JPH09512275A - 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド - Google Patents

糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で示される置換スルホンアミドは、β1およびβ2アドレナリン受容体活性を殆ど持たない選択的β3アドレナリン受容体作用物質であり、化合物そのものは細胞内のエネルギー消費および脂肪分解を増加させることができる。すなわちこの化合物はタイプＩＩ糖尿病および肥満の治療において高い活性を有する。この化合物は、トリグリセリド値およびコレステロール値の低下、高密度リポ蛋白値の上昇、または腸の運動性の低下にも用いることができる。さらに、この化合物は神経性炎症の軽減のためにまたは抗うつ薬として使用することができる。この化合物は、アミノアルキルフェニル−スルホンアミドを適当に置換されたエポキシドとカップリングさせることにより製造される。糖尿病および肥満の治療、トリグリセリド値およびコレステロール値の低下、高密度リポ蛋白値の上昇、または腸の運動性の増加のための組成物および方法の使用も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病および肥満の治療のための選択的β3 作用物質としての置換スルホンアミド 発明の背景 β−アドレナリン受容体は、１９６７年からβ1とβ2とに更に分類されている 。心拍数の増加はβ1受容体の刺激による主な結果であり、気管支拡張および平 滑筋弛緩は典型的にβ2の刺激により生じる。脂肪細胞リポリシスは当初は単に β1が関与するプロセスであると考えられていた。しかしながら、より最近の結 果は受容体関与リポリシスが自然界においては非典型的であることを示している 。これら非典型的受容体は、以後β3アドレナリン受容体と呼ぶが、白色および 褐色脂肪細胞の両方の細胞表面で見つかり、これら脂肪細胞は刺激されるとリポ リシス（脂肪の分解）とエネルギー消費の両方が促進される。 この分野の初期の開発により、心房心拍数（β1）および気管弛緩（β2）の刺 激のためよりもリポリシス（β3活性）の刺激のためにより高い作用物質活性を 有する化合物が製造された。アインスワース（Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ）らの米国特 許第４，４７８，８４９号および同第４，３９６，６２７号に開示 されているこれらの初期の開発は、フェニルエタノールアミンの誘導体に関する ものである。 そのようなβ3アドレナリン受容体への選択性により、抗肥満薬として強力な 活性を有する種類の化合物を作ることができた。さらに、これらの化合物は、イ ンシュリン非依存性糖尿病の動物モデルにおいて抗過血糖作用を示すことが報告 されている。 β3作用物質を用いる慢性病の治療における主な欠点は、他のβ受容体が刺激 され、それに伴って発現する副作用の可能性である。最も起こりそうな副作用に は、筋肉の振戦（β2）および心拍数増加（β1）が含まれる。これらフェニルエ タノールアミン誘導体は確かに幾分のβ3選択性を有するが、この種の副作用が 実験を志願した人において観察されている。これら副作用が部分的β1および／ またはβ2作用から生じることを予想するのは妥当である。 この分野のより最近の開発が、アインスワースらの米国特許第５，１５３，２ １０号、コールケット（Ｃａｕｌｋｅｔｔ）らの米国特許第４，９９９，３７７ 号、アリグ（Ａｌｉｇ）らの米国特許第５，０１７，６１９号、レカウント（Ｌ ｅｃｏｕ ｎｔ）らの欧州特許４２７４８０およびブルーム（Ｂｌｏｏｍ）らの欧州特許４ ５５００６に開示されている。 これらのより最近の開発はβ1およびβ2活性より高いβ3選択性を有する化合 物に向けられているが、この選択性を試験動物としてげっ歯目、特にラットを用 いて調べた。これらのアッセイにより調べられる最も選択性の高い化合物でさえ 、その化合物をヒトにおいて試験したときに残留β1およびβ2作用物質活性によ る副作用の兆しをなお示すので、げっ歯目が、人のβ3選択性の予想のための優 れたモデルではないことが明らかになった。 近年、ヒトにおいて予想され得る効果をより正確に予想するアッセイが開発さ れた。これらのアッセイは、チャイニーズハムスターの卵巣細胞において発現さ せたクローニングされたヒトβ3受容体を利用する。エモリン（Ｅｍｏｒｉｎｅ ）らのＳｃｉｅｎｃｅ，１９８９年版，２４５巻，１１１８〜１１２１頁および リゲット（Ｌｉｇｇｅｔｔ）のＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９２年版，４ ２巻，６３４〜６３７頁を参照されたい。培養細胞への種々の化合物の作用物質 および拮抗物質としての効果は、それらの化合物のヒトにおける抗肥満および 抗糖尿病効果を示す。発明の要約 本発明は、抗肥満および抗糖尿病化合物として有用な置換スルホンアミドに関 するものである。すなわち、本発明の目的はそのような化合物を記載することに ある。さらなる目的は、その置換スルホンアミドの特に好ましい構造異性体を記 載することにある。なおさらなる目的は、そのような化合物の製造方法を記載す ることにある。もう一つの目的は、それらの化合物を活性成分として用いる組成 物および方法を記載することにある。さらなる目的は、以下の記載を読むことに より明らかになる。発明の記載 本発明は、下記式Ｉで示される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供 する： （式中、 ｎは、０〜５； ｍは、０または１； ｒは、０〜３； Ａは、 （１）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （４）フェニル、または （５）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合しているベンゼン環； Ｒ1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）ハロゲン、 （４）シアノ、 （５）ＮＲ8Ｒ8、 （６）ＳＲ8、 （７）トリフルオロメチル、 （８）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （９）ＯＲ8、 （１０）ＳＯ2Ｒ9、 （１１）ＯＣＯＲ9、 （１２）ＮＲ8ＣＯＲ9、 （１３）ＣＯＲ9、 （１４）ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、 （１５）ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、または （１６）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＲ8Ｒ8、ＳＲ8、トリフルオロメ チル、ＯＲ8、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯＲ9、Ｓ Ｏ2Ｒ9、ＯＣＯＲ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9またはＮＲ8ＣＯ2Ｒ8により置換されている Ｃ1〜Ｃ10アルキル； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 （１）水素、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または （３）ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜 ４個の置換基を有するＣ1〜Ｃ10アルキル； Ｘは、 （１）−ＣＨ2−、 （２）−ＣＨ2−ＣＨ2−、 （３）−ＣＨ＝ＣＨ−、または （４）−ＣＨ2Ｏ−； Ｒ4およびＲ5は、独立して、 （１）水素、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）ハロゲン、 （４）ＮＨＲ8、 （５）ＯＲ8、 （６）ＳＯ2Ｒ9、または （７）ＮＨＳＯ2Ｒ9； Ｒ6は、 （１）水素、または （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル； Ｒ7は、Ｚ−（Ｒ1a）n； Ｒ1aは、 （１）Ｒ1、ただしＡがフェニルのときＲ1aはＣ1〜Ｃ10アルキルでない、 （２）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、 （３）Ｒ8、ＮＲ8Ｒ8、ＯＲ8、ＳＲ8およびハロゲンから独立して選択される ４個までの基により置換されているか若しくは未置換のフェニル、または （４）オキソ、Ｒ8、ＮＲ8Ｒ8、ＯＲ8、ＳＲ8およびハロゲンから独立して選 択される４個までの基により置換されているか若しくは未置換の、酸素、硫黄お よび窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環、 （４）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合しているベンゼン 環、 （５）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環、 （６）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、または （７）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から 選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｒ8は、 （１）水素、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、 （４）ハロゲン、ニトロ、オキソ、ＮＲ10Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10 アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルチオ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ Ｏ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シク ロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシおよび１〜３個のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキ ルまたはＣ1〜Ｃ10、アルコキシにより任意に置換されているＺから選択される １〜４個の置換基を有するＣ1〜Ｃ10アルキルから選択される１〜４個の置換基 を任意に有するＺ； （５）ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ＳＯ2− Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルおよび１〜４個のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アル コキシにより任意に置換されているＺから選択される１〜４個の置換基を有する Ｃ1〜Ｃ１０アルキル； Ｒ9は、 （１）Ｒ8、または （２）ＮＲ8Ｒ8；および Ｒ10は、 （１）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または （２）二つのＲ10基が結合しているＮと一緒になってＣ1〜Ｃ10アルキルによ り任意に置換されている５または６員環を形成している、二つのＲ10基とそれら ； を表す。）。 本発明の一つの態様において、Ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される１ 〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、酸素、硫黄および窒素から 選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合している ベンゼン環、または、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原 子を有する５または６員ヘテロ環に縮合している酸素、硫黄および窒素から選択 される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環である。 本発明のもう一つの態様において、Ａは、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合し ているフェニルまたはベンゼンである。 本発明の好ましい化合物は、前記構造式Ｉにおいて、 Ｒ2およびＲ3が水素またはメチル； Ｘが−ＣＨ2−； ｎが０〜３、 ｍが１； ｒが０〜２、および Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素； である化合物である。 本発明の他の好ましい化合物は、前記構造式Ｉにおいて、 Ａが、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を有する６員 ヘテロ環またはフェニル； Ｒ1が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ＮＲ8Ｒ8、Ｎ Ｒ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、またはヒドロキシにより任意に置 換されているＣ1〜Ｃ6アルキル；および ｒが、０または２ である化合物である。 より好ましい化合物は下記式Ｉａにより示される： （式中、 ｎは、０〜３； ｍは、１； Ｒ1は、 （１）水素、または （２）ＮＲ8Ｒ8； Ｒ2、Ｒ3は、独立してハロゲンまたはメチル、 Ｒ1aは、 （１）ハロゲン、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）ＮＲ8Ｒ8、 （４）ＮＲ8ＣＯＲ9、 （５）ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、 （６）ＣＯＲ9、 （７）ＯＣＯＲ9、または （８）オキソ、ハロゲン、Ｒ8、ＮＲ8Ｒ8、ＯＲ8およびＳＲ8から独立して選 択される４個までの基により置換されているか若しくは未置換の、酸素、硫黄お よび窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環、 （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環、 （５）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から 選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｘは、−ＣＨ2−；および Ｒ8およびＲ9は、式Ｉの定義 を表す。）。 さらにより好ましい化合物は下記式Ｉｄにより示される： （式中、 ｎは、０または１； Ｒ1はＮＲ8Ｒ8； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 （１）水素、または （２）メチル； Ｂは、 （１）水素、 （２）ベンゼン環に縮合してナフチルを形成しているベンゼン、または （３）ベンゼン環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｒ1aは、 （１）ハロゲン、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）ＮＲ8Ｒ8、 （４）ＮＲ8ＣＯＲ9、 （５）ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、 （６）ＣＯＲ9、または （７）オキソ、Ｒ8、ＳＲ8、ＯＲ8およびＮＲ8Ｒ8から独立して選択される４ 個までの基により置換されているか未置換の、酸素、硫黄および窒素から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環；Ｂとベンゼン環とが 縮合 環を形成しているときＲ1aはいずれかの環に結合している； Ｒ8は、 （１）水素、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）ニトロ、オキソおよびＮＲ10Ｒ10から選択される１〜４個の置換基を任 意に有するＺ、または （５）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル および１〜４個のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシによ り任意に置換されているＺから選択される１〜４個の置換基を有するＣ1〜Ｃ10 アルキル； Ｒ9は、 （１）Ｒ8、または （２）ＮＲ8Ｒ8； Ｒ10は、 （１）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または （２）二つのＲ10基が結合しているＮと一緒になって、Ｃ1〜Ｃ10アルキルに より任意に置換されている５または６員環を形成している、二つのＲ10基；およ び Ｚは、 （１）フェニル、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環、 （４）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から 選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； を表す。）。 他のより好ましい化合物は下記式Ｉｂにより示される： （式中、 ｎは、０〜３； ｍは，１； Ｒ1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）シアノ、 （３）ＮＲ8Ｒ8、または （４）ハロゲン； Ｒ1aは、 （１）ハロゲン、 （２）ＮＲ8Ｒ8、 （３）ＮＲ8ＣＯＲ9、 （４）ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、 （５）ＯＣＯＲ9、または （６）オキソ、ハロゲン、Ｒ8、ＮＲ8Ｒ8、ＯＲ8およびＳＲ8から独立して選 択される４個までの基により置換されているか未置換の、酸素、硫黄および窒素 から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、または （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環；Ｘは、−ＣＨ2 −；および Ｒ2およびＲ3は、独立して水素またはメチル； を表す。）。 