MXPA00012156A - Derivados de acido alfa-(1-piperazinil) acetamido arenocarboxilico como agentes antidiabeticos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I). Esos compuestos sonútiles en el tratamiento de diabetes.

Description

DERIVADOS DE ACIDO a- ( 1-PIPERAZINIL) ACETAMIDO ARENOCARBOXILICO COMO AGENTES ANTIDIABETICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido a~ (1-piperazinil) acetamido arenocarboxilico que son útiles en el tratamiento de la diabetes . El objeto -^ la presente invención es por lo tanto compuestos de la fórmula general (I) en la cual Ar se selecciona dc entre - un grupo arilo mono-, bi- o triciclico con de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroarom'ático seleccionado de los grupos piridilo, ni rimidinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, quinolilo, incolilo, benzotienilo, benzofurilo, Ref: 124259 benzopiranilo, benzotiopiranilo, dibenzofurilo, carbozolilo y benzotiazinilo, siendo posible que el grupo Ar porte 1 a 3 substituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, (C3-C8) cicloaquil (C?-C6) alquilo, alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono, (C3-C8) cicloalcoxi (Ci- C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquil (C?-C6) alcoxi (C?-C6) alquilo, cicloalquiloxi con de 3 a 8 átomos de carbono, (C3- C8) cicloaquil (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi (C?-C6) alquilo, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo con de 6 a 14 átomos de carbono, (C3-C?,) heteroaril (C?-C6) alquilo, (C6-C14) aril (C?-C6) alquilo, (C6-C?4) aril (C?-C6) alquil (Ce-Cu) arilo, ariloxi con de 6 a 14 átomos de carbono, (Ce-C?4) ariloxi (Ci-C5) alquilo, (C6-C?4) aril (C?-C6) alquiloxi o (Ce-Cu) aril (Ci-Ce) alquiloxi (C?-C6) alquilo, un grupo halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hdroxilo, nitro, amino, carboxilo, alcoxicarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquiltio con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo con de 1 a 8 átomos de carbono, sulfoamino, alquilsulfonilamino con de 1 a 8 átomos de carbono o alquilcarboilamino con de 1 a .8 átomos, de carbono o dos de esos substituyentes formando un grupo metilenodioxi, los grupos 4-carboxifenilo y 4-carboxifenilo substituido se excluyen de la definición de Ar, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre si, de: - un átomo de hidrógeno - un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o (C?-C6) alcoxi (C?-C6) alquilo, - un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (C3-C8) cicloalquil (Ci-Cß) alquilo o un grupo (C3-C8) cicloalquiloxi (C?-C6) alquilo, o un grupo (C3-Cß) cicloalquil (Ci-Cß) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, - un grupo arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo con de 6 a 14 átomos de carbono, (Cß-C?4) heteroarilo (Ci-Ce) alquilo, (C6-C?4) aril (Ci-Ce) alquilo, (Cß- C-l ) aril (C?-C6) alquil (C6-C?4) arilo, (C6-C?4) aril (C?-C6) alcoxi (C6-C14) arilo o (C6-C:4) ariloxi (C_-C6) alquilo, A, B,C y D son grupos =CH-, siendo posible que uno o dos de ellos también sean un átomo de nitrógeno, R4, R5 y Re se seleccionan independientemente entre si, de entre: - un átomo de hidrógeno, - un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, (C3-C8) cicloaquil (Ci-Ce) alquilo, .alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono, (C3-C8) cicloalquiloxi (C_-C6) alquilo, cicloalquiloxi con de 3 a 8 átomos de carbono, (C3-C8) cicloaquil (C?~ Cd) alcoxi, (C3-C8) cicloalquil (Ci-Ce) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, (Ci- Cs) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, (Ce-Cu) aril (C?-C6) alquilo, (C6-C?4) aril (Ci- C6) alquil (Ce-C?4) arilo, ariloxi con de 6 a 14 átomos de carbono, (C6-C?4) ariloxi (C?-C6) alquilo, (C6-C?4) aril (C?~ C6) alquiloxi o (C6-C14) aril (C?-C6) alquiloxi (C?-C6) arilo, un grupo halógeno o trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, carboxilo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxicarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquiltio con de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo con de 1 a 8 átomos de carbono, sulfoamino, alquilsulfonilamino con de 1 a 8 átomos de carbono, sulfamoilo o alquilcarbonilamino con de 1 a 8 átomos de carbono siendo posible que dos de esos grupos formen un grupo metilenodioxi o un anillo de fenilo con un anillo al cual están unidos. Siendo posible que varios grupos arilo estén substituidos por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de grupos alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo halógeno o un trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, nitro y amino, sus solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Puede mencionarse como un ejemplo del grupo arilo, de los grupos fenilo, a-naftilo, ß-naftilo y fluorenilo.

