I
20 R1
NH-alk-Z
25 0H
Cl jossa r! , alk ja Z ovat edellä määritellyt, käsitellään hydratsiinilla, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdis-
O
te, jossa R on ryhmä -NHNH2, ja haluttaessa käsitellään 30 saatua kaavan IA mukaista yhdistettä karbonyyliyhdisteel-lä, jolla on kaava VII
O
a I b
R -C-R VII
II
5 80268 ci Id jossa Ra ja RD ovat edellä määritellyt, happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa
Ra R^ on ryhmä -NHN=C!^^b _ V\ 5 jossa Ra ja RD ovat edellä määritellyt.
Kaavassa IA alk on edullisesti t-butyleeni. Z on edullisesti fenyyli, indolyyli, tienyyli tai bentsotienyy- li.
Lääkekäyttöön ovat edullisia kaavan IA mukaisten 10 yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuo-lat (so. suolat, joissa anioni ei merkittävästi vaikuta orgaanisen kationin myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen) . Happoadditiosuolat valmistetaan joko antamalla orgaanisen emäksen, jolla on rakenne IA, reagoida or-15 gaanisen hapon kanssa, edullisesti saattamalla aineet kosketukseen liuoksessa, tai millä tahansa kirjallisuudessa yksityiskohtaisesti käsitellyistä ja alan asiantuntijoiden saatavissa olevista menetelmistä. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista hapoista ovat karboksyylihapot, kuten 20 maleiinihappo, etikkahappo, viinihappo, propionihappo, fu- maarihappo, isetionihappo, meripihkahappo, pamoiinihappo, syklamiinihappo, pivaliinihappo ja vastaavat; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat vetyhalogenidihapot, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi; rikkihappo; fos-25 forihappo ja vastaavat.
On myös selvää, että keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden piiriin kuuluvat kaavan IA mukaisten yhdisteiden kaikki optiset isomeerimuodot, so. enantiomee-riseokset, esimerkiksi raseemiset muunnokset, samoin kuin 30 yksittäiset enantiomeerit ja diastereomeerit. Propanoli- amiiniryhmän, johon keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet kuuluvat, aineiden yksittäisiä optisia isomeerejä on yleisimmin saatu jollakin neljästä perusmenetelmästä.
6 80268 Nämä ovat: (1) kiraalisten happosuolajohdannaisten fraktioiva kiteytys; (2) johdannaisen valmistus kiraalisen orgaanisen reagenssin 5 avulla, resoluutio ja alkuperäisen yhdisteen regenerointi optisesti aktiivisessa muodossaa; (3) yhden optisen isomeerin syntetisointi kiraalisia välituotteita käyttäen; ja (4) pylväskromatografia kiraalisia stationäärifaaseja käyt-10 täen.
Näiden erilaisten menetelmien käyttö on alan asiantuntijoiden hyvin tuntemaa.
Kaavan IA mukaisten yhdisteiden tutkiminen biologisesti eläimillä osoittaa, että niillä on voimakkaita veri-15 suonia laajentavia ominaisuuksia samoin kuin vaihtelevan suuruisia adrenergisiä beta-reseptoreita salpaavia ominaisuuksia sekä luontainen sympatomimeettinen aktiivisuus. Edullisilla yhdisteillä on edellä mainittujen vaikutusten erityisen edullinen yhdistelmä sekä sellaisia edistäviä 20 farmakologisia vaikutuksia tai niiden puuttuminen, joka tekee yhdisteistä erityisen hyvin soveltuvia tiettyjen sydän-ja verisuonioireiden hoitoon, esimerkiksi käytettäessä niitä verenpainetta alentavina aineina. Kaavan IA mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus voidaan osoittaa erilaisilla 25 eläinkokeilla, joihin kuuluvat isoproterenolin vastainen vaikutus nukutetussa koirassa, jolle annetaan yhdistettä laskimoon (vaikutus adrenergisiin beta-reseptoreihin); rotilla, joilla on spontaanisti tai DOCa-suolalla aiheutettu kohonnut verenpaine, tehtävät kokeet (verenpainetta alen-30 tava vaikutus); rotilla, joiden ganglioiden salpautumista pidetään yllä angiotensiinillä, tehtävät kokeet (verisuonia laajentava vaikutus); sekä monet muut eläin- ja labora-toriokokeet £kts. Deitchman et ai., Journal Pharmaceutical Methods 3 (1980), ss. 311 - 321^.
35 Hoitomenetelmissä, joissa kaavan IA mukaisia yhdis teitä käytetään verenpainetta alentavina aineina, verisuonia laajentavina aineina ja/tai adrenergisiä beta-reseptoreita salpaavina aineina, annetaan systeemisesti - joko 7 80268 suun kautta tai parenteraalisesti - vaikuttava, myrkytön määrä kaavan IA mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. Vaikuttavalla määrällä tarkoitetaan annosta, jolla saadaan aikaan haluttu far-5 makologinen vaikutus, kuten jokin edellä mainituista ilman aihettomia myrkyllisiä sivuvaikutuksia, annettaessa yhdistettä hoidon tarpeessa olevalle nisäkkäälle. Annos vaihte-lee kohteen ja valitun antotavan mukaan, arvioidun annoksen noin 0,1 ug - 100 mg painokiloa kohti yhdistettä IA täisen 10 farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa saadessa yleensä aikaan halutun hoitovaikutuksen.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden perusrakenne (I) voidaan saada aikaan helpolla yleisme-netelmällä. Tässä menetelmässä liitetään X-substituoitu 15 pyrimidiini (IV) soveltuvaan N-substituoituun propanoliin tai propanolivälituotteeseen (IIIA - IIID), mitä seuraa hyd-rolyysi ja/tai tarvittaessa aminointi.
Tässä hakemuksessa Me tarkoittaa metyyliryhmää.
8 80268
Yleinen menetelmä R1
Φ-Ο—I
a' γ
Λ D
T (IIA) \ O-1 / Nv O N-G f \ Y . /(A) \hydrolyysi
(IIIA) J N-G
/ (IIIB) \ / ^ v* (i) r1A ^ /L· ^
YrAcl HUY Np}"0^0 «v,
Cl (IV) (IIC) / (D)
\ H~NG
\0-1 (V) \ °X° \ (HID) ,
\ R
'-* -1 (1) ^plyysi.
X““ N C> O (2) MeS00Cl
Cl x 2 (IID) 9 80268
Edellä esitetyssä kaaviossa ryhmä D on vety tai edullisesti fenyyli; G on ryhmä /^-alk-Z^7; X on hydroksyy-li tai halogeeni, edullisesti kloori; W on halogeeni, edullisesti kloori X:n ollessa hydroksyyli ja hydroksyyli X:n ^ ollessa halogeeni. Yleensä hydroksyyliryhmän sisältävä reagenssi muutetaan oksisianioniksi vahvan emäksen avulla ennen reaktiota halogeenin sisältävän välituotteen kanssa.