本発明の代表的抗肥満および抗糖尿病化合物は以下のものを含む： Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリ ジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホン アミド、 Ｎ−［４−［２−［［２--ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−５−ベンズイソオキサゾールスルホンア ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［（ヘキシルメチルアミノカルボニ ル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［（ジメチルアミノカルボニル）ア ミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリド ン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］プロピル］フェニル］−４ −（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］プロピル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］プロピル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］プロピル］フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［３−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］プロピル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−イソプロピルベン ゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［（ヘキシルメチルアミノカルボニル）アミノ］ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリジノン−１−イル ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−シクロペンチルプロピル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾール− ３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［（１−オキソヘプチル）アミノ］ベンゼンスルホ ンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［（１−オキソ−４−フェニルブチル）アミノ］ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［（プロポキシカルボニル）アミノ］ベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［［［（フル−２−イルメチル）アミノ］カルボニ ル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［［［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル ］アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［［［（２−インドール−３−イル エチル）アミノ］カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［［（オクチルアミノ）カルボニル］アミノ］ベン ゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［（ヘキシルアミノ）カルボニル］−５−インドリ ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［（オクチルアミノ）カルボニル］−５−インドリ ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミノ）カルボニル ］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（１−オキソノニル）−５−インドリンスルホンア ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−インド リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾール−２−イル）−５−イン ドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル） −５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン−１−イル ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２− イミダゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（３−フェ ニルプロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン チル）−２−イミダゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−イミダ ゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］− ２−イミダゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ペンチル−２−イミダゾリジノン−１−イル ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（３−シク ロペンチルプロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（２−シクロペンチルエチル）−２−イミダ ゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−２−イミ ダゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（２，２−ジメチルヘキシル）−２−イミダ ゾリジノン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾロン−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（４，４， ４−トリフルオロブチル）−２−イミダゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾロン−１−イル］ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（３−シクロペンチルプロピル）−２−イミ ダゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（２−オクチル−３−オキソ−［１，２，４］−ト リアゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（４−ヘキシル−５−テトラゾロン−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（４−オクチル−５−テトラゾロン−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾ ロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（２−ペンチルオキサゾール−５−イル）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（２−オクチルオキサゾール−５−イル）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［２−（２−シクロペンチルエチル）オキサゾール −５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル ）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［（４，５，６，７−テトラヒゾロ ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（２−ヘキシルイミダゾール−４−イル）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（１−メチル−２−オクチルイミダゾール−５−イ ル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［１−メチル−２−（２−シクロペンチルエチル） イミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［１−メチル−２−［２−（４−フルオロフェニル 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アミノカルボニルアミド）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフ ェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−［（オクチルアミノ）カル ボニル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフ ェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミ ダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフ ェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミ ダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル ］アミノ］エチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ フェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホン アミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シアノフェニル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シアノフェニル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（５−ヘキシル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（４−ヘプチル−５−メチル−［１，２，３］−ト リアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２，４−イミダゾリジンジオン− １−イル）ベンゼンスルホン アミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２，４−イミダゾリジンジオン− １−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（３−シクロペンチルプロピル）−２，４− イミダゾリジンジオン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ペンチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘプチル− ［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル〕エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（２−シクロペンチルエチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（３−シクロペンチルプロピル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ペンチル−［１，２，４］−チアジアゾール −５−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−［１，２，４］− チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘプチル−［１，２，４］−チアジアゾール −５−イル）ベンゼンスルホンアミド、 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ンドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（５−ペプチルオキサゾール−２−イル）−５−イ ンドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（５−オクチルオキサゾール−２−イル）−５−イ ンドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［５−（２−シクロペンチルエチル）オキサゾール −２−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［５−（３−シク ロペンチルプロピル）オキサゾール−２−イル］−５−インドリンスルホンアミ ド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−５−イン ドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−ペンチルオキサゾール−２−イル）−５−イ ンドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−ヘキシルオキサゾール−２−イル）−５−イ ンドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−ヘプチルオキサゾール−２−イル）−５−イ ンドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルオキサゾール−２−イル）−５−イ ンドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［４−（２−シク ロペンチルエチル）オキサゾール−２−イル］−５−インドリンスルホンアミド 、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［４−（３−シクロペンチルプロピル）オキサゾー ル−２−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール −５−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（３−ペンチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−５−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（３−ヘキシル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−５−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（３−ヘプチル−［１，２，４］− オキサジアゾール−５−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（３−オクチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−５−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［３−（２−シクロペンチルエチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾール−５−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［３−（３−シクロペンチルプロピル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾール−５−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール −３−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（５−ペンチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−３−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（５−ヘキシル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−３−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（５−ヘプチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−３−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（５−オクチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−５−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［５−（２−シクロペンチルエチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾール−３ −イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［５−（３−シクロペンチルプロピル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾール−３−イル］−５−インドリンスルホンアミド。 本発明の化合物は、全て、構造式Ｉ中にアスタリスクで示される少なくとも一 つの非対称中心を有する。分子上の種々の置換基、特にＲ2およびＲ3の種類によ り、さらなる非対称中心が分子上に存在し得る。各々の非対称中心により二種の 光学異性体が生じるが、全てのそのような光学異性体の、分離された純粋なまた は部分的に純粋な光学異性体またはラセミ体混合物が本発明の範囲に含まれると 意図される。式Ｉ中のアスタリスクにより示される非対称中心の場合、式Ｉｃに おいて見られるようにヒドロキシ置換基が構造の平面の上側にある化合物が、ヒ ドロキシ置換基が構造の平面の下側にある化合物よりも、より活性で、すなわち より好ましいことがわかった。 以下の構造特異的構造は本発明の好ましい構造異性体を示す： （式中、ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＸは前述 の式Ｉの定義の通りである。） 本願明細書全体において、各用語は以下に示す意味を有する。 アルキル基は、規定の鎖長の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を含む。その ようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等 である。 アルコキシ基は、規定の鎖長の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を含む。 そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。 「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨ ウ素を含む。 Ａ、ＺおよびＲ1aの５および６員ヘテロ環および縮合ヘテロ環の例は、ピリジ ル、キノリニル、ピリミジル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル 、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、 インドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル 、ベンゾフラニル、ベンズオキサジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチア ゾリル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリ ニル、フロピリジンおよびチエノピリジンを含む。 ＡとＺの好ましいものは、フェニル、ナフチル、または酸素、硫黄および窒素 から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合して いるベンゼン環、あるいは、酸素または硫黄の一つおよび／または１〜４個の窒 素原子から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロ環である。 