Los grupos alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono pueden ser lineales o ramificados. Pueden mencionarse como ejemplos los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo tere, y pentilo. Los grupos alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono igualmente pueden ser lineales o ramificados. Puede hacerse menciono como ejemplo de los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e isobutoxi. Los halógenos pueden seleccionarse de entre flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos heteroarilo en la definición de Ri, R2 y R3 pueden definirse en particular como se definen los grupos heteroaromáticos en la definición de Ar. La invención también se refiere a las formas tautoméricas y a los enantiómeros, diateroisómeros y epimeros de los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula general (I) poseen un grupo funcional d,e ácido carboxilico y pueden salificarse, existiendo entonces en la forma de sales con bases. Ejemplos de sales con bases de los compuestos de la fórmula general (I) incluyen las sales farmacológicamente aceptables, tales como sales .de sodio., sales de potasio, sales de calcio y otras sales del mismo tipo. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden salificarse con aminas con el fin de formar sales farmacéuticamente aceptables. A manera de ejemplo, los compuestos de la fórmula general (I) podrían salificarse con glucamina, N-metilglucamina, N, N-dimetilglucamina, etanolamina, morfolina, N-metilmorfolina o lisina. Los compuestos de la fórmula general (I) poseen átomos de nitrógeno básicos y pueden ser monosalificados o disalificados con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de sales con ácidos de los compuestos de la fórmula general (I) incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, tales como y de manera no excluyente, los clorhidratos, bromohidratos, sulfatos, succinatos, maleatos, fumaratos, malatos o tartratos y los sulfonatos, tales como metanosulfonato, bencenosulfonato o toluenosulfonato . La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) . Un proceso de preparación de acuerdo con la invención consiste de la reacción de una amina aromática de la fórmula general ( I I ) : en la cual A, B, C,D,R?,R, R5 y Re son como se definen antes y R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo bencilo, con un haluro de haloacilo de la fórmula general (III) en donde R: y R3 son como se definen antes, Hal representa un átomo de cloro o de bromo, con el fin de formar un compuesto de la fórmula general (IV) en la cual A, B, C,D,R?, R2, R<,R4, R5,Re, R7 y Hal son como se definen antes, y la reacción del compuesto de la fórmula general (IV) con un compuesto de la fórmula general (V) en la cual Ar es como se define antes en la presencia de un agente básico, tal como trietilamina, con el fin de formar el compuesto de la fórmula general (VI) : en la cual Ar, A, B, C, D, Ri, R2, R3/R./ R5,Rs y R7 son como se definen antes . En el caso en el que R7 es un grupo alquilo, el compuesto de la fórmula general (VI) puede hidrolizarse por medios ácidos o básicos convencionales, .con .el fin de dar el compuesto de la fórmula general (I). En el caso en el que R7 es un grupo bencilo el compuesto de la fórmula general (VI) puede hidrogenolizarse en la presencia de un catalizador, al como paladio sobre carbón, con el fin de dar el compuesto de la fórmula general (I) • Los compuestos de las fórmulas (II) y (V) son compuestos conocidos o pueden prepararse de acuerdo con procesos conocidos. Asi los compuestos de la fórmula (II) se describen en Organic Preparation and Procedures International, 13, 189, 1981. Los compuesto de la fórmula (V) pueden prepararse de la manera descrita por R. Ratouis et al. (J: Med. Chem., 8. 