Tässä menetelmässä käytetään tunnettuja menettelyjä 1-(substituoitu amino)-3-heteroaryylioksi-2-propanolien valmistamiseksi, joita kuvataan tässä selostuksessa keksinnön taustaa käsittelevässä osassa mainituissa patenteissa ja julkaisuissa. Menetelmän perusreaktiona on asianmukaisesti substituoidun pyrimidiinin reaktio (A) (3-G-substitu-oitu oksatsolisin-5-yyli)metanolin (tai metyylihalogenidin) 1^ kanssa, jolloin saadaan IIA, mitä seuraa hydrolyysi; tai (B) G-substituoidun aminopropaanidiolin (tai halogeenipropan-olin), jolla on kaava IIB, kanssa tai (C) glysidolin kanssa, jolloin saadaan IIC, mitä seuraa aminointi H2NG:llä; tai (D) syklisen ketaalin kanssa, jolloin saadaan IID, mitä 20 seuraa hydrolyysi, päätehydroksyylin aktivointi ja H2NG- aminolyysi. Menetelmä B on tässä edullinen. Edellä esitetyn yleismenetelmän hydrolyysivaiheet saadaan yleensä aikaan laimealla, 0,1-IN mineraalihapolla lämpötilassa noin 20-100°C. Yleismenetelmän aminointireaktiot voidaan tehdä 25 yksinkertaisesti kuumentamalla kaavan H2NG mukaista amiinia epoksieetterin (IIC) tai propaanidiolin (IID:sta) kanssa joko sellaisinaan tai inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Mitään katalysaattoria tai kondensoin-tiainetta ei tarvita. Soveltuva reaktiolämpötila on noin 30 60-200°C.
Yleismenetelmän muodostavien reaktioteiden selventämiseksi esitetään seuraavassa reitit A-D yksityiskohtaisemmin erityisaineiden, jotka esimerkinomaisesti valaisevat yleistä menetelmää, avulla.
10 80268
Synteesitie A
Cl rni + hO—I -JS-^
1U1 0 N-CMe, THF
Cl Y 3 (IV) Ph (IIIA) n * n"2v^ roi °YN'CMe3 feyo^Y^-cn.3
X'ir'A ph aci . >- N OH
H2N Cl Cl (IIA) (1) Tämä reaktiosarja toteutetaan antamalla kloori-pyrimidiinin (IV) reagoida 3-(1,1-dinetyylietyyli)-2-fenyyli- 5-oksatsolidiinimetanolin (IIIA) kaliumsuolan kanssa, mitä :. seuraa IIA:n happahydrolyysi, jolloin saadaan vastaava kaa van I mukainen tuote.
11 80268
Synteesitie B
OH H
-1
H
(IIIB) oh h «·
J9X
Cl^N^ci
H
Reaktiosarjassa B käsitellään klooripropaani-diolia asianmukaisella amiinilla (V) etanolissa. Saatavan aminopropaanidiolin (IIIB) anionin, joka valmistetaan vahvaa emästä, kuten natriumhydridiä tai kalium-tert.-butok-sidia käyttäen, annetaan reagoida valitun klooripyrimidii-nin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
12 80268
Synteesitie C
Cl ^
OH \x<J CN
^N^Cl Cl (IV) die) /~NCMe ·, (V,
CN
0 -^ NHCMe3 \-N ·
/ OH
Cl (I)
Reaktiosarjassa C alkyloidaan 4-hydroksi-2-kloori- 5-pyridiinikarbonitriiliä epikloorihydriinillä (IIIC) ja aminoidaan saatava epoksivälituote (IIC) tert.-butyyliamii-nilla (V), jolloin saadaan rakennekaavan I mukainen tuote.
13 80268
Synteesitie D Cl (o? + Ά I -Ϊ2-»
O O THF
Me^N^cl ^ (IV) (HID)
? I I HC1 1 OH
ήiv° =*
Me Cl ne (VI) (IID)
Me.
1) MeSO-Cl 2 N ^NHCHMe2 2) HoNCHMe0 > '
2 2 cr 0H
(V)
Reaktiosarjassa D muodostetaan solketaalin (IIID) anioni, mitä seuraa liittäminen klooripyrimidiiniin (IV). Pyrimidinyylioksiketaalin (HD) happohydrolyysillä saadaan vastaava pyrimidinyyliokdipropaanidioli (VI). Pää-tehydroksyyliryhmä aktivoidaan metaanisulfonyylikloridilla, minkä jälkeen kaavan I mukainen tuote saadaan aminoimalla V:lla.
14 80268
Edellä esitetyissä synteeseissä käytettävät kemialliset välituotteet ovat kaupallisesti saatavissa olevia tai ne voidaan valmistaa tavanomaisin kirjallisuudessa kuvatuin menetelmin. Esimerkiksi urasiilejä on helppo kloorata seu- 5 raavasti ^cts. Mulvey et ai., J. Heterocycl. Chem. 10 (1973), s. 79; Koppel et ai., J. Org, Chem. 27 (1962), s.
1817: o Cl POC1-.
m T 1 -TO] 10 (PC15) ^N^Cl
H
(IV) R = H, C^_^-alkyyli tai Br 15 Heterosyklisiä alkyyliaminopropanoleja (IIIB), joita käytetään välituotteina edullisessa synteesitiessä B, on helppo valmistaa antamalla asianmukaisesti substi-tuoidun heterosyklisen alkyyliamiinin reagoida 3-kloori-1,2-propaanidiolin kanssa natriumkarbonaattia sisältävässä 20 kiehuvassa alkoholissa. Tätä menetelmää kuvaa seuraava reaktio, joka on itse asiassa reaktiosarjän B ensimmäinen vaihe. Tässä reaktioyhtälössä alk ja Z ovat edellä määritellyt.
HO J Cl + H2N-alk-Z > HO NH-alk-Z
0H a lko- OH
holi (V) (IIIB) 30 Kaavan IA mukaiset hydratsiini- tai hydratsoni- ryhmän sisältävät yhdisteet saadaan kaavan I mukaisista yhdisteistä, jotka sisältävät kloorisubstituentin pyrimi-diinirenkaan 2-asemassa. Seuraava reaktiokaavio valaisee näitä reaktioita.
Il 15 80268 R1 N/^^—°/XT/X<NH-alk~A H2NHN2 ^
y-N OH THF
Cl 5 R1 N^V O^^Y^^NH-alk-Z ---- 10 )~N OH , || b NHNH2 r-c-r R1 15 d\
N O NH-alk-Z
\ M I
/.Ra OH
HNN=C^ XRb 20 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan formuloida tavanomaisen farmaseuttisen käytännön 25 mukaisesti yksikköannosmuodossa oleviksi lääkekoostumuksik-si, esimerkiksi tableteiksi, kapseleiksi, pulvereiksi, rakeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi, tms. Kiinteät valmisteet sisältävät aktiivista aineosaa sekoitettuna myrkyttömiin farmaseuttisiin täyteaineisiin, kuten inertteihin 30 laimennusaineisiin, esimerkiksi kalsiumkarbonaattiin, natriumkarbonaattiin, laktoosiin, kalsiumfosfaattiin tai nat-riumfosfaattiin; rakeistus- ja hajoamista edistäviin aineisiin, esimerkiksi maissitärkkelykseen tai algiinihappoon; sideaineisiin, esimerkiksi tärkkelykseen, gelatiiniin tai 35 arabikumiin; ja liukastusaineisiin, esimerkiksi magnesium-stearaattiin, steariinihappoon tai talkkiin.
ie 80268
Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voidaan päällystää tunnetuin menetelmin hajoamisen hidastamiseksi ruoansulatuskanavassa tapahtuvan imeytymisen aikana ja siten viivästetyn, pitemmän ajan kuluessa tapahtuvan 5 vaikutuksen aikaansaamiseksi.