Ａのより好ましいものは、フェニル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、 ピロリル、チエニル、イミダゾリルおよびチアゾリルである。 Ｚのより好ましいものは、フェニル、ナフチル、キノリニル、 チエニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イン ドリル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチオ フェニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサジニル、ベンズイソキサゾリル、ベン ゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、トリアゾリル 、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル 、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピ ラゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルである 。Ｚが−ＮＳＯ2（ＣＨ2）r−に結合している場合、Ｚはフェニル、ナフチル、 または酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ま たは６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環が好ましい。ＺがＲ8の定義の一部 である場合、Ｚは好ましくは、フェニル；酸素、硫黄および窒素から選択される １〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環；酸素、硫黄および窒素か ら選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環に縮合してい るベンゼン環；Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合している、酸素、硫黄および窒 素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員 ヘテロ環である。 Ｒ1aの好ましいヘテロ環は、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラ ゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ ゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラ ゾリルである。 先に定義された用語のあるものは、前記式中に二度以上出てくることがあり、 そのような場合、各用語は互いに独立して定義される。例えば、ＮＲ8Ｒ8は、Ｎ Ｈ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3等を表し得る。 明細書中において以下の略語が使用される。 Ｂｏｃ ：第３−ブトキシカルボニル Ｃｂｚ ：カルボベンジルオキシ ＤＩＰ−Ｃｌ ：ジイソピノカンフェイルクロロボラ ン ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド ＨＰＬＣ ：高速液体クロマトグラフィー Ｍｅ ：メチル ＭＰＬＣ ：中速液体クロマトグラフィー Ｍｓ ：メタンスルホニル（メシル） ＮＢＳ ：Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ ：Ｎ−クロロスクシンイミド ｎＨｅｘ ：ｎ−ヘキシル ＴＢＡＦ ：テトラブチルアンモニウムフルオラ イド ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ） ：ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン 本発明の化合物（Ｉ）は、式IIで示されるようなエポキシド中間体および式II Iで示されるようなアミン中間体から製造することができる。これら中間体の製 造を以下の図式に記載する。 （式中、ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、 Ｒ6、Ｒ7およびＸは前述の定義の通りである。） 化合物IIは文献において知られているまたは当業者に良く知られている種々の 方法により都合良く調製することができる。一つの一般的な経路をスキーム１に 示す。市販されているまたは、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理 することにより対応する酸から容易に調製される酸塩化物１を、ジエチルエーテ ルのような溶媒中でジアゾメタンで処理する。得られるジアゾケトンを、次に塩 化水素で処理してクロロケトン２（Ｘ＝Ｃｌ）を得る。次にハロケトン２を、ホ ウ水素化ナトリウムのような還元剤で還元する。得られるアルコール３を、アセ トン還流下に炭酸カリウムのような塩基で処理して所望のエポキシドIIを得る。 エナンチオマー量の多い（Ｒ）および（Ｓ）エポキシドIIは、（−）または（＋ ）−ＤＩＰ−Ｃｌ、（Ｒ）または（Ｓ）−アルピン（Ａｌｐｉｎｅ）ボランある いは（Ｒ）または（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１ Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキシアザボロール−ボラン（ （Ｒ）または（Ｓ）−ＯＡＢ・ＢＨ3）のようなキラル還元剤を用いてハロケト ン２の非対称還元により容易に得ることができる。 所望のハロケトン２への別の経路がスキーム２に示されている。メチルケトン４ は当業者に知られており、ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）のコンプリヘンシブ・オ ーガニック・トランスフォーメイションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒ ｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）；ＶＣＨ：ニューヨー ク，１９８９，３６９〜３７２に記載されている種々の試薬を用いて対応するハ ロケトンに変換させることができる。メチルケトン４を、酢酸中、塩化水素また は塩化アルミニウムのようなさらなる酸源を用いて、塩素またはＮ−クロロスク シンイミドで処理することが都合良い。２（Ｘ＝Ｂｒ）の合成のために、臭素、 ジブロモバルビツル酸またはＮＢＳと臭化水素または臭化アルミニウムを用いる ことができる。ある場合には、クロロまたはブロモケトン２は市販物を入手する ことができる。 メチルエチルケトン４の多くが、市販されているまたは、文献に記載されてお り当業者に知られている方法により容易に調製される。酸塩化物１またはメチル ケトン４上のＲ1置換基は、その後の処理中に保護される必要があり得る。その ような保護 基の記載をプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ），第２版，グリーネ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびウツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗ ｕｔｓ），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），ニュー・ヨーク，１９９１に見いだすことができる。 化合物IIIは、当業者に良く知られている種々の方法により都合良く調製する ことができる。Ｒ6が水素の場合の都合良い調製経路がスキーム３に示されてい る。化合物５は、例えばジ−第３−ブチルジカーボネートまたはカルボベンジル オキシクロライドにより適当なカルバメート誘導体６として選択的に保護される 。次に、この化合物を、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような無水溶媒中 、−２０〜５０℃の温度、好ましくは０℃で、ハロゲン化スルホニル、好ましく は塩化スルホニル７、およびピリジンのような塩基により０．５〜２４時間処理 してスルホンアミド８を得る。次に保護基を、例えばＢｏｃの場合はトリフルオ ロ酢酸により、Ｃｂｚの場合は接触水素化により除去して所望のアミン９を得る 。 Ｒ6が水素でない場合の化合物IIIは、スキーム４に示されるように都合良く調 製することができる。前述のように調製されたスルホンアミド８は、塩基の存在 下に適当なアルキル化剤１０でアルキル化してスルホンアミド１１を与える。前 述のような保護基の除去により所望の化合物９ａを得る。 塩化スルホニル７も、その多くが市販されており、当業者に良く知られている 多くの方法により調製することができる。一つの適当な方法は、バタチャラ（Ｓ ．Ｎ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ）らのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１２６ ５〜１２６７（１９６９）の手順に従って塩化スルフリルに有機リチウム試薬ま たはグリニヤール試薬を添加することを含む。もう一つの都合の良い方法は、パ ーク（Ｙ．Ｊ．Ｐａｒｋ）らの ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ），１４８３〜 １４８６（１９９２）の手順に従って金属硝酸塩および塩化スルフリルでチオー ルを処理することを含む。また、スルホン酸は、ＰＣｌ5、ＰＣｌ3またはＳＯＣ ｌ2で処理することにより対応する塩化スルホニルに都合良く変換される（マー チ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ）のアドヴァンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖ ａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第４版，ジョン・ワイリ ー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），ニュー・ヨ ーク，１９９２，１２９７頁、およびそこで引用された資料。）。芳香族および ヘテロ芳香族化合物は、フィルスマイアー試薬またはクロロスルホン酸で処理す ることにより直接クロロスルホニル化することができる（オーガニック・シンセ シス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｉ，８）。 ジアミン５は、市販されているかまたは、文献に記載されているもしくは当業 者に知られている方法により容易に調製される。Ｒ2またはＲ3がメチルである化 合物５は、ブルーム（Ｂｌｏｏｍ）らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，３０８ １〜３０８４（１９９２）に記載の方法に従って、対応するアミ ノ酸から調製することができる。Ｒ3がメチルである場合には、スキーム５に示 されているように、適当な（Ｒ）アミノ酸１２をメタノール性塩酸で都合良く処 理することによりエステル化し、次にジ−第３−ブチルジカーボネートで処理し て化合物１３を得る。エステル基を、ホウ水素化リチウムのような水素化物源に より還元し、得られるアルコールをメシレートのような離脱基に変換する。Ｂｏ ｃ保護基の除去によりジアミン１４が得られる。この化合物を、酢酸ナトリウム のような塩基の存在下に接触水素化に付して所望のα−メチルアミン１５を得る 。対応する（Ｓ）アミノ酸から出発する類似の経路により他のエナンチオマーを 得ることができる。 Ｘが−ＣＨ2Ｏ−でありｍが１であるスルホンアミドアミン９またはジアミン５ も、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により容易に調 製される。例えば、スキーム６に示されているように、４−ニトロフェノール１ ６ のナトリウム塩を、２−ブタノンの還流下、炭酸カリウムのような塩 基を用い、１−ブロモ−２−クロロエタンでアルキル化してクロロ誘導体１７を 得るのが都合良い。塩化物を、リチウムアジドで処理し、続いて例えばテトラヒ ドロフラン水溶液中でトリフェニルホスフィンにより還元することにより対応す るアミンに変換させる。得られるアミンを、ジ−第３−ブチルジカーボネートで 処理してそのｔ−ブチルカルバメートとして都合良く保護することにより誘導体１８ を得る。次に、ニトロ基を、例えば接触水素化により還元してアミン１９を 与える。中間体１９を塩化スルホニル７でアシル化し、続いてトリフルオロ酢酸 のような酸で脱保護することにより所望の中間体２０を得る。 別法として、Ｘが−ＣＨ2Ｏ−でありｍが１であるジアミン５を、トリフルオ ロ酢酸で処理することにより中間体１９から得ることができる。このジアミンを 、次に、スキーム３に示されるように修飾することができる。 Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−でありｍが１であるスルホンアミドアミン９およびジアミ ン５も、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により容易に 調製される。例えば、スキーム７に示されているように、ブロモ誘導体２１をナ トリウムシアニドで処理してニトリル２２を得る。このニトロ基を、水素および 触媒パラジウムで処理することにより選択的に還元してアミン２３を得る。アミ ン２３を塩化スルホニル７でアシル化して対応するスルホンアミド２４を得る。 化合物２４を塩化コバルトおよびホウ水素化ナトリウムで還元して所望のアミン２５ を得る。 別法として、Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−でありｍが１であるジアミン５は、例えば塩 化コバルトおよびホウ水素化ナトリウムによりニトリル基を還元することにより 中間体２３から得ること ができる。このジアミンを、次に、スキーム３に示されているように修飾するこ とができる。 中間体IIとIIIは、スキーム８に示されているように、メタノール、アセトニ トリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジ ノンのような極性溶媒中の溶液としてまたはそのまま、３０〜１５０℃の温度で １〜２４時間加熱することによりカップリングされる。この反応は、メタノール 還流下に都合良く行われる。また、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩のようなア ミンIIIの塩を用いることができる。これらの場合、重炭酸ナトリウムまたはジ エチルイソプロピルアミンのような塩基を反応混合物に添加する。生成物を、再 結晶、トリチュレーション、分取薄層クロマトグラフィー、スティル（Ｗ．Ｃ． Ｓｔｉｌｌ）らのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，４３，２９２３（１９７８）に記載さ れているシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー、中速液体クロマトグ ラフィーまたはＨＰＬＣにより不要な副生物から精製する。ＨＰＬＣにより精製 される化合物は、対応する塩として単離することができる。中間体の精製は同じ 方法により行われる。 ある場合には、スキーム８に記載の反応からのカップリング生成物Ｉを、例え ば、保護基を除去することによりまたは特にＲ1およびＲ7上の置換基を処置する ことにより、さらに修飾することができる。これらの処置は、限定されないが、 当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分 解反応を含む。 化合物Ｉを合成する別の方法がスキーム９に記載されている。中間体IIとIII とのカップリングのために前述したようにエポキ シドIIをアミン５にカップリングさせる（スキーム８）ことによりアニリン誘導 体２７を得る。第２アミンを、例えば、ジ−第３−ブチルジカーボネートで処理 することによりカルバメートとして選択的に保護してカルバメート２９を得る。 また、カップリング反応においてニトロアミン２６を用いると２８が得られる。 前述の保護に続いて、ニトロ基を、例えばパラジウム触媒またはラニーニッケル で接触水素化することにより還元して中間体２９を与える。ある場合には、他の 基を同時に還元することができる。例えば、中間体２８においてＲ1がハロゲン である場合、それを中間体２９において水素に変換することができる。ピリジン のような塩基の存在下に塩化スルホニルで処理し、続いて、第３−ブチルカルバ メートの場合、トリフルオロ酢酸またはメタノール性塩化水素のような酸で保護 基を除去することによりスルホンアミドＩを得る。 ある場合には、スキーム９に示されている反応経路からの化合物Ｉを、例えば 、前述のように保護基を除去することによりまたは、特にＲ1およびＲ7上の置換 基を処置することにより、さらに修飾することができる。さらに、スキーム９中 に示され ている反応経路の中の任意の中間体上の置換基を処置することができる。そのよ うな例の一つがスキーム１０に示されている。対応するエポキシドからスキーム ９に概略されるように調製される化合物３０を、塩化錫（II）を用いて還元に付 して化合物３１を得る。当業者に一般的に知られている方法により対応するアミ ンに還元することのできる化合物Ｉ上の置換基の他の例は、ニトロ基、ニトリル およびアジドを含む。 本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム１１に示されているように、式IIIの中間 体のようなアミン中間体および式２の中間体のようなハロケトン中間体から調製 することもできる。アセトニ トリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドのような極性溶媒中において炭酸 カリウムまたはトリメチルアミンのような塩基で、IIIと２との混合物を都合良 く処理することにより、アミンIIIをハロケトン誘導体２でアルキル化する。得 られるアミノケトン３２を、例えば、メタノール中においてホウ水素化ナトリウ ムで還元して所望のアミノアルコールＩを得る。 ある場合には、スキーム１１中に記載されている反応からの生成物Ｉを、例え ば、保護基を除去することによりまたは、特にＲ1およびＲ7上の置換基を処置す ることにより、さらに修飾することができる。これらの処置は、限定されないが 、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水 分解反応を含む。 重要な中間体２９の別の合成法がスキーム１２に示されている。中間体３のア ルコールは、例えば、そのｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護されて ＴＢＳ誘導体３３を与える。次に、この化合物を、溶媒、典型的には、アセトニ トリルのような極性溶媒中において、２５〜１５０℃に温度で、アミン５および 、ジイソプロピルアミンのような塩基で１〜７２時間処理する。典型的には、反 応を容易にするためにヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物源を添加する。次に、 保護基を、シリルエーテルの場合、得られるアミン３４をテトラブチルアンモニ ウムフルオライドのようなフルオライド源で処理することにより除去する。前述 のような第２アミンの保護により重要な中間体２９が得られる。 ある場合には、化合物Ｉを、第２アミンを保護することなく中間体２７から直 接合成することができる。