104, 1965) o por Prelog et al. (Collection Czechoslov. Chem. Communications, 6,211,1934). A manera de ejemplo, el compuesto (VI) en el cual Ri es un grupo alquilo puede hidrolizarse en la presencia de un agente básico, tal como un hidróxido de sodio diluido. Los enantiomeros de los compuestos de la fórmula (I) pueden separarse por medio de recristalización sucesiva de la sal del ácido (I) con una base ópticamente activa en solventes tales como acetona, acetato de etilo o isopropanol y luego desplazamiento de la. sal a un ácido ópticamente activo por medio de un ácido inorgánico u orgánico, de acuerdo con los métodos convencionales.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse en el tratamiento de diabetes, en particular de la diabetes no dependiente de la insulina, debido a su efecto hipoglucémico y si falta de toxicidad en las dosis activas. Otro objeto de la presente invención es asi composiciones farmacéuticas que contengan una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas acostumbradas para la administración parenteral, oral, rectal, permucosal o percutánea. Se presentaran asi en la forma de soluciones o suspensiones inyectables o recipientes para múltiples dosis, en la forma de tabletas recubiertas o no recubiertas, de tabletas recubiertas de azúcar, o cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina dura, de pildoras, de saquitos (sachets) , de polvos, de supositorios o de cápsulas rectales, soluciones o suspensiones, para le uso percutáneo en un solvente polar o para le uso permucosal. Los excipientes que son adecuados para tal administración son derivados. de celulosa o celulosa microcristalina, carbonatos de metales alcalinotérreos, fosfato de magnesio, almidones, almidones modificados o lactosa para las formas solidas. La manteca de cacao o los estearatos de polietileno glicol son los excipientes preferidos para le uso rectal. El agua, las soluciones acuosas, la solución fisiológica o las soluciones isotóonicas son los vehículos mas convenientemente usado para el uso parenteral. Las dosis pueden variar dentro de amplios limites dependiendo de la indicación terapéutica y la via de administración, asi como la edad y el peso del paciente. Los siguientes .ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I) y los intermedios de las fórmulas (II) y (IV) . A. Ejemplo de la preparación de un compuesto de la fórmula (II) . Preparación de metil-2-ciclohexilmetil__mino-5-metoxibenzoato 17.6g de 5-metoxiantranilato de metilo, 11.8 ml de cilohexanocarboxaldehido y 2 g de paladio en carbón al 10% (50% agua) se agregan a 200 ml de metanol en un aparato de hidrogenación de 1 litro. El aparato se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno y se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas . 300 ml de diclorometano se agregan, el paladio sobre carbón se separa por medio de filtración y el filtrado obtenido se concentra la vacio. El aceite obtenido se cristaliza desde una mezcla de etanol (200 ml) y agua (50 ml) para dar 25.4 g de un sólido amarillo que funde a 58-60°C. IR; (KBr) 1683 cm"1 (C=0) , 1528 crrf1 (C=0) RMN :H: (CDC13, 200 MHz) d PPm: 1.06-1.64 (11H, m, ciciohexilo), 2.93 (2H, t, CH2) , 3.68 (3H, s, OCH3) , 3.78 (3H, s, OCH3) , 6.56 (ÍH, d, protón de fenilo), 6.96 (ÍH, dd, protón de fenilo), 7.34 (2H, d+s, protón de fenilo + NH) . Las fórmulas y características de los compuestos de la fórmula (II) han sido combinadas en la tabla I. TABLA I B- Ejemplo de la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) Preparación de ácido 4-cloro-2- (cloroacetamido) benzoico 25.5 ml de cloruro de cloroacetilo se agregan por goteo con agitación a 50 g de ácido 2-amino-4-clorobenzóico en 600 ml de dioxano, la mezcla de reacción se mantiene a 20°C. La agit ción se mantiene durante 2 horas a la temperatura ambiente y entonces se agregan 1200 ml de agua.