Parenteraalisesti annettaviksi soveltuviin neste-valmisteisiin kuuluvat kaavan I mukaisten yhdisteiden liuokset, suspensiot ja emulsiot. Kaavan I mukaisten yhdisteiden lääkeannosmuotojen vesisuspensiot sisältävät aktiivista ai-10 neosaa sekoitettuna yhteen tai usempaan myrkyttömään farmaseuttiseen täyteaineeseen, jonka tiedetään soveltuvan vesipitoisten suspensioiden valmistukseen. Soveltuvia täyteaineita ovat esimerkiksi suspendoivat aineet, kuten natrium-karboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksiprop-15 yylimetyyliselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyylipyrro-lidoni, trakanttikumi ja arabikumi. Soveltuvia dispergoin-ti- ja kostutusaineita ovat luonnon fosfatidit, esimerkiksi lesitiini tai polyoksietyleenistearaatti.
Vedettömiä suspensioita voidaan valmistaa suspen-20 doimalla aktiivinen aineosa kasviöljyyn, esimerkiksi oliiviöljyyn, sesamöljyyn tai kookosöljyyn, tai mineraaliöljyyn, esimerkiksi nestemäiseen paraffiiniin. Suspensiot voivat sisältää sakeutusaineita, kuten mehiläisvahaa, kovaa paraffiinia tai setyylialkoholia. Valmisteet voivat sisäl-25 tää myös farmaseuttisissa koostumuksissa yleisesti käytettäviä makeutus- tai makuaineita, kuten sakkariinia, natrium-syklamaattia, sokeria ja poltettua sokeria, miellyttävän makuiden suun kautta annettavan valmisteen aikaansaamiseksi. Koostumukset voivat sisältää myös muita absorbointi-, sta-30 bilointi-, kostutus- ja puskuriaineita.
Erityistoteutusmuotojen kuvaus
Keksinnön mukainen menetelmä ja sillä valmistettujen yhdisteiden biologiset vaikutukset ilmenevät tarkemmin seuraavista esimerkeistä, jotka annetaan vain keksinnön va-35 laisemiseksi, ja joita ei ole tarkoitus ymmärtää keksinnön piiriä rajoittaviksi. Seuraavissa esimerkeissä, joita käytetään edellä esitettyjen synteesimenetelmien valaisemiseen,
II
17 80268 - lämpötilat ilmoitetaan Celsius-asteina, ja sulamispisteet ovat korjaamattomia; - NMR-tiedoissa annetaan kemialliset siirtymät (β) ilmoitettuina miljoonasosina (ppm) referenssiaineena käytettyyn 5 tetrametyylisilaaniin (TMS) nähden; tl NMR-tiedoissa eri kemiallisten siirtymien yhteydessä ilmoitettu suhteellinen pinta-ala vastaa molekyylissä olevan tämän tyyppisen funktionaalisen ryhmän vetyatomien lukumäärää ; 10 - piikin luonne ilmoitetaan merkinnöillä: leveä singletti (bs), singletti (s), multipletti (m) ja dubletti (d); - käytetyt lyhenteet ovat DMSO-dg (deuterodimetyylisulfok-sidi) ja CDCl^ (deuterokloroformi), ja ovat muutoin tavanomaisia; 15 - infrapunaspektritiedot (IR) sisältävät vain funktionaalisten ryhmien identifioinnin kannalta merkitsevät aalto- luvut (cm *); IR-määritykset tehtiin käyttäen kaliumbromi-dia (KBr) laimennusaineena; - alkuaineanalyysien tulokset ilmoitetaan painoprosenttei- 20 na.
Välituotteiden synteesi A. Kaavan H^N- alk-Z mukaiset välituotteet Esimerkki 1 oi, Ä-dimetyyli-/3i-tienyylietaaniamiini Seosta, joka sisälsi natriumhydridin 57 % öljy-emulsiota (3,1 g, 0,07 mol), tetrahydrofuraania (58 ml) ja di-isopropyyliamiinia (6,87 g, 0,07 mol), sekoitettiin typen alla lisäten isobutaanihappoa (5,98 g, 0,07 mol) pisaroittain. Seosta refluksoitiin 15 min. suolan muodostuksen saattamiseksi loppuun. Seos jäähdytettiin 30 0°C:seen ja lisättiin n-butyylilitiumin heksaaniliuos (42 ml 1,6 M liuosta, 0.07 mol) pieninä annoksina pitäen seoksen lämpötila alle 10°C:ssa. Syntynyttä sameaa liuosta pidettiin 0°C:ssa 15 min. ja sitten 30-35°C:ssa 30 min. Jäähdytettiin takaisin 0°C:seen ja lisättiin 2-35 kloorimetyylitiofeenia (9 g, 0,07 mol) pisaroittain 15-20 min:n aikana pitäen lämpötila 0-5°C:ssa. Seosta pidettiin lämpötilassa 0°C 30 min, 30-35°C:ssa 1 h ja ie 80268 jäähdytettiin sitten 0°C:seen. Lisättiin 90 ml vettä pisaroittain ja erotettiin vesikerros. Orgaaninen kerros pestiin veden (50 ml) ja eetterin (75 ml) seoksella. Vesiuutteet yhdistettiin, pestiin eetterillä ja teh-5 tiin sitten happamaksi väkevällä HCl:lla. Öljymäinen tuote uutettiin eetterillä ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (MgSO^). Poistettaessa eetteri alipaineessa saatiin 11,4 g (91 %) 2,2-dimetyyli-3-(2-tienyyli)pro-paanihappoa, joka oli kyllin puhdasta käytettäväksi.
10 Liuosta, joka sisälsi 2,2-dimetyyli-3-(2-tienyy- li)propaanihappoa (11,2 g, 0,06 mol), difenyylifosforyy-liatsidia (16,7 g, 0,06 mol) (Aldrich Chemical Company) ja trietyyliamiinia 6,14 g, 0,06 mol) t-butanolissa (100 ml), refluksoitiin 5 h. Liuos kaadettiin veteen 15 (300 ml) ja raakatuote uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11,9 g öljyä. Tämä öljy lisättiin etyleeniglykolin (50 ml), I^Orn (20 pisaraa) ja KOH:n (10 g) seokseen. Seosta refluksoitiin 20 5 h, jäähdytettiin 25°C:seen,laimennettiin vedellä (300 ml) ja pH säädettiin l:ksi väkevällä HCl:lla. Happoon liukenematon materiaali poistettiin pesemällä eet-!: terillä. Vesiliuos tehtiin sitten emäksiseksi 50 % NaOH- liuoksella ja tuote uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet 25 yhdistettiin, pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 6,9 g (74 %) tuotetta. NMR-spektri sopii yhteen tämän välituotteen rakenteen kanssa.