例えば、Ｒ2およびＲ3の両方がメチルの場合、アニリ ン誘導体２７を、ジクロロメタンのような溶媒中、−３０〜５０℃の温度、典型 的には０℃で、塩化スルホニル７および、ピリジンのような塩基で処 理して化合物Ｉを得る。 ある場合には、スキーム１３中に記載されている反応からの生成物Ｉを、例え ば、前述のように保護基を除去することによりまたは、特にＲ1およびＲ7上の置 換基を処置することにより、さらに変性することができる。 Ｒ2およびＲ3が水素である本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム１４に示されて いるように、式３６の酸中間体および式３７のアミノアルコールから調製するこ ともできる。酸３６は対応するエステル３５、代表的にはメチルエステルまたは エチルエステルから、塩化スルホニル７および、ピリジンのような 塩基で処理し、酸または塩基水溶液でエステルを加水分解することにより得られ る。酸３６は、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホス ホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミドメチオダイドのようなカップリング剤を用いて、 文献において知られているかまたは当業者に知られている方法により容易に調製 されるアミン３７にカップリングされて、アミド３８を与える。これを、還元剤 、典型的にはボランで処理して所望の化合物Ｉを提供する。 一般式Ｉで示される化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノールもしく は酢酸エチルまたはその混合物から分別結晶 することによりエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。 このように得られるエナンチオマーの対は、従来の手段により、例えば分割剤と しての光学活性酸の使用により個々の立体異性体に分離することができる。 また、既知の構造の光学的に純粋な出発材料を用いた立体特異的合成により一 般式Ｉで示される化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。 本発明の化合物は、無機および有機酸を用いて誘導される塩のような薬学的に 許容できる酸付加塩の状態で単離することができる。そのような酸の例は、塩酸 、硝酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン 酸、コハク酸、マロン酸等である。さらに、カルボキシまたはテトラゾールのよ うな酸官能基を含む化合物を、対イオンをナトリウム、カリウム、リチウム、カ ルシウム、マグネシウム等から、同様に有機塩基から選択することのできる無機 塩として単離することができる。 既に示したように、本発明の化合物は有効な薬理的特性を有する。 本発明は、活性治療物質として用いるための一般式Ｉで示さ れる化合物または薬学的に許容できるその塩も提供する。 本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物において肥満の治療に用いるための一般 式Ｉで示される化合物または薬学的に許容できるそのエステル若しくはその塩を 提供する。 本発明は、さらに、ヒトまたはヒト以外の動物において高血糖（糖尿病）の治 療に用いるための一般式Ｉで示される化合物または薬学的に許容できるそのエス テル若しくはその塩を提供する。 糖尿病は、適当な血糖値を維持できないことになる、グルコースの産生および 利用の代謝欠陥により特徴付けられる。これらの欠陥の結果、血液グルコースの 上昇すなわち高血糖がもたらされる。糖尿病の治療の研究は、絶食および食後の 血糖値を正常化する試みに集中している。治療は、外因性インシュリンの非経口 投与、薬剤の経口投与および食事療法である。 現在、二つの主要な種類の糖尿病が認識されている。タイプＩ糖尿病、すなわ ちインシュリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を制御するホルモンであるイ ンシュリンの絶対的欠乏の結果である。タイプII糖尿病、すなわちインシュリン 非依存性糖尿病は、インシュリン値が通常または高くなったときにしば しば発生し、組織がインシュリンに十分に反応できなくなった結果とみられる。 大部分のタイプII糖尿病患者が肥満でもある。 さらに、本発明の化合物は、トリグリセリド値およびコレステロール値を低下 させ、高密度リポ蛋白値を上昇させるものであり、従って、そのような低下（お よび上昇）が有効であると考えられる病状の解決に有用である。すなわち、本発 明の化合物は、冠状、脳血管および末梢動脈のアテローム硬化病、心臓血管病お よび関連する病気の治療に加えて、高グリセリド血症、高コレステロール血症お よび低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白）値の症状の治療において用いることができる。 従って、本発明において、式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容でき るその塩の薬学的有効量を、必要としている動物に投与することを含んでなる、 トリグリセリドおよび／またはコレステロール値を低下させるおよび／または高 密度リポ蛋白値を上昇させる方法が提供される。本発明はさらに、式（Ｉ）で示 される化合物または薬学的に許容できるその塩の薬学的有効量を、アテローム硬 化症の治療を必要としている動物に投与することを含んでなる、アテローム硬化 症を治療する方法を提供する。組成物は、糖尿病および肥満の治療のための以 下に詳説するものと同様の一般的方法により処方され投与される。それらは、ア テローム硬化症および関連する症状を治療するために使用することが知られてい る他の活性成分、例えば、クロフィブレート、ベザフィブレートおよびゲムフィ ブロジルのようなフィブレート；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようなコ レステロール生合成の阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチンおよびプラ バスタチン；コレステロール吸収の阻害剤、例えばベータシトステロールおよび （アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメ リンアミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）；アニオン交換樹脂、例えばコレスチルア ミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏ ｌ）または架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルア ルコール、ニコチン酸またはその塩；ビタミンＥ；およびサイロミメチクス（ｔ ｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）も含み得る。 本発明の化合物は、腸運動性を低下させる効果も有しており、過敏性大腸症候 群のような種々の胃腸疾患の治療における補助に有用性がある。非括約平滑筋収 縮の運動性をβ3アドレナリ ン受容体における活性により制御することが提案されている。β1およびβ2受容 体における活性が僅かであるβ3特異性作用物質の有用性は、心臓血管に同時に 影響を与えることなく腸の運動性の薬理的制御の補助となる。本発明の化合物は 、通常以下に記載されているように、糖尿病および肥満の治療に用いるときと同 様の投与量で投与される。 予想外に、β3アドレナリン受容体において作用物質として作用する化合物が 胃腸疾患、特に消化系潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ により誘発されるものを含む）、腸潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クロー ン病および直腸炎を含む）、および胃腸潰瘍の治療において有用であり得ること も発見された。 さらに、β3アドレナリン受容体は、肺内のある感覚線維の神経ペプチドの放 出を抑制する効果があることが示された。感覚神経は、咳を含む気道の神経性炎 症に重要な役割を果たし得るので、この特異性β3作用物質は、心肺系への最少 限の影響を伴って、喘息のような神経性炎症の治療において有用であり得る。 β3アドレナリン受容体は、脳においてβ3受容体を刺激することにより選択的 抗うつ作用を生じさせることもでき、従って、本発明の化合物のさらなる用途は 抗うつ薬である。 本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤とともにまたは同化性食用キャリ アとともに薬剤組成物として経口投与することができ、または、硬質または軟質 外皮カプセルに詰め込んで、または圧縮して錠剤にするか、あるいは食事の食物 に直接組み込むことができる。舌下投与を含む経口治療投与のために、これら活 性化合物を賦形剤に組み込み、錠剤、丸剤、カプセル、アンプル、サッシェ、エ リキシル、懸濁液、シロップ等の状態で用いることができる。そのような組成物 および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成 物中の活性化合物の％は、もちろん変更可能であり、約２重量％〜６０重量％の 間が都合良い。その治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得 られる量である。活性化合物は、例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内投与す ることもできる。 使用する活性成分の有効投与量は、使用する特定の化合物、投与形式、治療す る症状、および治療する症状の重篤度により 変化し得る。 糖尿病および／または高血糖を治療する場合、通常、本発明の化合物を、一日 当たりの投与量を動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグ ラムとして、好ましくは１日に２〜６回に分けて、または徐放形態で投与する場 合に好ましい結果が得られる。大部分の大型哺乳類の場合、１日当たりの合計投 与量は、約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラ ム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、合計１日投与量は、通常 、約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムである。この投与規則は、最良の治療反 応が得られるように調節することができる。 肥満を、糖尿病および／または高血糖と共に、または単独で治療する場合、通 常、本発明の化合物を１日当たり動物の体重１ｋｇ当たり１ミリグラム〜約１０ ００ミリグラムとして、好ましくは１日に２〜６回に分けて、または徐放形態で 投与する場合に満足できる結果が得られる。大部分の大型哺乳類の場合、１日当 たりの合計投与量は、約１０ミリグラム〜約１００００ミリグラム、好ましくは 約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、合計１ 日投与量は、通常、 約７０ミリグラム〜約３５００ミリグラムである。この投与規則は、最良の治療 反応が得られるように調節することができる。 錠剤、丸剤、カプセル等は、ガムトラガカント、アカシア、トウモロコシ澱粉 またはゼラチンのようなバインダー；燐酸二カルシウムのような賦形剤；トウモ ロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギニン酸のような分解剤；ステアリン酸マグ ネシウムのような潤滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのよ うな甘味剤も含み得る。投与形状がカプセルの場合、前述の種類の物質に加えて 脂肪油のような液状キャリアを含み得る。 投与単位の物理的形状を修正するためにまたは被膜として種々の他の物質が存 在してもよい。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方で被覆してよい。 シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防 腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジ 風味のような風味料を含んでもよい。 これらの活性化合物は、非経口投与してもよい。これら活性化合物の溶液また は懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロース のような界面活性剤を適当に混ぜて水で調製することができる。懸濁液は、グリ セリン、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物で調製すること もできる。通常の貯蔵および使用条件下において、これらの製剤は微生物の成長 を防止するために防腐剤を含む。 注射に用いるのに適した薬剤形状は、滅菌注射用溶液または分散液の即座の調 製のための滅菌粉末および滅菌水溶液または分散液を含む。全ての場合に、形状 は滅菌されており、容易に注射できる程度の液状でなくてはならない。それは、 製造および貯蔵の条件下に安定でなくてはならず、細菌および真菌のような微生 物の汚染作用に対して防腐性でなくてはならない。キャリアは、例えば水、エタ ノール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液状ポリ エチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含む溶媒または 分散媒体であり得る。 実施例 １ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−ヒドロキシ−２ −（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）エチルアミン （Ｒ）−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシラン（この 化合物の合成のためにフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）およびヴィフラット（Ｗｙ ｖｒａｔｔ）の欧州特許出願０ ３１８ ０９２ Ａ２を参照されたい）１．６ ２ｇ（１０ｍｍｏｌ）および２−（４−アミノフェニル）エチルアミン４．１ｇ （３０ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍｌ中溶液を５時間加熱還流した。反応混合 液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマログラフィー（２％メタノール／９ ８％塩化メチレン）にかけて表記化合物１．６９ｇ（５６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ９．０１（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ），７．８ ２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，９．２ Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６． ３ Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ），４．９１（ｍ，１Ｈ） ，２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ）。 実施例 ２ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−ヒドロキシ−２ −（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）エチルカルバミン酸 １，１ −ジメチルエチルエステル 実施例１からのアミン１．６９ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）およびジ−第３−ブチ ルジカーボネート１．２３ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）１０ｍｌ中溶液を０℃で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリ カゲルによるクロマログラフィー（４％メタノール／９６％塩化メチレン）にか けて表記化合物２．２ｇ（９７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０ ５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７， ８．３ Ｈｚ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），４．９９（ｍ，１ Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），１． ２６（ｓ，９Ｈ）。 実施例 ３ ４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホニルクロライド フェニルイソシアネート１０ｍｌ（９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ） 中溶液に、０℃でヘキシルアミン１２．１５ｍｌ（９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、 １時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られたヘキシルフェニル尿素をさらに精 製することなく使用した。 ６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を０℃でクロロスルホン酸に２０分 かけて添加し、続いて６０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を氷／水（１０ ０ｍｌ）に添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合せた有 機相をブライン（５０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル，７５％ヘキサン／２５％酢酸エチル）により 精製して表記化合物６ｇ（７０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ），７．５ ４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ），６．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７１（ ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ），１．５４〜１．４４ （ｍ，２Ｈ），１．３３〜１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９１〜０．７９（ｍ，３ Ｈ）。 実施例 ４ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ −［２−ヒドロキシ−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）］エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ） ベンゼンスルホンアミド 実施例２からのＢｏｃ−化合物０．２００ｇ（０．５０２ｍｍｏｌ）の塩化メ チレン３ｍＬ中溶液に、攪拌下、ピリジン８０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を添加 し、続いて実施例３からの塩化スルホニル０．