El producto deseado se precipita, la mezcla se agita durante 1 hora y luego se filtra y el sólido obtenido se lava con agua. Después de secar, 60.7 g de ácido 4-cloro-2-(cloroacetamido) benzoico se obtienen, su punto de fusión es 194 -196°C. RMN :H: (a-,-DMSO, 200 MHz) d PP™. 4.30 (2H, s, CH2) , 7. 1 (ÍH, d, proJ ón de fenilo), 7.7 (ÍH, d, protón de fenilo), 8.5 (iH, s, protón de fenilo), 11.75 (ÍH, s, NH) , 13.90 (ÍH, s an-ha, COOH) . Las fórmulas y las características de los compuestos- de la fórmula (IV) han sido combinados en la tabla II.

TABLA II TABLA II (Continuación) TABLA II (Continuación) C- Ejemplo de la preparación de un compuesto de la fórmula (II) Preparación de ácido 4-cloro-2- { [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] acetamidoj-benzoico Se adicionan 15g de ácido 4-cloro-2-(cloroaceta ido) benzoico, con agitación, y a la temperatura ambiente, a 11.6 g de 1- (2-metoxifenil) piperazina y 17 ml de trietilamina en 120 ml de DMF.

La mezcla de reacción se mantiene agitando durante 48 horas a la temperatura ambiente y luego se agregaron 500 ml de agua. La extracción se realizó con 3x300 ml de diclorometanol. El solvente se evapora al vacio y el sólido asi obtenido se toma otra vez en 300 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La solución se lavó con 3x200 ml de éter de dietilo y la fase acuosa entonces se acidificó con ácido acético. Cristaliza un sólido para dar, después del filtrado, 22.5 g de producto crudo. Después de la recristalización desde dioxano, 21.1 g de ácido 4-cloro-2-{ [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] acetamido}benzóico se obtienen en la forma de un sólido blanco que funde a 218-220°C. IR: 1699 cm""1 (C=0) , 1673 arf1 (C=0) RMN '?: (CF3COOD) , d PPm: 4.25 (3H, s, OCH3) , 4.65 (8H, s ancho, 4 CH2)2, 4.95 (2H, s, CH2) , 7.5 (2H, m, protones de fenilo), 7.6 (lH,d, protón de fenilo, 7.90 (2H, m, protones de fenilo) 8.50 (ÍH, d, protones de fenilo), 8.75 (ÍH, s, protón de fenilo) . D- Forma alternativa de la preparación de un compuesto de la fórmula (I) - - - Preparación de ácido 2-{ [4- (4-fluorofenil) -1-piperazinil] -acetamido}-4 ,5- (metilenodioxi) benzoico 15 g de ácido 2- (cloroacetamido) -4, 5- (metilenodioxi) benzoico se agregan, con agitación a la temperatura ambiente a 10.5 g de 1- (4-fluorofenil) piperazina y 16.2 ml de trietilamina en 150 ml de DMF. La mezcla de reacción se mantiene agitando durante 48 horas a la temperatura ambiente. 3.5 ml de ácido acético se agregan y 150 ml de agua se agregan lentamente. El ácido cristaliza y se diluye con 300 ml de agua. La mezcla se agita durante 30 minutos y se filtra y el sólido obtenido se lava con agua. Después de la recristalización desde una mezcla dioxano/DMF, se obtienen 14.9 g de ácido 2- {[4- (4-fluorofenil) -1-piperazinil] acetamido} -4,5- (metilenodioxi) benzoico, tal producto funde a 254-256DC. IR (KBr) : 1654 cm"1 (C=0) RMN TH: (CF3COOD, 200 MHz) d PP™: 4.40 (8H, s, piperazinilo), 4.67 (2H, s, CH?) , 6.05 (2H, s, 0-CH2-0) , 7.30 (2H, t, protón de fenilo), 7.65 (3H, m, protón de fenilo), 7.90 (ÍH, s, protón de fenilo). Las fórmulas y características de los compuestos de la fórmula (I) han sido combinados en la tabla III.