Esimerkki 2 30 C&, £E-dimetyyli-/3- (3-bentso/b7tienyyli)etaani- amiini 2,2-dimetyyli-3-(3-bentso/b/tienyyli)propaani-happoa saatiin 35 %:n raakatuotesaannolla 3-(kloori-metyyli ) bentso^b/tiofeenista käyttäen samaa valmistus-35 menetelmää kuin vastaavalle tienyylivälituotteelle esimerkin 1 ensimmäisessä luvussa. Siten saadulla keltaisella jäykkäliikkeisellä öljyllä oli NMR-spektri, joka sopi yhteen odotetun rakenteen kanssa, ja tuote oli 19 80268 kyllin puhdasta jatkokäyttöön. Silikalevyillä tehdyssä ohutkerroskromatografiässä saatiin R^-arvoksi 0,7 (etyyliasetaatti) .
Käyttämällä tätä bentsotienyylipropaanihappo-5 välituotetta esimerkin 1 toisen kappaleen mukaisessa synteesimenetelmässä saatiin 71 %:n saannolla epäpuhdasta etaaniamiinituotetta, jonka NMR-spektri sopi yhteen otsikon mukaisen rakenteen kanssa, ja joka oli kyllin puhdasta käytettäväksi. Silikalevyillä tehdyssä ohut-10 kerroskromatografiassa saatiin R^-arvoksi 0,6 (CHCl-j, nh3) .
Esimerkki 3 1,l-dimetyyli-2-(lH-bentsimidatsol-2-yyli)etyyli- amiini 15 Liuosta, jossa oli o-fenyleenidiamiinia (5,4 g, 0,05 mol) ja 2,2-dimetyylimeripihkahappoa (7,5 g, 0,05 mol) 50 mlrssa 4,8 N HC1, keitettiin ilman jäähdytintä, kunnes kokonaistilavuus oli pienentynyt noin 20 ml:ksi. Haihduttamalla 100°C:ssa ja 100 torrin paineessa saa-20 tiin vihreä tahna, joka sekoitettiin veteen (100 ml) ja tehtiin seos emäksiseksi (pH 9) 20 % NaOHrlla. Seos suodatettiin tahmean aineen poistamiseksi ja kirkas keltainen suodos väkevöitiin, jäähdytettiin ja pH säädettiin noin 6:ksi lisäämällä etikkahappoa. Saostui vaalean-25 keltainen kiinteä aine, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 9 g Co, Oi -dimetyy-li-lH-2-bentsimidatsolipropaanihappoa, sp. 223-226°C (hajoaa). Uudelleenkiteyttämällä asetonitriilin, metyyli-etyylkketonin ja metanolin (30:30:40) seoksesta saatiin 30 6,7 g (61 %) värittömiä neulamaisia kiteitä, sp. 266- 267°C (hajoaa).
Liuosta, joka sisälsi 11,2 g tätä bentsimidatsoli-propaanihappoa (0,05 mol), difenyylifosforyyliatsidia (14,0 g, 0,05 mol) ja trietyyliamiinia (5,0 g, 0,05 mol) 35 100 ml:ssa t-butanolia, refluksoitiin 10 h. Haihtuvat aineet haihdutettiin 100°C:ssa ja 30 torrin paineessa, ja jäännös laimennettiin etanolin ja metyleenikloridin seoksella. Suodattamalla jäähdytetty seos saatiin kaik- an?68 20 ----*" kiaan 6,5 g 3,4-dihydro-3,3-dimetyylipyrimido/I,6-a7bents-imidatsol-1(2H)-onia valkeana kiinteänä aineena, sp.
2Q5-210°C. Tämä aine puhdistettiin saostamalla uudelleen happamasta liuoksesta 20 % NaOHra käyttäen, jolloin saa-5 tiin valkeita hiutaleita, sp. 211-215°C.
Liuosta, joka sisälsi 0,5 g tätä syklistä ureaa (0,0023 mol) ja 1,0 g 35 % KOH (0,22 mol) 95 % etanolissa (20 ml), refluksoitiin 8 h, minkä jälkeen seos keitettiin lähes kuiviin poistamalla jäähdytin. Lisättiin 5 ml 10 isopropanolia ja 20 ml vettä ja seos keitettiin uudelleen lähes kuiviin. Kiteinen massa, joka saatiin jäähdyttämällä jäännös, erotettiin Buchner-suodattimella, jolloin saatiin 0,4 g raakatuotetta, sp. 209-214°C. Uudelleenkiteyttämällä isopropanolista saatiin 250 mg tuotetta, sp. 209-211°C.
15 Esimerkki 4 2- (2-amino-2-metyylipropyyli)indoli
Liuosta, jossa oli indoli-2-karboksyylihappoa (10,0 g, 0,06 mol) ja tionyylikloridia (20,0 g, 0,17 mol) 130 ml:ssa kuivaa eetteriä, sekoitettiin 12-18 h huoneen lämpötilas-20 sa typen alla. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väke-vöitiin öljymäiseksi jäännökseksi, joka sekoitettiin 150 ml:aan kuivaa eetteriä. Tämä eetteriliuos käsiteltiin 80 ml :11a dimetyyliamiinia 90 ml:ssa eetteriä. Eetteri poistettiin väkevöimällä alipaineessa ja jäännös kiteytet-25 tiin isopropanolista. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 4,0 g (34 %) 2-indolyyliamidi-tuotetta, sp. 181-183°C.
Tämä indolyyliamidi liuotettiin 100 ml:aan tetra-hydrofuraania ja saatu liuos lisättiin pisaroittain ja 30 sekoittaen suspensioon, joka sisälsi 3 g litiumalumiini- hydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, typpi suojakaasuna. Refluksoitiin 2 h, reaktioseos jäähdytettiin ja hajotettiin pienellä määrällä vettä ja laimeaa natriumhydroksidi-liuosta. Saatu seos suodatettiin, ja suodos väkevöitiin 35 öljymäiseksi jäännökseksi, joka sekoitettiin etanoliin ja käsiteltiin pienellä ylimäärällä dimetyylisulfaattia.
Saatua alkoholiliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 h ja väkevöitiin sitten alipaineessa kuiviin, jolloin saatiin kvaternaarinen trimetyyliamiinisuola.
Il 2i 80268
Epäpuhdas kvaternaarinen suola (3,0 g, 0,01 mol) yhdistettiin NaOH:iin (2,0 g pellettejä, 0,05 mol) ja 2-nitropropaaniin (15 ml), ja seosta refluksoitiin typen alla 1 h. Syntynyt tumma sakea seos jäähdytettiin, lai-5 mennettiin vedellä, tehtiin happamaksi etikkahapolla (pH noin 6) ja uutettiin sitten eetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja vä-kevöitiin tummaksi jäännökseksi, joka puhdistettiin kromatografisesta silikapylväällä ja laimennettiin metylee-10 nikloridilla. Poistamalla metyleenikloridi ja uudelleen- kiteyttämällä raakatuote isopropanolin ja veden seoksesta saatiin 0,4 g 2-(2-metyyli-2-nitropropyyli)indolia ker-manvärisenä kiinteänä aineena, sp. 102-103°C.