１６ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を添 加した。５時間攪拌後、反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマロ グラフィー（１０％メタノール／９０％塩化メチレン）にかけて表記化合物０． ３０３ｇ（８８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ Ｈｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０〜８ ．０８（ｍ，１Ｈ），７．７５〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．６２（ ｍ，４Ｈ），７．００（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２ Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝６．０ Ｈｚ），１．３３（ｍ，８Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９０（ ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ）。 実施例 ５ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３ −イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニ ルアミノ）ベンゼンスルホンアミド 実施例４からのテトラジン０．３０２ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、塩化錫（ＩＩ ）二水和物０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）および濃塩酸０．３ｍｌのメタノー ル２ｍｌ中混合液を５時間加熱還流した。反応混合液を濃縮し、逆相ＭＰＬＣ（ Ｃ８，４７％メタノール／５３ ０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）で精製して 表記化合物０．３２ｇ（７８％）をそのビストリフルオロ酢酸塩として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２． ０，９．２ Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．４３（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７． ０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２ ．９３（ｍ，２Ｈ，４．０ Ｈｚ），１．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ） ，１．３２（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ）；ＣＩ Ｍ Ｓ ｍ／ｚ ５５５（Ｍ＋１）。 実施例１〜５に概略した手順に従って、表１中に挙げた化合物を調製した。 実施例 １４ ３−（２−クロロアセチル）ピリジン塩酸塩 ３−アセチルピリジン１２ｇ（１１ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）のエチルエーテル １００ｍｌ中溶液に、１Ｍエーテル性塩化水素１００ｍｌを添加した。得られた 沈殿物を濾過し、１５．０ｇ（９５．２ｍｍｏｌ）を収集し、磁気攪拌棒を備え た５００ｍｌ丸底フラスコに仕込んだ。これに酢酸中１Ｍ塩化水素９５ｍｌを添 加した。全ての固体が溶解するまで混合物を攪拌した後、Ｎ−クロロスクシンイ ミド（ＮＣＳ）１２．７ｇ（９５．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液は黄色 に変わり、ＮＣＳは徐々に溶解した。４時間後、白色沈殿物が形成した。混合物 を２．５日間攪拌した。次に混合物を濾過した。収集された固体を酢酸１０ｍｌ およびエチルエーテル２００ｍｌで洗って表記化合物１５．２ｇ（８３％）を白 色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．２２ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１ Ｈｚ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，５．１ Ｈ ｚ），８．５５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．１ Ｈｚ），７．８２（ｄｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝０．８，５．１，８．１ Ｈｚ），５．２７（ｓ，２Ｈ）。 実施例 １５ （Ｒ）−α−クロロメチル−３−ピリジンメタノール （−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン［（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ］ ３．６７ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１１ｍｌ中溶液に、攪拌下、−２５℃ で、実施例１４からの生成物１．００ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ中 スラリーをカニューレを介して添加した。トリエチルアミン０．８０ｍｌ（５． ７９ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を−２５℃で４日間攪拌した。この混合物 に、水１０ｍｌを添加し、それを室温まで温めた。混合物に酢酸エチル２０ｍｌ を添加し、有機相を分離した。水相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、次に、 酢酸エチルで６回抽出した。合せた有機相を減圧下に濃縮して黄色油状物を得た 。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７５％−１００％酢酸エチル− ヘキサン）により精製して表記化合物５６１ｍｇ（６８％）を淡黄色油状物とし て得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１．５ Ｈｚ），７．９０（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，４．９ Ｈ ｚ），４．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ）。 実施例 １６ （Ｒ）−（ピリド−３−イル）オキシラン 実施例１５からの生成物５５７ｍｇ（３．５５ｍｍｏｌ）のアセトン１６ｍｌ 中溶液に、炭酸カリウム１．８０ｇを添加した。混合物を２０時間加熱還流し、 次に室温に冷却した。混合物を濾過し、濾過液を減圧下に蒸発させた。フラッシ ュクロマ トグラフィー（シリカゲル，２％メタノール−塩化メチレン）により精製して表 記化合物２６２ｍｇ（６１％）を淡黄色油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５４（ｍ，２Ｈ），７．５２ （ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２ ．５ Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，４．０ Ｈｚ），２．８０ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，２．５ Ｈｚ）。 実施例 １７ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２− （ピリド−３−イル）エチルアミン ４−アミノフェネチルアミン３７７ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のメタノール１ ０ｍｌ中溶液に、実施例１６からの生成物３００ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）のメ タノール１５ｍｌ中溶液を添加した。混合物を１６時間加熱還流し、次に室温に 冷却し た。メタノールを減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，６ 〜８％メタノール，１％アンモニア−塩化メチレン）により精製して表記化合物 １０１ｍｇ（１６％）と共に混合物２７９ｍｇを得、該混合物を再度クロマトグ ラフィー（５％メタノール，１％アンモニア−塩化メチレン）にかけて、さらに 表記化合物５４ｍｇ（９％）を白色かかった固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．４ Ｈｚ），７．８１（ｍ ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），４．８１（ｍ，１Ｈ），２．９０〜 ２．６５（ｍ，６Ｈ）。 実施例 １８ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２− （ピリド−３−イル）エチルカルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル ジ−第３−ブチルジカーボネート３８６ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ ．５ｍｌ中溶液を、実施例１７からの生成物４５６ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の ＴＨＦ３．６ｍｌ中スラリーで０℃に冷却したものに、攪拌下、カニューレを介 して添加した。黄色溶液を０℃で３時間攪拌し、次に、ＴＨＦを減圧下に除去し た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０％メタノール，１％アン モニア−塩化メチレン）により精製して表記化合物５４９ｍｇ（８７％）を白色 がかった固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，回転異性体の混合）δ８．４５（ｍ ，２Ｈ），７．８３（ｄ，０．６Ｈ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ），７．７８（ｄ，０． ４Ｈ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，０．８Ｈ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ），６．８９（ｄ，１．２Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），６．６６ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４１〜３．２１ （ｍ，４Ｈ），２．６７ （ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，５．４Ｈ），１．３６（ｓ，３．６Ｈ）。 実施例１８におけるアニリン誘導体の別の合成法を実施例１９〜２３に記載す る。 実施例 １９ ２−クロロ−５−（２−ブロモアセチル）ピリジン塩酸塩 ２−クロロ−５−アセチルピリジン７８４ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ中溶液を、ジ ブロモバルビツル酸（ＤＢＢＡ）１．４４ｇのＴＨＦ１０ｍｌ中溶液にカニュー レを介して添加した。得られた溶液を５０〜５５℃で１２時間加熱し、次にさら にＤＢＢＡ０．７２ｇを添加した。５０〜５５℃で２．５時間以上攪拌した後、 ＤＢＢＡ０．３６ｇを添加した。混合物を２時間攪拌し、その時点で一部分をＮ ＭＲで分析すると８７％転化していた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈 し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水およびブラインで洗い、硫酸マグネ シウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１５ ％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表記化合物０．８６ｇ（７３％）を白 色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．３ Ｈｚ），７．４６（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），４．３７（ｓ，２Ｈ）。ＮＭＲは、対応する２− ブロモ誘導体の存在も示した。合成中、〜４：１混合物を用いた。 実施例 ２０ （Ｒ）−α−ブロモメチル−３−（６−クロロピリジン）メタノール （−）−ＤＩＰ−Ｃｌの６０２ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ０．５ｍｌ 中溶液に、−２５℃で、実施例１９からのケトン２００ｍｇのＴＨＦ１．５ｍｌ 中溶液を−２５℃でカニューレを介して添加した。反応混合物を−２５℃で１７ 時間攪拌 した。次に、反応混合物を水の添加によりクエンチし、エーテルで抽出した。エ ーテル相を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水および ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル，１５％および２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製 して表記化合物１７０ｍｇ（８４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．７０ （ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ）。 実施例 ２１ （Ｒ）−（２−クロロピリド−５−イル）オキシラン 実施例２０からのブロモアルコール１００ｍｇの１：１ＴＨＦ：水の２ｍｌ中 溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを添加した。混合物を１０分間攪拌 した。それを次にジクロロ メタンで３回抽出した。合せた有機相を水で２回およびブラインで洗い、硫酸マ グネシイウムで乾燥し、濃縮して表記化合物９８ｍｇ（９３％）を得、それをさ らに精製することなく使用した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｄ，１Ｈ），７．４８ （ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ）。 実施例 ２２ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（ニトロフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２− （２−クロロピリド−５−イル）エチルカルバミン酸 １，１−ジメチルエチル エステル 実施例１７および１８に概略した手順に従って、実施例２１からのエポキシド および４−ニトロフェニルエチルアミンから表記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ），８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），７．６６（ｂｒ ｍ，１ Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．２７（ｂｒ ｍ，１Ｈ） ，４．９４（ｂｒ ｍ），３．３８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．８４（ｂｒ ｍ， ２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。 実施例 ２３ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２− （ピリド−３−イル）エチルカルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例２２からのニトロ化合物８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール２ ｍｌ中溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１１４ｍｌ（０．５７ｍｍｏｌ ）およびラネーニッケル２０ｍｇを添加した。反応混合物を４５ｐｓｉの水素圧 下、室温で１６時間振盪した。混合物を一塩基性燐酸ナトリウム飽和 水溶液で中和し酢酸エチルで３回抽出した。合せた有機相を水およびブラインで 洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して実施例１８で調製したサンプルと 同じ表記化合物４０ｍｇ（５９％）を得た。 実施例 ２４ ４−（３−ヘキシル−２−イミダゾロン−１−イル）フェニルスルホニルクロラ イド ヘキシルヨージド（５０ｍｍｏｌ，７．３８ｍｌ）を、２−アミノアセトアル デヒドジメチルアセタール（１００ｍｍｏｌ，１１ｍｌ）および炭酸カリウム（ ５０ｍｍｏｌ，６．９ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物に０℃で添加した。１ ６時間攪拌してから、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、セライトプラグを通 して溶液を濾過した。減圧下に濃縮してから、カラムクロマトグラフィー（溶離 液：酢酸エチル）によりＮ−ヘキシル ２−アミノアセトアルデヒドジメチルア セタール（７．３９ ｇ，７８％）を無色油状物として得た。 アミン（３８．６ｍｍｏｌ，７．３ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液 に、０℃で、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（３８．６ｍｍ ｏｌ，８．４ｇ）を添加した。反応混合物を透明な溶液が形成されるまで２０分 間攪拌し、１：１水：トリフルオロ酢酸（合計１００ｍｌ）を添加した。１６時 間激しく攪拌し、層を分離し、有機層を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、飽 和重炭酸ナトリウム溶液（４×５０ｍｌ），ブライン（５０ｍｌ）で洗い、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶 離液：３ヘキサン／１酢酸エチル）により表記化合物を淡黄色結晶（８．８ｇ， ６７％）として得た。 実施例 ２５ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ） ベンゼンスルホンアミド 実施例１８からの生成物３０２ｍｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）およびピリジン１ ３７ｍｌ（１．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ中溶液に、実施例３から の４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホニルクロライド２９ ６ｍｇ（０．