TABLA lll Los resultados de los estudios farmacológicos se darán a continuación. Estudios de la actividad anti-diabética en la rata NOSTZ La actividad anti-diabética de los compuestos de la fórmula (I) por la via oral se determinó con respecto a un modelo experimental de una diabetes no dependiente de la insulina inducida en la rata por la estreptozocina . El modelo de diabetes no dependiente de insulina se obtiene .en la rata por medio de una inyección neonatal (el dia de nacimiento) de estreptozotocina.

Las ratas diabéticas usadas tenían una edad de 8 semanas. Los animales se mantienen a partir del dia de su nacimiento a la fecha del experimento, en un albergue para animales a una temperatura regulada de 21 a 22^C y sometida a un ciclo fijo de luz (de las 7 horas a las 19 horas) y de obscuridad (de 19 horas a las 7 horas) . Su alimentación consistía de una dieta de mantenimiento, el agua y el alimentos e administró "ad libitum", excepto por el ayuno durante 2 horas antes de la prueba cuando se le retiró el alimento (estado post-absorción) . Las ratas se trataron oralmente durante el dia con el producto de prueba. Dos horas después de la administración final del producto y 30 minutos después de anestesia los animales con pentobarbital sódico (Nembutal), se tomó una muestra de 300 µl se toma del extremo de la cola. Los resultados principales obtenidos se combinan en la tabla IV. Esos resultados muestran la efectividad de los compuestos de la fórmula (I) al reducir la glucemia en los animales diabéticos. Esos resultados se expresan como porcentaje de cambio en la glucemia en D4 (4 dias del tratamiento) en comparación con DO (antes del tratamiento) . - Tabla IV Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocí Jo por la solicitante para llevar a la práctica la citada i:.vención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes, Reivindicaciones : 1.- Un compuesto seleccionado de los compuestos de la fórmula (I) : caracterizado porque Ar se selecciona de entre - un grupo arilo mono-, bi- o triciclico con de 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heteroaromático seleccionado de los grupos piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, quinolilo, indolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, dibenzofurilo, carbazolilo y benzotiazinilo, siendo posible que el grupo Ar porte 1 a 3 substituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, (C3-C8) cicloaquil (C?~C6) alquilo, alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono, (C3-C8) cicloalquiloxi (C?-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquil (Cx- C6) alcoxi (C.-C6) alquilo, cicloalquiloxi con de 3 a 8 átomos de carbono, (C3-C8) cicloaquil (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo con de 6 a 14 átomo de carbono, (C6-C?4) heteroaril (C?-C6) alquilo, (C6-C?4) aril (C?-C6) alquilo, (C6-C?4) aril (C?-C6) alquil (C6-C?4) arilo, ariloxi con de 6 a 14 átomos de carbono, (C6-C?4) ariloxi (C?-C6) alquilo, (C6~ C? ) aril (Ci-C6) alquiloxi o (C6-C? ) aril (C_.-C6) alquiloxi (Ci-C6) alquilo, un grupo halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hdroxilo, nitro, amino, carboxilo, alcoxicarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquiltio con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo con de 1 a 8 átomos de carbono, sulfoamino, alquilsulfonilamino con de 1 a 8 átomos de carbono, sulfamoilo y alquilcarbonilamino con de 1 a 8 átomos de carbono o dos de esos substituyentes formando un grupo metilenodioxi, los grupos 4-carboxifenilo y 4-carboxifenilo substituido se excluyen de la definición de Ar, Ri, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre si, de: hidrógeno - un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, o (C -C6) alcoxi (Ci-Ce) alquilo, - un grupo cicloalquilo que. contiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo (C3-C8) cicloalquil (C_.-C6) alquilo un grupo (C3-C8) cicloalquiloxi (C?-C6) alquilo, y un grupo (C3-Cs) cicloalquil (C?