Pelkistämällä tämä nitrotuote Raney-nikkelillä 15 ja hydratsiinilla etanolissa saadaan haluttua indolialk-yyliamiinia valkeana kiinteänä aineena, sp. 130-133°C.
Muut tämän ryhmän välituotteet ovat joko kaupallisesti saatavia tai ne voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin /esimerkiksi 2-(3-indolyy-20 li)-1,1-dimetyylietyyliamiinia valmistetaan Snyderin et ai. menetelmällä (J. Am. Chem. Soc. 69 (1947) 3140) 3-indolyylimetyylidimetyyliamiinista (gramiinista) ja 2-nitropropaanista pelkistämällä saatava 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyylinitroetaani/ tai muuntamalla edellä esitettyjä 25 synteesimenetelmiä. Käyttämällä näitä menetelmiä asianmukaisesti voidaan valmistaa välituotteita, joissa Z on bentsofuraani, tai tiofeenin ja bentsotiofeenin aema-isomeerejä.
B. Kaavojen IIA, IIC ja IIP mukaiset välituotteet 30 Tämä välituoteryhmä voidaan valmistaa kirjallisuu- sessa annetuin tai seuraavien esimerkkien mukaisin menetelmin. Näiden välituotteiden rakennemuutoksia saadaan aikaan muuntamalla menetelmiä asianmukaisesti, mikä lienee selvää alan asiantuntijoille.
22 80268
Esimerkki 5 (IIC) 5-bromi-2~kloori-4-(oksiranyylimetoksi)-pyrimidiini
Liuos, joka sisälsi glysidolia (13,0 g, 0,175 mol) 5 ja 5-bromi-2,4-diklooripyrimidiiniä (20,0 g, 0,175 mol) dimetyyliformamidissa (350 ml), lisättiin pisaroittain ja sekoittaen typellä huuhdottuun, jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (10,1 g:sta, 0,21 mol: sta NaH, joka oli pesty puhtaaksi mineraaliöljystä) dime-10 tyyliformamidissa (350 ml). Lisäyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin kylläisen NaCl-liuoksen ja veden (1:1) seokseen (4,5 1) ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 750 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin alipainees-15 sa, jolloin saatiin 44,7 g öljyä, joka kiinteytyi. Tritu-roimalla raakatuote isopropanolin ja isopropyylieetterin seoksella saatiin 21,9 g (47 %) tuotetta; sp. 69-73°c.
C. Kaavan IIIB mukaiset välituotteet Esimerkki 6 20 (III ) 3-/^2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyylietyyli/- amino/7-!,2-propaanidiolihydraatti Seosta, joka sisälsi O',·, Co -dimetyyli-/3- ( 3-indo-lyyli)etaaniamiinia (10,0 g, 0,053 mol), Na2C0^ (11,3 g, 0,106 mol), 3-kloori-l,2-propaanidiolia (7,0 g, 0,064 25 mol) ja etanolia (250 ml), refluksoitiin sekoittaen yön yli. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, sille tehtiin värinpoisto (Darco G-60:lla), ja se haihdutettiin 100 ml:n tilavuuteen. Liuoksesta saostui valkea 30 sakka, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jol-loin saatiin 7,7 g (55 %) tuotetta, sp. 112-114°C.
Il 80268 23 D. Kaavan I mukaiset välituotteet Esimerkki 7.
l-^J5-bromi-2-kloori-4-pyrimidinyl)oksi7-3-//1, l-dimetyyli-2- (3-bentsotienyyli)etyyli7~ 5 amino7-2-propanolihydrokloridi
Liuos, joka sisälsi 1,l-dimetyyli-2-(3-bentsotienyyli) -etaaniamiinia (8,2 g, 0,04 mol) abs. etanolissa (50 ml), lisättiin pisaroittain ja sekoittaen suspensioon, jossa oli 5-bromi-2-kloori-4-(oksiranyylimetoksi)pyrimi-10 diiniä (10,6 g, 0,04 mol) abs. etanolissa (100 ml). Seosta refluksoitiin sekoittaen 3 h, ja saatuun liuokseen lisättiin HCl:n etanoliliuosta. Kiteyttämällä raakatuote uudelleen metanolin ja isopropyylieetterin seoksesta saatiin 6,9 g (34 %) tuotetta, sp. 212-213°C (hajoaa).
15 Alkuaineanalyysi ci9H2iBrClN3°2S♦HC1:
Teoreettisesti: C, 44,95, H 4,37, N 8,28 %
Saatu: C, 44,73, H 4,33, N 8,15 % NMR (DMSO-dg): 1,31 (6,s); 3,42 (4,m); 4,54 (3,m); 6,05 1(bs); 7,38 (2,m); 7,61 (l,s); 8,02 (2,m); 8,72 (l,s); 20 9,05 (1,bs); 9,65 (l,bs).
IR (KBr): 730, 765, 1188, 1220, 1335, 1360, 1435, 1557, 2800 ja 1980 cm"1.
Kaavan IA mukaiset lopputuotteet (hydratsiini-/hydratsoniyhdisteet) 25 Esimerkki 8 l-^75-bromi-2-hydratsiini-4-pyrimidinyl)oks47~3-l-dimetyyli-2-(3-bentsotienyyli)etyyli7-amino/-2-propanoli
Hydratsiinia (2,3 g, 0,071 mol) lisättiin pisa-30 roittain ja sekoittaen suspensioon, jossa oli esimerkin 7 mukaisesti valmistettua substituoitua klooripyrimidii-nituotetta (6,0 g, 0,12 mol) tetrahydrofuraanissa (60 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti typen alla 16 h. Pohjakerroksena oleva ylimääräinen hydratsiini poistettiin pi-35 petillä ja ylemmän kerroksen muodostava tetrahydrofuraani-liuos käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä (Darco) ja väkevöitiin alipaineessa. Öljymäinen jäännös liuotet- 24 80268 tiin isopropanoliin ja kiteytyminen saatettiin alkuun raapimalla. Suodattamalla saatiin 4,8 g (80 %) tuotetta, sp. 141-143,5°C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi C19H24BrN5°2S: 5 Teoreettisesti: C 48,93, H 5,19, N 15,02 Saatu: C 48,75, H 5,21, N 14,82 NMR (DMSO-d6): 1,02 (6,s); 2,75 (2,m), 2,90 (2,s), 4,00 (4,m), 4,36 (2,d, 5,8 Hz), 4,92 (l,bs), 7,31 (2,m), 7,42 (1,s), 7,89 (2,m), 8,15 (l,s), 8,26 (l,bs).