９２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２時間攪拌し、次に溶媒 を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，６％メタノ ール，０．５％アンモニア−塩化メチレン）により精製してＢＯＣ−保護表記化 合物４６８ｍｇ（８７％）を得た。 ＢＯＣ−保護表記化合物４６８ｍｇ（０．７３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ ｍｌおよびトリフルオロ酢酸５ｍｌ中溶液を３０分間攪拌し、次に減圧下に揮発 性成分を除去した。残渣を１０％メタノール／トルエンで２回、メタノールで２ 回共沸させ、次に減圧下に乾燥して表記化合物５２１ｍｇ（９３％）をそのトリ フルオロ酢酸塩として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．８８（ｓ， １Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．２ Ｈｚ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９， １．９Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ），７．１５（ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６， ２．１Ｈｚ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．１０（ｍ，６Ｈ），２． ９４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），０．９０（ ｍ，２Ｈ）。 実施例 ２６ （Ｎ）−［４−［２−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェ ニル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド 実施例４に概略された手順に従って、２−（４−アミノフェニル）エチルカル バミン酸フェニルメチルエステル（フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）らの欧州特許 出願０ ６１１ ００３ Ａ１，１９９４）および４−シアノベンゼンスルホニルクロライドから表記化合 物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ 1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ3）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），７．６９（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．４ Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）。 実施例 ２７ （Ｎ）−［４−［２−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェ ニル］−４−アミノオキシミドメチル）ベンゼンスルホンアミド 実施例２６からのニトリル（２．７１ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）、無水エタノー ル（６５ｍｌ）、微粉砕Ｋ2ＣＯ3（５．１７ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）およびヒド ロキシルアミン塩酸塩（２．１７ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流 した。エタノールを減圧下に除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水 で３回洗った。有機相を減圧下に濃縮して表記化合物２．８７ｇ（９８％）を白 色粉末として得たが、それは続く工程で用いるのに充分に純粋であった。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７１（ｓ，４Ｈ），７．３１ （ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６． ８ Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ）。 実施例 ２８ （Ｎ）−［４−［２−［（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェ ニル］−４−［５−（３−シクロペンチルプロピル）−［１，２，４］−オキサ ジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 実施例２７からの化合物（０．４６８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン （５．０ｍｌ）中溶液に、４−シクロペンチルブチリルクロライド（０．１７５ ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３．５時間還流した。ピリジンを 減圧下に除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ヘキ サン中酢酸エチル）により精製して表記化合物０．１５２ｇ（２６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），７．３１（ｍ，５Ｈ）， ７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，ｂｒ， １Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７ ．６ Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．９０〜１．７０ （ｍ，５Ｈ），１．６５〜１．３０（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）。 実施例 ２９ Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−４−［５−（３−シクロペンチル プロピル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホン アミド 実施例２８からのＣｂｚアミン（０．１４５ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、炭素 担持水酸化パラジウム（０．０２ｇ）および氷酢酸（５．０ｍｌ）の混合物を２ 時間水素化した。酢酸を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ー（１：９のメタノール中１０％水酸化アンモニウム：塩化メチレン）により精 製して表記化合物０．０５８ｇ（５２％）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝８．６ Ｈｚ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），２．９７（ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ），２．６ ７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），１．９０〜１．７５（ｍ，５Ｈ），１．７ ０〜１．４０（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ）。 実施例 ３０ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−シクロペンチルプロピル ）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 実施例２９からのアミン（０．０５３ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）の乾燥メタノ ール（３０．０ｍｌ）中溶液に、実施例１６からの３−ピリジンエポキシド（０ ．０２１ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩還流した。 濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％塩化メチレン中メタノー ル）により精製して表記化合物０．０１ｇ（１５％）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ），８．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．８ Ｈｚ），８．１３（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝４．８，７．８ Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），７． ３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），４．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，８ ．１ Ｈｚ），２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），２．９３〜２．７０ （ｍ，６Ｈ），１．９０〜１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６８〜２．４８（ｍ，４ Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）。 実施例 ３１ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（１−ヒドロキシ−１−ヘキシ ルヘプチル）−５−メチル−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル］ベンゼ ンスルホンアミド および（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２− （ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（１ −（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシヘプチル）−５−メチル−［１，２，３］−トリアゾ ール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（４−メトキシカルボニル−５−メ チル−［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（実 施例１４〜１９に概略された手順に従って調製）１８０ｍｇの蒸留ＴＨＦ２ｍｌ 中溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、２．０Ｍエーテル中ｎ−ヘキシルマグネ シウムブロミド溶液２ｍｌを滴下した。５分後、反応液を塩化アンモニウム水溶 液５ｍｌを注意深く添加することによりクエンチし、続いて水層を酢酸エチルで 抽出した。合せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。２×０．５ｍｍ厚シリカゲルプレート上 で９：１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン：メタノールで溶離する分取クロマトグラフ ィーにより二つのバンドＡ（２０ｍｇ）およびＢ（６０ｍｇ）を得た。 Ａの1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２ Ｈｚ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，５ Ｈｚ），８．０１（ｄｄ ，２Ｈ，Ｊ＝２．５，６．５ Ｈｚ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，９．０ Ｈｚ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０７；７． ０２（ＡＢｑ，４Ｈ，Ｊａｂ＝８．５ Ｈｚ），４．８６（ｓ，ＣＤ3ＯＨ）， ４．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８ Ｈｚ），２．９〜２．７（ｍ，６Ｈ） ，２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４０〜１．１５（ｍ，１ ６Ｈ），０．８３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ），これはジヘキシル第３アルコー ル付加物を示している。マススペクトル；予想６７７，実測６７７。 Ｂの1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ２ Ｈｚ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，５ Ｈｚ），８．０３（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝９ Ｈｚ）， ７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９ Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７ ．７ Ｈｚ），７．０７；７．０２（ＡＢｑ，４Ｈ，Ｊａｂ＝８ Ｈｚ），４． ８６（ｓ，ＣＤ3ＯＨ），４．８０（ｍ，２Ｈ），２．９−２．７（ｍ，６Ｈ） ，２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１． ４〜１．２（ｍ，７Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ），これはモノヘ キシル付加物を示している。マススペクトル；予想５９１（ヘキシルケトンにつ いて），実測５９３（ヘキシルアルコール，中間体ケトンをその場でグリニア試 薬により還元）。 実施例１４〜３１に概略した手順に従って、表２に挙げる化合物を調製した。 市販の（Ｒ）−スチレンエポキシドから出発し、実施例１７、１８および２５ に概略された手順に従って表３に挙げる化合物を調製した。 実施例 ９３ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２− イミダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド 実施例１６からのピリジンエポキシド（１６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およ びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２５６，１１９４４〜５０に従って調製 した４−アミノ−ａ，ａ−ジメチルフェネチルアミン（１．２ｇ，７．３ｍｍｏ ｌ）のメタノール（８ｍｌ）中溶液を還流下に１６時間温めた。冷却後、反応混 合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５ ＣＨ2 Ｃｌ2：１０％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ3ＯＨ）により精製して生成物２３ｍｇ（０．０ ８０ｍｍ ｏｌ）を油状物として得た。 前記生成物（１８ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）および ピリジン（０．０５ｍｌ）に溶解した。得られる溶液を０℃に冷却し、４−（３ −ヘキシル−２−イミダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホニルクロライド （２２ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で２０時間攪拌し 、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2：１ ０％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ3ＯＨ）により精製して所望の生成物（２１ｍｇ，０．０３ ５ｍｍｏｌ）を油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．６３（ｍ，４ Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，７．９），６．９８（ｍ，４Ｈ）， ４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，８．４），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４ ９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），２．７８（ｍ，２Ｈ）， ２．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），１．０ １（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）。 前述の概略手順に従って表４に挙げる化合物を調製した。 実施例 ９６ （Ｒ）−４−アミノ−α−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロベンゼンメタノ ール，ジメチル−１，１−ジメチルエチルシリルエーテル ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．６７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のＤ ＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を、（Ｒ）−４−アミノ−α−（ブロモメチル）−３， ５−ジクロロベンゼンメタノール（２．１ｇ，７．４ｍｍｏｌ，ジュキンス（Ｊ ｕｄｋｉｎｓ）らの欧州特許出願０ ４６０ ９２４を参照）およびイミダゾー ル（０．７５ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液に、氷−水浴を 冷却しながら攪拌下、ゆっくりと添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合 液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、生成物をエーテルで抽出した。有機相を飽和重炭 酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発により乾燥 させた。粗生成物をシリカ（９５／５ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表記化 合物（２．７３ｇ，９３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６７ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，６．４ Ｈｚ），３．３３（ｍ，２Ｈ），０．８７ （ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ， ６Ｈ）。 実施例 ９７ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］−２−［（ジメチル−１ ，１−ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ フェニル）エチルアミン 実施例９６からのＯ−ＴＢＤＭＳブロモ化合物（２．