-C6) alcoxi (d-d) alquilo, - un grupo arilo con de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo con de 6 a 14 átomos de carbono, (Cedí) heteroarilo (C?-C6) alquilo, (C6-C14) aril (C?-C6) alquilo, (d~ Ci.) aril (C?-C6) alquil (C6-C?4) arilo, (C6-C?4) aril (Ci-d) alcoxi (Ci-C6) alquil y (C6-C?4) ariloxi (Ci-d) alquilo, A, B,C y D son grupos =CH-, siendo posible que uno o dos de ellos también sean un átomo de nitrógeno, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre si, de entre: hidrógeno, - un grupo alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, (d-Ce) cicloaquil (Ci-d) alquilo, alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono, (d-Cs) cicloalquiloxi (d-d) alquilo, cicloalquiloxi con de 3 a 8 átomos de carbono, (d-Cs) cicloaquil (d.-CÓ) alcoxi, (C3-C8) cicloalquil (d-C6) alcoxi (C?-C6) alquilo, (Ci-d) alcoxi (C-_-C6) alquilo, arilo con de • 6 a 14 átomos de carbono, (C6-C14) aril (d-C5) alquilo, (C6-C?4) aril (C_-C6) alquil (C6-C-l4) arilo, ariloxi con de 6 a 14 átomos de carbono, (C6-C?.) ariloxi (d-C6) alquilo, (C6-C?4) aril (d-C6) alcoxi
2. (C6-C?4) aril (C-C6) alquiloxi (C-_-C6) arilo, un grupo halógeno o trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,. carboxilo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxicarbonilo con de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, alquiltio con de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo con de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo con de 1 a 8 átomos de carbono, sulfoamino, alquilsulfonilamino con de 1 a 8 átomos de carbono, sulfamoilo o alquilcarboilamino con de 1 a 8 átomos de carbono siendo posible que dos de esos grupos formen un grupo metilenodioxi o un anillo de fenilo con un anillo al cual están unidos, siendo posible que varios grupos arilo estén substituidos por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de grupos alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo halógeno o un trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, nitro y amino, sus solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el componente base del sistema anular es un anillo fenilo.
3. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque cuando menos uno de los grupos R4, Rs y R6 es alcoxi con de 1 a 8 átomos de carbono o dos de esos grupos forman metilenodioxi.
4. 4.- Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste de la reacción de una amina aromática de la fórmula (II) : en la cual A, B, C,D,R?,R4, R5 y Re son como se definen antes y R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo bencilo, con un haluro de haloacilo de la fórmula general (III) en donde R2 y R3 son como se definen antes, Hal representa un átomo de cloro o de bromo, con el fin de formar un compuesto de la fórmula general (IV) en la cual <M A, B, C,D,R?, R2, R3,R, Rs,Re, R7 y Hal son como se definen antes, y la reacción del compuesto de la fórmula general. (IV) con un compuesto de la fórmula general (V) : en la cual Ar es como se define antes en la presencia de un agente básico, con el fin de formar el compuesto de la fórmula general (VI): en la cual Ar, A, B, C, D, Rlr R2, R3,R4, R5, Re y R son como se definen antes, y, en el caso donde . R7 es un grupo alquilo la hidrólisis de este compuesto se da para formar un compuesto de la fórmula (I) Y, en el caso donde R7 es un grupo benzilo, la hidrogenolisis de este compuesto se da para formar un compuesto de la fórmula (I) .
5. 5.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
6. 6.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2. 1 . - Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3. 8.- Un método para el tratamiento de la diabetes caracterizado porque consiste en administrar a un humano que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 9.- Un método para el tratamiento de la diabetes caracterizado porque consiste en administrar a un humano que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2. 10.- Un método para el tratamiento de la diabetes caracterizado porque consiste en administrar, a un humano que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3.