10 IR (KBr): 730, 765, 1235, 1285, 1425, 1580 ja 2960 cm”1. Esimerkki 9 l-/Z5-bromi-2-/2-(1-metvvlietvlideneeni)hydrat-siini^7-4-pyrimidinyl7oksi^7-3-/^2l, l-dimetyyli-2-(3-bentsotienyyli)etyyli7aminq7-2-propanolidi-15 hydrokloridi
Esimerkin 8 mukaisesti valmistettu hydratsiini-pyrimidiinituote (1,6 g, 3,4 mol) suspentoitiin isopropanoliin (15 ml), lisättiin HCl:n etanoliliuosta ja lämmitettiin lisäten asetonia (3 ml). Kiteinen dihydrokloridi 20 kiteytyi kuumasta liuoksesta. Seos suodatettiin, jolloin saatiin 1,9 g (94 %) analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 197-199°C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi c22H28BrN5°2S"2HC1 Teoreettisesti: C 45,60, H 5,22, N 12,09 25 Saatu: C 45,27, H 5,27, N 11,95 NMR (DMSO-dg): 1,31 (6,s), 2,10 (6,s), 3,28 (2,m), 3,45 (2,m), 4,60 (3,m), 7,37 (2, m), 7,60 (l,s), 8,02 (2,m), 8,44 (1,s) , 9,30 (l,bs), 9,95 (l,bs).
IR (KBr): 760, 1110, 1160, 1425, 1478, 1610, 1640, 2800 30 ja 2980 cm-1.
Lisää kaavan I mukaisia välituotteita ja kaavan IA mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa edellä olevissa esimerkeissä esitetyin menetelmin. Taulukossa I annetaan joitakin valittuja kaavan I ja kaavan IA mukaisia yhdis-35 teitä.
Il 25 8 0 2 6 8
Taulukko I
Pyrimidinyylipropanolioksiamiineja R1
—O-^N^^NH-alk-Z
2-/”N OH
R
2 1 R = Cl, kaavan I mukainen välituote = NHNH0 tai -NHN=C^” H , kaavan IA mukainen lopputuote η j
Esim. R R alk Z Sp. °C
10 H Cl C(CH3)2CH2 H 128-143 11 5-Me NHN=C(CH3)CH„CH3 3-bentso- CH2CH2 furanyyli 12 H NHNH2 C(CH3)2CH2 H 207-208 (haj.) 13 H Cl CICH-J-CH, 3-indol- yyli 213-215 14 H NHNH^ CiCH-J-CH, 3-indol- 141-146 yyli (haj.) 15 6-Me NHNH2 CHCH3CH2 2-indol- yyli 16 6-Br NHN=C(CH3)ph CHCH3CH? 2-bentsimid- atsolyyli 17 H Cl C(CH^)9CH9 2-tienyyli 156,5 - J * * 158,5 18 H Cl C(CH3)2CH2 fenyyli 165-170 19 H NHNH2 C(CH3)2CH2 fenyyli 117-120 20 H NHNH2 C(CH3)2CH2 2-tienyyli 86-110 21 H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 2-tienyyli 203-205 (haj.) 22 H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 fenyyli 206-208 (haj.
23 H NHNH- C(CH^),CH9 3-bentso- tienyyli 125-130 24 H C1 C(CH,),CH~ 3-bentso- 208-209 tienyyli (haj.) 25 5-Br Cl C(CH3)2CH2 H 172-174 26 5-Br NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 H 100-202 (haj.) (jatkuu...) 26 80268
Taulukko I (jatkoa)
Esim. R^ alk Z Sp. °C
27 5-Br NHN=C(CH.,)0 C(CH-,).,CH„ 2-tienyyli 202 - J £ J 2 z 203,5 (haj.) 28 H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-tienyyli 188-190 29 5-Br NHN=C(CH^)0 C(CH^),CH, 3-tienyyli 201,5 - J J 2 2 202,5 (haj.) 30 5-CH_, NHN=C(CH-,)0 C(CH,).,CH, 2-tienyyli 208-209 J 61 -3 2 2 (haj.) 31 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 H 217-219 32 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 fenyyli 202-203 33 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-tienyyli 199-201
O
34 6-CH3CNH NHN=CCH3Ph CHCH3CH2 2-indolyyli 20
Biologiset kokeet Näiden biologisten kokeiden tarkoituksena oli mitata kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta verisuonia laajentavina aineina, 25 joilla on tietty adrenergisia beta-reseptoreita sal-paava vaikutus.
Esimerkki 35
Muiden verenpainetta alentavien aineiden kuin adrenergisia beta-reseptoreita salpaavien aineiden tehoa 30 arvioidaan tavallisesti rotilla, joilla on spontaanisti kohonnut verenpaine. Verenpaine määritetään koe-eläi-miltä ennen kuin niille annetaan suun kautta 30-100 mg/ kg tutkittavaa yhdistettä sekä 22 h annon jälkeen. Sitten eläimille annetaan uusi annos yhdistettä ja veren-35 paine mitataan 2 ja 4 h myöhemmin. Myös pulssi mitali 27 80268 taan jokaisen verenpainemittauksen yhteydessä. Verenpaineen alenemista 2 tai 4 h:n kuluttua toisesta annosta, joka on alueella 19-24 mmHg, pidetään "kyseenalaisena”. "Aktiivinen" ja "inaktiivinen" tarkoittavat suurem-5 pia ja pienempiä alenemia kuin edellä mainittu alue.
Esimerkki .36
Rotilla tehtävää koetta, jossa ganglioiden salpausta pidetään yllä angiotensiinillä, käytetään kokeena, jolla mitataan aktiivisuuden verisuonia laajen-10 tavaa osuutta. Kokeessa määritetään verenpaineen prosentuaalinen muutos nukutetuilla rotilla 30 min:n kuluttua aineen annosta laskimoon. Tutkittavia yhdisteitä annetaan laskimoon annoksena 3 mg/kg. Rajalla olevaksi aktiivisuudeksi määritellään noin 10 %:n verenpaineen aleneminen 15 30 min:n kuluttua annosta. "Aktiivinen" ja "inaktiivinen" tarkoittavat tätä suurempia ja pienempiä alenemia.
Esimerkki 37
Vasteet diastolisessa verenpaineessa ja sydämen lyöntitiheydessä vakiona pidettävälle isoproterenolian-20 nokselle mitataan, ennen kuin tutkittavaa yhdistettä annetaan asteettaisina annoksina laskimoon 3 min aikana nukutetuille koirille, sekä antamisen jälkeen. Reisivalti-mon ja -laskimon haaraan laitetaan kanyylit verenpaineen mittaamiseksi ja fysiologiseen suolaliuokseen liuo-25 tettujen lääkkeiden antamiseksi. Kiertäjähermot katkaistiin molemmin puolin kaulan keskiosan alueelta ja koirille annettiin tekohengitystä mekaanisesti (Harvard-hengityskone) huoneilmalla tiheydellä 20/min. yhden puhalluksen tilavuuden ollessa 20 ml/kg. Pulssia mitataan 30 sykemittarilla, joka aktivoituu painepulssilla. Kaikki mittaukset rekisteröidään Beckman R-612-piirturilla. lääkkeen teho ilmoitetaan kumulatiivisenä annoksena (yuq/kq), joka saa aikaan 50 %:n inhibition isoproterenol ivasteessä.