７３ｇ，６．８６ｍｍｏ ｌ）をＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）に溶解し、４−アミノフェネチルアミン（１．８ ６ｇ，１３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチル アミン（３．５８ｍｌ，２０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムヨージド（１．０ ３ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間加熱還流した後、反応混合物を 濃縮し、残渣をシリカによるクロマトグラフィー（５０／５０酢酸エチル／ヘキ サン）にかけて表記化合物（２．３ｇ，７５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９４ （ＡＡ’，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．６０（ＢＢ’，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），２．８７〜２．６０（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），−０．０３ （ｓ，６Ｈ）。 実施例 ９８ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２− （４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）エチルアミン 実施例９７からのシリル化合物（２．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍｌ）中溶液に、攪拌下、室温でテトラブチルアンモニウムフルオライド（１． ０ＭのＴＨＦ溶液１０ｍｌ）を一度に加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混 合物を濃縮 し、シリカによるクロマトグラフィー（１０／９０ ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2） にかけて表記化合物（１．５９ｇ，９７％）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．１５（ｓ，２Ｈ），６．９２ （ＡＡ’，２Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），６．６０（ＢＢ’，２Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），４．５８（ｍ，１Ｈ），２．８３〜２．６５（ｍ，６Ｈ）。 実施例 ９９ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミノ−３，５−ジ クロロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−フェニル］−４−（ヘキシルアミ ノカルボニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド 実施例１８および２５に概略された手順に従って、実施例９８からのアニリン 誘導体から表記化合物を調製した。 ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）７．５７（ＡＡ’，２Ｈ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ），７．４２（ＢＢ’，２Ｈ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ） ，７．０４（ＡＡ’，２Ｈ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），７．００（ＢＢ’，２Ｈ，Ｊ ＝２．０ Ｈｚ），４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ），３．１４（ｔ， １Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），１ ．４９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ）．ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ６２２（Ｍ）。 実施例９６〜９９に概略された手順に従って、表５に挙げる化合物を調製した 。 実施例 １０３ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル ）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド ４−アミノフェネチルアルコール５ｇのＤＭＦ５０ｍｌ中溶液を、ｔ−ブチル ジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）５．５ｇおよびイミダゾール２ ．５ｇで室温において一晩かけてシリル化した。塩化アンモニア水溶液での処理 に続いて生成物を抽出することによりＯ−ＴＢＤＭＳエーテル６．６ｇを得た。 このアニリン誘導体を次にピリジン−ジクロロメタン中、ベンゼンスルホニルク ロライドにカップリングして、クロマトグラフィーによる精製後に８０％を越え る収率でスルホンアミドを得た。スルホンアミドのＴＢＤＭＳ基を、室温におい てメタノール性ＨＣｌにより３０分間除去した。粗アルコー ルをアセトン中、ジョーンズ試薬により酸化して対応するカルボン酸を得た（室 温で３０分間，酢酸エチル抽出）。 （Ｒ）−オクトパミン１８０ｍｇおよび得られた４−Ｎ−ベンゼンスルホンア ミドフェニル酢酸３００ｍｇのＤＭＦ７ｍｌ中溶液に、トリエチルアミン０．５ ｍｌおよびベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホ ニウムヘキサフルオロホスフェート４９０ｍｇを添加した。反応混合物を室温で ２時間攪拌し、シリカゲルによるクロマトグラフィーにおいて９５：５クロロホ ルム−メタノールで溶離することにより精製アミド３２２ｍｇを得た。 このアミド２２０ｍｇの１．０Ｍボラン−ＴＨＦ１３ｍｌ中溶液を、アルゴン 雰囲気下に２時間還流し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール３ｍｌを添 加し、さらに１時間還流した。溶媒および過剰の揮発成分を減圧下に除去し、残 留固体をアセトン中に取り、シリカゲルによるＰＬＣ（９：１酢酸エチル：メタ ノール）により精製して表記化合物６１ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２． １，８．２Ｈｚ），７．５３（ｔｔ，１Ｈ， Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ），７．１８（ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．０５（ＡＢｑ，４Ｈ，Ｊａｂ＝８．５ Ｈ ｚ），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ７．５，７．６ Ｈｚ），３．０５〜２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，２ Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ）。マススペクトル；計算値４１２．５，実測値４１３． ２。 実施例 １０４ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル ）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド 実施例１０３に概略した手順に従って、表記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７７（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．１ ５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），７．０２（ＡＢｑ，４Ｈ，Ｊａｂ＝８．７ Ｈｚ），６．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝４．４，６．６ Ｈｚ），２．９０〜２．６６（ｍ，６Ｈ）。マススペクト ル；計算値５３８．４，実測値５３８．９。 実施例 １０５ ３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル ３−アセチルベンゾニトリル１．０２ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）のエチルエーテ ル７０ｍｌ中溶液に、ジブロモバルビツル酸１．０２ｇ（３．５２ｍｍｏｌ，０ ．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。得られた白色スラリーを 濾過し濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０酢酸 エチル／ヘキサン）で精製することにより表記化合物１．２８ｇ（８１％）を白 色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ），８．２０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．０ Ｈｚ），７．８７（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．８ Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈ ｚ），４．４０（ｓ，２Ｈ）。 実施例 １０６ （Ｒ）−α−ブロモメチル−３−シアノフェニルメタノール （Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロ ロ［１，２ｃ］［１，３，２］オキシアザボロール−ボラン（Ｒ−ＯＡＢ触媒） １８１ｍｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍｌ中懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ 中１Ｍのボラン溶液６．２４ｍｌ（６．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた透 明溶液を５分間攪拌し、次に実施例１０５からのブロモケトン１．２７ｇ（５． ６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍｌ中溶液を１時間かかってゆっくりと添加した。反 応液を３０分間以 上攪拌した後、メタノール６ｍｌを滴下することによりクエンチし濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン ）で精製することにより表記化合物９４４ｍｇ（７４％）を透明油状物として得 、それを結晶化した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．４ Ｈｚ），３．６３（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）。 実施例 １０７ （Ｒ）−（３−シアノフェニル）オキシラン 実施例１０６からのブロモヒドリン９３７ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）のメタノ ール８ｍｌ中溶液に、炭酸カリウム６０１ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ，１．０５当 量）を添加した。反応混合 物を室温で７時間攪拌した。それを次に酢酸エチルで希釈し、水で洗い、硫酸マ グネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， ２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表記化合物５７３ｍｇ（９ ５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ） ，７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．９ Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０ Ｈｚ），３ ．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，５．５ Ｈｚ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝２．５，５．４ Ｈｚ）。 実施例 １０８ （Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２− （３−シアノフェニル）エチルカルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル 実施例１７および１８に概略された手順に従って、実施例１０７からのエポキ シドから表記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５８−７．５２（ｂｒ ｍ， ３Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），６．８９（ｂｒ ｄ，２Ｈ ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ），６．６５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ），４． ８２（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，７．９ Ｈｚ），３．４２〜３．０５（ ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．７５〜２．５５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。 実施例 １０９ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シアノフェニル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ） ベンゼンスルホンアミド 実施例２５に概略された手順に従って、実施例１０８からのＢｏｃアニリン誘 導体から表記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３ −７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．４３ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ），４．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９ ，８．５ Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），２．８６〜２． ６９（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．３１（ｂｒ ｍ，６Ｈ） ，０．９０（ｂｒ ｔ，３Ｈ）。 実施例 １１０ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シアノフェニル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミド 実施例２５に概略された手順に従って、実施例１０８からのＢｏｃアニリン誘 導体および３−キノリンスルホニルクロライドから表記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．３ Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．９０（ｄｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．０，８．４ Ｈｚ），７．７２〜７．６９（ｍ，２ Ｈ），７．６２〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７ Ｈ ｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．７ Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，８．５ Ｈｚ），２．８５ 〜２．６８（ｍ，６Ｈ）。 実施例１４〜３１に概略された手順に従って、表６に挙げる化合物を調製した 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＵ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＵ 31/445 ＡＤＰ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＤＰ 31/47 ＡＣＮ 9454−4Ｃ 31/47 ＡＣＮ Ｃ０７Ｄ 213/38 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/38 213/73 9164−4Ｃ 213/73 215/36 7019−4Ｃ 215/36 261/20 9639−4Ｃ 261/20 263/32 9639−4Ｃ 263/32 271/06 9639−4Ｃ 271/06 401/12 ２０９ 9159−4Ｃ 401/12 ２０９ ２３１ 9159−4Ｃ ２３１ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ ２４９ 9159−4Ｃ ２４９ ２５７ 9159−4Ｃ ２５７ 413/12 ２１３ 9159−4Ｃ 413/12 ２１３ 417/14 ２０９ 9053−4Ｃ 417/14 ２０９ ２１１ 9053−4Ｃ ２１１ 471/04 １０１ 9283−4Ｃ 471/04 １０１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ４０４，５６６ (32)優先日 1995年３月21日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ネイラー，エリザベス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 オク，ドン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウエーバー，アン・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シー，トーマス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 オク，ヒユン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式Ｉで示される化合物または薬学的に許容できるその塩： （式中、 ｎは、０〜５； ｍは、０または１； ｒは、０〜３； Ａは、 （１）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、 （４）フェニル、または （５）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合しているベンゼン環； Ｒ1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）オキソ、 （３）ハロゲン、 （４）シアノ、 （５）ＮＲ8Ｒ8、 （６）ＳＲ8、 （７）トリフルオロメチル、 （８）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （９）ＯＲ8、 （１０）ＳＯ2Ｒ9、 （１１）ＯＣＯＲ9、 （１２）ＮＲ8ＣＯＲ9、 （１３）ＣＯＲ9、 （１４）ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、 （１５）ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、または （１６）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＲ8Ｒ8、ＳＲ8、トリフルオロメ チル、ＯＲ8、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニル、ＮＲ8ＣＯＲ9、ＣＯＲ9、Ｓ Ｏ2Ｒ9、ＯＣＯＲ9、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9またはＮＲ8ＣＯ2Ｒ8により置換されている Ｃ1〜Ｃ10アルキル； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 （１）水素、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または （３）ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜 ４個の置換基を有するＣ1〜Ｃ10アルキル； Ｘは、 （１）−ＣＨ2−、 （２）−ＣＨ2−ＣＨ2−、 （３）−ＣＨ＝ＣＨ−、または （４）−ＣＨ2Ｏ−； Ｒ4およびＲ5は、独立して、 （１）水素、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）ハロゲン、 （４）ＮＨＲ8、 （５）ＯＲ8、 （６）ＳＯ2Ｒ9、または （７）ＮＨＳＯ2Ｒ9； Ｒ6は、 （１）水素、または （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル； Ｒ7は、Ｚ−（Ｒ1a）n； Ｒ1aは、 （１）Ｒ1、ただしＡがフェニルのときＲ1aはＣ1〜Ｃ10アルキルでない、 （２）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、 （３）Ｒ8、ＮＲ8Ｒ8、ＯＲ8、ＳＲ8およびハロゲンから独立して選択される ４個までの基により置換されているか若しくは未置換のフェニル、または （４）オキソ、Ｒ8、ＮＲ8Ｒ8、ＯＲ8、ＳＲ8およびハロゲンから独立して選 択される４個までの基により置換されているか若しくは未置換の、酸素、硫黄お よび窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環、 （４）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合しているベンゼン環、 （５）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環、 （６）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環、または （７）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から 選択される１〜４個のヘテロ原子を有する ５または６員ヘテロ環； Ｒ8は、 （１）水素、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、 （４）ハロゲン、ニトロ、オキソ、ＮＲ10Ｒ10、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10 アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルチオ、ならびに、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ Ｏ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シク ロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシおよび１〜３個のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキ ルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシにより任意に置換されているＺから選択される１ 〜４個の置換基を有するＣ1〜Ｃ10アルキルから選択される１〜４個の置換基を 任意に有するＺ、 （５）ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ＳＯ2− Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ1 0 アルキルおよび１〜４個のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルまたはＣ1〜Ｃ10アル コキシにより任意に置換されているＺから選択される１〜 ４個の置換基を有するＣ1〜Ｃ10アルキル； Ｒ9は、 （１）Ｒ8、または （２）ＮＲ8Ｒ8；および Ｒ10は、 （１）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または （２）二つのＲ10基が結合しているＮと一緒になってＣ1〜Ｃ10アルキルによ り任意に置換されている５または６員環を形成している、二つのＲ10基； を表す。）。 ２．ｎは、０〜３； ｍは、１； ｒは、０〜２； Ａは、フェニルまたは、１〜４個の窒素原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｘは、−ＣＨ2−； Ｒ1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）ハロゲン、 （３）シアノ、 （４）トリフルオロメチル、 （５）ＮＲ8Ｒ8、 （６）ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、 （７）ＮＲ8ＣＯＲ9、 （８）ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、または （１６）ヒドロキシにより任意に置換されているＣ1〜Ｃ10アルキル； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 （１）水素、または （２）メチル； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々水素； Ｒ7は、Ｚ−（Ｒ1a）n；および Ｒ8、Ｒ9、ＺおよびＲ1aは、請求項１の定義の通り、 Ｒ1がＲ1aの定義の一部の場合、Ｒ1aは請求項１に定義された意味を有する 請求項１記載の化合物。 ３． 式Ｉａにより示される請求項１に記載の化合物： （ここで、 ｎは、０〜３； ｍは、１； Ｒ1は、 （１）ハロゲン、または （２）ＮＲ8Ｒ8； Ｒ2，Ｒ3は独立して水素またはメチル； Ｒ1aは、 （１）ハロゲン、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）ＮＲ8Ｒ8、 （４）ＮＲ8ＣＯＲ9、 （５）ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、 （６）ＣＯＲ9 （７）ＯＣＯＲ9、または （８）オキソ、ハロゲン、Ｒ8、ＮＲ8Ｒ8、ＯＲ8およびＳＲ8から独立して選 択される４個までの基により置換されているか若しくは未置換の、酸素、硫黄お よび窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環、 （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環、 （５）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から 選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｘは、−ＣＨ2−；および Ｒ8およびＲ9は、請求項１の定義の通り。）。 ４． Ｒ2およびＲ3が各々水素である請求項３に記載の化合 物。 ５． 式Ｉｂで示される請求項１に記載の化合物： （式中、 ｎは、０〜３； ｍは，１； Ｒ1は、 （１）ヒドロキシ、 （２）シアノ、 （３）ＮＲ8Ｒ8、または （４）ハロゲン； Ｒ1aは、 （１）ハロゲン、 （２）ＮＲ8Ｒ8、 （３）ＮＲ8ＣＯＲ9、 （４）ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、 （５）ＯＣＯＲ9、または （６）オキソ、ハロゲン、Ｒ8、ＮＲ8Ｒ8、ＯＲ8およびＳＲ8から独立して選 択される４個までの基により置換されているか若しくは未置換の、酸素、硫黄お よび窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｚは、 （１）フェニル、 （２）ナフチル、または （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環； Ｘは、−ＣＨ2−；および Ｒ2およびＲ3は、独立して水素またはメチル； を表す。）。 ６． 式Ｉｄで示される請求項１に記載の化合物： （式中、 ｎは、０または１； Ｒ1は、ＮＲ8Ｒ8； Ｒ2およびＲ3は、独立して、 （１）水素、または （２）メチル； Ｂは、 （１）水素、 （２）ベンゼン環に縮合してナフチルを形成しているベンゼン、または （３）ベンゼン環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環； Ｒ1aは、 （１）水素 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）ＮＲ8Ｒ8、 （４）ＮＲ8ＣＯＲ9、 （５）ＮＲ8ＣＯ2Ｒ8、 （６）ＣＯＲ9、または （７）オキソ、Ｒ8、ＳＲ8、ＯＲ8およびＮＲ8Ｒ8から独立して選択される４ 個までの基により置換されているか若しくは未置換の、酸素、硫黄および窒素か ら選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環；Ｂとベンゼ ン環とが縮合環を形成しているときＲ1aはいずれかの環に結合している； Ｒ8は、 （１）水素、 （２）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、 （３）ニトロ、オキソおよびＮＲ10Ｒ10から選択される１〜４個の置換基を任 意に有するＺ、または （５）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル およびＺから選択される１〜４個の置換基 を有するＣ1〜Ｃ10アルキル（ここでＺは、１〜４個のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アル キルまたはＣ1〜Ｃ10アルコキシにより置換されていてもよい）、 Ｒ9は、 （１）Ｒ8、または （２）ＮＲ8Ｒ8； Ｒ10は、 （１）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、または （２）二つのＲ10基が結合しているＮと一緒になって、Ｃ1〜Ｃ10アルキルに より任意に置換されている５または６員環を形成している、二つのＲ10基；およ び Ｚは、 （１）フェニル、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５ または６員ヘテロ環に縮合しているベンゼン環、 （４）Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル環に縮合している、酸素、 硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテ ロ環； を表す。）。 ７． 下記群から選択される請求項１に記載の化合物： Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］ フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］ フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］エチル］ フェニル］−３−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフ ェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニ ルアミド）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフ ェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−［（オクチルアミノ）カル ボニル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフ ェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミ ダゾリドン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフ ェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミ ダゾリドン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル ］アミノ］エチル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル ］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シアノフェニル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼン スルホンアミド、およびＮ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−シア ノフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンス ルホンアミド。 ８． 下記群から選択される請求項１に記載の化合物： Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−５− ベンズイソオキサゾールスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［（ヘキシルメチルアミノカルボニ ル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［（ジメチルアミノカルボニル）ア ミノ］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（６−アミノピリジン−３−イル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリド ン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−２−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−３−キノリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［（ヘキシルメチルアミノカルボニル）アミノ］ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾリドン−１−イル） ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（３−シクロペンチルプロピル）−２−イミ ダゾリドン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン−１−イル ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾロン−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾロン−１−イル］ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（３−シクロペンチルプロピル）−２−イミ ダゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾール−２−イル）−５−イン ドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（５−ペンチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−３−イル）ベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（５−ヘキシル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（５−ヘプチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（５−オクチル−［１，２，４］−オキサジアゾー ル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−シクロペンチルエチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−シク ロペンチルプロピル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル］ベンゼ ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（２−ペンチルオキサゾール−５−イル）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（２−ヘキシルオキサゾール−５−イル）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（２−ヘプチルオキサゾール−５−イル）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（２−オクチルオキサゾール−５−イル）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［２−（２−シクロペンチルエチル）オキサゾール −５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−（３−シクロペンチルプロピ ル）オキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（４−ヘキシル−５−テトラゾロン−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（４−オクチル−５−テトラゾロン−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド、および Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾ ロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド。 ９． 不活性キャリアおよび請求項１の化合物の有効量を含んでなる、糖尿病も しくは肥満の治療、トリグリセリド値もしくはコレステロール値の低下、高密度 リポ蛋白値の上昇、腸の運動性の低下、神経性炎症の軽減、うつ病の治療、また は、胃腸疾患の治療のための組成物。
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