28 80268
Esimerkki 38
Rotat (Wistar-urokset) nukutetaan antamalla uretaanin ja kloralaasin yhdistelmää vatsakalvon sisäisesti. Nukuttamisen jälkeen vatsaonteloon ruisku-5 tetaan kloori-isondamiinia ganglioiden salpauksen aikaansaamiseksi. Reisivaltimoon laitettiin kanyyli verenpaineen ja pulssin mittaamiseksi ja kahteen reisilaskimoon samoin kanyylit yhdisteiden antamista varten. Rottien henkitorviin asetettiin putket ja nii-10 den annettiin hengittää spontaanisti. Eläimille annettiin ennen tutkittavien yhdisteiden laskimoon antamista ja 15 min. sen jälkeen asteettain kasvavia annoksia isoproterenolia ja muutokset pulssissa rekisteröitiin. Tuloksista piirrettiin annos-vastekäyrät, 15 ja se isoproterenoliannos, joka tarvittiin saamaan aikaan 50 lyönnin kasvu (ED^Q) pulssissa, interpoloi-tiin käyriltä. Annosmuutokset lasketaan jakamalla lääkkeen annon jälkeinen ED^q ennen lääkkeen antoa saadulla ED^rlla.
Claims (7)
- 29 80268 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-pyr-imidinyylioksi-3-heteroaryylialkyyliamino-2-propanolijohdan-5 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava IA R1
- 10 O-γ^ NH-alk-Z - s—N OH R jossa R1 on Cj_6-alkyyli, amino, asyyliamino, syaani, halogeeni tai vety, Ra
- 15 R2 on ryhmä -NHNH2 tai -NHN=C Ns>‘Rb jossa Ra ja Rb merkitsevät samoja tai eri ryhmiä, joita ovat Cx. 3-alkyyli ja fenyyli, alk on Cj. 6-alkyleeni, ja 20. on vety, fenyyli, indolyyli, tienyyli, bentsotienyyli, bentsofuranyyli tai bentsimidatsolyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 a) saatetaan X-substituoitu pyrimidiini, jolla on kaava IV x iv
- 30. X ci jossa X on hydroksyyli tai halogeeni ja R1 on edellä määritelty, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on jokin kaavoista IIIA, IIIB, IIIC ja IIID 30 80268
- 5 I ~ V IIIA IIIB me HID joissa D on vety tai fenyyli, G on ryhmä £-alk-z7, jossa alk ja Z ovat edellä määritellyt, ja joissa W on halogee-10 ni kun X on hydroksyyli, ja W on hydroksyyli kun X on halogeeni, ja b) vaiheessa a) kaavan IIIA mukaisen yhdisteen avulla saadulle tuotteelle suoritetaan hydrolyysi, tai vaiheessa a) kaavan IIIC mukaisen yhdisteen avulla saatu 15 tuote aminoidaan yhdisteellä H2NG, jossa G on edellä määritelty, tai vaiheessa a) kaavan HID mukaisen yhdisteen avulla saadulle tuotteelle suoritetaan hydrolyysi, pääte-hydroksiryhmän aktivointi, ja aminointi yhdisteellä H2NG, jossa G on edellä määritelty, ja 20 c) vaiheessa a) tai b) saatua yhdistettä, jolla on kaava I R1 25 ΜΛ I N -0 | NH-alk-Z N OH Cl jossa R1 , alk ja Z ovat edellä määritellyt, käsitellään 30 hydratsiinilla, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R2 on ryhmä -NHNH2, ja haluttaessa käsitellään saatua kaavan IA mukaista yhdistettä karbonyyliyhdisteel-lä, jolla on kaava VII 11 31 80268 O II Ra-C-Rb VII 5 jossa Ra ja Rb ovat edellä määritellyt, happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa Ra R2 on ryhmä -NHN=C ^ Rb 10 jossa Ra ja Rb ovat edellä määritellyt. 32 80268 Förfarande för framställning av terapeutiskt akti va l-pyrimidinyloxi-3-heteroarylalkylamino-2-propanol-5 derivat med formeln IA R1 N IA W;/ I NH-alk-Z 10 2 * —N OH väri R^ är C^g-alkyl, amino, acylamino, cyan, halogen eller väte; „a 2 är en grupp -NHNH9 eller -NHN=C ,
- 15 XR väri Ra och R*3 betecknar sarana eller olika grupper, vilka är C1_2~alkyl och fenyl, alk är C^_g-alkylen, cch Z är väte, fenyl, indolyl, tienyl, bensotienyl, bensofu-20 ranyl eller bensimidazolyl; eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att a) ett X-substituerat pyrimidin med formeln IV 25 x 30 väri X är hydroxyl eller halogen, och R1 är som ovan de-finierats, omsätts med en förening som har nägon av form-lerna IIIA, IIIB, IIIC och IIIB 35 °\/N"G W"^]^N-G 1 I °H V IIIA IIIB IIIC IIID tl 80268 väri D är väte eller fenyl, G är gruppen /^-alk-z7, väri alk och Z är som ovan definierats, och väri W är halogen dä X är hydroxyl och W är hydroxyl dä X är halogen, och b) den i steget a) med hjälp av en förening med 5 formeln IIIA erhällna produkten utsätts för hydrolys, el ler den i steget a) med hjälp av en förening med formeln IIIC erhällna produkten amineras med föreningen H2NG, väri G är som ovan definierats, eller den i steget a) med hjälp av en förening med formeln IIID erhällna produkten utsätts 10 för hydrolys, aktivering av den terminala hydroxigruppen och aminering med föreningen H2NG, väri G är som ovan definierats, och c) den i steget a) eller b) erhällna föreningen med formeln I 15 1 R NH-alk-Z OH Cl 20 behandlas med hydrazin för erhällande av en förening med formeln IA, väri R är gruppen -NHNH2, och om sä önskas, behandlas den erhällna föreningen med formeln IA med en karbonylförening med formeln VII
- 25 O a 11 b R -C-R VII väri Ra och R*5 är som ovan definierats, under sura för-hällanden för erhällande av en förening med formeln IA, 30 2 /r3 väri R är gruppen -NHN=C^ b R cl h väri R och R är som ovan definierats.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/493,124 US4517188A (en) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols |
| US49312483 | 1983-05-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841841A0 FI841841A0 (fi) | 1984-05-08 |
| FI841841A FI841841A (fi) | 1984-11-10 |
| FI80268B FI80268B (fi) | 1990-01-31 |
| FI80268C true FI80268C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=23958998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841841A FI80268C (fi) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-pyrimidinyloxi-3-heteroarylalkylamino-2- propanolderivat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4517188A (fi) |
| JP (1) | JPS59206364A (fi) |
| KR (1) | KR900005015B1 (fi) |
| AT (1) | AT392966B (fi) |
| AU (1) | AU576761B2 (fi) |
| BE (1) | BE899608A (fi) |
| CA (1) | CA1279064C (fi) |
| CH (1) | CH659247A5 (fi) |
| CY (1) | CY1522A (fi) |
| DE (1) | DE3416976A1 (fi) |
| DK (1) | DK166583C (fi) |
| ES (3) | ES8604529A1 (fi) |
| FI (1) | FI80268C (fi) |
| FR (1) | FR2545825B1 (fi) |
| GB (1) | GB2139623B (fi) |
| GR (1) | GR81557B (fi) |
| HK (1) | HK17590A (fi) |
| IE (1) | IE57410B1 (fi) |
| IT (1) | IT1175492B (fi) |
| LU (1) | LU85354A1 (fi) |
| NL (1) | NL8401450A (fi) |
| PT (1) | PT78570A (fi) |
| SE (1) | SE466309B (fi) |
| SG (1) | SG4890G (fi) |
| ZA (1) | ZA843378B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4598149A (en) * | 1984-03-02 | 1986-07-01 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents |
| PH22520A (en) * | 1984-11-12 | 1988-10-17 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them |
| US5177215A (en) * | 1984-11-12 | 1993-01-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds and pharmaceutical use thereof |
| JPS6242974A (ja) * | 1985-08-20 | 1987-02-24 | Ube Ind Ltd | ピリミジニルオキシアルカン酸アミド誘導体および除草剤 |
| US5030640A (en) * | 1989-01-05 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof |
| US6818660B2 (en) | 1996-04-09 | 2004-11-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcilytic compounds |
| IL126458A (en) | 1996-04-09 | 2004-06-20 | Nps Pharma Inc | Calcium receptor inhibiting calcilytic compounds |
| TW483881B (en) | 1996-12-03 | 2002-04-21 | Nps Pharma Inc | Calcilytic compounds |
| US7202261B2 (en) | 1996-12-03 | 2007-04-10 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcilytic compounds |
| US7037916B2 (en) | 1999-07-15 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists |
| US20040009980A1 (en) * | 2000-10-25 | 2004-01-15 | Pradip Bhatnagar | Calcilytic compounds |
| CA2450073C (en) | 2001-07-25 | 2017-08-29 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| US20080249115A1 (en) * | 2003-09-08 | 2008-10-09 | The Government Of The United States Of America, As | Non Peptide Agonists and Antagonists of Adrenomedullin and Gastric Releasing Peptide |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| HUE059078T2 (hu) | 2009-02-20 | 2022-10-28 | Enhanx Biopharm Inc | Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer |
| IL295075A (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL300886A (fi) * | 1962-11-23 | |||
| US4042586A (en) * | 1972-05-05 | 1977-08-16 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation | 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines |
| US4193995A (en) * | 1972-05-05 | 1980-03-18 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazine compounds and compositions |
| AR208397A1 (es) * | 1973-02-20 | 1976-12-27 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de compuestos de 1-piridiloxi-2-hidroxi-3-amino-propano1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano y 1-pirimidiniloxi-2-hidroxi-3-amino-propan |
| CH584209A5 (en) * | 1973-02-20 | 1977-01-31 | Ciba Geigy Ag | 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity |
| US4195090A (en) * | 1973-02-20 | 1980-03-25 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith |
| CH567484A5 (fi) * | 1973-04-05 | 1975-10-15 | Sandoz Ag | |
| JPS5839832B2 (ja) * | 1974-02-20 | 1983-09-01 | チバ ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト | 新規ピラジン化合物の製法 |
| US4139623A (en) * | 1974-05-14 | 1979-02-13 | C-G Corp. | Cyclic-substituted derivatives of 1-amino-2-propanol |
| CH588308A5 (fi) * | 1975-02-18 | 1977-05-31 | Escher Wyss Ag | |
| GB1585950A (en) * | 1976-08-02 | 1981-03-11 | Ici Ltd | Pyrimidine compoudns and their use as herbicides |
| IT1165040B (it) * | 1979-04-23 | 1987-04-22 | Isf Spa | Alcossialchilidenidrazinopiridazione e procedimento per la loro preparazione |
| JPS55151570A (en) * | 1979-05-15 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture |
| US4312398A (en) * | 1979-09-28 | 1982-01-26 | The Boeing Company | Method of forming fiber and metal composite structures |
| US4400201A (en) * | 1980-12-15 | 1983-08-23 | Sandoz Ltd. | Novel pyrimidinyl ethers, their use as herbicides, herbicidal compositions comprising said pyrimidinyl ethers and processes for the preparation thereof |
| US4321398A (en) * | 1981-05-07 | 1982-03-23 | Mead Johnson & Company | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols |
-
1983
- 1983-05-09 US US06/493,124 patent/US4517188A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-05-04 FR FR8406989A patent/FR2545825B1/fr not_active Expired
- 1984-05-04 KR KR1019840002428A patent/KR900005015B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 ZA ZA843378A patent/ZA843378B/xx unknown
- 1984-05-07 NL NL8401450A patent/NL8401450A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-05-08 BE BE0/212896A patent/BE899608A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 IT IT20841/84A patent/IT1175492B/it active
- 1984-05-08 IE IE1137/84A patent/IE57410B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 FI FI841841A patent/FI80268C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 SE SE8402476A patent/SE466309B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 GB GB08411636A patent/GB2139623B/en not_active Expired
- 1984-05-08 AU AU27792/84A patent/AU576761B2/en not_active Ceased
- 1984-05-08 CH CH2253/84A patent/CH659247A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 GR GR74645A patent/GR81557B/el unknown
- 1984-05-08 ES ES532282A patent/ES8604529A1/es not_active Expired
- 1984-05-08 DE DE19843416976 patent/DE3416976A1/de not_active Ceased
- 1984-05-08 DK DK227884A patent/DK166583C/da active
- 1984-05-08 CA CA000453766A patent/CA1279064C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-09 PT PT78570A patent/PT78570A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 LU LU85354A patent/LU85354A1/fr unknown
- 1984-05-09 AT AT1522/84A patent/AT392966B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 JP JP59091166A patent/JPS59206364A/ja active Pending
-
1985
- 1985-07-15 ES ES545198A patent/ES8704154A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-13 ES ES551966A patent/ES8702372A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-01-19 SG SG48/90A patent/SG4890G/en unknown
- 1990-03-08 HK HK175/90A patent/HK17590A/xx unknown
- 1990-11-16 CY CY1522A patent/CY1522A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80268C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-pyrimidinyloxi-3-heteroarylalkylamino-2- propanolderivat. | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| US5606073A (en) | Diazole-propenoic acid compounds | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| EP0390654B1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
| CS249115B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamides production | |
| JPH0692404B2 (ja) | ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
| WO1999064407A1 (en) | α-(1-PIPERAZINYL)ACETAMIDO ARENECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS ANTIDIABETIC AGENTS | |
| NZ242932A (en) | 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FR2650591A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR0139201B1 (ko) | 아미노벤젠술폰산 유도체 | |
| RU2044737C1 (ru) | Производные 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина или их соли, способ их получения 2-аминометил-2,3-дигидропирано(2,3-b)пиридина в качестве исходного вещества для получения производных 2,3-дигидропирано[2,3-b]пиридина и способ его получения | |
| US5217982A (en) | Compounds having antihypertensive properties | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| CA2306428C (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
| SE460419B (sv) | Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| KR900005021B1 (ko) | 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법 | |
| FI76332B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylamino- fenoksipropanoler. | |
| KR20010052662A (ko) | 항당뇨병제로서의 α-(1-피페라지닐)아세트아미도아렌카르복실산 유도체 | |
| MXPA00012156A (es) | Derivados de acido alfa-(1-piperazinil) acetamido arenocarboxilico como agentes antidiabeticos | |
| PL162009B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |